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  • 1. <ul><li>8 – A Dinâmica da Informação na Membrana </li></ul><ul><li>8.1 – A Bomba de sódio-potássio </li></ul><ul><li>8.2 – A Exocitose </li></ul><ul><li>8.3 – A reconstituição da Vesícula </li></ul><ul><li>8.4 – Os destinos do Neurotransmissor na fenda sináptica </li></ul><ul><li>8.5 – Os tipos de sinapses </li></ul><ul><li>8.6 – Qualidade dos receptores </li></ul><ul><li>8.6.1 - O Receptor inotrópico </li></ul><ul><li>8.6. 2 – O Receptor metabotrópico </li></ul><ul><li>9 – As reações no neurônio pós-sináptico </li></ul>
  • 2. <ul><li>10 - Os Neurotransmissores – Principais Sistemas </li></ul><ul><li>10.1 – Sua localização </li></ul><ul><li>10.2 – Suas ligações </li></ul><ul><li>10.3 – Seus efeitos comportamentais da atividade </li></ul><ul><li>no sistema nervoso no cérebro </li></ul>
  • 3. <ul><li>O processo de neurotransmissão envolve vários passos que são altamente regulados: </li></ul><ul><li>Na despolarização da membrana -> abertura dos canais de cálcio sensíveis a voltagem no terminal nervoso pré-sináptico. </li></ul><ul><li>A alta concentração deste íon na zona ativa desencadeia a fusão de vesículas na membrana e exocitose dos neurotransmissores na fenda sinápticas. </li></ul><ul><li>A membrana da vesícula se funde com a membrana pré-sináptica, sendo que a superfície interna da vesícula faz um contínuo com a superfície externas da membrana pré-sináptica </li></ul><ul><li>A membrana de vesícula que promoveu a exocitose se move para uma área periférica onde é conectada com moléculas de caltrina. Estas moléculas invaginam a membrana transformando-a em uma vesícula esférica e se dispersando em seguida. </li></ul>
  • 4. <ul><li>D) A nova vesícula endocítica recebe novamente neurotransmissores ou se funde com um complexo multivesicular no botão terminal </li></ul><ul><li>E) Outro mecanismo hipotetizado seria a vesícula liberar seus eurotransmissores sem se fundir com a membrana, </li></ul><ul><li>mantendo-se íntegra, com algum NT no final do processo </li></ul><ul><li>F) O neurotransmissor liberado na fenda sináptica interage com receptores na membrana pós-sináptica. Estes receptores podem estar acoplados a canais iônicos e assim, serem abertos ou podem atuar através de segundos mensageiros, tais como receptores acoplados a proteína G. </li></ul><ul><li>G) O neurotransmissor deve ser “desligado” do seu receptor. Eles podem ser inativados pela recaptação para dentro do terminal nervoso por proteínas de transporte acopadas a um gradiente de sódio, degradação ou captação e metabolismo pela células da glia. </li></ul>
  • 5.  
  • 6.  
  • 7. <ul><li>A Remoção do Neurotransmissor da fenda sináptica se dá por </li></ul><ul><li>3 mecanismos: </li></ul><ul><li>1 – Difusão </li></ul><ul><li>2 – Degradação enzimática </li></ul><ul><li>3 - Recaptação através de bomba </li></ul>
  • 8.  
  • 9.  
  • 10. <ul><li>A liberação do neurotransmissor na fenda sináptica é dependente do </li></ul><ul><li>tráfego de vesículas sinápticas e, consequentemente tem alta </li></ul><ul><li>influência na manutenção da transmissão sináptica. </li></ul><ul><li>O tráfego de membrana é um processo importante para os </li></ul><ul><li>componentes pré e pós-sinápticos. No terminal nervoso pré- </li></ul><ul><li>sináptico, a liberação do neurotransmissor é mediada pela exocitose </li></ul><ul><li>de pequenas vesículas que concentram em seu interior altas taxas de </li></ul><ul><li>neurotransmissores. </li></ul><ul><li>Portanto, o tráfego de membrana está diretamente envolvido na </li></ul><ul><li>transmissão de sinal no lado pré-sináptico. </li></ul><ul><li>Já na célula pós-sináptica, o tráfego de membrana é essencial para </li></ul><ul><li>liberação dos receptores para seus lugares apropriados e para a </li></ul><ul><li>regulação deste número. </li></ul>
  • 11. Sinapses excitatórias <ul><li>Causam uma mudança elétrica excitatória no potencial pós-sináptico </li></ul><ul><li>(EPSP). Isso acontece quando o efeito líquido da liberação do </li></ul><ul><li>transmissor é para despolarizar a membrana, levando-o a um valor </li></ul><ul><li>mais próximo do limiar elétrico para disparar um potencial de ação. </li></ul><ul><li>Esse efeito  é tipicamente mediado pela abertura dos canais da </li></ul><ul><li>membrana (tipos de poros que atravessam as membranas celulares </li></ul><ul><li>para os íons cálcio e potássio. </li></ul>
  • 12. Sinapses inibitórias <ul><li>As sinapses inibitórias causam um potencial pós-sináptico inibitório </li></ul><ul><li>(IPSP), porque o efeito líquido da liberação do transmissor é para </li></ul><ul><li>hiperpolarizar a membrana, tornando mais difícil alcançar o potencial </li></ul><ul><li>de limiar elétrico. Esse tipo de sinapse inibitória funciona graças à </li></ul><ul><li>abertura de diferentes canais de ions na membranas: tipicamente os </li></ul><ul><li>canais cloreto (Cl-) ou potássio (K+). </li></ul>
  • 13. A. As moléculas ligam-se aos canais de íon, cuja abertura é controlada pelo transmissor, na membrana pós-sináptica. Se o Na+ entra na célula pós-sináptica através dos canais abertos, a membrana se tornará despolarizada. B. As moléculas ligam-se aos canais de íon, cuja abertura é controlada pelo pelo transmissor, na membrana pós-sináptica. Se o Cl- entra a célula pós-sináptica, através dos canais abertos, a membrana se tornará hiperpolarizada. Um impulso chegando no terminal pré-sináptico provoca a liberação do neurotransmissor
  • 14. Nessa figura, o registro do potencial elétrico transmembrana em função do tempo (em vermelho) mostra que há uma deflexão gradual para cima do traçado quando uma sinapse excitatória (EPSP) é ativada. O fluxo de íons causa a despolarização, i.e, a membrana torna-se menos polarizada. Lembre-se que normalmente a face externa da membrana é negativa em relação ao interior, e que o potencial de repouso da membrana pós-sináptica é cerca de -70 milivolts. Qualquer despolarização diminui esse valor, tornando-o menos negativo, e portanto causando uma deflexão para cima (mais próxima ao nível zero).
  • 15. <ul><li>O registro do potencial de membrama para o potencial pós-sináptico inibitório (IPSP: em </li></ul><ul><li>verde) mostra uma hiperpolarização, i.e., uma deflexão para baixo no traçado porque </li></ul><ul><li>ele torna-se mais negativo que o potencial de repouso </li></ul>
  • 16. Sinapses Químicas <ul><li>Ionotrópicas (Ação Direta) </li></ul><ul><li>Neuroreceptor + Receptor = abertura de um canal de membrana </li></ul><ul><li>Ions podem fluir </li></ul><ul><li>O liga e desliga se dá em milisegundos </li></ul><ul><li>Metabotrópicas (Ação Indireta) </li></ul><ul><li>Estimula o 2º mensageiro (proteina G) -> liga e desliga </li></ul><ul><li>enzimas no citoplasma </li></ul><ul><li>O efeito é de longo prazo na função neuronal </li></ul><ul><li>Afeta processos metabólicos celulares de longo prazo. </li></ul>
  • 17. Receptor-canal ionotrópico
  • 18.  
  • 19. GDP
  • 20. RECEPTOR METABOTRÓPICO <ul><li>O segundo Mensageiro </li></ul><ul><li>Proteína G está anexada em descanso ao lado interno da membrana </li></ul><ul><li>de forma muito frouxa. </li></ul><ul><li>Proteina G = Três partes γ , β , α </li></ul><ul><li>A subunidade α está ligada a uma molécula de GDP – Guanosina difosfato </li></ul>NT– RECEPTOR MUDANÇA ESTRUTURAL -> Proteína G liga-se ao complexo NT/R e a Guanosina trifosfato (GTP) substitui a GDP , dividindo-se em β - γ e em uma subunidade α -GTP Estas Duas subunidades mudam a permeabilidade do canal iônico ativando enzimas no citoplasma
  • 21.  
  • 22.  
  • 23. <ul><li>Enzimas ativadas pelo sistema de proteina G </li></ul><ul><li>ADENIL CICLASE </li></ul><ul><li>Adenosina Trifosfato = molécula de adenosina com 3 grupos fosfato </li></ul><ul><li>ATP = 2 Fosfato + </li></ul><ul><li>AMPc </li></ul><ul><li>Proteina Quinase PKA </li></ul><ul><li>Adenil Ciclase </li></ul><ul><li>+ </li></ul><ul><li>- </li></ul>α 3-GTP α 1-GTP
  • 24. <ul><li>Quinase = enzima que une moléculas </li></ul><ul><li>Nos neurônios – anexar grupo fosfato na proteína - regulação </li></ul><ul><li>PKA = QUATRO PARTE 2 CATALÍTICAS – adicionam fosfato </li></ul><ul><li>2 REGULADORAS – juntam-se ao </li></ul><ul><li>AMPc </li></ul><ul><li>Quando 2 moléculas de AMPc se juntam as subunidades </li></ul><ul><li>catalíticas – se rompem e entram no núcleo do neurônio </li></ul><ul><li>colocando o grupo fosfato na proteína ligadora do CRE = (CREB) </li></ul><ul><li>CRE = segmento do DNA onde o CREB-P se liga, facilitando a </li></ul><ul><li>transcrição do gene na síntese de proteínas </li></ul>
  • 25.  
  • 26. <ul><li>SISTEMA FOSFOINOSITOL – PI </li></ul><ul><li>Na e Ca estão presentes em concentrações altas nos meios </li></ul><ul><li>Extracelular </li></ul><ul><li>Dentro da célula concentração de Ca = 1/ 10.000 do Meio </li></ul><ul><li>Extracelular </li></ul><ul><li>Dentro do Neurônio – Retículo endoplasmático contém níveis </li></ul><ul><li>de Ca, semelhante ao meio extra celular </li></ul><ul><li>Níveis altos de Ca intra celular = mais difícil de ligar grupos </li></ul><ul><li>fosfatos às proteínas. </li></ul>
  • 27. <ul><li>Molécula de fosfatidilinositol 4,5 – bifosfato (PIP 2 ) </li></ul><ul><li>Inositol – glicerol – ácidos graxos </li></ul><ul><li>hidrofóbicos </li></ul><ul><li>Anel de 6 carbonos inseridos na </li></ul><ul><li>com radical OH cadeia de 3 carbonos membrana </li></ul><ul><li>Hidrofílico com grupo hidroxil em </li></ul><ul><li>cada carbono </li></ul><ul><li>NT + Receptor -> α q-GTP Fosfolipase C -> Divide a molécula </li></ul><ul><li>+ ANEXADA À MEMBRANA </li></ul><ul><li>PIP 2 EM DUAS PARTES -> Inositol na forma de IP 3 -> Retículo Endoplasmático </li></ul><ul><li>-> Abertura de canal de Ca ->flui para o citoplasma Calmodulina </li></ul><ul><li>+ </li></ul><ul><li>+ Ca2 Isoensimas da NO síntases (NOS I,II,III) </li></ul><ul><li>+ </li></ul>
  • 28.  
  • 29.  
  • 30.  
  • 31. <ul><li>O óxido nítrico – um dos menores Neutotransmissores </li></ul><ul><li>Manutenção da memória tardia </li></ul><ul><li>Manutenção inicial da vida, através do controle da circulação </li></ul><ul><li>placentária; </li></ul><ul><li>Indução do início da vida através da regulagem das contrações </li></ul><ul><li>uterinas no trabalho de parto; </li></ul><ul><li>Efeitos letais demonstráveis, por exemplo, no choque séptico; </li></ul><ul><li>Importante neurotransmissor com capacidade potencializadora. </li></ul><ul><li>atuando na memória e no aprendizado; </li></ul><ul><li>Ações endócrinas, autócrinas e parácrinas; </li></ul><ul><li>Ação na imuno-regulação está presente na inflamação e nos </li></ul><ul><li>mecanismos de autoimunidade; </li></ul>
  • 32.  
  • 33. <ul><li>PIP 2 QUE FICOU NA MEMBRANA -> DIACILGLICEROL (DAG) </li></ul><ul><li>+ </li></ul><ul><li>PTN QUINASE C (PKC) -> Fosforila as enzimas citoplasmáticas </li></ul><ul><li>O IP3 que agiu nos RETÍCULOS ENDOPLASMÁTICOS é reciclado para </li></ul><ul><li>produzir PIP2 </li></ul>
  • 34. <ul><li>FATORES DE CRESCIMENTO E O SISTEMA DE RECEPTOR DA </li></ul><ul><li>TIROSINA QUINASE (TKR) </li></ul><ul><li>Receptor monomérico atravessam a membrana do neurônio </li></ul><ul><li>BDNF no receptor = associação de dímero -> se liga a 4 moléculas </li></ul><ul><li>de Fosfato -> enzima ativa </li></ul><ul><li>Enzima Ras acoplada no lado interno da membrana – está ligada a </li></ul><ul><li>GDP (guanosina difosfato inativa) </li></ul><ul><li>Uma proteína adaptadora se liga ao receptor recrutando uma proteina </li></ul><ul><li>SOS = ponte para a Ras </li></ul><ul><li>O GTP substitui a GDP e a Ras = Ativa -> converte a Raf que se liga </li></ul><ul><li>A ptn MEK = PROTEINA QUINASE ATIVADA POR MITOGENEO REGULADA EXTRACELULARMENTE </li></ul><ul><li>Fosforila outra proteinas e enzimas envolvidas com a vida do neurônio </li></ul>
  • 35. <ul><li>MAP QUINASE P -> Aumenta os níveis de Bcl-2 </li></ul><ul><li>Induz o crescimento do </li></ul><ul><li>axônio </li></ul><ul><li>Desliga as enzimas destrutivas </li></ul><ul><li>Mantem a integridade das membranas mitocondriais </li></ul><ul><li>MAP Quinase P ativa a enzima PI3 Quinase que inibe as </li></ul><ul><li>proteínas Apoptóticas – Bad; caspase, GSK-3 β e Bax </li></ul>
  • 36.  
  • 37.  
  • 38. <ul><li>NEUROTRANSMISSORES </li></ul><ul><li>Perguntas a serem respondidas </li></ul><ul><li>1 - Onde está localizado o sistema neurotransmissor no cérebro? </li></ul><ul><li>2 – Quantos tipos diferentes de receptores o NT se liga? </li></ul><ul><li>3 – Quais são os efeitos comportamentais da atividade do sistema neurotransmissor no cérebro? </li></ul>
  • 39.  
  • 40. GLUTAMATO Aminoácido sintetizado no SNC a partir da glicose Principal neurotransmisssor excitatório
  • 41. <ul><li>1° ROTA – movimento muscular </li></ul><ul><li>Corpo celular se encontra no córtex e os axônios descem pela cápsula </li></ul><ul><li>Interna e ramifificam-se para a ponte e núcleo rubro (tronco </li></ul><ul><li>cerebral) -> excitam os neurônios motores </li></ul><ul><li>No tronco cerebral desussam indo para a medula espinhal dorsal </li></ul><ul><li>excitando os neurônios motores em cada nível. </li></ul><ul><li>2° ROTA – controle do comportamento motor </li></ul><ul><li>Córtex -> Neoestriado (caudado e putame) </li></ul><ul><li>3° ROTA – sistema límbico e sistema de recompensa </li></ul><ul><li>Córtex-prefrontal -> estriado ventral </li></ul>
  • 42. <ul><li>4° ROTA – alça excitatória contínua após o início do </li></ul><ul><li>movimento </li></ul><ul><li>Córtex ↔ Tálamo </li></ul><ul><li>5° ROTA – Parte do circuito de Papez </li></ul><ul><li>Hipocampo -> Fórnix -> Corpo Mamilar </li></ul><ul><li>6° ROTA – coordenação motora </li></ul><ul><li>Oliva inferior do tronco cerebral -> cerebelo </li></ul><ul><li>7° ROTA – troca de infromações inter hemisféricas </li></ul><ul><li>Lobos do HD ↔ CORPO CALOSO ↔ Lobos do HE </li></ul>
  • 43.  
  • 44. <ul><li>TIPOS DE RECEPTORES A QUAL SE LIGAM </li></ul><ul><li>Receptores Inotrópicos: </li></ul><ul><li>1 -AMPA – Ácido α -amino-3-hidróxido-5- metilssoxazole-4- </li></ul><ul><li>propriônico </li></ul><ul><li>2 -Cainato </li></ul><ul><li>3 -NMDA – N-metil-D-Aspartato </li></ul><ul><li>Os dois primeiros são muito semelhantes. </li></ul><ul><li>Glutamato + Receptor AMPA/Cainato -> abre canal de ions = </li></ul><ul><li>troca de Na (extra celular) por potássios (intra celular) -> abertura </li></ul><ul><li>de canais de Na ativados por voltagem -> Potencial de Ação </li></ul>
  • 45. <ul><li>AMPA/CAINATO = Potencial de Ação = Despolarização </li></ul><ul><li>NMDA </li></ul><ul><li>Ca +2 </li></ul><ul><li>Zn </li></ul><ul><li>Receptor NMDA </li></ul><ul><li>Zn pode reforçar a abertura mas não é necessário </li></ul><ul><li>Sítio PCP – Droga Fenilciclidina </li></ul><ul><li>bloqueia a entrada de cálcio no neurônio </li></ul>Mg Glutamato Glicina
  • 46.  
  • 47. <ul><li>Receptores Metabotrópicos </li></ul><ul><li>Classe I – utilizam proteina G PCL separando PIP2 em </li></ul><ul><li>+ </li></ul><ul><li>DAG e IP3 </li></ul><ul><li>Inibem adenil ciclase -> diminuição de AMPc </li></ul><ul><li>Ativam enzimas e fosforilam os canais de Ca ativados por voltagem – </li></ul><ul><li>desativando-os -> diminui a excitabilidade </li></ul><ul><li>MECANISMO DE PROTEÇÃO CONTRA UMA </li></ul><ul><li>SUPERESTIMULAÇÃO? </li></ul><ul><li>Também são encontrados pre-sinapticamente onde diminuem a </li></ul><ul><li>liberação de glutamato, regulando a excitabilidade . </li></ul>
  • 48.  
  • 49.  
  • 50. <ul><li>Receptor do Grupo I - localizados a nível postsináptico nos </li></ul><ul><li>corpos celulares, axônios, dendrítios e espinhas dendríticas. </li></ul><ul><li>Alguns estudos eletrofisiológicos também apontam que alguns </li></ul><ul><li>membro de este grupo se encontram localizados a nível pré- </li></ul><ul><li>sináptico </li></ul><ul><li>Receptor do Grupo II – </li></ul><ul><li>hipocampo – localização principal a nível presináptico </li></ul><ul><li>cerebelo - localização tanto a nível pre- como postsináptico. </li></ul><ul><li>Receptor do Grupo III – distribuição em todo o SNC mais em </li></ul><ul><li>região presináptica dos terminais axónicos e muito pouco o </li></ul><ul><li>nada na membrana plasmática da terminação nervosa. </li></ul><ul><li>Na retina parece estar localizado tanto a nível pré- como </li></ul><ul><li>postsináptico. </li></ul>
  • 51. <ul><li>GABA </li></ul><ul><li>Sintetizado do Glutamato cerebral </li></ul><ul><li>Principal neurotransmissor inibidor do S.N.C </li></ul><ul><li>1° ROTA – grande número de pequenos neurônios </li></ul><ul><li>espalhados pelo córtex </li></ul><ul><li>Neurônio GABAÉRGICO -> Neurônio Alvo – Finalidade de </li></ul><ul><li>manter o nível de excitabilidade controlável. </li></ul><ul><li>2° ROTA – longa </li></ul><ul><li>Neoestriado -> Globo Pálido Interno -> Globo Pálido Interno -> </li></ul><ul><li>Tálamo. </li></ul><ul><li>3° ROTA </li></ul><ul><li>Neoestriado -> Globo Pálido Externo -> Globo Pálido Externo -> </li></ul><ul><li>Núcleos Subtalâmicos. </li></ul>
  • 52. <ul><li>4° ROTA </li></ul><ul><li>Neoestriado -> Substância Negra Reticulada </li></ul><ul><li>Tálamo </li></ul><ul><li>Núcleo Pedunculo- </li></ul><ul><li>pontino </li></ul><ul><li>Colículo Superior </li></ul><ul><li>Movimentos Oculares </li></ul><ul><li>Circuito Motor </li></ul><ul><li>Controle dos músculos do Tronco </li></ul>
  • 53. <ul><li>RECEPTORES GABAÉRGICOS </li></ul><ul><li>GABA a – Inotrópico – vinculado a um canal de cloreto </li></ul><ul><li>GABA + receptor subunidades α e β = abertura do canal de </li></ul><ul><li>Cloreto -> Cl Flui para dentro da célula -> Aumenta carga – </li></ul><ul><li>diminui possibilidade de disparos </li></ul><ul><li>pela hiperpolarização </li></ul><ul><li>Subunidade α = sítio de BZD </li></ul><ul><li>Sítio de barbitúricos </li></ul>
  • 54.  
  • 55.  
  • 56.  
  • 57. <ul><li>RECEPTOR GABAÉRGICO METABOTRÓPICO </li></ul><ul><li>Inibem a Adenil ciclase -> Redução de AMPc -> Menos </li></ul><ul><li>Fosforilação dos canais de K+ (menor atividade da PKA) -> </li></ul><ul><li>Fluxo vazante maior de K+ = hiperpolarização -> diminuição </li></ul><ul><li>dos disparos em uma escala de tempo mais longa </li></ul>
  • 58.  
  • 59.  
  • 60.  

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