CóPia De Curso De Esquizofrenia MóDulo Ix

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CóPia De Curso De Esquizofrenia MóDulo Ix

  1. 1. ESQUIZOFRENIA – MÓDULO IX <ul><li>OS MARCADORES BIOLÓGICOS </li></ul><ul><li>Neuropatologia </li></ul><ul><li>Neuroimagem </li></ul><ul><li>Neuropsicologia </li></ul><ul><li>Neurofisiologia </li></ul><ul><li>Genética </li></ul>
  2. 2. Dr. Ira Glik “New Schizophrenia Treatment” Standford University School of Medicine
  3. 8. <ul><li>OS MARCADORES BIOLÓGICOS </li></ul><ul><li>“ Características objetivas observadas nos domínios da genética, anatomia, </li></ul><ul><li>imunologia, neurofisiologia.” Lembreghts e Absseau. </li></ul><ul><li>“ Por mais que exista uma enorme massa de trabalhos visando elucidar </li></ul><ul><li>aspectos biológicos na esquizofrenia, nenhum achado se mostrou suficiente, </li></ul><ul><li>Necessário ou restrito ao diagnóstico de esquizofrenia.” Rozenthal, M. </li></ul><ul><li>Critérios para detectar um traço determinante para risco de psicose - Gaver </li></ul><ul><li>1) deve se distribuir de forma diferente em pacientes com psicose e população </li></ul><ul><li>usada como controle. </li></ul><ul><li>2) deve ter prevalência maior em familiares de pacientes identificados com psicose </li></ul><ul><li>do que na população em geral e estar associado a transtorno do espectro psicótico </li></ul><ul><li>em familiares. </li></ul><ul><li>3)deve estar correlacionado com o desenvolvimento subseqüente de manifestações </li></ul><ul><li>clínicas de transtorno do espectro psicótico. </li></ul><ul><li>4) deve ser confiável e estável ao longo do tempo. </li></ul>
  4. 9. <ul><li>NEUROPATOLOGIA </li></ul><ul><li>Desafio = inexistência de tipos homogêneos de patologia cerebrais </li></ul><ul><li>Os achados encontrados não são característica específica de nenhum </li></ul><ul><li>Transtorno esquizofrênico. </li></ul><ul><li>Início - Kraepelin, Alzheimer, Nissl e o casal Vogt, </li></ul><ul><li>Alterações sutis encontradas </li></ul><ul><li>-> Redução de volume e área do hipocampo, giro parahipocampal e amigdala; </li></ul><ul><li>-> Aumento de partes adjacentes do sistema ventricular, (corno temporal), especialmente no hemisfério esquerdo; </li></ul><ul><li>-> Redução no número de células e do tamanho celular no hipocampo, giro parahipocampal e córtex entorrinal; </li></ul><ul><li>-> Redução de substância branca que contém fibras mielinizadas aferentes e eferentes do hipocampo, giro parahipocampal e córtex entorrinal; </li></ul>
  5. 10. <ul><li>-> Perturbação de citoarquitetura e arquiteturas de fibras; </li></ul><ul><li>-> Organização anormal de células no hipocampo, giro cingulado, córtex entorrinal, áreas corticais frontal e temporal; </li></ul><ul><li>-> Déficit de pequenos interneurônios (provavelmente inibidores) no giro cingulado; </li></ul><ul><li>-> Maior incidência de cavum no septo pelúcido . </li></ul><ul><li>Percentagem significativa de mudanças sutis nos Sistema Límbico </li></ul><ul><li>-> Alterações nos gânglios da base, tálamo, córtex, corpo caloso e sistemas de neurotransmissores no tronco cerebral (achados inconsistentes). </li></ul><ul><li>Estudos de Citoarquitetura </li></ul><ul><li>Anomalias em estruturas mesiais – giro cingulado e tálamo – não </li></ul><ul><li>relacionados a gliose (distúrbio do desenvolvimento cerebral) </li></ul>
  6. 11. <ul><li>Outros achados de características arquitetônicas anormais como: </li></ul><ul><li>aglomerados de células, camadas corticais e fibras mielinizadas em estruturas </li></ul><ul><li>límbicas bem como maior incidência de cavum no septo pelúcido, corroboram </li></ul><ul><li>A hipótese de um distúrbio de desenvolvimento . </li></ul>
  7. 14. IMAGEM CEREBRAL Tomografia Cerebral -TC Ressonância Nuclear Magnética – RNM Tomografia Computadorizada por Emissão de Fóton Único (SPECT) Tomografia por Emissão de Posítron (PET)
  8. 15. <ul><li>Achados da TC e da RNM na esquizofrenia </li></ul><ul><li>1) Aumento ventricular </li></ul><ul><li>parece estar mais relacionada a : </li></ul><ul><li>- gravidade geral da doença </li></ul><ul><li>- perda cognitiva, ajustamento pré-mórbido pobre </li></ul><ul><li>- desemprego </li></ul><ul><li>- menor número de sintomas positivos </li></ul><ul><li>- maior número de sintomas negativos </li></ul><ul><li>- má resposta ao tratamento neuroléptico </li></ul><ul><li>MARCADOR BIOLÓGICO PARA PSICOSE ? (Helkis) </li></ul><ul><li>2) Aumento sucal - parece estar ligado a um processo do desenvolvimento </li></ul><ul><li>3) Tamanho hipocampal reduzido; </li></ul><ul><li>4) Redução na substância branca nos lobos temporais e giros parahipocampais </li></ul><ul><li>5) Tamanho reduzido de lobo temporal </li></ul><ul><li>6) Tamanho reduzido de substância cinzenta de lobo temporal e de hipocampo </li></ul>
  9. 16. <ul><li>7) Redução do tamanho do lobo frontal - r eforça da tese de hipofrontalidade </li></ul><ul><li>8) Aumento do tamanho do putamem = também interpretado como </li></ul><ul><li>consistente com um defeito na neurogênese em nível da </li></ul><ul><li>neuroplasticidade cerebral do pruring neuronal </li></ul><ul><li>9) Redução do tamanho de núcleo caudado em pacientes que desenvolveram discinesia tardia em comparação aos que não desenvolveram; </li></ul><ul><li>10) Tamanho talâmico reduzido; </li></ul><ul><li>11) Defeitos de neurogênese na linha média cerebral. </li></ul><ul><li>cavum septi pellucidi </li></ul><ul><li>agenesia parcial e incompleta do corpo caloso </li></ul><ul><li>“ substância cinzenta ectópica” ou minúsculas ilhas de células </li></ul><ul><li>neuronais que não migraram para o córtex durante o segundo trimestre de gravidez </li></ul><ul><li>achados mais contundentes de anormalidades neuroevolutivas </li></ul>
  10. 22. <ul><li>12) Diminuição do índice de girificação </li></ul><ul><li>Ressonância Magnética de alta resolutibilidade -> estudo da superfície </li></ul><ul><li>Cerebral - quantidade de sulcos e giros. </li></ul><ul><li>Espécie humana = maior índice de girificação </li></ul><ul><li>distância de toda superfície cerebral </li></ul><ul><li>distância entre a superfície externa </li></ul><ul><li>cérebro humano </li></ul><ul><li>fetal (6º mês) - IG = 1,06 </li></ul><ul><li>Nascimento - IG = 2,15 </li></ul><ul><li>Amadurecido (20 anos) - IG = 2,60 </li></ul><ul><li>Esquizofrenia - IG = REDUZIDO – LOBO FRONTAL +++++ </li></ul>
  11. 24. <ul><li>Densidade Neuronal diminuída / Densidade Glial Aumentada = alteração </li></ul><ul><li>degenerativa </li></ul><ul><li>Densidade Neuronal diminuída / Densidade Glial Normal = injúria cerebral durante o desenvolvimento </li></ul><ul><li>13) SQZ = sem evidência de gliose gênese nas fases de desenvolvimento </li></ul><ul><li>cortical - alteração da migração dos neurônios para o córtex a partir das </li></ul><ul><li>paredes ventriculares. </li></ul><ul><li>14) Aumento significativo dos ventrículos laterais e terceiro ventrículo + falta de </li></ul><ul><li>gliiose = alteração do desenvolvimento </li></ul><ul><li>15) Anomalias no alinhamento celular - alteração na forma, posição, </li></ul><ul><li>conectividade celular, assimetria dos giros e fissuras ao se comparar os </li></ul><ul><li>Hemisférios. </li></ul><ul><li>Para Jones et col = Os circuitos corticais, talâmicos e gânglios da base = pontos </li></ul><ul><li>nodais da fisiopatologia da esquizofrenia </li></ul>
  12. 25. 1- tubo neural 2- Prosencéfalo 3- Mesencéfalo 4- Rombencéfalo 5- Telencéfalo 6- Diencéfalo 7- Metencéfalo 8- Mielencéfalo 9- Quarto ventrículo 10- Aqueduto de Silvio 11- Tálamo 12- Terceiro ventrículo 13- Ventrículo lateral
  13. 26. 1- Prosencéfalo 2- Mesencéfalo 3- Rombencéfalo 4- Futura medula espinhal 5- Diencéfalo 6- Telencéfalo 7- Mielencéfalo, futuro bulbo 8- Medula espinhal 9- Hemisfério cerebral 10- Lóbulo olfatório 11- Nervo óptico 12- Cerebelo 13- Metencéfalo  
  14. 27. <ul><li>Alteração do desenvolvimento do SNC podem incidir nas fases de: </li></ul><ul><li>1 - Proliferação -> achados não significativos </li></ul><ul><li>2 - Migração -> variações da citoarquitetura, mais em áreas temporais médias e </li></ul><ul><li>hipocampais. </li></ul><ul><li>“ Reelin” = proteina que ajuda no deslocamento dos neurônios do centro para a </li></ul><ul><li>periferia - sinal para a migração neuronal - diminuída em 30-50% no córtex pré- </li></ul><ul><li>frontal e hipocampo </li></ul><ul><li>3 - Placas subcorticais = conexões corticais intrínsecas em formação e com </li></ul><ul><li>áreas subcorticais (tálamo) § Estes neurônios estabelecem contatos </li></ul><ul><li>funcionais com aferências do tálamo, neurônios de todo o córtex e entre si. </li></ul><ul><li>PADRÃO DE CONECTIVIDADE AFERENTE NA CÓRTEX </li></ul><ul><li>Em seguida – promoção de eferências para o tálamo -> morte cerebral -> </li></ul><ul><li>neurônio remanescentes com sinapses corticais (pré-frontal – núcleo mediodorsal </li></ul><ul><li>do tálamo). </li></ul><ul><li>SQZ = redução de neurônios em áreas corticais , substância cinzenta e córtex </li></ul><ul><li>entorhinal </li></ul>
  15. 28. <ul><li>4 – Eliminação de axônios – </li></ul><ul><li>Axônios comissurais e córtico-corticais e dirigidos para o subcórtex, crescem </li></ul><ul><li>do córtex cerebral na fase de desenvolvimento. </li></ul><ul><li>Fase pós natal precoce = muitos são eliminados (menos sucedidos e </li></ul><ul><li>crescimento para alvos inapropriados). </li></ul><ul><li>Fator de crescimento neuronal (NGF)– relacionado as fases precoces do </li></ul><ul><li>crescimento para dentro e para fora do córtex. </li></ul><ul><li>Fator Neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) – mais importante em cérebro </li></ul><ul><li>adulto. </li></ul><ul><li>Parece haver alteração destes fatores na formação de conexões corticais em </li></ul><ul><li>SQZ. </li></ul><ul><li>Diminuição do volume do corpo caloso (parcial ou agenesia) </li></ul><ul><li>Por eliminação excessiva de axônios calosos nesta fase. </li></ul>
  16. 30. Callosal surface averages mapped in diagnostic groups defined by gender. The average parametric midsagittal mesh models of the corpus callosum are superimposed in male and female groups in the co-ordinate space of the ICBM 305 average brain where patients are shown in red and normal controls in blue.
  17. 31. <ul><li>5 - PODA (“Pruning”) </li></ul><ul><li>Geração de sinapses no SNC – NASCIMENTO – estabilização de sinapses e </li></ul><ul><li>Poda. </li></ul><ul><li>Cérebro humano – sinapses aumentam marcadamente até o primeiro anos de </li></ul><ul><li>vida – diminui progressivamente até os 15 anos, tornando-s estável – segundo </li></ul><ul><li>declínio na idade avançada. </li></ul><ul><li>Para Feinberg o processo de eliminação neuronal -> densidade sináptica </li></ul><ul><li>diminuiria até atingir níveis estáveis na velhice -> lesões precoces no </li></ul><ul><li>desenvolvimento cerebral levariam a posterior reinervação anormal. </li></ul>
  18. 32. <ul><li>Estudo da Fisiologia Cerebral e suas Funções </li></ul><ul><li>PET – Positron Emission Tomografhy – </li></ul><ul><li>Detecta o metabolismo cerebral de oxigênio e glicose através do uso </li></ul><ul><li>de radiofármacos de ½ vida muito curta – C, N, Fl, O </li></ul><ul><li>SPECT – Single Photon Emission Computed Tomografy – </li></ul><ul><li>quantificação indireta do metabolismo cerebral através da mensuração </li></ul><ul><li>do fluxo sanguíneo com o uso de marcadores derivados de Tecnécio e </li></ul><ul><li>Iodo. </li></ul><ul><li>OUTRAS TÉCNICAS </li></ul><ul><li>Espectroscopia por RM – detecção da atividade metabólica através de </li></ul><ul><li>do espectro de atividade do N-acetil-aspartato (marcador de atividade </li></ul><ul><li>neuronal) </li></ul><ul><li>Ressonância Magnética Funcional – RMF – alta resolutibilidade – </li></ul><ul><li>mapeamento do fluxo sanguíneo regional durante o repouso e ativação, </li></ul><ul><li>através de meio de contraste paramagnético e correlacionando à imagem </li></ul><ul><li>tridimensional </li></ul>
  19. 33. <ul><li>Ressonância Magnética Funcional – RMF – alta resolutibilidade – </li></ul><ul><li>mapeamento do fluxo sanguíneo regional durante o repouso e ativação, </li></ul><ul><li>através de meio de contraste paramagnético e correlacionando à imagem </li></ul><ul><li>tridimensional </li></ul><ul><li>Técnicas de Ressonância Magnética Funcional - máquinas de 3 a 4.5 tesla – </li></ul><ul><li>muita acurácia </li></ul><ul><li>Capaz de estudar o padrão de perfusão; </li></ul><ul><li>Capaz de mostrar a substâncias presentes; </li></ul><ul><li>Capaz de fazer um mapeamento da área que está em execução (motora, </li></ul><ul><li>sensitiva etc) </li></ul>
  20. 34. <ul><li>LOBO FRONTAL </li></ul><ul><li>↓ de NAA e elevação de colina em lobo frontal de SQZ ♂ - Buckey et al </li></ul><ul><li>↓ de NAA e colina e ↑ de GABA e glutamato em substância branca pré-frontal direita de pacientes crônicos não tratados - normalizado pós medicação. - Choe et al. </li></ul><ul><li>↑ níveis de glutamina em região pré-frontal medial em pacientes nunca medicados -> diminuição de atividade glutamatérgica. Bartha et al. </li></ul><ul><li>HIPOFUNCIONAMENTO FRONTAL </li></ul><ul><li>Anormalidade </li></ul><ul><li>estrutural / funcional Vias aferentes Vias eferentes </li></ul><ul><li>intrínseca </li></ul>
  21. 35. <ul><li>Fluxo e atividade reduzida como também padrão diferente de circuitos = </li></ul><ul><li>diminuição de eficiência no processamento conceitual e uma fragmentação das atividades cognitivas. </li></ul>
  22. 37. SPECT – Hipofluxo fronto-temporal perda de amarelo em várias regiões
  23. 38. Imagens em cortes mostrando o hipofluxo fronto temporal
  24. 39. Imagem de gêmeos monozigóticos discordantes ativação do par normal é bem mais acentuada do que a ativação do par esquizofrênico
  25. 40. <ul><li>GÂNGLIOS DA BASE </li></ul><ul><li>↑ dos níveis de colina em região esquerda dos gânglios – Shioiri et all </li></ul><ul><li>↑ dos níveis de colina em região esquerda dos gânglios e ↓ de NAA em </li></ul><ul><li>pacientes crônico – Fujimoto et al. </li></ul><ul><li>Parece que os núcleos da base, além de estarem envolvidos com o controle motor, estão evolvidos também com o controle cognitivo. </li></ul><ul><li>Núcleo caudado = relacionado a síndrome deficitária </li></ul><ul><li>Relação intensa com o lobo frontal </li></ul><ul><li>Nível neuroquímico </li></ul><ul><li>↑ da densidade de receptores D2 em caudado, putamen (artefato?) Hyde et al </li></ul><ul><li>↓ da densidade neuronal em estriado, tálamo, tronco cerebral e ↓ do número </li></ul><ul><li>total de células no núcleo acubens, núcleo médiodorsal do tálamo e ↑ celular </li></ul><ul><li>no tronco cerebral - Heckers </li></ul>
  26. 41. Ressonância Funcional – queda da relação N-acetil-aspartato / Creatina
  27. 42. No giro do cíngulo porção anterior
  28. 43. Mapa de perfusão da Ressonância Magnética Funcional Hipofluxo fronto temporal
  29. 44. Ressonância funcional de ativação
  30. 45. Ressonância funcional de ativação
  31. 46. A hipoativação em esquizofrênicos = quase nula
  32. 47. Média de cor dos ventrículos laterais definidos por sexo e diagnóstico Representação da superfície comum do ventrículo lateral é sobreposta em cores diferentes dos grupos definidos por sexo e diagnóstico. Os mapas mostram a localização distinta do alargamento do corno superior e posterior nos homens com esquizofrenia, comparado ao grupo controle (azul: homens com SQZ ; verde homens controles; roxo: mulheres com SQZ; amarelo mulheres controle RH = hemisfério Direito; LH = hemisfério esquerdo.
  33. 54. 3D surface averages of the hippocampus in chronic schizophrenia and normal comparison subjects. Surface averages of the hippocampus and amygdala (anterior view) from schizophrenia patients are mapped in red (n=25) and surface averages from normal control subjects are mapped in light blue (n=28).
  34. 55. <ul><li>Estudos Volumétricos - redução do tálamo e aumento dos gânglios da base e </li></ul><ul><li>redução do giro temporal superior. </li></ul><ul><li>Para Andreasen - Tálamo é a principal área de diferenciação entre SQZ e </li></ul><ul><li>Normais - TEM COMO FUNÇÃO - FILTRAR E SELECIONAR INFORMAÇÕES </li></ul><ul><li>E ESTÍMULOS. -> distúrbio na integridade talâmica e no circuito pré-frontal- </li></ul><ul><li>tálamo-cerebelar pode explicar a co-ocorrência de todos os tipos de sintomas – </li></ul><ul><li>“ dismetria cognitiva” </li></ul><ul><li>CEREBELO </li></ul><ul><li>↓ de NAA em ponte de pacientes com SQZ Eluri et al </li></ul><ul><li>Importante na aprendizagem de tarefas dependentes de ensaio e erro. – Julie Fiez. </li></ul><ul><li>Participação no circuito da linha média envolvendo o lobo frontal e o tálamo </li></ul><ul><li>Participação nos sinais neurológicos encontrados em SQZ ( alteração de </li></ul><ul><li>coordenação motora, dismetria de membros inferiores, óculo-motora) - Martin e </li></ul><ul><li>Albers – </li></ul><ul><li>Alteração em: Verme Anterior e Núcleo Fastigial (controverso) - RM </li></ul><ul><li>Perda de células de Purkinje em córtex cerebelar e afinamento deste – em SQZ catatônica. </li></ul>
  35. 56. <ul><li>NEUROPSICOLOGIA </li></ul><ul><li>Lobos posteriores são menos comprometidos que os anteriores </li></ul><ul><li>1º Frontal; 2º Temporal -> relacionada as alterações cognitivas </li></ul><ul><li>Atenção </li></ul><ul><li>Comprometida em pacientes com esquizofrenia e em familiares. </li></ul><ul><li>vulnerabilidade para a doença </li></ul><ul><li>pode preceder a doença </li></ul><ul><li>Incapacidade de selecionar e manter o foco dirigido a um objetivo longamente </li></ul><ul><li>De inibir estímulos irrelevantes </li></ul><ul><li>Redução do span atentivo </li></ul><ul><li>Aumento do tempo de reação. </li></ul><ul><li>NENHUM TESTE É ESPECÍFICO PARA </li></ul><ul><li>ESQUIZOFRENIA </li></ul>
  36. 57. <ul><li>Função Executiva </li></ul><ul><li>Alteração na estratégia de aprendizado, </li></ul><ul><li>Comprometimento da autocorreção </li></ul><ul><li>Dificuldade de manter informações disponíveis na consciência </li></ul><ul><li>Formular programas de ação. </li></ul><ul><li>Áreas corticais associativas pré-frontal e circuito subcortais </li></ul><ul><li>Nos testes Wisconsin Card Sorting Test – baixo desempenho </li></ul><ul><li>Baixa ativação metabólica em áreas dorso-lateral de lobo frontal. </li></ul><ul><li>Comprometimento da capacidade de planejamento, julgamento social e insight, </li></ul><ul><li>Pouca espontaneidade e iniciativa, anedonia, empobrecimento afetivo. </li></ul><ul><li>Estes comprometimentos não estão relacionados ao </li></ul><ul><li>uso de neurolépticos </li></ul>
  37. 58. <ul><li>Memória </li></ul><ul><li>Primário x secundário </li></ul><ul><li>Déficit de memória relacionados ao lobo frontal </li></ul><ul><li>Comprometimento quantitativo e qualitativo de memória associativa, semântica </li></ul><ul><li>e de trabalho </li></ul><ul><li>Déficits global envolvendo aspectos visual e verbal – bateria de Wechsler </li></ul><ul><li>Linguagem </li></ul><ul><li>Disfunção frontal </li></ul><ul><li>Prejuízo na fluência verbal com ineficiência ao acesso de palavras do léxico. </li></ul><ul><li>Linguagem apresenta características próprias não relacionadas as alterações </li></ul><ul><li>de pensamento. </li></ul><ul><li>Erros de pronuncia </li></ul><ul><li>Uso errado de verbos e artigos </li></ul><ul><li>Empobrecimento do pensamento -> sentenças desconectadas </li></ul><ul><li>Poucas conjunções e ligações entre palavras e frases </li></ul><ul><li>Linguagem expressiva = lentificada </li></ul><ul><li>Desproporção entre fornecimento de informações e produção verbal </li></ul>
  38. 59. <ul><li>Síntese </li></ul><ul><li>Comprometimento de nível superior de controle e coordenação destes </li></ul><ul><li>módulos cognitivos (percepção, atenção, memória, linguagem). </li></ul><ul><li>Sistema Executivo Central </li></ul>
  39. 60. <ul><li>NEUROFISIOLOGIA </li></ul><ul><li>Eletroencefalograma - EEG </li></ul><ul><li>Mapeamento Cerebral de Atividade Elétrica - BEAM </li></ul><ul><li>Potenciais Relacionados a Eventos - ERP </li></ul><ul><li>Movimentos Oculares de Seguimento Suave – SPEM </li></ul><ul><li>Potenciais Relacionados a Eventos </li></ul><ul><li>Estudos de anomalias elétricas associadas a algum tipo de estímulo </li></ul><ul><li>Podem ser positivas ou Negativas </li></ul><ul><li>Ondas mais importantes: N 100; P 50; P 300 </li></ul><ul><li>N 100 = ESTÍMULO SENSORIAL DE ALERTA - VARIAÇÃO NEGATIVA </li></ul><ul><li>P 300 Auditivo diminuído em SQZ - relacionado ao tamanho reduzido do lobo </li></ul><ul><li>Temporal e a sintomas negativos. </li></ul><ul><li>P 300 Auditiva positiva podem estar associadas a sintomas positivos </li></ul><ul><li>P 50 = habilidade de filtrar e diferenciar estímulos - SQZ = alterada </li></ul>
  40. 61. <ul><li>Movimento óculo motor </li></ul><ul><li>∞ Disfunção de Movimento Ocular de Busca Lenta = Incapacidade do indivíduo </li></ul><ul><li>acompanhar com precisão um alvo visual - 50 - 85% de pacientes crônicos </li></ul><ul><li>e em familiares. </li></ul><ul><li>∞ Pacientes esquizofrênicos e parentes têm inabilidade de acompanhar </li></ul><ul><li>um alvo móvel com suavidade - movimento brusco = saccadic intrusions </li></ul><ul><li>∞ 2/3 – ¾ SQZ com limitação dos movimentos oculares de busca – Clementz </li></ul><ul><li>∞ Possível manifestação de um traço latente determinado geneticamente – Matthysse et col et Holzman et col </li></ul><ul><li>MARCADOR PARA ESQUIZOFRENIA ? </li></ul>

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