El documento proporciona una revisión detallada de la fisiopatología de la diabetes mellitus tipo 2. Explica que la DM2 es un síndrome multifactorial causado por la combinación de insulinorresistencia en los tejidos y una disfunción progresiva de las células beta pancreáticas. También describe los mecanismos celulares y moleculares subyacentes como la resistencia a la insulina inducida por los lípidos, la glucotoxicidad y la lipotoxicidad.

1. Diabetes Mellitus tipo 2: Un síndrome multifactorial Dra. Lina Patricia Pradilla S. MD Internista - Endocrinóloga Docente Medicina Interna UDES

2. IDF Diabetes Atlas. www.eatlas.idf.org

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8. Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes DIABETES TIPO 2  Función de Célula Beta Insulinoresistencia Otros defectos  lipólisis Liberación de Ácidos Grasos No Esterificados  Producción hepática de glucosa Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.

9. Patología de DM2  Insulinoresistencia  Función de Cél. Beta  Glucemia Respuesta a la insulina Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2 Adecuada Inadecuada Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad  FFA Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618. Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.

11. Progresión de Insulinoresistencia Insulinoresistencia Producción Insulina Glucemia Tiempo No- diabetes Pre- diabetes DM2 Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

12. Mecanismos de Insulinoresistencia Pancreas … y captación de Glc en grasa y disminuye en músculo Insulina Insulinoresistencia interfiere con la señalización de la insulina Aumenta salida de Glucosa del hígado Hígado Grasa Músculo Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483. Incrementa salida de FFA

13. DM2: Progresión y defectos subyacentes Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7. Insulina: Insulina: Enfermedad Sensibilidad Secreción Macrovascular 30% 50% 50% 50% 70%-100% 40% 70% 150% 10% 100% 100% Diabetes tipo 2 IOG Alteración en Metabolismo de la Glucosa Metabolismo Normal de la Glucosa

14. Fisiopatología de DM2 Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669. Hígado Páncreas Tejidos Periféricos (Músculo y Adiposo) Incremento en producción de glucosa Glucosa Alteración en secreción de insulina Defectos Receptor + postreceptor Insulino-resistencia

15. Bruning JC. Mol Cell 1998;2:559, Michael MD. Mol Cell 2000;6:87, Bluher M. Science 2003:229:572, Bruning JC. Science 2000;289:2122, Kulkarni RN. Cell 1999;96:329, Tejido sin Receptor de insulina Intolerancia a la glucosa Características adicionales Músculo NO Obesidad moderada, insulinoresistencia Hígado SI IR severa, disfunción hepática Grasa NO Flaco, larga vida Neurona NO Hiperfagia, obesidad Célula B pancreática SI Defecto en secreción de insulina

24. La glucosa estimula la secreción de insulina Gránulos de insulina Célula β Pancreática Transportador de glucosa Canal de K/ATP Canal de Ca 2+ voltaje-dependiente Ca 2+ Liberación de insulina Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442. ↑ ATP/ADP Glucosa

25. Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512

37. Genes candidatos

42. El efecto Incretina demuestra la respuesta a la glucosa Oral vs IV Media ± EE ; N = 6; * P  .05; 0 1 -0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Glucemia Venosa (mmol/L) Tiempo (min) Péptido C (nmol/L) 11 5.5 0 0 1 60 120 180 0 1 60 120 180 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 Tiempo (min) 0 2 0 2 Efecto Incretina Glucosa Oral Glucosa IV * * * * * * *

44. El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes con Diabetes Tipo 2 0 20 40 60 80 Insulina (mU/L) 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) 0 20 40 60 80 0 30 60 90 120 150 180 Tiempo (min) * P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral. Nauck MA, et al. Diabetologia . 1986;29:46-52. Pacientes con Diabetes Tipo 2 Sujetos Control Glucosa Intravenosa Glucosa Oral * * * * * * * * * *

45. Los niveles de GIP son normales tras la administración de glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2 500 Pacientes con Diabetes Tipo 2 GIP (pg/mL) Tiempo (min) 0 500 1000 1500 2000 2500 60 120 180 0 2 Media ± EE; N = 22; 0 1 -0 2 = tiempo de infusión de la glucosa. Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52. Tiempo (min) 0 1000 1500 2000 2500 60 120 180 Sujetos Control 0 1 0 2 0 1 Glucosa Oral Glucosa IV

46. Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en pacientes con Diabetes Tipo 2 * * * * * * * 20 15 10 5 0 0 60 120 180 240 Tiempo (min) Comida GLP-1 (pmol/L) Media ± EE; N = 102; * P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG. Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. Tolerancia Normal a la Glucosa Tolerancia Alterada a la Glucosa Diabetes Tipo 2

47. Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol Glucorregulador de las Incretinas Estimula la saciedad y reduce el apetito Células beta: Mejora la secreción de insulina dependiente de glucosa Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest . 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand . 1997;160:413-422.; Adaptado de Nauck MA, et al. Diabetologia . 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169. Hígado: reducción de la producción hepática de glucosa Células alfa: ↓ Secreción posprandial de glucagón Estómago: Ayuda a regular el vaciado gástrico GLP - 1 segregado ante la ingesta de alimentos