Antiinflamatorios no esteroidales
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    Antiinflamatorios no esteroidales Antiinflamatorios no esteroidales Document Transcript

    • ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDALES (AINES)MECANISMO DE ACCIÓNEfecto sobre los mediadores solubles de inflamaciónLa activación de la fosfolipasa A2 genera ácido araquidónico a partir defosfolípidos de la membrana celular. El ácido araquidónico es metabolizadoposteriormente por ciclooxigenasas y lipooxigenasas generando tromboxanos yprostaciclinas por un lado y leucotrienos por otro.Los AINE ejercen su efecto, la mayoría de las veces, bloqueando algunas etapasen esas vías metabólicas a modo de disminuir la síntesis de eicosanoides.Algunos AINEs inhiben selectivamente a una y otros AINEs a otra de las 2formas que posee la enzima ciclooxigenasa : COX-1 y COX-2.COX-1 y COX-2: Estas enzimas son codificadas por genes distintos. Las dosformas poseen una homología de un 60% en la secuencia de aa que importa parala catálisis del ác. araquidónico. Las diferencias mayores entre COX 1 y COX 2 seencuentran en la regulación y en la expresión enzimática. La COX 1 se expresa enla mayoría de los tejidos de forma constitutiva, pero es variable. La COX 2 encambio es indetectable en condiciones normales pero su expresión estáaumentada en los estados de inflamación o se puede inducir experimentalmentecon estímulos mitogénicos. En los fibroblastos la expresión de COX-2 es inducidapor factores de crecimiento, ésteres de forbol e IL-1 y en los monocito-macrófagolas endotoxinas estimulan la expresión de COX 2.Ejemplos de AINEs que inhiben de forma preferente aCOX-1 ó a COX-2 son:Inhibición Selectiva de COX-1: Piroxicam e IndometacinaInhibición Selectiva de COX-2: Diclofenaco, Nimesulida,Meloxican, Celecoxib, Rofecoxib.BiodisponibilidadLos AINE, ácidos orgánicos débiles, son absorbidos casi por completo por vía oraly sobre el 95% se une a albúmina. El proceso de saturación se encuentra entre losrangos de dosis de los AINE. Los aumentos en las dosis o una disminución de laalbúmina plasmática pueden llevar a un aumento en la fracción libre de la drogacon mayor riesgo de toxicidad; situación que se observa en pacientes ancianos,con hipoalbuminemia o crónicamente enfermos. 1
    • MetabolismoTodos son metabolizados por el hígado y se excretan por el riñón. Se debeprescribir AINE con precauciones si hay alteración hepática o renal. Algunos sonmás solubles en lípidos como la indometacina y penetran al sistema nerviosocentral donde producen disfunción (cefalea, trastornos del ánimo y de lapercepción).Vida media plasmáticaEs muy variable. El piroxicam tiene la más larga, 22 horas y el diclofenaco la máscorta 1,1 0,2 horas.TOXICIDADGastrointestinal:Las prostaglandinas (PG) son críticas para mantener la fisiologíagastrointestinal normal (ayudan a secreciones protectoras sobre todo víaCOX 1). La depleción de PG local y sistémica por los AINE se asocia convarios trastornos gastrointestinales:- Esofagitis.- Gastritis.- Erosiones mucosas.- Úlcera péptica.- Perforación.- Hemorragia gastrointestinal.- Constricción esofágica.- Alteraciones en la permeabilidad del intestino.Existe controversia sobre la magnitud del problema. Lo más frecuente es eldesarrollo de lesiones ulcerosas cerca del píloro y del antro, a vecesasintomáticas. Conviene recordar los factores de riesgo para la presencia detoxicidad gastrointestinal: Edad mayor a 60 años, Antecedente de úlcera péptica,Uso anterior de terapias antiulcerosas, el uso concomitante de AINE y deesteroides. La gran ventaja de los inhibidores selectivos de la enzima COX-2celecoxib y rofecoxib es que tienen menos efectos adversosgastrointestinales, especialmente menor frecuencia de hemorragias del tubodigestivo alto. Pero sí producen alergia y retención de líquidos, por lo que no sedeben indicar en pacientes con insuficiencia renal. 2
    • Renal:Las PG y prostaciclinas son importantes para la mantención del flujoplasmático intrarrenal, la tasa de filtración glomerular y el transporte tubular.La inhibición de las PG por AINE altera la función renal. Algunas formas dedaño son: Disminución de la filtración glomerular que puede llegar a la insuficiencia renal y azotemia. Se observa más frecuentemente en pacientes con insuficiencia cardíaca, insuficiencia renal establecida (diabetes, hipertensión, ateroesclerosis) o en enfermos con hipovolemia o hipoalbuminemia. En general la disminución del clearence es reversible. Nefritis intersticial con sindrome nefrótico: proteinuria, hematuria y piuria. Hiperkalemia Retención de sodio Hiponatremia Los AINE dificultan el tratamiento de la hipertensión arterialOtras toxicidades: cutánea, interfieren con los anticoagulantes, hepática,broncoespasmo, etc.INDICACIÓN DE UN AINEHay un gran número disponible en el mercado. Todos los AINE son igualmenteefectivos, pero difieren en las dosis y en la toxicidad. Los AINE tienen actividadanalgésica, antipirética y antiinflamatoria. Uno de los mecanismos de acciónmás importante es la inhibición de la síntesis de PG por inhibición de laciclooxigenasa. Una elección posible es el uso preferente de inhibidoresselectivos de la COX-2 que serían menos tóxicos que los inhibidores de la COX-1,los que además de su efecto antiinflamatorio suprimen los efectos fisiológicosdependientes de PG.La causa de abandono de tratamiento más frecuente de cualquier AINE es laintolerancia gastrointestinal. En artritis reumatoídea juvenil y en LEG se hadescrito hepatoxicidad con aspirina y otros AINE. Una toxicidad muy grave es elSíndrome de Reye que es una encefalopatía con hígado graso. Estas drogastambién inhiben la agregación plaquetaria.Los AINE no son drogas inocuas, se las debe prescribir cuidadosamente enenfermos con alto riesgo, que son los que tienen enfermedad renal o hepática ousan diuréticos o se encuentran en insuficiencia cardíaca descompensada o sonancianos. Además es aconsejable evaluar las siguientes condiciones: - Presión 3
    • arterial normal o tratamiento antihipertensivo adecuado; - Antecedentes de úlcerapéptica o de haber usado terapia antiulcerosa; - No recibir tratamiento conesteroides en dosis superiores a 7,5 mg día, otros AINE o anticoagulantes; - Noestar embarazadaCONDUCTA INMEDIATA ANTE LA INTOXICACIÓN POR SALICILATOS YOTROS AINES: Llamar o acudir inmediatamente al servicio de emergencias más cercano. Inducir al vómito como sea posible: Usar la fuerza si es necesario y tratar de no lastimar la faringe y la laringe (o garganta) lo menos posible, pero si sucede es una complicación que se podrá tratar en el centro hospitalario después.TRATAMIENTO EN EL CENTRO HOSPITALARIO ANTE LA INTOXICACIÓNPOR SALICILATOS Y OTROS AINES: Colocación de vía periférica. Colocación de Sonda Nasogástrica (SNG) si es necesario. Lavado gástrico si la intoxicación es producida por AINES diferentes a la AAS. Administración de carbón activado (si no ha pasado más de 2 horas desde la ingesta). Administración de Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP). Administración de Sucralfato. Acciones en casos específicos: o Bicarbonato Sódico (si se comprueba presencia de Acidosis Metabólica). o Hemodiálisis (desde la presencia de signos y síntomas que indican la existencia de una intoxicación moderada, acidosis resistente al tratamiento con Bicarbonato, y/o desde el desarrollo de Insuficiencia Renal Aguda, edema cerebral, Insuficiencia Cardiaca y/o SDRA). o Vitamina K (si se desarrolla hipoprotrombinemia). o Gluconato Cálcico (si se desarrolla hipocalcemia). o Midazolam (si se producen convulsiones).EL PARACETAMOL (acetaminofén o acetaminofeno) fue introducido hace mediosiglo, considerándose un analgésico eficaz y seguro. Sin embargo, desde laprimera descripción de hepatotoxicidad en 1966 (1), se ha acumulado unconocimiento considerable acerca de su patogenia y tratamiento. En la actualidadla toxicidad es una causa considerable de mortalidad por intoxicación en muchospaíses. Su pronóstico depende en forma importante de su reconocimientooportuno y del inicio de las medidas terapéuticas específicas en forma temprana. 4
    • Nomograma de Rumack-Matthew para determinar la el riesgo de hepatotoxicidadpor paracetamol en relación al nivel plasmático y el tiempo trasncurrido desde laingesta.FarmacocinéticaLa dosis terapéutica de paracetamol es de 10 a 15 mg/kg en niños y 250 a 1000mg en adultos, siendo la dosis máxima recomendada 80 mg/kg en niños y 4 g enadultos por día. La dosis tóxica mínima es de 150 mg/kg para niños y 10 g paraadultos, sin embargo esta dosis puede variar dependiendo de los niveles basalesde glutatión entre otros factores. El paracetamol se absorbe rápidamente,alcanzando concentraciones máximas en plasma a las 2 horas de ingerido. Laconcentración plasmática terapéutica es de 10 a 20 µg/mL. La vida media delparacetamol es de 2 a 4 horas.Patogenia de la toxicidadEn condiciones normales el paracetamol es glucuronizado y sulfatado en el hígadoen un 90% y luego eliminado por vía urinaria. Del 10% restante, la mitad esexcretada directamente por los riñones y la otra mitad es metabolizada por elcitocromo P450. La subfamilias CYP2E1, 1A1 y 3A4 de este citocromotransforman al paracetamol en N-acetil-p-benzoquinonemina (NAPQI), unmetabolito intermedio altamente reactivo y electrofílico. Este compuesto escapaz de unirse covalentemente a macromoléculas del hepatocito,produciendo stress oxidativo y necrosis hepatocelular. NAPQI es conjugado 5
    • rápidamente con glutatión, formando cisteína y mercaptano, que no son tóxicos.Cuando hay una sobredosis de paracetamol, las otras vías se saturan y unaproporción mayor del medicamento va a la vía del citocromo. Cuando las reservasde glutatión se depletan en un 70%, NAPQI comienza a acumularse produciendodaño hepatocelular (2). De lo anterior se desprenden los factores que puedeninfluir en la toxicidad por paracetamol: 1. Inducción del citocromo P450: Puede ser por otros medicamentos o por consumo crónico de alcohol. Es interesante notar que la ingesta aguda de alcohol puede ser incluso protectora frente al daño por paracetamol, ya que compite en su metabolismo por CYP2E1, disminuyendo la producción de NAPQI (3). 2. Depleción de glutatión: Períodos de ayuno y desnutrición, condiciones frecuentes en el alcoholismo, pueden llevar a depleción de glutatión y aumento del riesgo de toxicidad por paracetamol (4). 3. Factores genéticos: Los polimorfismos existentes en los diferentes citocromos pueden explicar diferencias en la susceptibilidad a la intoxicación. Asimismo, se ha reportado que la glucuronización disminuida en el síndrome de Gilbert aumenta la toxicidad por paracetamol.Manifestaciones clínicasSi bien las manifestaciones tempranas de toxicidad por paracetamol son leves einespecíficas (y no predicen la gravedad de la hepatotoxicidad), son importantesde reconocer tempranamente. Etapa I (primeras 24 h): Puede haber náuseas, vómitos, letargia, aunque puede ser completamente asintomático. Etapa II (24 a 72 h): Comienzan las evidencias de hepatotoxicidad en los exámenes de laboratorio, al mismo tiempo que los síntomas iniciales pueden cambiar por dolor en hipocondro derecho, con hepatomegalia. Puede aparecer concomitantemente oliguria y pancreatitis. Etapa III (72 a 96 h): Se llega al máximo de elevación de transaminasas, llegando en ocasiones a exceder de 10.000 IU/mL. Clínicamente puede haber ictericia, encefalopatía y coagulopatía. El 25 a 50% de los afectados presenta concomitantemente insuficiencia renal por necrosis tubular aguda. Etapa IV (4 días a 2 semanas): Los pacientes que sobreviven la etapa anterior entran a una etapa de recuperación cuya duración depende de la gravedad del compromiso inicial. Los cambios histológicos afectan preferentemente a la zona III (centrolobulillar), que es la de mayor concentración de CYP2E1. No hay casos reportados de daño hepático crónico por paracetamol.DiagnósticoEn el manejo inicial es crucial intentar determinar la dosis ingerida y el tiempo deevolución. Cuando la ingestión es con fines suicidas, debe buscarse la presencia 6
    • de otras sustancias tóxicas concomitantes.Después de una sobredosis, se debe medir niveles sanguíneos entre las 4 y 24horas de la ingestión. Niveles tomados antes de las 4 horas no son confiables parala toma de decisiones. El valor obtenido debe evaluarse de acuerdo al nomogramade Rumack-Matthew (ver figura) (5). El diagnóstico de toxicidad por uso crónico deparacetamol es bastante más difícil, ya que los síntomas son de presentación másinsidiosa y el dato de ingesta del fármaco no siempre es obtenido en la evaluacióninicial. Se debe sospechar hepatotoxicidad por paracetamol cuando un pacientecon factores de riesgo (alcoholismo, ayuno, uso de inductores de citocromo P450)ha tomado más de 4 g en un período de 24 h. El diagnóstico diferencial debeincluir la hepatitis isquémica, hepatitis viral, toxicidad por otras drogas o toxinas yel síndrome de Reye.TratamientoEl tratamiento de la intoxicación por paracetamol se basa en dos conceptos:Decontaminación gastrointestinal con carbón activado y el uso de N-acetilcisteína(NAC). Decontaminación: El uso de carbón activado está indicado en todos los pacientes que se presentan en las primeras 4 horas de la ingestión y después si hay uso de preparados de liberación prolongada o ingesta simultánea de drogas que retarden el vaciamiento gástrico. El carbón activado adsorbe el paracetamol, disminuyendo su absorción en un 90%. Se debe administrar en una dosis única de 1 g/Kg. El carbón activado puede unirse a NAC cuando se administra conjuntamente, pero su absorción es mayor que la requerida para revertir la toxicidad por paracetamol, por lo que no se recomienda aumentar la dosis de NAC. N-acetilcisteína (NAC): Es un precursor de glutatión que previene la toxicidad por paracetamol al limitar la acumulación de NAPQI. Además puede unirse directamente a NAPQI como sustituto del glutatión y aumenta la vía no tóxica de sulfatación del paracetamol. En etapas más tardías de la intoxicación, NAC es beneficioso a través de mecanismos anti-inflamatorios y antioxidantes, además de tener propiedades inotrópicas y vasodilatadores.La máxima eficacia de la NAC se produce cuando se usa dentro de las primeras10 horas de la ingesta, reduciendo la hepatotoxicidad de 50 a 5% y la mortalidadglobal de un 8 a 0%. Sin embargo, el uso más tardío también ha probado serbeneficioso en estos pacientes. Las indicaciones de tratamiento con NAC son: Pacientes con concentraciones plasmáticas sobre la línea de toxicidad posible en el nomograma de Rumack-Matthew (figura). Ingesta única mayor a 7,5 g en un adulto (o 150 mg/kg en niños) si no hay disponibilidad de contar con niveles dentro de las primeras 8 horas. Pacientes con hora de ingestión desconocida y niveles plasmáticos sobre 10 µg/mL. 7
    • Pacientes con historia de consumo excesivo de paracetamol y evidencias de hepatotoxicidad en exámenes de laboratorio.La dosis recomendada es una carga inicial de 140 mg/kg seguida de 17 dosis de70 mg/kg cada 4 horas por vía oral (6). La formulación intravenosa, usada enEuropa, no está disponible en Chile. En nuestro país la única presentacióndisponible es el “Mucolítico” en frascos de 15 mL con una concentración de 1 g porcada 10 mL (un adulto de 70 kg requeriría una dosis de carga deaproximadamente 6 frascos). La NAC tiene un olor desagradable y puede producirnáuseas o vómitos que disminuyen al mezclarse con jugo de frutas o bebidas,agregando hielo y/o administrando anti-eméticos.Otras medidas: El uso de cimetidina con el fin de inhibir el citocromo P450 no hatenido el efecto esperado. La hemodiálisis y la hemoperfusión son alternativas demanejo que tampoco han demostrado claro beneficio. El uso de sistemas dediálisis hepática (p. ej. MARS) podría ser de utilidad en casos que se presentancon más de 10 horas de evolución (7). 8