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Agentes Quimico

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  • 1. ¿ESTÁ USTED EXPUESTO A AGENTES QUÍMICOS EN SU PUESTO DE TRABAJO? INTENTE RESPONDER A ESTAS PREGUNTAS 1 ¿CON QUÉ AGENTES QUÍMICOS TRABAJA ?¿CONOCE SUS RIESGOS? Un agente químico peligroso es un agente químico que puede representar un riesgo para la seguridad y salud del trabajador debido a sus propiedades físico-químicas, químicas o toxicológicas y a la forma en que se utiliza o se haya presente en el lugar de trabajo. Sus vías principales de penetración son la inhalatoria, la dérmica y la digestiva. Para más información ver R.D. 374/2001. Las sustancias químicas disponen de un documento denominado “ficha de seguridad”. Este documento debe de ser proporcionado al comprador (y siempre estar disponible para el trabajador) por parte del comercial. Solicitarla siempre. Consta de una serie de apartados en los que se indica, entre otras cuestiones, los peligros que genera, los primeros auxilios necesarios, las medidas a tomar en caso de accidente, cómo manipularlo y almacenarlo de forma segura, los controles de exposición, frases de riesgo y de seguridad (R y S), etc. Se pueden encontrar en forma de gases, vapores o aerosoles (polvo, fibras, humos, etc.), en cuyo caso son capaces de penetrar en el organismo a través de la inhalación. Algunos de ellos pueden además atravesar la piel y llevar a cabo su efecto tóxico cuando son ingeridos o introducirse a través de heridas o de la piel deteriorada. 2 ¿HAY PUESTOS DE TRABAJO JUNTO AL SUYO EN LOS QUE SE MANIPULAN SUSTANCIAS QUÍMICAS? Puede que usted no manipule agentes químicos para desarrollar su trabajo pero junto a usted existan personas que si los utilicen. 3 ¿SU EXPOSICIÓN ES PUNTUAL, HABITUAL O ACCIDENTAL EN SU JORNADA LABORAL? Exposición a un agente químico es la presencia de un agente químico en el lugar de trabajo que implica el contacto de éste con el trabajador, normalmente por inhalación o vía dérmica. El tiempo de exposición a un contaminante es el tiempo que los trabajadores están sometidos durante su jornada laboral a la acción del mismo; habitualmente se expresa en horas o minutos por jornada. La importancia de esta variable en la valoración del riesgo higiénico es notable en aquellos contaminantes que actúan a largo plazo, para los que la cuantificación de la exposición se expresa como producto del tiempo de exposición por la variable que expresa la cantidad de contaminante. Cuando el contaminante tiene asignado un valor "techo", lo importante es la probabilidad de que se supere ese valor en cualquier momento de la jornada, que aunque puede depender del tiempo de exposición, éste no tiene por qué ser el determinante del riesgo. Las susceptibilidades individuales frente a ciertos riesgos higiénicos deben también conocerse para valorar éstos en su auténtica magnitud. Las mujeres embarazadas, las personas con afecciones alérgicas o problemas físicos deben ser objeto de mayor protección frente a algunos contaminantes. Los contaminantes químicos pueden provocar un daño de forma inmediata o a corto plazo (intoxicación aguda), o generar una enfermedad profesional al cabo de los años (intoxicación crónica). A menor tiempo de exposición menor riesgo, por eso es muy importante que solamente esté en el lugar donde se manipulan productos químicos (laboratorio) el tiempo indispensable y que las tareas de otro tipo (realizar cálculos, escribir, uso del ordenador, etc.) las realice en un lugar sin presencia de contaminantes químicos en el aire. 4 ¿DISPONE DE EQUIPOS DE PROTECCIÓN? Dispongo de equipos de protección colectiva (por ejemplo cabinas de extracción o sistemas de ventilación o extracción general) o bien dispongo de equipos de protección individual para exposiciones esporádicas o para un periodo corto hasta que se disponga de un sistema de protección colectiva eficaz (para más información ver la causa expuesta en el mes de febrero de esta campaña). Se antepondrá la utilización de protección colectiva frente a la individual. Los sistemas de extracción localizada, por ejemplo las cabinas de extracción, son más eficaces que los sistemas de ventilación general ya que arrastran el contaminante a través del resto de puestos de trabajo.
  • 2. RECUERDE, ANTES DE COMENZAR A TRABAJAR, ASEGÚRESE QUE NO COMPROMETE LA SALUD Y LA SEGURIDAD DE SUS COMPAÑEROS Cuando desde la UPRL se detecta la exposición a agentes químicos de los trabajadores, con motivo de la realización de la evaluación de riesgos del puesto de trabajo, se estudia la viabilidad o no de realizar una medición higiénica. Los datos obtenidos tras la medición son comparados con los valores límites de exposición profesional para agentes químicos en España (VLA). Se verifica que la concentración obtenida es inferior a este valor. En caso contrario, se estudiará la posibilidad de aplicar medidas correctoras que eviten la exposición del trabajador al contaminante. Hasta que las medidas correctoras se apliquen se deberán utilizar los equipos de protección individual correspondientes. Si usted tiene alguna duda, contacte con nosotros en las direcciones indicadas en la página web Agentes biológicos Por lo que se refiere a los riesgos relacionados con los bioaerosoles, las evaluaciones de exposición y riesgo se basan en los siguientes parámetros: bacterias totales, hongos, endotoxinas y polvo total. En todos los estudios revisados se han hallado niveles importantes de bacterias gramnegativas. Con respecto a los agentes biológicos no existen valores límite ambientales, aunque se ha propuesto valores OEL (occupational exposure limit). Rylander sugirió (citado por Poulsen et. al., 1987) que las bacterias gramnegativas deberían encontrarse por debajo de las 103 ufc/m3 de aire. El umbral de concetración de endotoxinas en aire susceptible de ocasionar el descenso de FEV1 se situaría entre 0,1 y 0,2 µg/m3 y el de la concentración susceptible de producir bronquitis, en los 0,02 µg/m3. (Rylander, 1987). En cuanto a la relación dosis- efecto, se ha propuesto que el valor umbral de la aparición de los síntomas respiratorios, irritación de membranas y ODTS se sitúa en 106 esporas de hongo/m3. Dinamarca tiene establecido como límite para el polvo orgánico total 3 mg/m3. En los proyectos escandinavos de valores OEL es han sugerido 5-10x103 ufc/m3 para microorganismos totales, 103 ufc/m3 para las bacterias gramnegativas y 1-2x102 ng/m3, para las endotoxinas (Millner et al., 1994, Sigsgaard et al., 1990). El proyecto preparado en Polonia para el establecimiento de este tipo de valores sugiere 105 ufc/m3 para microorganismos totales, 2x104 ufc/m3 para las bacterias gramnegativas y actinomicetos termófilos y 5x104 ufc/m3 para los hongos; valores que están basados en que los trastornos respiratorios en trabajadores expuestos por encima de 105 ufc/m3 son muy frecuentes (Dutkiewicz, 1997). Vale la pena subrayar que, de todos los estudios revisados sobre plantas de compostaje, sólo en uno de los autores (Marchand et. al., 1995) se declaran “incapaces de identificar la presencia de A. fumigatus en las muestras recogidas ese
  • 3. día”, pero no dudan que las encontrarían “en posibles muestras de otro momento del día o del año”. Las muestras las habían tomado, siguiendo las recomendaciones de la ACGIH de 1989, dos veces en un día, pero afirman que “este sistema de muestreo sólo da información del período durante el que se ha realizado” la captación. En otras palabras, consideran simplemente que las muestras no son representativas de la población habitual de bioaerosol de la planta, por razones de momento de la toma. Esta consideración de los autores es un punto muy a tener en cuenta de cara a la evaluación del riesgo por agentes biológicos a partir de muestras en aire, ya que está directamente relacionado con la estrategia de muestreo, que se comenta más adelante. Tanto más cuanto que, en un cierto entorno en el que es típica o característica la presencia de una gente biológico concreto, su presencia puede no ser detectada por una cuestión de muestreo al azar o cualquier otro factor determinante de una falta de representatividad del resultado obtenido en un momento determinado, respecto de la situación habitual o “promedio” del puesto, lugar o zona de trabajo. Desde el punto de vista técnico, deben ser tomados en consideración algunos de los aspectos recogidos en el Apéndice 3: Identificación y Evaluación de agentes Biológicos en los Lugares de Trabajo, de la Guía Técnica para la Evaluación y Prevención de los Riesgos Relacionados con la Exposición a Agentes Biológicos del INSHT. Tales aspectos son de sumo interés, no por el hecho de estar recogidos en la referida Guía (que carece de valor normativo), sino por su valor técnico en cuanto a que pueden contribuir decisivamente a la evaluación del riesgo de puestos de trabajo como los ubicados en plantas de compostaje. No debe dejarse de lado la cuestión de la estrategia de muestreo que, como en toda evaluación, debe ser objeto de especial selección para evitar errores al evaluar la exposición, lo que significa que se requieren múltiples medidas para caracterizar el perfil de la exposición en cada puesto de trabajo, tomando en cuenta las principales fuentes de variación. De modo en que ciertas situaciones concretas, según el tipo de estudio o su finalidad, pueden interesar las exposiciones promedio o las exposiciones pico, aunque en el ámbito del tratamiento o reciclado de desperdicios esta cuestión todavía no está resuelta (Poulsen et al., 1995). ÍNDICE: 1 CONCEPTOS GENERALES 2 DESINFECTANTES Y ANTISÉPTICOS 2.1 FACTORES QUE AFECTAN LA POTENCIA DE UN DESINFECTANTE 2.2 ALGUNOS EJEMPLOS DE DESINFECTANTES Y ANTISÉPTICOS Y DE SUS APLICACIONES 3 QUIMIOTERÁPICOS
  • 4. 3.1 QUIMIOTERÁPICOS DE SÍNTESIS 3.1.1 ANÁLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO MICROBIANO 3.1.1.1 SULFAMIDAS 3.1.1.2 OTROS ANÁLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO 3.1.2 OTROS QUIMIOTERÁPICOS DE SÍNTESIS: LAS QUINOLONAS 3.2 ANTIBIOTICOS 3.2.1 INTRODUCCION 3.2.2 INHIBIDORES DE LA BIOSINTESIS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA 3.2.2.1 VANCOMICINA 3.2.2.2 ANTIBIOTICOS ß-LACTAMICOS 3.2.3 ANTIBIOTICOS QUE INTERFIEREN EN LA BIOSINTESIS DE PROTEINAS 3.2.3.1 INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACION: TETRACICLINAS 3.2.3.2 INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS 3.2.3.3 INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACION: MACRÓLIDOS 3.2.4 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCION DE LAS EUBACTERIAS: RIFAMICINAS 1 CONCEPTOS GENERALES Existen ciertas sustancias químicas que influyen negativamente sobre las bacterias, pudiendo ejercer dos tipos de efectos diferentes: bacteriostáticos: cuando impiden el crecimiento bacteriano; bactericidas: cuando destruyen (matan) las bacterias. En general, si no sólo nos referimos a las bacterias, sino a cualquier tipo de microorganismos, hablamos respectivamente de agentes microbiostáticos y microbicidas. Ahora bien, para una misma sustancia química, la línea de demarcación
  • 5. entre un efecto microbiostático y otro microbicida depende muchas veces de la concentración de dicha sustancia y del tiempo durante el que actúa. ¿Cómo podemos saber que un microorganismo está “muerto”? El único criterio válido es la pérdida irreversible de la capacidad de división celular, es decir, de la pérdida de viabilidad, y se suele comprobar empleando técnicas con placas de Petri (es decir, confirmando que no crecen en medios sólidos adecuados). Antes de proceder al estudio de las diversas moléculas que pueden afectar el crecimiento o la viabilidad de los microorganismos, veamos unas cuantas definiciones básicas. Agentes esterilizantes son aquellos que producen la inactivación total de todas las formas de vida microbiana (o sea, su “muerte” o pérdida irreversible de su viabilidad). (También existen agentes físicos esterilizantes, como ya vimos en los dos capítulos anteriores). Agentes desinfectantes (o germicidas) son agentes (sobre todo químicos) antimicrobianos capaces de matar los microorganismos patógenos (infecciosos) de un material. Pueden (y en muchos casos suelen) presentar efectos tóxicos sobre tejidos vivos, por lo que se suelen emplear sólo sobre materiales inertes. Agentes antisépticos son sustancias químicas antimicrobianas que se oponen a la sepsis o putrefacción de materiales vivos. Se trata de desinfectantes con baja actividad tóxica hacia los tejidos vivos donde se aplican. Quimioterápicos son compuestos químicos con actividad microbicida o microbiostática, con una toxicidad suficientemente baja como para permitir su administración a un organismo superior, en cuyos fluidos corporales y tejidos permanece estable un cierto tiempo a concentraciones tales que los hace eficaces como antimicrobianos dentro del organismo. Todos los días usamos agentes químicos para controlar el crecimiento microbiano: detergentes y jabones para el cuerpo y la ropa, cloración de las aguas potables, antisépticos para la piel y el tratamiento de heridas, desinfectantes para tratar superficies en la industria y en los laboratorios, quimioterápicos y antibióticos para tratar enfermedades bacterianas, etc. 2 DESINFECTANTES Y ANTISÉPTICOS Como se recordará cuando tratamos el tema del calor como agentes esterilizante, la muerte de una población bacteriana se podía representar como una curva exponencial, expresión de la cinética de primer orden. Este tipo de cinética también es aplicable a la muerte microbiana cuando se aplica un agente químico a una concentración suficientemente alta. Sin embargo, cuando se aplican menores concentraciones del agente, se pueden encontrar cinéticas diferentes, expresables como curvas sigmoidales. 2.1 FACTORES QUE AFECTAN LA POTENCIA DE UN DESINFECTANTE
  • 6. 1) Concentración del agente y tiempo de actuación 2) pH: El pH afecta tanto a la carga superficial neta de la bacteria como al grado de ionización del agente. En general, las formas ionizadas de los agentes disociables pasan mejor a través de las membranas biológicas, y por lo tanto son más efectivos. Los agentes aniónicos suelen ser más efectivos a pH ácidos. Los agentes catiónicos muestran más eficacia a pH alcalinos. 3) Temperatura. Normalmente, al aumentar la temperatura aumenta la potencia de los desinfectantes. Para muchos agentes la subida de 10 grados supone duplicar la tasa de muerte. 4) Naturaleza del microorganismo y otros factores asociados a la población microbiana según la especie empleada: p. ej., el bacilo tuberculoso resiste los hipocloritos mejor que otras bacterias; según la fase de cultivo; dependiendo de la presencia de cápsulas o de esporas (suelen conferir más resistencia); dependiendo del número de microorganismos iniciales. 5) Presencia de materiales extraños: La existencia de materia orgánica en el material a tratar (p. ej., sangre, suero, pus) afecta negativamente a la potencia de los desinfectantes de tipo oxidante (como los hipocloritos) y de tipo desnaturalizante de proteínas, hasta el punto que pueden llegar a hacerlos inactivos en cuanto a su poder desinfectante o esterilizante. Por lo tanto, para el empleo eficaz de muchos desinfectantes hay que contar con este factor, determinando previamente el gasto de materia orgánica inerte, o calculando la potencia neta del desinfectante en presencia de la materia orgánica. 2.2 ALGUNOS EJEMPLOS DE DESINFECTANTES Y ANTISÉPTICOS Y DE SUS APLICACIONES Tanto en los laboratorios como en industrias alimentarias es necesario a menudo tratar superficies inertes (mesas, suelos, paredes, maquinaria) con desinfectantes, a ser posible con efecto microbicida. Por ejemplo se pueden usar sales cuaternarias de amonio como el cloruro de benzalconio. El formaldehido es un agente alquilante que en solución al 3-8% sirve bien para tratar superficies. Los materiales termosensibles que no se pueden esterilizar por calor se pueden esterilizar en frío mediante ciertos agentes: En los hospitales, para esterilizar termómetros, catéteres, instrumentos, etc., se suele recurrir a un tipo de autoclave que usa el gas óxido de etileno o formaldehido gaseoso (ambos son agentes alquilantes)
  • 7. Pequeños objetos se pueden esterilizar en peróxido de hidrógeno (agente oxidante). Las cámaras de cría de animales libres de gérmenes se esterilizan con ácido peracético, un fuerte agente oxidante. Los halógenos son agentes oxidantes muy potentes, y que tienen usos muy importantes: El yodo es un magnífico antiséptico de la piel (el mejor que se conoce) El cloro se presenta como cloro gaseoso (Cl2), hipocloritos y cloraminas. El efecto desinfectante se debe a la liberación de cloro libre (Cl2); a su vez, el Cl2 reacciona con el agua para dar ácido hipocloroso (ClOH), que a pH ácido o neutro es un oxidante fuerte. te s, h o te le s, h o s p it al e s, et c. Ciertos ácidos orgánicos se usan como conservantes de alimentos. Tal es el caso del ácido benzoico y del ácido sórbico. Por otro lado, los alimentos fermentados producen sus propios conservantes, como el ácido acético, láctico y propiónico. 3 QUIMIOTERÁPICOS Los quimioterápicos son sustancias con actividad antimicrobiana (microbicida o microbiostática) con toxicidad suficientemente baja como para poder ser administrados a un organismo por la vía adecuada, hasta alcanzar y mantener concentraciones eficaces en los tejidos. Aunque en el capítulo 1 ya hablamos del arranque y desarrollo de la Quimioterapia, recordemos aquí esta página notable de la historia de la Microbiología: 1900-15 Ehrlich concibe la idea de usar compuestos químicos de síntesis como “balas
  • 8. mágicas” selectivas hacia microorganismos, pero inofensivas para las personas o animales superiores. En 1909 descubre que el salvarsán es efectivo contra la sífilis. Acuña el término “quimioterapia”. 1932-35 Domagk, siguiendo los pasos de Ehrlich, descubre la acción del rojo de prontosilo (la primera sulfamida) sobre el neumococo y otros estreptococos in vivo 1940 Woods descubre el mecanismo de acción de las sulfamidas. Estamos en plena “Edad de oro de la Quimioterapia de síntesis”. 1929 Fleming descubre la penicilina, el primer antibiótico natural, pero fracasa en su intento de purificarlo. La industria farmacéutica se muestra “"indiferente”. 1940 Chain y Florey purifican la penicilina. Se usa en la 2ª Guerra Mundial. Comienza la era de los antibióticos naturales 1944 Waksman, un microbiólogo de suelos, ha iniciado una búsqueda de microorganismos productores de antibióticos. Descubre la estreptomicina. Comienza la época dorada de los antibióticos (quimioterápicos naturales), y la búsqueda racional rinde decenas de nuevos antimicrobianos procedentes de Actinomicetos, otras bacterias y hongos. Las propiedades deseables de un quimioterápico ideal serían las siguientes: 1) Que tenga toxicidad selectiva, es decir, actuar según el principio de “bala mágica” que daña al microorganismo respetando al hospedador 2) Que sea microbicida, es decir, que mate o inactive irreversiblemente el microorganismo, provocando la pérdida total de viabilidad. En el mundo real, sin embargo, hay muchos quimioterápicos microbiostáticos. En estos casos, los sistemas de defensa natural del hospedador (mecanismos de inmunidad) hacen el resto, eliminando el agente microbiano previamente inhibido por el quimioterápico. 3) Los microorganismos susceptibles no deberían desarrollar resistencias al quimioterápico. Pero desgraciadamente, en muchos casos, al cabo de un tiempo de uso del antimicrobiano comienzan a surgir cepas microbianas resistentes al mismo. La quimioterapia es una auténtica escalada de armamentos entre los microorganismos y los humanos, en los que ante una nueva arma de estos últimos los microbios pueden responder al cabo del tiempo con estrategias de resistencia, lo que obliga a un uso racional de los quimioterápicos, y a una búsqueda continua de nuevos agentes. 4) Que el quimioterápico sea efectivo contra un amplio espectro de microorganismos. Pero no existe (ni existirá) un solo agente capaz de inhibir a todos los microorganismos. Algunos antibióticos son de amplio espectro, pero no son eficaces contra todos los microorganismos. Por otro lado, existen quimioterápicos de espectro estrecho, pero muy selectivos contra ciertas bacterias que son patógenas importantes. 5) Que no sea alergénico, y que no tenga efectos secundarios. 6) Que permanezca de forma activa en plasma, tejidos, etc. durante el tiempo necesario. A ser posible, que sea soluble en agua y que alcance pronto la concentración terapéutica en los tejidos. 3.1 QUIMIOTERÁPICOS DE SÍNTESIS
  • 9. 3.1.1 ANÁLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO MICROBIANO 3.1.1.1 SULFAMIDAS Los primeros quimioterápicos de síntesis fueron las sulfamidas. Como ya hemos comentado, su descubrimiento y la comprobación de su acción quimioterápica, marcaron el comienzo de la Quimioterapia con criterios racionales. Despertaron gran interés cuando se mostró que su mecanismo de acción depende del hecho de que funcionan como análogos de metabolitos, actuando como inhibidores competitivos respecto de cierta enzima. La primera sulfamida fue la sulfanilamida (para- aminobenceno sulfonamida). Las sulfamidas tienen un efecto bacteriostático. Su acción antibacteriana se debe al hecho de que funcionan como análogos estructurales del ácido para- aminobenzoico (PABA), inhibiendo competitivamente por el acceso a la enzima dihidropteroil-sintetasa en la ruta de síntesis del ácido tetrahidrofólico (THF). Como se puede ver, la dihidropteroil-sintetasa cataliza la condensación del PABA con el 2-amino,4-hidroxi, 6-hidroximetil dihidropteroil-pirofosfato, que lleva a la síntesis de ácido dihidropteroico (una de las fases intermedias de la síntesis del
  • 10. tetrahidrofólico -THF). En la figura se puede apreciar que el PABA y las sulfamidas son muy parecidas. De hecho, la sulfamida es usada por la enzima como un sustrato alternativo al PABA. En este caso, la enzima cataliza una reacción que genera un producto que no puede actuar como intermediario en los siguientes pasos de la ruta de síntesis del THF. Los microorganismos son sensibles a las sulfamidas porque sus necesidades de THF las han de satisfacer sintetizándolo a partir de PABA usando la ruta de la que estamos hablando. Sin embargo, los animales son resistentes, debido a que carecen de esta ruta, y en cambio, se aprovisionan de fólico directamente en su dieta. A partir de la sulfanilamida se sintetizaron desde entonces gran número de derivados por sustitución de uno de los hidrógenos del grupo sulfonamida, formando estos derivados la llamada familia de las sulfamidas. Lo que tienen en común las sulfamidas con actividad antibacteriana es: tener libre el grupo amino en para grupo sulfona (-SO2-) unido al anillo bencénico; La sustitución del grupo amido unido a la sulfona, aunque no modifica sustancialmente la actividad antibacteriana, puede suponer una serie de ventajas de tipo farmacológico. 3.1.1.2 OTROS ANÁLOGOS DE FACTORES DE CRECIMIENTO Las sulfonas son derivados de la dapsona (=4,4'-diamino-difenilsulfona). Aunque no se usa contra infecciones normales, ha encontrado una importante aplicación en el tratamiento de la lepra (producida por Mycobacterium leprae); de hecho es el quimioterápico de elección para esta enfermedad. Probablemente su mecanismo de acción esté basado en actuar como competidor del PABA. La isoniazida es la hidrazida del ácido isonicotínico (también conocida por sus iniciales inglesas, INH). Como se puede ver, es un análogo estructural de dos vitaminas: la nicotinamida y el piridoxal. Tiene efecto bactericida incluso a bajas concentraciones (1µg/ml) e incluso intracelularmente, lo que permite su empleo contra las especies patógenas de Mycobacterium , y en general contra bacterias ácido-alcohol resistentes (Nocardia, Corynebacterium). Es el tratamiento más usado contra el bacilo de la tuberculosis (Mycobacterium tuberculosis). Ejerce varios efectos: interferencia -por mecanismo aún desconocido- con la biosíntesis de la pared celular de las bacterias AAR, que conduce a desorganizar los ácidos micólicos; actuación como antimetabolito de nicotinamida y piridoxal. 3.1.2 OTROS QUIMIOTERÁPICOS DE SÍNTESIS: LAS QUINOLONAS Las quinolonas son quimioterápicos de síntesis que bloquean la ADN-girasa bacteriana, uniéndose a la subunidad de tipo A. Recordemos que las bacterias poseen una clase especial de topoisomerasas de tipo II, llamadas girasas, que introducen superenrollamiento negativo en la doble hélice del ADN. La ADN-girasa está constituida por dos subunidades de tipo A y dos de tipo B (A2B2); las de tipo A
  • 11. producen los cortes y empalmes sucesivos en la doble cadena, mientras que las subunidades B son ATPasas que proporcionan la energía para la reacción. El bloqueo de las quinolonas sobre la girasa supone que ésta queda “congelada” en la fase en que el ADN está unido al enzima. Ello provoca la acumulación de roturas de doble cadena, lo que conduce a la muerte de la bacteria. El ácido nalidíxico (=4-oxo, 8-azaquinolina) se sintetizó en 1962, siendo el prototipo de quinolona de primera generación. Encontró su aplicación en el tratamiento de infecciones por Gram-negativas del tracto urinario, donde se concentra. Recientemente se han sintetizado las llamadas fluoroquinolonas, como por ejemplo el ciprofloxacín. Presentan 600 veces más actividad que el nalidíxico, y actualmente se recetan frecuentemente como quimioterápicos de amplio espectro. Ciprofloxacino, un ejemplo de fluroquinolona 3.2 ANTIBIÓTICOS 3.2.1 INTRODUCCIÓN Los antibióticos son sustancias normalmente de bajo peso molecular producidas por seres vivos (antibióticos naturales) o modificadas artificialmente a partir de ellas (antibióticos semisintéticos), que a pequeñas concentraciones tienen efectos antimicrobianos (microbicidas o microbiostáticos), tras ser administrados por vía adecuada a un organismo receptor. La mayor parte de los antibióticos proceden del metabolismo secundario de microorganismos procariotas (actinomicetos, Bacillus, etc.) o eucariotas (hongos de los géneros Penicillium, Cephalosporium, etc.). Se conocen unos 5.000 antibióticos distintos, y cada año se descubre unos 300 nuevos, pero en clínica solo se usa un 1% de los descubiertos. Su importancia económica se pone de manifiesto al pensar en las 100.000 Tm. de antibióticos producidas al año, por un valor equivalente a 3.000 millones de euros, lo cual representa una de las industrias biotecnológicas más importantes.
  • 12. Porcentajes de producción de diversas familias de quimioterápic os La mayor parte de los antibióticos comerciales se emplea para tratar enfermedades de etiología bacteriana, aunque algunos se usan contra hongos y levaduras, y unos pocos presentan actividad antitumoral. Desde el punto de vista químico, se clasifican en grandes familias: antibióticos que contienen carbohidratos; lactonas macrocíclicas; quinonas y compuestos relacionados; antibióticos peptídicos y con aminoácidos; heterociclos del N; heterociclos del O; aromáticos; alifáticos, etc. La mayoría de los antibióticos son moléculas relativamente pequeñas pero complejas, con regiones hidrofóbicas que facilitan el transporte al interior celular. Muchos poseen varios anillos, algunos de los cuales mejoran la interacción de la molécula con su diana macromolecular. Para estudiarlos es más útil agrupar a los antibióticos no por clases según su naturaleza química, sino en función de las “dianas” sobre las que actúan y con las que interfieren: A) antibióticos que interfieren con la biosíntesis de la pared celular B) antibióticos que actúan sobre la membrana celular C) antibióticos que inhiben la síntesis de proteínas D) antibióticos que actúan sobre la síntesis de ácidos nucleicos.
  • 13. Los antibióticos más abundantes, y los mejor estudiados, son los que interfieren con enzimas de la biosíntesis del peptidoglucano de las eubacterias, y los que interfieren con la función del ribosoma eubacteriano (obviamente, esto cumple el requerimiento de “balas mágicas”). A continuación estudiaremos algunos grupos importantes de antibióticos, dando importancia a sus mecanismos de acción. 3.2.2 INHIBIDORES DE LA BIOSÍNTESIS DE LA PARED CELULAR BACTERIANA 3.2.2.1 VANCOMICINA Es un glucopéptido complejo producido por Streptomyces orientalis. Se une rápida e irreversiblemente con l extremo D-alanil-D-alanina del pentapéptido del precursor del peptidoglucano que se halla unido al undecaprenil-P (a nivel de membrana citoplásmica), de modo que inhibe la reacción de transglucosidación. 3.2.2.2 ANTIBIÓTICOS ß-LACTÁMICOS Todos los antibióticos de este grupo contienen un anillo característico: el anillo ß-lactámico. De ellos, los más importantes son las penicilinas y las cefalosporinas- cefamicinas. 3.2.2.2.1 PENICILINAS Como ya sabemos, las penicilinas fueron los primeros antibióticos naturales en descubrirse, pero en general, todos los ß-lactámicos tienen el mismo mecanismo de acción. Actualmente las penicilinas suponen un 17% del mercado total de antibióticos. El grupo común a todas las penicilinas es el ácido 6-aminopenicilánico (6-APA), que en realidad es un dipéptido ciclado por condensación de L-cys y D-val, que genera el anillo ß-lactámico (anillo A) y el anillo tiazolidínico (anillo B). Las distintas penicilinas se pueden considerar derivadas del 6-APA, sustituyendo el hidroxilo (-OH) del grupo carboxilo por un radical acilo (-R). Este radical acilo es variable de unas penicilinas a otras. Estructura general de las penicilinas. Observa que el núcleo de 6-APA consta del anillo betalactámico y del anillo tiazolidínico. En celeste se muestra el radical acilo, que se puede modificar para generar distintas penicilinas semisintéticas con propiedades diferentes a la penicilina natural
  • 14. La penicilina natural, purificada por primera vez en los años 40, es la penicilina- G (o benzil-penicilina), en la que el radical acilo es el grupo bencilo (=fenilacético). Esta penicilina presenta una serie de limitaciones e inconvenientes: tiene un espectro estrecho: actúa frente a estreptococos y otros cocos Gram-positivos, pero no frente a la mayoría de bacterias Gram-negativas, porque estas últimas son impermebles debido a su membrana externa. Es sensible a ácidos, por lo que no puede ser administrada vía oral (se inactiva a su paso por el estómago). Es susceptible a enzimas inactivadoras (penicilinasas) producidas por muchas bacterias. Para solventar estos problemas se fueron “creando” variantes de esta penicilina que mejoraban algunas de sus cualidades. La mayor parte de estas variantes son penicilinas semisintéticas, que se obtienen de la natural introduciendo artificialmente nuevos grupos radicales (-R) con carboxilo en el ácido 6-aminopenicilánico. 1. Resistentes a penicilinasas (p. ej., meticilina, oxacilina). Se usan sobre todo frente a cocos Gram-positivos (Staphylococcus aureus, S. epidermidis). Además, son resistentes en medio ácido, lo que permite su administración vía oral. 2. De espectro ampliado. Permiten un uso efectivo frente a muchas bacterias Gram- negativas (Haemophilus influenzae, E. coli, Proteus, Salmonella, Shigella, etc). Dentro de este grupo, destacamos las “aminopenicilinas”, como la ampicilina, o la amoxicilina: el grupo -NH2 del radical acilo permite que estas penicilinas puedan atravesar la membrana externa de las bacterias Gram-negativas. Resisten los ácidos, pero desgraciadamente sólo tienen la mitad de actividad contra Gram-positivas, y algunas son inactivadas por ß-lactamasas. 3. Penicilinas anti-Pseudomonas. La carbenicilina se usa frente a Pseudomonas, un patógeno oportunista muy peligroso cuando coloniza grandes quemaduras, heridas quirúrgicas, etc. Mecanismo de acción de las penicilinas y otros antibióticos ß-lactámicos: Todas las penicilinas (incluidas las semisintéticas), son bactericidas sobre bacterias en crecimiento, y poseen el mismo mecanismo: Inhiben el sistema enzimático implicado en la reacción de transpeptidación del peptidoglucano naciente, o sea que impiden los entrecruzamientos entre cadenas de PG. Ello origina: acumulación de precursores del PG, sin ensamblar; activación de una serie de autolisinas (amidasas, glucosidasas), que hidrilozan el PG maduro de la bacteria; si la bacteria se encuentra en un medio hipotónico, termina lisándose. Por lo tanto, la acción bactericida y lítica de las penicilinas depende de que la bacteria se encuentre creciendo en un medio hipotónico (en un medio hipertónico se originan protoplastos y esferoplastos). Cuando la bacteria no está creciendo, no está haciendo renovación (“turnover”) de su pared celular, lo que implica que la penicilina
  • 15. no tiene “diana” sobre la que actuar; por lo tanto, en estas condiciones la bacteria puede sobrevivir. Las penicilinas tienen como dianas a una serie de autolisinas llamadas proteínas de unión a la penicilina (PBPs). Como ya vimos en el capítulo 5, las PBPs son proteínas implicadas en las últimas fases de la síntesis y maduración del PG. Concretamente, las PBPs 1 a 3 son esenciales para la bacteria, y son las dianas de las penicilinas que explican la actividad bactericida. 3.2.2.2.2 CEFALOSPORINAS Y CEFAMICINAS El núcleo de estos β-lactámicos es el ácido 7-aminocefalosporánico. El anillo B es el anillo dihidrotiazina (esqueleto de 6 átomos) en lugar del anillo tiazolidina (esqueleto de 5 átomos). Las cefalosporinas están producidas por hongos del género Cephalosporium, mientras que las cefamicinas lo son por ciertas especies de actinomicetos del género Streptomyces. Estos antibióticos son muy usados actualmente en clínica, suponiendo casi el 40% del total. La cefalosporina natural tiene poca actividad, pero sustituyendo artificialmente R1 y R2 se obtienen derivados semisintéticos muy activos. Como es habitual con muchos antibióticos de uso clínico, a lo largo de los años la industria farmacéutica ha ido creando sucesivas “generaciones” de estos compuestos, con aplicaciones y ventajas diferentes. Las cefalosporinas y cefamicinas de tercera generación han sustituido en muchos casos a las penicilinas, debido a su mayor espectro de acción y a que resisten mejor las β-lactamasas. 3.2.3 ANTIBIÓTICOS QUE INTERFIEREN EN LA BIOSÍNTESIS DE PROTEINAS Los antibióticos que interfieren en la síntesis de proteínas son muy variados y abundantes, y la mayoría de ellos funcionan interfiriendo con el ribosoma, sobre todo los que se unen a proteínas ribosómicas o a alguno de los ARN ribosómicos. Nosotros vamos a detenernos principalmente en aquellos antibióticos que afectan a la elongación de la cadena naciente del polipéptido. Obviamente, los más útiles son aquellos que tienen efectos selectivos frente a los ribosomas 70S procarióticos, pero no sobre los 80S eucarióticos. Dentro de ellos, y siguiendo el orden natural del funcionamiento de la elongación de la cadena polipeptídica, podemos agruparlos según la fase concreta de la elongación sobre la que actúan: 1. inhibición del reconocimiento de un aminoacil-ARNt (aa-ARNt) hacia el sitio A del ribosoma; 2. introducción de errores en la lectura de los ARNm; 3. inhibición de la reacción de formación del enlace peptídico; 4. inhibición de la traslocación del peptidil-ARNt (pp-ARNt) desde el sitio A al sitio P. 5. bloqueo de los factores de elongación.
  • 16. 3.2.3.1 INHIBIDORES DE LA FASE INICIAL DE LA ELONGACIÓN: TETRACICLINAS Las tetraciclinas son antibióticos de muy amplio espectro (frente a Gram- positivas, Gram-negativas, Rickettsias y Clamidias, e incluso Micoplasmas), producidos por distintas especies de Streptomyces. Se basan en el cuádruple anillo del naftaceno. Actúan como bacteriostáticos, siempre y cuando las bacterias estén en crecimiento activo. Como se puede ver por su espectro, son útiles incluso contra bacterias que viven como parásitos intracelulares (como las Rickettsias), debido a que su carácter hidrofóbico facilita su difusión a través de membranas. Mecanismo de acción: provocan que la unión del aa-ARNt al sitio A del ribosoma sea inestable y esté distorsionada, con lo cual se evita la elongación de la cadena. In vitro actúan tanto frente a ribosomas 70S como frente a los 80S. Entonces, ¿por qué in vivo sólo inhiben a las bacterias? La explicación está en el hecho de que las bacterias transportan complejos tetraciclina-Mg de forma “suicida”, cosa que no ocurre en eucariotas. 3.2.3.2 INDUCTORES DE ERRORES EN LA LECTURA DEL ARNm: AMINOGLUCÓSIDOS Los aminoglucósidos constituyen un grupo amplio y variado de antibióticos de amplio espectro, producidos por diversas especies de Streptomyces. Como se puede ver en las figuras, todos tienen en común varios rasgos químicos: son muy polares, policatiónicos; presentan un anillo de aminociclitol (un ciclohexitol o inositol con grupo amino); uno o más azúcares, incluyendo al menos un aminoazúcar (aparte del aminociclitol); así, por ejemplo, la estreptomicina contiene como aminociclitol la llamada estreptidina, mientras que otros aminoglucósidos presentan la 2- desoxiestreptamina). Ejemplos de de uso clínico bacteria productora Estreptomicina Streptomyces griseus Kanamicina S. kanamyceticus Amikacinas (derivados semisintéticos de la kanamicina) Neomicina S. fradiae Gentamicina Micromonospora purpurea Mecanismo de acción: se unen a los polirribosomas que están traduciendo el ARNm, provocando errores en la lectura del ARNm, al distorsionar la estructura del ribosoma. Por lo tanto, la bacteria comienza a sintetizar proteínas defectuosas; con un efecto final que es bactericida. La estreptomicina ya no se emplea en clínica humana, pero fue importante históricamente, debido a que constituyó el primer agente eficaz contra la tuberculosis. Actualmente la producción de aminoglucósidos solo constituye el 3% del total de antibióticos, y se emplean como antibióticos de reserva cuando otros fallan. 3.2.3.3 INHIBIDORES DE LA TRANSLOCACIÓN: MACRÓLIDOS
  • 17. Los macrólidos son antibióticos con grandes anillos lactona unidos a uno o unos pocos azúcares. Suponen un 11% del total de producción de antibióticos. El macrólido prototipo es la eritromicina, pero actualmente se usan mucho en clínica dos derivados semisintéticos de ella: la roxitromicina y la claritromicina. La produce un actinomiceto llamado Saccharopolyspora erithraea, y es un agente bacteriostático que se administra en infecciones de vías respiratorias ocasionadas por Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila (legionelosis), Corynebacterium dyphteriae (difteria) y Bordetella pertussis (tosferina). Mecanismo de acción: se une a la proteína L15, que forma parte del centro peptidil- transferasa de la subunidad grande del ribosoma 70S. Bloquea el paso de translocación interfiriendo específicamente con la liberación del ARNt desacilado, es decir, impide que el ARNt “descargado” (una vez que ha cumplido su misión al transferirse el péptido naciente al aa-ARNt del sitio A) salga del sitio P; por lo tanto, el pp-ARNt cargado y situado en el sitio A no puede translocarse al sitio P, y se produce la parada de la síntesis de proteinas. 3.2.4 INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPCIÓN DE LAS EUBACTERIAS: RIFAMICINAS Las ARN polimerasas de virus, de bacterias y de mamíferos difieren mucho entre sí, por lo que los tipos de antibióticos que las afecten suelen ser bastante selectivos. Recuérdese que las ARN polimerasas eubacterianas constan de un núcleo {a2ßß'} y que requieren el factor σ para la iniciación de la transcripción. Las rifamicinas son antibióticos producidos por Streptomyces mediterranei, con buena actividad contra bacterias Gram-positivas y contra Mycobacterium tuberculosis. Se han usado en clínica moléculas naturales (como la rifampicina) así como derivados semisintéticos (como la rifampina). Constan de un anillo cromóforo aromático atravesado por un largo puente de naturaleza alifática. Su mecanismo de acción estriba en la inhibición del inicio de la transcripción, uniéndose de modo no covalente a la subunidad ß de la ARN polimerasa eubacteriana.
  • 18. Modo de acción de los principales quimioterápic os de síntesis y antibióticos Riesgo Cero FICHA TÉCNICA SOBRE SALUD LABORAL FUNDACIÓN PARA LA PREVENCIÓN DE RIESGOS LABORALES AGENTE QUÍMICO: AGENTES QUÍMICOS Todo elemento o compuesto químico, por si sólo o mezclado, tal como se presenta en estado natural o es producido, utilizado o vertido, incluido el vertido como residuo, en una actividad laboral, se haya elaborado o no de modo intencional y se haya comercializado o no. VALORES LÍMITE AMBIENTALES: Valores límite de referencia para las concentraciones de los agentes químicos en la zona de respiración de un trabajador. Se distinguen dos tipos de valores límites ambientales: - Valor límite ambiental para la exposición diaria: referido a una concentración media para una jornada de ocho horas. - Valor límite ambiental para exposiciones de corta duración: referido a la concentración media en mediciones de quince minutos normalmente. EL EMPRESARIO:
  • 19. Deberá determinar si existen agentes químicos peligrosos en el lugar de trabajo. Si así fuera, se deberán evaluar los riesgos para la salud y seguridad de los trabajadores, de conformidad con el artículo 16 de la Ley de Prevención de Riesgos Laborales. (R.D. 374/2001 de 6 de Abril) El presente Real Decreto tiene por objeto establecer las disposiciones mínimas para los trabajadores contra los riesgos derivados o que puedan derivarse de la presencia de agentes químicos en el lugar de trabajo o de cualquier actividad con agentes químicos. E a x r t u r d e am La Evaluación de los Riesgos derivados de la exposición por inhalación a un agente químico peligroso deberá incluir la medición de las concentraciones del agente en el aire, en la zona de respiración del trabajador, y su posterior comparación con el valor límite ambiental que corresponda. Así mismo, deberá mantenerse actualizada, revisándose periódicamente. La periodicidad deberá fijarse en función de la naturaleza y gravedad del riesgo y la posibilidad de que este se incremente por causas que pasen desapercibidas. En caso de una nueva actividad, el trabajo deberá iniciarse únicamente cuando se haya efectuado una evaluación del riesgo de dicha actividad y se hayan aplicado las medidas preventivas correspondientes. EVALUACIÓN DE RIESGOS: LOS PRINCIPIOS GENERALES: Para la prevención de los riesgos por agentes químicos se aplicarán para eliminarlos o reducirlos al mínimo los siguientes principios: La concepción y organización de los sistemas de trabajo en el lugar de trabajo. La selección e instalación de los equipos de trabajo. El establecimiento de los procedimientos adecuados para el uso y mantenimiento de los equipos utilizados para trabajar con agentes químicos peligrosos. La adopción de medidas higiénicas adecuadas, tanto personales como de orden y limpieza. La reducción al mínimo necesario de las cantidades de agentes químicos peligrosos. La reducción al mínimo del número de trabajadores expuestos o que puedan estarlo. La reducción al mínimo de la duración e intensidad de las exposiciones. a) b) c) d) e) f) g) Riesgo Cero
  • 20. FICHA TÉCNICA SOBRE SALUD LABORAL FUNDACIÓN PARA LA PREVENCIÓN DE RIESGOS LABORALES El empresario deberá, preferentemente evitar el uso del agente químico peligroso, sustituyéndolo por otro, que no sea peligroso o lo sea en menor grado. Cuando la naturaleza de la actividad no permita la eliminación del riesgo por sustitución, el empresario garantizará la reducción al mínimo de dicho riesgo aplicando medidas de protección y prevención. Dichas medidas incluirán por orden de prioridad: E a x r t u r d e am AGENTES QUÍMICOS a) b) c) Asimismo, el empresario deberá adoptar, en particular, las MEDIDAS TÉCNICAS Y ORGANIZATIVAS necesarias para proteger a los trabajadores frente a los riesgos derivados de la presencia en el lugar de trabajo de agentes que puedan dar lugar a incendios, explosiones u otras reacciones químicas peligrosas debido a su carácter inflamable, a su inestabilidad química, a su reactividad frente a otras sustancias presentes en el lugar de trabajo, o a cualquier otra de sus propiedades fisicoquímicas. OTROS ASPECTOS A CONSIDERAR VIGILANCIA DE LA SALUD: Cuando la evaluación de riesgo ponga de manifiesto la existencia de un riesgo químico para la salud de los trabajadores será un requisito obligatorio y deberá informarse al trabajador de este requisito, antes de que le sea asignada la tarea que entrañe riesgos de exposición al agente químico en cuestión. Los trabajadores tendrán acceso, previa solicitud, a la parte de esta documentación que les afecte personalmente. En caso de enfermedad derivada de la exposición o cuando se supere el valor límite, el médico responsable informará personalmente al trabajador del resultado de dicha vigilancia. FORMACIÓN E INFORMACIÓN: SEÑALIZACIÓN:
  • 21. PARTICIPACIÓN: El empresario deberá garantizar que los trabajadores y los representantes de los trabajadores reciban la formación e información, sobre los riesgos derivados de la presencia de agentes químicos peligrosos en el lugar de trabajo, así como sobre las medidas de prevención y protección que hayan de adoptarse. La Señalización de los recipientes y conducciones utilizados para los agentes químicos peligrosos en el lugar de trabajo, deberá satisfacer los requisitos establecidos en el Real Decreto 485/1997, de 14 de abril, sobre disposiciones mínimas en materia de señalización de seguridad y salud en el trabajo. El empresario deberá CONSULTAR Y FACILITAR LA PARTICIPACIÓN de los trabajadores o sus representantes respecto a las cuestiones a las que se refiere el presente Real Decreto. La concepción y utilización de procedimientos de trabajo, controles técnicos, equipos y materiales que permitan, aislando al agente en la medida de lo posible, evitar o reducir al mínimo cualquier escape o difusión al ambiente o cualquier contacto directo con el trabajador que pueda suponer un peligro para la salud y seguridad de este. Medidas de ventilación u otras medidas de protección colectiva, aplicadas preferentemente en el origen del riesgo, y medidas adecuadas de organización del trabajo. Medidas de protección individual, acordes con lo dispuesto en la normativa sobre equipos de protección individual, cuando las medidas anteriores sean insuficientes.