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Rev Esp Quimioterap, Diciembre 2003; Vol.16 (Nº 4): 385-393
 2003 Prous Science, S.A.- Sociedad Española de Quimioterapia




Revisión


                       Plantas con acción antimicrobiana

                                                   D. Domingo y M. López-Brea

                              Servicio de Microbiología, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid




                Contra cada padecimiento crece una planta           gen peptídico (5). Pero es sin duda el reino vegetal el que
                                            Paracelso, siglo XVI    ofrece mayor variedad de sustancias potencialmente útiles
                                                                    aplicables a las enfermedades humanas, en concreto a aque-
                                                                    llas producidas por microorganismos. El nacimiento de la
                                                                    quimioterapia data de finales del siglo XIX y principios del
                                                                    XX y se relaciona con dos figuras clave en el desarrollo de
INTRODUCCIÓN
                                                                    la microbiología: Pasteur y Fleming. Sus trabajos resulta-
    La utilización de sustancias naturales en el tratamiento
                                                                    ron fundamentales en el conocimiento de las enfermedades
de diferentes enfermedades, incluidas las de etiología infec-
                                                                    infecciosas y su tratamiento, pero el uso de compuestos na-
ciosa, constituye en la actualidad un desafío en la medicina        turales obtenidos de plantas data de mucho tiempo atrás.
y se ofrece como una alternativa, especialmente en aquellas         Existen pruebas de que los hombres del Neandertal que ocu-
dolencias para las que no existe un remedio adecuado. Si            paron Irak hace 60.000 años usaban las plantas con fines
se entiende por “natural” lo que el Diccionario de la Real          medicinales (6). Posteriormente, a lo largo de la historia
Academia Española define como aquello “perteneciente o              existen otros ejemplos bien documentados, como son las fi-
relativo a la naturaleza”, la acepción engloba distintos as-        guras de Hipócrates en la medicina griega, Avicena en la
pectos. Por un lado, deben ser considerados los elementos           árabe y Paracelso en la centroeuropea, que fueron auténti-
naturales que forman la tabla periódica, y como ejemplo de          cos especialistas en la aplicación de las plantas en medici-
los utilizados en el tratamiento antimicrobiano se pueden           na (7). Un ejemplo relacionado con nuestra cultura es el
citar el oxígeno, el yodo y el arsénico, empleados para las         primer antipalúdico, que toma su nombre de cuando con él
infecciones por anaerobios (1), la desinfección (2) y el tra-       fue tratada la condesa de Chinchón, virreina del Perú en el
tamiento de la sífilis (3), respectivamente. Mención espe-          siglo XVII, pasándose a denominar la planta Cinchona offi-
cial merece el uso de sustancias producidas por microorga-          cinalis y el principio activo quina. En la época contempo-
nismos con carácter biocida, haciendo especial hincapié en          ránea existe un gran interés en la investigación de sustan-
el papel de los probióticos (4). Otro aspecto importante a          cias antimicrobianas de plantas, y prueba de ello es que di-
señalar son aquellas sustancias sintetizadas por individuos         ferentes compañías farmacéuticas centran sus esfuerzos en
del reino animal que presentan igualmente capacidad antimi-         este campo. Por otro lado, la población está cada vez más
crobiana, con especial referencia a los compuestos de ori-          interesada en este tipo de “terapias alternativas”, como lo
386   D. Domingo y M. López-Brea                                                                  REV ESP QUIMIOTERAP




demuestra el hecho de que en Estados Unidos las ventas de        nificativamente mayor que la requerida para inhibir el cre-
medicinas botánicas se incrementaron en un 37% durante           cimiento del patógeno in vitro (11).
el periodo de 1995 a 1996 (8).                                       Un aspecto importante en la demostración de la acción
                                                                 de estos compuestos consiste en bloquear, mediante una
                                                                 mutación, el gen que codifica la producción de fitoalexinas
SUSTANCIAS CON                                                   y fitoanticipinas, o de las sustancias que interfieren en su
ACCIÓN ANTIMICROBIANA                                            acción. Existen modelos que aclaran lo expuesto anterior-
PROCEDENTES DE PLANTAS                                           mente; así, la avenacina, un compuesto perteneciente a las
    Se estima que en la parte aérea de las plantas, la filos-    saponinas y constituyente de las raíces de la avena, es inac-
fera, y especialmente en las hojas, existen alrededor de 106-    tivada por la avenacinasa, una enzima presente en el hongo
107 células/cm2 (108 células/g) de microorganismos, princi-      Gaeumannomyces graminis, permitiendo a este microorga-
palmente bacterias (9). Gran parte de estos microorganis-        nismo infectar la planta. Sin embargo, una mutación en la
mos forman parte de la ecología vegetal, estableciéndose un      enzima hace inútil el ataque del hongo debido a la acción
equilibrio que se fragmenta por diversos motivos, por ejem-      de la saponina (12).
plo con la colonización de un microorganismo patógeno.               Un punto importante a destacar es que una gran pro-
Globalmente las plantas producen más de 100.000 produc-          porción de los productos sintetizados con carácter antimi-
tos naturales de bajo peso molecular, también conocidos co-      crobiano muestra en las pruebas de sensibilidad in vitro unas
mo metabolitos secundarios (10), que se diferencian de los       concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) altas (100-1000
primarios en que no son esenciales para la vida de la plan-      mg/l) en comparación con las obtenidas por los antimicro-
ta. Esta diversidad tan rica resulta, en parte, de un proceso    bianos convencionales. Esto podría explicarse por la exis-
evolutivo conducido por la selección para adquirir una de-       tencia, en los microorganismos, de compuestos anfipáticos
                                                                 que actuarían como auténticas bombas de expulsión de un
fensa mejorada frente a los ataques de microorganismos,
                                                                 amplio espectro de sustancias, incluidas aquellas con ac-
insectos y otros animales.
                                                                 ción antimicrobiana. La utilización de inhibidores de estas
    Estas sustancias se pueden dividir, básicamente, en dos
                                                                 bombas, como MC207110 y INF271, pone de manifiesto, en
grandes grupos: fitoanticipinas, que están presentes de for-
                                                                 algunos casos, el papel de dichas bombas. Este hecho co-
ma constitutiva en las plantas, y fitoalexinas, cuya presen-
                                                                 rrobora que la mayoría de los patógenos capaces de invadir
cia aumenta de forma considerable en respuesta a la inva-
                                                                 plantas son bacterias gramnegativas y hongos, y en menor
sión microbiana (10). Las plantas con mutaciones concretas
                                                                 medida bacterias grampositivas, cuya pared celular se con-
que pierden la capacidad de producir fitoalexinas muestran
                                                                 sidera más accesible a las sustancias generadas por las
una sensibilidad muy alta a la infección por microorganis-
                                                                 plantas y en las cuales las bombas de expulsión tienen me-
mos; no obstante, la diferencia entre fitoalexinas y fitoanti-
                                                                 nos acción (13).
cipinas no está bien definida en todas las ocasiones, ya que
algunos compuestos pueden ser fitoanticipinas en unas plan-
tas y fitoalexinas en otras. En el caso de que un metabolito     GRUPOS QUÍMICOS
constitutivo se produzca en grandes cantidades tras un ata-      CON ACCIÓN ANTIMICROBIANA
que microbiano, su condición de fitoalexina dependería de        AISLADOS DE PLANTAS
si sus concentraciones constitutivas fueran o no capaces de          Se han aislado alrededor de 12.000 compuestos proce-
eliminar el agente infeccioso (10). La definición de fitoale-    dentes de organismos vegetales y se estima que constituyen
xina y fitoanticipina se refiere a la actividad antimicrobia-    tan sólo el 10% de los metabolitos secundarios (14). Un por-
na in vivo de este tipo de compuestos, pero a veces es di-       centaje importante posee cierta actividad frente a los mi-
fícil dirimir entre la acción in vitro e in vivo debido a que    croorganismos. La razón de ser de estos compuestos se des-
en muchas ocasiones las concentraciones de fitoalexinas no       conoce por el momento. Existen distintas teorías: podrían
han sido medidas específicamente en las células que están        ser compuestos con diferentes funciones y que de forma ac-
directamente en contacto con los microorganismos infec-          cidental aportan un poder antimicrobiano, o realmente tie-
tantes, pudiéndose producir entonces unos resultados dis-        nen una actividad antimicrobiana como primer fin.
pares. Un ejemplo de esto es el estudio realizado con los            Las plantas tienen una capacidad ilimitada de sintetizar
sesquiterpenos producidos en las hojas del algodón en res-       compuestos, la mayoría relacionados con el fenol y sus de-
puesta al patógeno bacteriano Xanthomonas campestris pv.         rivados. Los principales grupos de compuestos generados
malvacearum, donde se encontró que la cantidad del com-          por plantas se comentan a continuación y se resumen en la
puesto dentro y alrededor de las células infectadas era sig-     Tabla 1.
2003; Vol. 16 (Nº 4)                                                                           Plantas con acción antimicrobiana   387




 Tabla 1. Grupos químicos más importantes con actividad antimicrobiana obtenidos de plantas.

 Grupo químico                Compuesto                   Planta                                         Actividad
 Fenoles simples              Timol                       Thymus officinalis (tomillo)                   General
                              Ácido antémico              Matricaria chamomilla (manzanilla)             S. aureus, S. thyphimurium
                              Terpenoide                  Ocimum basilicum                               Salmonella
 Quinonas                     Hipericina                  Hypericum perforatum (hipérico)                VIH
 Taninos                                                  Quercus rubra (roble)                          Bacterias y virus
                                                          Eucalyptus globulus (eucalipto)                Virus
                                                          Melissa officinalis (melisa)
 Cumarinas                                                Matricaria chamomilla (manzanilla)             Virus
 Flavonas                     Catequina                   Camellia sinensis                              Shigella, Vibrio, S. mutans
                              Isoflavona                  Millettia thonningii                           Schistosoma
                              Quercitina                  Quercus rubra (roble)
 Alcaloides                   Coca                        Erythroxylum coca (coca)                       Cocos grampositivos
                              Piperina                    Piper nigrum                                   Hongos, Lactobacillus
                              Mescalina                   Lophophora williamsii (peyote)                 General




Fenoles y heterósidos fenólicos                                      Poseen una alta reactividad, formando complejos con los
Compuestos fenólicos simples                                         aminoácidos hidrofílicos de las proteínas, la mayoría de las
                                                                     veces inactivando la proteína y anulando su función. Debi-
    Son los compuestos fitoquímicos más simples y consis-
                                                                     do a esto, el potencial antimicrobiano de este grupo es am-
ten en un anillo fenólico sustituido. Algunos ejemplos los
                                                                     plio. Un ejemplo es la hipericina, una antraquinona aislada
constituyen el catecol, el pirogalol y los ácidos cinámico y
                                                                     de la planta de San Juan (Hypericum perforatum), antigua-
cafeico. Plantas productoras de compuestos de estas carac-
                                                                     mente utilizada como antidepresivo (17).
terísticas son el tomillo (Thymus vulgaris), la manzanilla (Ma-
triarca chamomilla) y la gayuba (Arctostaphylos uva ursi),
cuyo principio activo, la arbutina, ha sido utilizado a lo largo     Taninos
de los años en el tratamiento de la infección urinaria (15).
                                                                         El término tanino se empleó para denominar ciertas sus-
Los lugares y el número de grupos hidroxilo (OH) en el ani-
                                                                     tancias presentes en extractos vegetales capaces de combi-
llo parece que están relacionados directamente con la toxi-
                                                                     narse con proteínas de la piel animal, evitando su putrefac-
cidad frente a los microorganismos, de forma que un au-
                                                                     ción y convirtiéndola en cuero. Constituyen un grupo de
mento en la hidroxilación está ligado a una mayor toxicidad.
                                                                     sustancias fenólicas poliméricas y se pueden dividir en hi-
El mecanismo parece estar relacionado con la inhibición              drolizables y condensados, en función de que puedan o no
enzimática por los compuestos oxidados, posiblemente me-             ser hidrolizados. Se han descrito más de 30 taninos que pue-
diante reacciones de grupos sulfihidrilo o por interacciones         den inhibir hongos y bacterias. Un ejemplo es el tanino pre-
no específicas con proteínas. Dentro de este grupo cabe              sente en el eucalipto (Eucalyptus globulus) (18).
destacar también los aceites esenciales, compuestos cau-
santes del agradable olor de determinadas plantas y algunos
con poder antimicrobiano, como el mentol obtenido de la              Cumarinas
menta (Menta piperita) y la capsaicina de la planta conoci-              Son compuestos derivados de la benzo-α-pirona, como
da como pimiento rojo o chile (Capsicumm annuum) (16).               la cumarina, la esculetina, la umbeliferona y la escopoletina.
                                                                     Están presentes en las margaritas y tienen propiedades an-
                                                                     tiinflamatorias, antitrombóticas y vasodilatadoras. La war-
Quinonas                                                             farina, un anticoagulante clásico, pertenece a este grupo.
    Las quinonas son anillos aromáticos con dos funciones            Parece que su mecanismo de acción antimicrobiano es me-
ceto. Son ubicuas en la naturaleza y causantes del color             diante interacción con el DNA eucariota, lo que explica
marrón que se produce en las frutas cuando son dañadas.              también su actividad antiviral.
388   D. Domingo y M. López-Brea                                                                         REV ESP QUIMIOTERAP




Flavonas y compuestos relacionados                                     sulta prácticamente imposible realizar una exhaustiva revi-
    Las flavonas son estructuras fenólicas que contienen un            sión sin que resulte insufrible para el lector, por lo que se
grupo carbonilo. Constituyen la familia más amplia de fe-              ha seleccionado un grupo de compuestos que pueden tener
noles naturales. Su actividad frente a los microorganismos             interés para un país como el nuestro, con unos hábitos y
probablemente se debe a que forman complejos con las pro-              costumbres claramente definidos.
teínas solubles y extracelulares y con las células de la pa-
red bacteriana, de forma similar a las quinonas. Mención
                                                                       Propiedades antimicrobianas del ajo
especial merecen las catequinas, presentes en el té verde
(Camellia sinensis), las cuales ejercen actividad frente a                 El ajo es una planta que ya se conocía 3000 años a.C.
Vibrio cholerae O1, Streptococcus mutans, Shigella y otros             Su cultivo se remonta a los tiempos de Babilonia y muchas
microorganismos (19). Otros flavonoides tienen en general              han sido las personalidades históricas que han recomenda-
actividad antiviral, como la glicirricina, sintetizada por el          do su uso. Independientemente de otras acciones terapéuti-
regaliz (Glycyrrhiza glabra) (20).                                     cas, a la par que culinarias, se le atribuyen propiedades an-
                                                                       timicrobianas.
                                                                           Los primeros pasos para identificar los constituyentes
Alcaloides                                                             activos del ajo datan de la mitad del siglo pasado, cuando
                                                                       Cavallito y cols. (21) descubrieron la alicina (dialil sulfato),
    Reciben esta denominación los compuestos nitrogenados
                                                                       una sustancia que se formaba por la acción de la enzima ali-
heterocíclicos. Pertenecen a este grupo, entre otros, sustan-
                                                                       inasa, presente en la cubierta, cuando actuaba sobre la aliina
cias como la morfina, la heroína y la cocaína. Un ejemplo
                                                                       que forma parte de los dientes de ajo, al machacarlos. Sus
son los derivados de la corteza de la Cinchona officinalis
                                                                       propiedades antimicrobianas se confirmaron frente a Esche-
(quinina y quinidina), utilizados en el tratamiento de la ma-
                                                                       richia coli, Staphylococcus aureus y otros patógenos. Estu-
laria. El mecanismo de acción de los alcaloides parece ser             dios más modernos han aportado nuevos datos acerca de
mediante intercalación entre la pared celular y el DNA del             los compuestos causantes de la capacidad antimicrobiana
microorganismo.                                                        del ajo (22). Actualmente existen muchos preparados co-
                                                                       merciales, de los cuales la mayoría contienen polvo o acei-
                                                                       te de ajo. El primero es una preparación de dientes de ajo
Otros compuestos                                                       pulverizados que en contacto con agua produce alicina; el
    Existen otros compuestos con acción antimicrobiana                 aceite de ajo se produce comercialmente mediante el ca-
aislados de plantas, que se detallan en la Tabla 2.                    lentamiento de sus dientes a 100 ºC y la recolección de los
                                                                       vapores destilados, proceso en el cual la alicina se convier-
                                                                       te en dialil sulfuros y otros compuestos, y posteriormente
TEMAS DE INTERÉS EN LA INVESTIGACIÓN                                   esta sustancia se diluye con aceite vegetal en una propor-
DE PRODUCTOS FITOQUÍMICOS                                              ción 200:1 (23). Estudios realizados in vitro con diferentes
CON ACCIÓN ANTIMICROBIANA                                              microorganismos han revelado que el aceite de ajo tiene
   El conjunto de principios activos dotados de cierta ca-             una CMI menor para los microorganismos estudiados, apun-
pacidad frente a los microorganismos es muy extenso y re-              tando que los dialil sulfuros poseen una mayor acción anti-




 Tabla 2. Compuestos químicos menos frecuentes aislados a partir de plantas con acción antimicrobiana.

 Clase                     Compuesto                            Planta/sustancia                      Actividad
 Aldehído                  Hexanal                              Olea europea (olivo)                  General
 Saponinas                                                      Panax ginseng                         E. coli, Staphylococcus, hongos
 Sulfóxidos                Alicina, otros sulfóxidos            Allium sativum (ajo)                  H. pylori
 Azúcares                  Fructosa                             Vaccinium sp. (arándanos)             General
 Azúcares                  Glucosa + fructosa                   Miel                                  S. aureus
 Mezcla compleja           Látex                                Aloe vera (aloe)                      Corynebacterium, Salmonella
 Alcanos                   Poliacetileno                        Bupleurum salicifolium                S. aureus, B. subtilis
2003; Vol. 16 (Nº 4)                                                                          Plantas con acción antimicrobiana   389




 Tabla 3. Resumen de las propiedades antimicrobianas del ajo.

 Microorganismos                          CMI (mg/l)                     Compuesto                                      Ref.
 Escherichia coli                           0,17/25
 Shigella boydi                             2,75/6,25
 Salmonella enterica                         5,5/25
 Listeria monocytogenes                      5,5/12,5                    Aceite de ajo/polvo de ajo                     (25)
 Campylobacter jejuni                       0,16/3,3
 Bacteroides fragilis                       0,04/6,25
 Lactobacillus acidophilus                  0,34/12
 Helicobacter pylori                          8/250                      Aceite de ajo/polvo de ajo                     (26)
 Candida albicans                            32/0,5
 Candida krusei                              72/4
 Candida glabrata                            54/2
                                                                         Dialil sulfuro/dialil tetra sulfuro            (24)
 Aspergillus niger                           40/1
 Aspergillus flavus                          64/2
 Aspergillus fumigatus                       54/4




microbiana que la alicina (24-26). La Tabla 3 muestra dife-      paz de dotar a este producto de una elevada actividad fren-
rentes estudios de sensibilidad in vitro a las sustancias ob-    te a dichos microorganismos (27). Ademas, Chen y cols.
tenidas del ajo.                                                 encuentran, mediante electroforesis por capilaridad, trazas
                                                                 de tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, clortetracicilina
                                                                 y cloranfenicol en muestras de miel, lo cual podría explicar
Utilización de la miel                                           lo comentado hasta ahora (28). Independientemente del ori-
en terapia antimicrobiana                                        gen de su actividad antimicrobiana, existen casos en la lite-
    Desde mucho tiempo atrás se ha observado que la miel         ratura de curación de úlceras y heridas infectadas median-
                                                                 te la terapia con miel (29, 30).
facilita la curación de heridas y se ha utilizado en quema-
duras e infecciones postoperatorias. Esta propiedad puede
deberse a varias razones: la viscosidad proporciona una ba-
                                                                 Propiedades antimicrobianas del vino
rrera protectora que previene la infección de la herida; pro-
mueve un ambiente húmedo que permite que la piel crezca              Uno de los componentes del vino es el resverastrol (3,5,4´-
                                                                 trihidroxi-estilbeno). Esta fitoalexina se encuentra común-
sin formar cicatriz; la miel estimula el crecimiento del teji-
                                                                 mente en bebidas y alimentos como el vino tinto y las uvas.
do fino bajo la superficie de la piel, y tiene acción antiin-
                                                                 Muchos estudios han expuesto sus propiedades antiinflama-
flamatoria que reduce la hinchazón y el dolor; también me-
                                                                 torias y han demostrado sus efectos beneficiosos en el trata-
jora la circulación, lo que acelera la curación; y actúa como
                                                                 miento de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer
desinfectante, eliminando las bacterias que pueden infectar
                                                                 (31). Parece ser que se produce en las plantas tras su inva-
las heridas.                                                     sión por hongos, como mecanismo defensivo. Se ha estu-
    Este último punto es importante y merece especial men-       diado la actividad in vitro de este compuesto frente a dife-
ción. Se han desarrollado estudios in vitro sobre la capacidad   rentes microorganismos, encontrando resultados dispares.
antibacteriana de la miel, en especial frente a cocos gram-      Se ha observado que tiene actividad frente al virus del her-
positivos como S. aureus resistentes a la meticilina y en-       pes simple (32) y frente a hongos dermatófitos como Tri-
terococos resistentes a la vancomicina, obteniendo buenos        chophyton mentagrophytes, T. tonsurans, T. rubrum, Epider-
resultados (27). El poder antibacteriano de la miel se expli-    mophyton floccosum y Microsporum gypseum (33). En cuan-
ca, en principio, por la inhibición bacteriana debida a la os-   to a las bacterias, su CMI es alta para E. coli, S. aureus,
molaridad (no olvidemos que esta sustancia es una mezcla         Streptococcus pyogenes y Pseudomonas aeruginosa (33); sin
de azúcares); no obstante, se ha comparado la actividad de       embargo, es sensiblemente menor para Neisseria gonor-
la miel sintética con la natural, encontrándose diferencias de   rhoeae y Neisseria meningitidis, lo cual, hasta el momento,
hasta tres veces en la CMI, lo cual sugiere que debe existir     no ha podido ser explicado (34). De igual forma, parece que
alguna otra sustancia, hasta el momento desconocida, ca-         tiene actividad frente a Helicobacter pylori (35).
390   D. Domingo y M. López-Brea                                                                    REV ESP QUIMIOTERAP




 Tabla 4. Utilización de compuestos naturales en el tratamiento de las infecciones.

 Microorganismo                    Sustancia                          Control                         Resultado
 H. pylori                         Ajo en cápsulas                    Ajo + omeprazol                 No efectivo
 H. pylori                         Ajo                                Subsalicilato de bismuto        No efectivo
                                   Chiles jalapeños                   Placebo
 H. pylori                         Canela                             Placebo                         No efectivo
 S. aureus resist. meticilina      Aceite de té verde                 Mupirocina al 2%                Mismos resultados
 S. pyogenes y S. aureus           Aceite de té negro                 Framicetina + gramicidina       Resultados dependientes
                                   (diferentes concentraciones)       Cefalexina                      de la concentración
 P. acnes                          Aceite de té verde                 Peróxido de benzoilo            Mismos resultados
 P. acnes                          Aceite de O. gratissimum           Peróxido de benzoilo            Resultados dependientes
                                                                                                      de la concentración
 Virus respiratorios               Extractos de Echinacea             Extractos de alfalfa            No efectivo




Compuestos naturales con actividad                                 del VIH, algunos de los cuales se comentan a continuación
frente a Staphylococcus aureus                                     (38). En primer lugar, compuestos que actúan sobre la trans-
    S. aureus es un patógeno importante relacionado con un         criptasa inversa, como el ácido cafeico del Hyssop offici-
gran número de infecciones humanas, como bacteriemias,             nalis, la glicirricina del regaliz (Glycyrrhiza glabra) o una
infecciones de heridas, piel y tejidos blandos, etc. Nume-         proteína del cactus Opuntia streptacanth; compuestos inhi-
rosos compuestos naturales han mostrado actividad frente           bidores de la integrasa, como la quercitina, un flavonoide
al microorganismo, incluso sobre los resistentes a la meti-        presente en el Quercus rubra; inhibidores de la proteasa, el
cilina. El aceite del árbol del té (Melaleuca alternifolia) po-    ácido carnosílico, un componente del romero (Rosmarinus
see alrededor de cien terpenos y alcoholes relacionados, al-       officinalis); y por último existen compuestos naturales que
gunos de ellos con propiedades antimicrobianas, amén de            interfieren en otras fases, como la adsorción, la fusión y la
antiinflamatorias. El mecanismo de acción de estos com-            formación del sincitio, y con los factores celulares. Muchos
puestos frente a S. aureus parece deberse a una alteración         de estos compuestos inhiben el virus a concentraciones lo
en la membrana citoplasmática de la bacteria (36).                 suficientemente pequeñas como para poder ser utilizados,
    Especial mención merece, dentro de este apartado, la           ya que no llevan consigo citotoxicidad (39, 40).
actividad de ciertas plantas de la amazonia brasileña frente
a cepas de S. aureus resistentes a meticilina. Machado y
cols. (37) encuentran que ciertos taninos de Punica grana-         UTILIZACIÓN DE COMPUESTOS
tum y naftoquinonas de Tabebuia avellanedae tienen acti-           EXTRAÍDOS DE PLANTAS
vidad frente a S. aureus resistente a la meticilina, si bien es-   EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES
ta actividad es inferior a la de las furanonaftoquinonas se-           Como ya se ha expuesto, existe un gran número de sus-
misintéticas. Estos autores llegan a la conclusión de que          tancias naturales que poseen cierta actividad frente a los
dichos productos pueden ser candidatos para el desarrollo          microorganismos; no obstante, sólo un pequeño porcentaje
de nuevas maneras de tratar las infecciones producidas por         muestra actividad suficiente para ser utilizados en clínica.
este microorganismo.                                               El uso de estos compuestos en diferentes culturas está muy
                                                                   extendido, aunque son escasos los trabajos científicos so-
                                                                   bre su administración para el tratamiento de infecciones.
Compuestos naturales con acción frente                             Los más relevantes se comentan a continuación.
al virus de la inmunodeficiencia humana
    La terapia frente al VIH ha evolucionado considerable-
mente a lo largo de su corta vida; no obstante, se siguen          Tratamiento de la infección
buscando compuestos activos que además aporten carac-              por Helicobacter pylori
terísticas farmacológicas adecuadas. Se han probado dis-               El tratamiento de la infección por H. pylori resulta com-
tintos compuestos que actúan en diferentes puntos del ciclo        plejo debido al nicho ecológico donde reside, y para su erra-
2003; Vol. 16 (Nº 4)                                                                        Plantas con acción antimicrobiana   391




dicación es necesaria la combinación de dos antimicrobia-          con aceite de té verde, aunque las diferencias no fueron es-
nos junto con un fármaco que actúe sobre el pH gástrico.           tadísticamente significativas y el número de pacientes tra-
     A lo largo del texto se han comentado sustancias natu-        tados era bajo (n = 30).
rales con acción antimicrobiana frente a H. pylori, dentro
de las cuales se consideran diferentes sustancias presentes
en el ajo. En un estudio, un grupo de 20 pacientes dispép-         Tratamiento del impétigo
ticos infectados con H. pylori fue tratado con cápsulas que            S. aureus y S. pyogenes son los agentes causantes del
contenían 275 mg de aceite de ajo macerado, tres veces al          impétigo contagioso. En un estudio que comparaba, en el
día durante dos semanas, o con la misma dosis de ajo jun-          tratamiento de esta infección, la efectividad de preparacio-
to con 20 mg de omeprazol dos veces al día. Todos los pa-          nes de té negro (Thea assamica) en proporciones del 1% y
cientes se sometieron a endoscopia tras un mes terminado           5% frente a un tratamiento convencional con framicetina
el tratamiento y fueron estudiados mediante microbiología y        más gramicidina en un grupo, y cefalexina en otro, la efec-
anatomía patológica. Ninguno de los dos grupos logró erra-         tividad de las cuatro pautas fue del 31,5%, 81,3%, 72,2% y
dicar la bacteria ni se observaron cambios en la intensidad        78,6%, respectivamente (46).
de la gastritis (41). En otro trabajo, Graham y cols. (42) es-
tudiaron la erradicación de H. pylori en 12 individuos sa-
nos infectados por la bacteria, a los que sometieron a dife-       Acné
rentes tratamientos a lo largo del tiempo. Antes y después             Un ensayo clínico aleatorizado comparó la eficacia del
de iniciar el tratamiento realizaron la prueba de la urea en el    gel de aceite de té verde con peróxido de benzoilo para el
aliento para determinar el estado de la infección. Los regí-       tratamiento del acné leve en un grupo de 124 pacientes. Se
menes utilizados fueron diez dientes de ajo en las tres co-        empleó como medida de la eficacia de los tratamientos el
midas (1), seis chiles jalapeños en las tres comidas (2), sub-     número y la variabilidad en las lesiones. Ambos tratamien-
salicilato de bismuto en cada comida (3) y placebo (4). No         tos se mostraron efectivos en la reducción de las lesiones,
se observaron reducciones en la ureasa con los tratamien-          si bien el aceite de té verde tardó más tiempo en iniciar la
tos 1, 2 y 4, pero sí cuando se utilizó bismuto (42).              mejoría de la enfermedad, pero con menos efectos secun-
     Un último trabajo (43) refleja el efecto de la canela fren-   darios (47).
te a un placebo en la erradicación de H. pylori en pacientes           Otro estudio más reciente compara extractos de aceite
infectados, sometidos a endoscopia digestiva. Igualmente           de Ocimum gratissimum con peróxido de benzoilo al 10%
no se observan cambios en la cantidad de ureasa.                   para el tratamiento del acné. Los autores llegan a la con-
     Por lo tanto, en ninguno de los tres estudios se observó      clusión de que las preparaciones al 2% y al 5% en alcohol
efectividad de las sustancias utilizadas; sin embargo, Mac-        y al 5% en cetomagrol fueron significativamente más acti-
nulty y cols. (44) sí detectaron una mejoría en el grupo de        vas que el peróxido de benzoilo (48).
pacientes tratados con triple terapia cuando se añadía ajo al
tratamiento, pudiéndose considerar esta sustancia como un
coadyuvante en la terapia, algo similar a lo que ocurre con        Tratamiento del resfriado común
los componentes convencionales de ésta (antimicrobianos                El resfriado es una de las enfermedades más prevalen-
más agentes que actúan sobre el pH gástrico).                      tes en el mundo. La infección de vías respiratorias altas se
                                                                   acompaña de rinitis, sinusitis, faringitis y traqueobronqui-
                                                                   tis y puede estar producida por un amplio núumero de mi-
Tratamiento de las infecciones                                     croorganismos. Hasta el momento ningún tratamiento ha
por Staphylococcus aureus,                                         aportado beneficios importantes en la curación de este sín-
Streptococcus pyogenes y                                           drome (49).
S. aureus resistente a meticilina                                      Las preparaciones a partir de plantas del género Echina-
    En un estudio se comparó la eficacia de una pomada de          cea (E. purpurea, E. angustifolia y E. pallida) se han utili-
aceite de té verde al 4% y un preparado de jabón de aceite         zado ampliamente para la prevención y el tratamiento del
de té verde al 5% frente al tratamiento convencional con           resfriado (50). En cuanto a la prevención, los hallazgos de
mupirocina al 2% en la erradicación de S. aureus resisten-         un trabajo muestran una reducción del 10% a 15% en el
te a meticilina (45). Los autores observaron que se produjo        riesgo de padecer un resfriado (51). Los estudios referidos
una mayor erradicación en el grupo de pacientes tratados           al tratamiento muestran resultados más positivos en lo que
392    D. Domingo y M. López-Brea                                                                                      REV ESP QUIMIOTERAP




se refiere a la gravedad y duración del cuadro clínico (52);                11. Mondal, K.K., Dureja, P., Verma, J.P. Management of Xanthomonas
no obstante, las carencias de rigor metodológico han limi-                      camprestris pv. malvacearum-induced blight of cotton through pheno-
                                                                                lics of cotton rhizobacterium. Curr Microbiol 2001; 43: 336-339.
tado la aceptación de estos resultados. Un trabajo reciente,
                                                                            12. Osbourn, A., Bowyer, P., Lunness, P., Clarke, B., Daniels, M. Fungal
publicado por Barrett y cols. (53), revela que cápsulas que                     pathogens of oat roots and tomato leaves employ closely related enzymes
contenían una mezcla no refinada de hojas (25%) y raíces                        to detoxify different host plant saponins. Mol Plant Microbe Interact
(25%) de E. purpurea y raíces de E. angustifolia (25%)                          1995; 8: 971-978.
frente a placebo (alfalfa) no produjeron un efecto benefi-                  13. Tegos, G., Stermitz, F.R., Lomovskaya, O., Lewi, K. Multidrug pump
                                                                                inhibitors uncover remarkable activity of plant antimicrobials. Anti-
cioso en 148 estudiantes mayores de 18 años.
                                                                                microb Agents Chemother 2002; 46: 3133-3141.
    Un importante obstáculo para la realización de estudios                 14. Schultes, R.E. The kingdom of plants. En: Thomson, W.A.E. (Ed.).
definitivos en este tema es el hecho de que diferentes pre-                     Medicines from the Earth. McGraw-Hill Book Co., New York 1978; 208.
paraciones medicinales de la planta contienen diferentes                    15. Schindler, G., Patzak, U., Brinkhaus, B. y cols. Urinary excretion and
composiciones. Se utilizan tres especies, cada una con una                      metabolism of arbutin after oral administration of Arctostaphylos
                                                                                uvae ursi extract as film-coated tablets and aqueous solution in healthy
composición fitoquímica diferente. Debería existir una uni-
                                                                                humans. J Clin Pharmacol 2002; 42: 920-927.
ficación en este aspecto para el desarrollo de ensayos clíni-               16. Cichewicz, R.H., Thorpe, P.A. The antimicrobial properties of chile
cos diseñados con el objeto de demostrar la capacidad de                        peppers (Capsicum species) and their uses in Mayan medicine. J Ethno-
esta planta en la prevención y el tratamiento del resfriado                     pharmacol 1996; 52: 61-70.
común.                                                                      17. Miskovsky, P. Hypericin – A new antiviral and antitumor photosensi-
                                                                                tizer: Mechanism of action and interaction with biological macromo-
                                                                                lecules. Curr Drug Targets 2002; 3: 55-84.
                                                                            18. Cruz, J.M,, Domínguez, J.M., Domínguez, H., Parajo, J.C. Antioxi-
CONCLUSIÓN                                                                      dant and antimicrobial effects of extracts from hydrolysates of ligno-
    Las plantas aportan una gran cantidad de compuestos                         cellulosic materials. J Agric Food Chem 2001; 49: 2459-2464.
                                                                            19. Yildirim, A., Mavi, A., Oktay, M., Kara, A.A., Algur, O.F., Bilaloglu,
químicos con carácter antimicrobiano, algunos de los cua-
                                                                                V. Comparison of antioxidant and antimicrobial activities of tilia (Tilia
les muestran una actividad in vitro comparable a la de los                      argentea Desf ex DC), sage (Salvia triloba l) and black tea (Camellia
antimicrobianos utilizados en clínica.                                          sinensis) extracts. J Agric Food Chem 2000; 48: 5030-5034.
    El arsenal terapéutico del reino vegetal es incalculable,               20. Fukai, T., Marumo, A., Kaitou, K., Kanda, T., Terada, S., Nomura, T.
ya que hasta el momento se conoce un porcentaje muy pe-                         Antimicrobial activity of licorice flavonoids against methicillin-resis-
                                                                                tant Staphylococcus aureus. Fitoterapia 2002; 73: 536-539.
queño de los compuestos naturales procedentes de las plan-
                                                                            21. Cavallito, C.J., Bailey, J.H. Allicin, the antibacterial principle of Allium
tas. Estas sustancias pueden ser utilizadas directamente o                      sativum. Isolation, physical properties and antibacterial activity. J Am
como base para la síntesis de nuevos principios útiles en el                    Chem 1944; 66: 1950-1954.
tratamiento de las infecciones.                                             22. Naganawa, R., Iwata, N., Ishikawa, K., Fukuda, H., Fujino, T., Suzuki,
                                                                                A. Inhibition of microbial growth by ajoene, a sulfur-containing com-
                                                                                pound derived from garlic. Appl Envinron Microbiol 1996; 62: 4238-
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    Med 2002; 68: 1024-1028.                                                   52. Hoheisel, O., Sandberg, M., Bertram, S., Bulitta, M., Schäfer, M.
41. Aydin, A., Ersoz, G., Tekesin, O., Akcicek, E., Tuncyurek, M., Ba-             Echinagard treatment shortens the course of the common cold: A
    tur, Y. Does garlic oil have a role in treatment of Helicobacter pylori        double-blind, placebo-controlled clinical trial. Eur J Clin Res 1997;
    infection? Turk J Gastroenterol 1997; 8: 181-184.                              9: 261-268.
42. Graham, D.Y., Andersson, S.Y., Lang, T. Garlic or jalapeño peppers         53. Barrett, B.P., Brown, R.L., Locken, K., Maberry R., Bobula, J.A.,
    for the treatment of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol         D´Alessio, D. Treatment of the common cold with unrefined Echina-
    1994; 94: 1200-1202.                                                           cea. Ann Intern Med 2002; 137: 939-945.

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  • 1. Rev Esp Quimioterap, Diciembre 2003; Vol.16 (Nº 4): 385-393  2003 Prous Science, S.A.- Sociedad Española de Quimioterapia Revisión Plantas con acción antimicrobiana D. Domingo y M. López-Brea Servicio de Microbiología, Hospital Universitario de La Princesa, Madrid Contra cada padecimiento crece una planta gen peptídico (5). Pero es sin duda el reino vegetal el que Paracelso, siglo XVI ofrece mayor variedad de sustancias potencialmente útiles aplicables a las enfermedades humanas, en concreto a aque- llas producidas por microorganismos. El nacimiento de la quimioterapia data de finales del siglo XIX y principios del XX y se relaciona con dos figuras clave en el desarrollo de INTRODUCCIÓN la microbiología: Pasteur y Fleming. Sus trabajos resulta- La utilización de sustancias naturales en el tratamiento ron fundamentales en el conocimiento de las enfermedades de diferentes enfermedades, incluidas las de etiología infec- infecciosas y su tratamiento, pero el uso de compuestos na- ciosa, constituye en la actualidad un desafío en la medicina turales obtenidos de plantas data de mucho tiempo atrás. y se ofrece como una alternativa, especialmente en aquellas Existen pruebas de que los hombres del Neandertal que ocu- dolencias para las que no existe un remedio adecuado. Si paron Irak hace 60.000 años usaban las plantas con fines se entiende por “natural” lo que el Diccionario de la Real medicinales (6). Posteriormente, a lo largo de la historia Academia Española define como aquello “perteneciente o existen otros ejemplos bien documentados, como son las fi- relativo a la naturaleza”, la acepción engloba distintos as- guras de Hipócrates en la medicina griega, Avicena en la pectos. Por un lado, deben ser considerados los elementos árabe y Paracelso en la centroeuropea, que fueron auténti- naturales que forman la tabla periódica, y como ejemplo de cos especialistas en la aplicación de las plantas en medici- los utilizados en el tratamiento antimicrobiano se pueden na (7). Un ejemplo relacionado con nuestra cultura es el citar el oxígeno, el yodo y el arsénico, empleados para las primer antipalúdico, que toma su nombre de cuando con él infecciones por anaerobios (1), la desinfección (2) y el tra- fue tratada la condesa de Chinchón, virreina del Perú en el tamiento de la sífilis (3), respectivamente. Mención espe- siglo XVII, pasándose a denominar la planta Cinchona offi- cial merece el uso de sustancias producidas por microorga- cinalis y el principio activo quina. En la época contempo- nismos con carácter biocida, haciendo especial hincapié en ránea existe un gran interés en la investigación de sustan- el papel de los probióticos (4). Otro aspecto importante a cias antimicrobianas de plantas, y prueba de ello es que di- señalar son aquellas sustancias sintetizadas por individuos ferentes compañías farmacéuticas centran sus esfuerzos en del reino animal que presentan igualmente capacidad antimi- este campo. Por otro lado, la población está cada vez más crobiana, con especial referencia a los compuestos de ori- interesada en este tipo de “terapias alternativas”, como lo
  • 2. 386 D. Domingo y M. López-Brea REV ESP QUIMIOTERAP demuestra el hecho de que en Estados Unidos las ventas de nificativamente mayor que la requerida para inhibir el cre- medicinas botánicas se incrementaron en un 37% durante cimiento del patógeno in vitro (11). el periodo de 1995 a 1996 (8). Un aspecto importante en la demostración de la acción de estos compuestos consiste en bloquear, mediante una mutación, el gen que codifica la producción de fitoalexinas SUSTANCIAS CON y fitoanticipinas, o de las sustancias que interfieren en su ACCIÓN ANTIMICROBIANA acción. Existen modelos que aclaran lo expuesto anterior- PROCEDENTES DE PLANTAS mente; así, la avenacina, un compuesto perteneciente a las Se estima que en la parte aérea de las plantas, la filos- saponinas y constituyente de las raíces de la avena, es inac- fera, y especialmente en las hojas, existen alrededor de 106- tivada por la avenacinasa, una enzima presente en el hongo 107 células/cm2 (108 células/g) de microorganismos, princi- Gaeumannomyces graminis, permitiendo a este microorga- palmente bacterias (9). Gran parte de estos microorganis- nismo infectar la planta. Sin embargo, una mutación en la mos forman parte de la ecología vegetal, estableciéndose un enzima hace inútil el ataque del hongo debido a la acción equilibrio que se fragmenta por diversos motivos, por ejem- de la saponina (12). plo con la colonización de un microorganismo patógeno. Un punto importante a destacar es que una gran pro- Globalmente las plantas producen más de 100.000 produc- porción de los productos sintetizados con carácter antimi- tos naturales de bajo peso molecular, también conocidos co- crobiano muestra en las pruebas de sensibilidad in vitro unas mo metabolitos secundarios (10), que se diferencian de los concentraciones mínimas inhibitorias (CMI) altas (100-1000 primarios en que no son esenciales para la vida de la plan- mg/l) en comparación con las obtenidas por los antimicro- ta. Esta diversidad tan rica resulta, en parte, de un proceso bianos convencionales. Esto podría explicarse por la exis- evolutivo conducido por la selección para adquirir una de- tencia, en los microorganismos, de compuestos anfipáticos que actuarían como auténticas bombas de expulsión de un fensa mejorada frente a los ataques de microorganismos, amplio espectro de sustancias, incluidas aquellas con ac- insectos y otros animales. ción antimicrobiana. La utilización de inhibidores de estas Estas sustancias se pueden dividir, básicamente, en dos bombas, como MC207110 y INF271, pone de manifiesto, en grandes grupos: fitoanticipinas, que están presentes de for- algunos casos, el papel de dichas bombas. Este hecho co- ma constitutiva en las plantas, y fitoalexinas, cuya presen- rrobora que la mayoría de los patógenos capaces de invadir cia aumenta de forma considerable en respuesta a la inva- plantas son bacterias gramnegativas y hongos, y en menor sión microbiana (10). Las plantas con mutaciones concretas medida bacterias grampositivas, cuya pared celular se con- que pierden la capacidad de producir fitoalexinas muestran sidera más accesible a las sustancias generadas por las una sensibilidad muy alta a la infección por microorganis- plantas y en las cuales las bombas de expulsión tienen me- mos; no obstante, la diferencia entre fitoalexinas y fitoanti- nos acción (13). cipinas no está bien definida en todas las ocasiones, ya que algunos compuestos pueden ser fitoanticipinas en unas plan- tas y fitoalexinas en otras. En el caso de que un metabolito GRUPOS QUÍMICOS constitutivo se produzca en grandes cantidades tras un ata- CON ACCIÓN ANTIMICROBIANA que microbiano, su condición de fitoalexina dependería de AISLADOS DE PLANTAS si sus concentraciones constitutivas fueran o no capaces de Se han aislado alrededor de 12.000 compuestos proce- eliminar el agente infeccioso (10). La definición de fitoale- dentes de organismos vegetales y se estima que constituyen xina y fitoanticipina se refiere a la actividad antimicrobia- tan sólo el 10% de los metabolitos secundarios (14). Un por- na in vivo de este tipo de compuestos, pero a veces es di- centaje importante posee cierta actividad frente a los mi- fícil dirimir entre la acción in vitro e in vivo debido a que croorganismos. La razón de ser de estos compuestos se des- en muchas ocasiones las concentraciones de fitoalexinas no conoce por el momento. Existen distintas teorías: podrían han sido medidas específicamente en las células que están ser compuestos con diferentes funciones y que de forma ac- directamente en contacto con los microorganismos infec- cidental aportan un poder antimicrobiano, o realmente tie- tantes, pudiéndose producir entonces unos resultados dis- nen una actividad antimicrobiana como primer fin. pares. Un ejemplo de esto es el estudio realizado con los Las plantas tienen una capacidad ilimitada de sintetizar sesquiterpenos producidos en las hojas del algodón en res- compuestos, la mayoría relacionados con el fenol y sus de- puesta al patógeno bacteriano Xanthomonas campestris pv. rivados. Los principales grupos de compuestos generados malvacearum, donde se encontró que la cantidad del com- por plantas se comentan a continuación y se resumen en la puesto dentro y alrededor de las células infectadas era sig- Tabla 1.
  • 3. 2003; Vol. 16 (Nº 4) Plantas con acción antimicrobiana 387 Tabla 1. Grupos químicos más importantes con actividad antimicrobiana obtenidos de plantas. Grupo químico Compuesto Planta Actividad Fenoles simples Timol Thymus officinalis (tomillo) General Ácido antémico Matricaria chamomilla (manzanilla) S. aureus, S. thyphimurium Terpenoide Ocimum basilicum Salmonella Quinonas Hipericina Hypericum perforatum (hipérico) VIH Taninos Quercus rubra (roble) Bacterias y virus Eucalyptus globulus (eucalipto) Virus Melissa officinalis (melisa) Cumarinas Matricaria chamomilla (manzanilla) Virus Flavonas Catequina Camellia sinensis Shigella, Vibrio, S. mutans Isoflavona Millettia thonningii Schistosoma Quercitina Quercus rubra (roble) Alcaloides Coca Erythroxylum coca (coca) Cocos grampositivos Piperina Piper nigrum Hongos, Lactobacillus Mescalina Lophophora williamsii (peyote) General Fenoles y heterósidos fenólicos Poseen una alta reactividad, formando complejos con los Compuestos fenólicos simples aminoácidos hidrofílicos de las proteínas, la mayoría de las veces inactivando la proteína y anulando su función. Debi- Son los compuestos fitoquímicos más simples y consis- do a esto, el potencial antimicrobiano de este grupo es am- ten en un anillo fenólico sustituido. Algunos ejemplos los plio. Un ejemplo es la hipericina, una antraquinona aislada constituyen el catecol, el pirogalol y los ácidos cinámico y de la planta de San Juan (Hypericum perforatum), antigua- cafeico. Plantas productoras de compuestos de estas carac- mente utilizada como antidepresivo (17). terísticas son el tomillo (Thymus vulgaris), la manzanilla (Ma- triarca chamomilla) y la gayuba (Arctostaphylos uva ursi), cuyo principio activo, la arbutina, ha sido utilizado a lo largo Taninos de los años en el tratamiento de la infección urinaria (15). El término tanino se empleó para denominar ciertas sus- Los lugares y el número de grupos hidroxilo (OH) en el ani- tancias presentes en extractos vegetales capaces de combi- llo parece que están relacionados directamente con la toxi- narse con proteínas de la piel animal, evitando su putrefac- cidad frente a los microorganismos, de forma que un au- ción y convirtiéndola en cuero. Constituyen un grupo de mento en la hidroxilación está ligado a una mayor toxicidad. sustancias fenólicas poliméricas y se pueden dividir en hi- El mecanismo parece estar relacionado con la inhibición drolizables y condensados, en función de que puedan o no enzimática por los compuestos oxidados, posiblemente me- ser hidrolizados. Se han descrito más de 30 taninos que pue- diante reacciones de grupos sulfihidrilo o por interacciones den inhibir hongos y bacterias. Un ejemplo es el tanino pre- no específicas con proteínas. Dentro de este grupo cabe sente en el eucalipto (Eucalyptus globulus) (18). destacar también los aceites esenciales, compuestos cau- santes del agradable olor de determinadas plantas y algunos con poder antimicrobiano, como el mentol obtenido de la Cumarinas menta (Menta piperita) y la capsaicina de la planta conoci- Son compuestos derivados de la benzo-α-pirona, como da como pimiento rojo o chile (Capsicumm annuum) (16). la cumarina, la esculetina, la umbeliferona y la escopoletina. Están presentes en las margaritas y tienen propiedades an- tiinflamatorias, antitrombóticas y vasodilatadoras. La war- Quinonas farina, un anticoagulante clásico, pertenece a este grupo. Las quinonas son anillos aromáticos con dos funciones Parece que su mecanismo de acción antimicrobiano es me- ceto. Son ubicuas en la naturaleza y causantes del color diante interacción con el DNA eucariota, lo que explica marrón que se produce en las frutas cuando son dañadas. también su actividad antiviral.
  • 4. 388 D. Domingo y M. López-Brea REV ESP QUIMIOTERAP Flavonas y compuestos relacionados sulta prácticamente imposible realizar una exhaustiva revi- Las flavonas son estructuras fenólicas que contienen un sión sin que resulte insufrible para el lector, por lo que se grupo carbonilo. Constituyen la familia más amplia de fe- ha seleccionado un grupo de compuestos que pueden tener noles naturales. Su actividad frente a los microorganismos interés para un país como el nuestro, con unos hábitos y probablemente se debe a que forman complejos con las pro- costumbres claramente definidos. teínas solubles y extracelulares y con las células de la pa- red bacteriana, de forma similar a las quinonas. Mención Propiedades antimicrobianas del ajo especial merecen las catequinas, presentes en el té verde (Camellia sinensis), las cuales ejercen actividad frente a El ajo es una planta que ya se conocía 3000 años a.C. Vibrio cholerae O1, Streptococcus mutans, Shigella y otros Su cultivo se remonta a los tiempos de Babilonia y muchas microorganismos (19). Otros flavonoides tienen en general han sido las personalidades históricas que han recomenda- actividad antiviral, como la glicirricina, sintetizada por el do su uso. Independientemente de otras acciones terapéuti- regaliz (Glycyrrhiza glabra) (20). cas, a la par que culinarias, se le atribuyen propiedades an- timicrobianas. Los primeros pasos para identificar los constituyentes Alcaloides activos del ajo datan de la mitad del siglo pasado, cuando Cavallito y cols. (21) descubrieron la alicina (dialil sulfato), Reciben esta denominación los compuestos nitrogenados una sustancia que se formaba por la acción de la enzima ali- heterocíclicos. Pertenecen a este grupo, entre otros, sustan- inasa, presente en la cubierta, cuando actuaba sobre la aliina cias como la morfina, la heroína y la cocaína. Un ejemplo que forma parte de los dientes de ajo, al machacarlos. Sus son los derivados de la corteza de la Cinchona officinalis propiedades antimicrobianas se confirmaron frente a Esche- (quinina y quinidina), utilizados en el tratamiento de la ma- richia coli, Staphylococcus aureus y otros patógenos. Estu- laria. El mecanismo de acción de los alcaloides parece ser dios más modernos han aportado nuevos datos acerca de mediante intercalación entre la pared celular y el DNA del los compuestos causantes de la capacidad antimicrobiana microorganismo. del ajo (22). Actualmente existen muchos preparados co- merciales, de los cuales la mayoría contienen polvo o acei- te de ajo. El primero es una preparación de dientes de ajo Otros compuestos pulverizados que en contacto con agua produce alicina; el Existen otros compuestos con acción antimicrobiana aceite de ajo se produce comercialmente mediante el ca- aislados de plantas, que se detallan en la Tabla 2. lentamiento de sus dientes a 100 ºC y la recolección de los vapores destilados, proceso en el cual la alicina se convier- te en dialil sulfuros y otros compuestos, y posteriormente TEMAS DE INTERÉS EN LA INVESTIGACIÓN esta sustancia se diluye con aceite vegetal en una propor- DE PRODUCTOS FITOQUÍMICOS ción 200:1 (23). Estudios realizados in vitro con diferentes CON ACCIÓN ANTIMICROBIANA microorganismos han revelado que el aceite de ajo tiene El conjunto de principios activos dotados de cierta ca- una CMI menor para los microorganismos estudiados, apun- pacidad frente a los microorganismos es muy extenso y re- tando que los dialil sulfuros poseen una mayor acción anti- Tabla 2. Compuestos químicos menos frecuentes aislados a partir de plantas con acción antimicrobiana. Clase Compuesto Planta/sustancia Actividad Aldehído Hexanal Olea europea (olivo) General Saponinas Panax ginseng E. coli, Staphylococcus, hongos Sulfóxidos Alicina, otros sulfóxidos Allium sativum (ajo) H. pylori Azúcares Fructosa Vaccinium sp. (arándanos) General Azúcares Glucosa + fructosa Miel S. aureus Mezcla compleja Látex Aloe vera (aloe) Corynebacterium, Salmonella Alcanos Poliacetileno Bupleurum salicifolium S. aureus, B. subtilis
  • 5. 2003; Vol. 16 (Nº 4) Plantas con acción antimicrobiana 389 Tabla 3. Resumen de las propiedades antimicrobianas del ajo. Microorganismos CMI (mg/l) Compuesto Ref. Escherichia coli 0,17/25 Shigella boydi 2,75/6,25 Salmonella enterica 5,5/25 Listeria monocytogenes 5,5/12,5 Aceite de ajo/polvo de ajo (25) Campylobacter jejuni 0,16/3,3 Bacteroides fragilis 0,04/6,25 Lactobacillus acidophilus 0,34/12 Helicobacter pylori 8/250 Aceite de ajo/polvo de ajo (26) Candida albicans 32/0,5 Candida krusei 72/4 Candida glabrata 54/2 Dialil sulfuro/dialil tetra sulfuro (24) Aspergillus niger 40/1 Aspergillus flavus 64/2 Aspergillus fumigatus 54/4 microbiana que la alicina (24-26). La Tabla 3 muestra dife- paz de dotar a este producto de una elevada actividad fren- rentes estudios de sensibilidad in vitro a las sustancias ob- te a dichos microorganismos (27). Ademas, Chen y cols. tenidas del ajo. encuentran, mediante electroforesis por capilaridad, trazas de tetraciclina, oxitetraciclina, doxiciclina, clortetracicilina y cloranfenicol en muestras de miel, lo cual podría explicar Utilización de la miel lo comentado hasta ahora (28). Independientemente del ori- en terapia antimicrobiana gen de su actividad antimicrobiana, existen casos en la lite- Desde mucho tiempo atrás se ha observado que la miel ratura de curación de úlceras y heridas infectadas median- te la terapia con miel (29, 30). facilita la curación de heridas y se ha utilizado en quema- duras e infecciones postoperatorias. Esta propiedad puede deberse a varias razones: la viscosidad proporciona una ba- Propiedades antimicrobianas del vino rrera protectora que previene la infección de la herida; pro- mueve un ambiente húmedo que permite que la piel crezca Uno de los componentes del vino es el resverastrol (3,5,4´- trihidroxi-estilbeno). Esta fitoalexina se encuentra común- sin formar cicatriz; la miel estimula el crecimiento del teji- mente en bebidas y alimentos como el vino tinto y las uvas. do fino bajo la superficie de la piel, y tiene acción antiin- Muchos estudios han expuesto sus propiedades antiinflama- flamatoria que reduce la hinchazón y el dolor; también me- torias y han demostrado sus efectos beneficiosos en el trata- jora la circulación, lo que acelera la curación; y actúa como miento de las enfermedades cardiovasculares y el cáncer desinfectante, eliminando las bacterias que pueden infectar (31). Parece ser que se produce en las plantas tras su inva- las heridas. sión por hongos, como mecanismo defensivo. Se ha estu- Este último punto es importante y merece especial men- diado la actividad in vitro de este compuesto frente a dife- ción. Se han desarrollado estudios in vitro sobre la capacidad rentes microorganismos, encontrando resultados dispares. antibacteriana de la miel, en especial frente a cocos gram- Se ha observado que tiene actividad frente al virus del her- positivos como S. aureus resistentes a la meticilina y en- pes simple (32) y frente a hongos dermatófitos como Tri- terococos resistentes a la vancomicina, obteniendo buenos chophyton mentagrophytes, T. tonsurans, T. rubrum, Epider- resultados (27). El poder antibacteriano de la miel se expli- mophyton floccosum y Microsporum gypseum (33). En cuan- ca, en principio, por la inhibición bacteriana debida a la os- to a las bacterias, su CMI es alta para E. coli, S. aureus, molaridad (no olvidemos que esta sustancia es una mezcla Streptococcus pyogenes y Pseudomonas aeruginosa (33); sin de azúcares); no obstante, se ha comparado la actividad de embargo, es sensiblemente menor para Neisseria gonor- la miel sintética con la natural, encontrándose diferencias de rhoeae y Neisseria meningitidis, lo cual, hasta el momento, hasta tres veces en la CMI, lo cual sugiere que debe existir no ha podido ser explicado (34). De igual forma, parece que alguna otra sustancia, hasta el momento desconocida, ca- tiene actividad frente a Helicobacter pylori (35).
  • 6. 390 D. Domingo y M. López-Brea REV ESP QUIMIOTERAP Tabla 4. Utilización de compuestos naturales en el tratamiento de las infecciones. Microorganismo Sustancia Control Resultado H. pylori Ajo en cápsulas Ajo + omeprazol No efectivo H. pylori Ajo Subsalicilato de bismuto No efectivo Chiles jalapeños Placebo H. pylori Canela Placebo No efectivo S. aureus resist. meticilina Aceite de té verde Mupirocina al 2% Mismos resultados S. pyogenes y S. aureus Aceite de té negro Framicetina + gramicidina Resultados dependientes (diferentes concentraciones) Cefalexina de la concentración P. acnes Aceite de té verde Peróxido de benzoilo Mismos resultados P. acnes Aceite de O. gratissimum Peróxido de benzoilo Resultados dependientes de la concentración Virus respiratorios Extractos de Echinacea Extractos de alfalfa No efectivo Compuestos naturales con actividad del VIH, algunos de los cuales se comentan a continuación frente a Staphylococcus aureus (38). En primer lugar, compuestos que actúan sobre la trans- S. aureus es un patógeno importante relacionado con un criptasa inversa, como el ácido cafeico del Hyssop offici- gran número de infecciones humanas, como bacteriemias, nalis, la glicirricina del regaliz (Glycyrrhiza glabra) o una infecciones de heridas, piel y tejidos blandos, etc. Nume- proteína del cactus Opuntia streptacanth; compuestos inhi- rosos compuestos naturales han mostrado actividad frente bidores de la integrasa, como la quercitina, un flavonoide al microorganismo, incluso sobre los resistentes a la meti- presente en el Quercus rubra; inhibidores de la proteasa, el cilina. El aceite del árbol del té (Melaleuca alternifolia) po- ácido carnosílico, un componente del romero (Rosmarinus see alrededor de cien terpenos y alcoholes relacionados, al- officinalis); y por último existen compuestos naturales que gunos de ellos con propiedades antimicrobianas, amén de interfieren en otras fases, como la adsorción, la fusión y la antiinflamatorias. El mecanismo de acción de estos com- formación del sincitio, y con los factores celulares. Muchos puestos frente a S. aureus parece deberse a una alteración de estos compuestos inhiben el virus a concentraciones lo en la membrana citoplasmática de la bacteria (36). suficientemente pequeñas como para poder ser utilizados, Especial mención merece, dentro de este apartado, la ya que no llevan consigo citotoxicidad (39, 40). actividad de ciertas plantas de la amazonia brasileña frente a cepas de S. aureus resistentes a meticilina. Machado y cols. (37) encuentran que ciertos taninos de Punica grana- UTILIZACIÓN DE COMPUESTOS tum y naftoquinonas de Tabebuia avellanedae tienen acti- EXTRAÍDOS DE PLANTAS vidad frente a S. aureus resistente a la meticilina, si bien es- EN EL TRATAMIENTO DE LAS INFECCIONES ta actividad es inferior a la de las furanonaftoquinonas se- Como ya se ha expuesto, existe un gran número de sus- misintéticas. Estos autores llegan a la conclusión de que tancias naturales que poseen cierta actividad frente a los dichos productos pueden ser candidatos para el desarrollo microorganismos; no obstante, sólo un pequeño porcentaje de nuevas maneras de tratar las infecciones producidas por muestra actividad suficiente para ser utilizados en clínica. este microorganismo. El uso de estos compuestos en diferentes culturas está muy extendido, aunque son escasos los trabajos científicos so- bre su administración para el tratamiento de infecciones. Compuestos naturales con acción frente Los más relevantes se comentan a continuación. al virus de la inmunodeficiencia humana La terapia frente al VIH ha evolucionado considerable- mente a lo largo de su corta vida; no obstante, se siguen Tratamiento de la infección buscando compuestos activos que además aporten carac- por Helicobacter pylori terísticas farmacológicas adecuadas. Se han probado dis- El tratamiento de la infección por H. pylori resulta com- tintos compuestos que actúan en diferentes puntos del ciclo plejo debido al nicho ecológico donde reside, y para su erra-
  • 7. 2003; Vol. 16 (Nº 4) Plantas con acción antimicrobiana 391 dicación es necesaria la combinación de dos antimicrobia- con aceite de té verde, aunque las diferencias no fueron es- nos junto con un fármaco que actúe sobre el pH gástrico. tadísticamente significativas y el número de pacientes tra- A lo largo del texto se han comentado sustancias natu- tados era bajo (n = 30). rales con acción antimicrobiana frente a H. pylori, dentro de las cuales se consideran diferentes sustancias presentes en el ajo. En un estudio, un grupo de 20 pacientes dispép- Tratamiento del impétigo ticos infectados con H. pylori fue tratado con cápsulas que S. aureus y S. pyogenes son los agentes causantes del contenían 275 mg de aceite de ajo macerado, tres veces al impétigo contagioso. En un estudio que comparaba, en el día durante dos semanas, o con la misma dosis de ajo jun- tratamiento de esta infección, la efectividad de preparacio- to con 20 mg de omeprazol dos veces al día. Todos los pa- nes de té negro (Thea assamica) en proporciones del 1% y cientes se sometieron a endoscopia tras un mes terminado 5% frente a un tratamiento convencional con framicetina el tratamiento y fueron estudiados mediante microbiología y más gramicidina en un grupo, y cefalexina en otro, la efec- anatomía patológica. Ninguno de los dos grupos logró erra- tividad de las cuatro pautas fue del 31,5%, 81,3%, 72,2% y dicar la bacteria ni se observaron cambios en la intensidad 78,6%, respectivamente (46). de la gastritis (41). En otro trabajo, Graham y cols. (42) es- tudiaron la erradicación de H. pylori en 12 individuos sa- nos infectados por la bacteria, a los que sometieron a dife- Acné rentes tratamientos a lo largo del tiempo. Antes y después Un ensayo clínico aleatorizado comparó la eficacia del de iniciar el tratamiento realizaron la prueba de la urea en el gel de aceite de té verde con peróxido de benzoilo para el aliento para determinar el estado de la infección. Los regí- tratamiento del acné leve en un grupo de 124 pacientes. Se menes utilizados fueron diez dientes de ajo en las tres co- empleó como medida de la eficacia de los tratamientos el midas (1), seis chiles jalapeños en las tres comidas (2), sub- número y la variabilidad en las lesiones. Ambos tratamien- salicilato de bismuto en cada comida (3) y placebo (4). No tos se mostraron efectivos en la reducción de las lesiones, se observaron reducciones en la ureasa con los tratamien- si bien el aceite de té verde tardó más tiempo en iniciar la tos 1, 2 y 4, pero sí cuando se utilizó bismuto (42). mejoría de la enfermedad, pero con menos efectos secun- Un último trabajo (43) refleja el efecto de la canela fren- darios (47). te a un placebo en la erradicación de H. pylori en pacientes Otro estudio más reciente compara extractos de aceite infectados, sometidos a endoscopia digestiva. Igualmente de Ocimum gratissimum con peróxido de benzoilo al 10% no se observan cambios en la cantidad de ureasa. para el tratamiento del acné. Los autores llegan a la con- Por lo tanto, en ninguno de los tres estudios se observó clusión de que las preparaciones al 2% y al 5% en alcohol efectividad de las sustancias utilizadas; sin embargo, Mac- y al 5% en cetomagrol fueron significativamente más acti- nulty y cols. (44) sí detectaron una mejoría en el grupo de vas que el peróxido de benzoilo (48). pacientes tratados con triple terapia cuando se añadía ajo al tratamiento, pudiéndose considerar esta sustancia como un coadyuvante en la terapia, algo similar a lo que ocurre con Tratamiento del resfriado común los componentes convencionales de ésta (antimicrobianos El resfriado es una de las enfermedades más prevalen- más agentes que actúan sobre el pH gástrico). tes en el mundo. La infección de vías respiratorias altas se acompaña de rinitis, sinusitis, faringitis y traqueobronqui- tis y puede estar producida por un amplio núumero de mi- Tratamiento de las infecciones croorganismos. Hasta el momento ningún tratamiento ha por Staphylococcus aureus, aportado beneficios importantes en la curación de este sín- Streptococcus pyogenes y drome (49). S. aureus resistente a meticilina Las preparaciones a partir de plantas del género Echina- En un estudio se comparó la eficacia de una pomada de cea (E. purpurea, E. angustifolia y E. pallida) se han utili- aceite de té verde al 4% y un preparado de jabón de aceite zado ampliamente para la prevención y el tratamiento del de té verde al 5% frente al tratamiento convencional con resfriado (50). En cuanto a la prevención, los hallazgos de mupirocina al 2% en la erradicación de S. aureus resisten- un trabajo muestran una reducción del 10% a 15% en el te a meticilina (45). Los autores observaron que se produjo riesgo de padecer un resfriado (51). Los estudios referidos una mayor erradicación en el grupo de pacientes tratados al tratamiento muestran resultados más positivos en lo que
  • 8. 392 D. Domingo y M. López-Brea REV ESP QUIMIOTERAP se refiere a la gravedad y duración del cuadro clínico (52); 11. Mondal, K.K., Dureja, P., Verma, J.P. Management of Xanthomonas no obstante, las carencias de rigor metodológico han limi- camprestris pv. malvacearum-induced blight of cotton through pheno- lics of cotton rhizobacterium. Curr Microbiol 2001; 43: 336-339. tado la aceptación de estos resultados. Un trabajo reciente, 12. Osbourn, A., Bowyer, P., Lunness, P., Clarke, B., Daniels, M. Fungal publicado por Barrett y cols. (53), revela que cápsulas que pathogens of oat roots and tomato leaves employ closely related enzymes contenían una mezcla no refinada de hojas (25%) y raíces to detoxify different host plant saponins. Mol Plant Microbe Interact (25%) de E. purpurea y raíces de E. angustifolia (25%) 1995; 8: 971-978. frente a placebo (alfalfa) no produjeron un efecto benefi- 13. Tegos, G., Stermitz, F.R., Lomovskaya, O., Lewi, K. Multidrug pump inhibitors uncover remarkable activity of plant antimicrobials. Anti- cioso en 148 estudiantes mayores de 18 años. microb Agents Chemother 2002; 46: 3133-3141. Un importante obstáculo para la realización de estudios 14. Schultes, R.E. The kingdom of plants. En: Thomson, W.A.E. (Ed.). definitivos en este tema es el hecho de que diferentes pre- Medicines from the Earth. McGraw-Hill Book Co., New York 1978; 208. paraciones medicinales de la planta contienen diferentes 15. Schindler, G., Patzak, U., Brinkhaus, B. y cols. Urinary excretion and composiciones. Se utilizan tres especies, cada una con una metabolism of arbutin after oral administration of Arctostaphylos uvae ursi extract as film-coated tablets and aqueous solution in healthy composición fitoquímica diferente. Debería existir una uni- humans. J Clin Pharmacol 2002; 42: 920-927. ficación en este aspecto para el desarrollo de ensayos clíni- 16. Cichewicz, R.H., Thorpe, P.A. The antimicrobial properties of chile cos diseñados con el objeto de demostrar la capacidad de peppers (Capsicum species) and their uses in Mayan medicine. J Ethno- esta planta en la prevención y el tratamiento del resfriado pharmacol 1996; 52: 61-70. común. 17. Miskovsky, P. Hypericin – A new antiviral and antitumor photosensi- tizer: Mechanism of action and interaction with biological macromo- lecules. Curr Drug Targets 2002; 3: 55-84. 18. Cruz, J.M,, Domínguez, J.M., Domínguez, H., Parajo, J.C. Antioxi- CONCLUSIÓN dant and antimicrobial effects of extracts from hydrolysates of ligno- Las plantas aportan una gran cantidad de compuestos cellulosic materials. J Agric Food Chem 2001; 49: 2459-2464. 19. Yildirim, A., Mavi, A., Oktay, M., Kara, A.A., Algur, O.F., Bilaloglu, químicos con carácter antimicrobiano, algunos de los cua- V. Comparison of antioxidant and antimicrobial activities of tilia (Tilia les muestran una actividad in vitro comparable a la de los argentea Desf ex DC), sage (Salvia triloba l) and black tea (Camellia antimicrobianos utilizados en clínica. sinensis) extracts. J Agric Food Chem 2000; 48: 5030-5034. El arsenal terapéutico del reino vegetal es incalculable, 20. Fukai, T., Marumo, A., Kaitou, K., Kanda, T., Terada, S., Nomura, T. ya que hasta el momento se conoce un porcentaje muy pe- Antimicrobial activity of licorice flavonoids against methicillin-resis- tant Staphylococcus aureus. Fitoterapia 2002; 73: 536-539. queño de los compuestos naturales procedentes de las plan- 21. Cavallito, C.J., Bailey, J.H. Allicin, the antibacterial principle of Allium tas. Estas sustancias pueden ser utilizadas directamente o sativum. Isolation, physical properties and antibacterial activity. J Am como base para la síntesis de nuevos principios útiles en el Chem 1944; 66: 1950-1954. tratamiento de las infecciones. 22. Naganawa, R., Iwata, N., Ishikawa, K., Fukuda, H., Fujino, T., Suzuki, A. Inhibition of microbial growth by ajoene, a sulfur-containing com- pound derived from garlic. Appl Envinron Microbiol 1996; 62: 4238- 4242. BIBLIOGRAFÍA 23. Lawson, L.D., Hughes, B.G. Characterization of the formation of alli- 1. Giamarellou, H. Anaerobic infection therapy. Int J Antimicrob Agents cin and other thiosulfinates from garlic. Planta Med 1992; 58: 345-350. 2000; 16: 341-346. 24. Tsao, S.M., Yin, M. In vitro antimicrobial activity of four diallyl sul- 2. Gautier, V. Hygiene and disinfection best practices for home assisted phides occurring naturally in garlic and chinese leek Oliz. J Med Mi- respiratory care. Rev Mal Respir 1999; 16: 141-142. crobiol 2001; 50: 646-649. 3. Krause, R.M. Syphilis during 1900-1910: Similarities to present-day 25. 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