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Proteinuria y albuminuria
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Proteinuria y albuminuria

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  • 1. L a proteinuria persistente de origen renal es un importante marcador de enfermedad renal crónica (ERC) en perros y gatos. Por desgracia, debido a la alta incidencia de resultados falsos positivos para proteinuria en la tira de orina como prueba de detección y la proteinuria relacionada con la inflamación del tracto urinario bajo en perros y gatos, los resultados positivos para la proteína en orina son bastante frecuentes y, por tanto, no se les da importancia. Los primeros pasos que se deben realizar cuando se valoran los resultados de las pruebas de proteinuria son descartar la proteinuria falsa positiva e identificar la proteinuria de origen renal. En caso de ERC, la albúmina suele ser el componente principal de la proteinuria renal. Además de ser un marcador diagnóstico de ERC, también el cociente proteinuria/albu- minuria renal es un medidor de la progresión de la ERC. El desarrollo reciente de la tecnología ELISA para la albúmina específica de especies que posibilita la detección de bajas concentra- ciones de albuminuria canina y felina ha originado discusión sobre el nivel de proteinuria/albu- minuria que es normal, y los niveles que se pueden asociar con la progresión de la enfermedad renal. Por estos motivos, la detección y monitorización de la proteinuria renal en perros y gatos ha tomado recientemente un nuevo interés. Tal vez está aumentando la necesidad de identificar, monitorizar y la posibilidad de tratar la proteinuria renal (que se ha considerado normal hasta hace poco tiempo), como ocurre con nuestras guías de tratamiento y definiciones de hiperten- sión arterial sistémica. FISIOLOGÍA NORMAL La orina de perros y gatos sanos contiene sólo una pequeña cantidad de albúmina y de otras pro- teínas. La permeabilidad selectiva de la pared capilar glomerular restringe la filtración de la mayoría de las proteínas plasmáticas, principalmente basándose en el peso de la proteína y, en menor medida, en el tamaño de carga proteica y configuración estructural. Las proteínas peque- ñas y eléctricamente neutras o positivas se filtran más fácilmente que las grandes y con carga negativa. Por ejemplo, el filtrado glomerular normal suele contener poca proteína con un peso molecular del tamaño de la albúmina (69.000 d) o mayor. La pared capilar glomerular tiene tres componentes principales: las células endoteliales que se alinean en la luz capilar, la membrana basal, y las células epiteliales que forman la superficie visceral de la pared capilar (fig. 1). Las células endoteliales están muy fenestradas y proporcio- Vet Clin Small Anim 37 (2007) 283-295 CLÍNICAS VETERINARIAS MEDICINA DE PEQUEÑOS ANIMALES Medición, interpretación e implicaciones de la proteinuria y la albuminuria Gregory F. Grauer, DVM, MS Department of Clinical Sciences, College of Veterinary Medicine, 111B Mosier Hall, Kansas State University, Manhattan, KS 66506, USA Dirección electrónica: ggrauer@vet.k-state.edu
  • 2. nan parte de la barrera electrostática para las proteínas cargadas negativamente. La membrana basal está compuesta por colágeno de tipo IV hidratado y muy cruzado, laminina, nidógeno y proteoglicanos. Las células epiteliales glomerulares, también conocidas como podocitos, for- man extensiones (pies) que se interdigitan en la superficie visceral de la membrana basal. Estos pies de los podocitos se cubren por una estructura proteinácea conocida como el diafragma de hendidura. Se cree que la membrana basal glomerular y el diafragma de hendidura son los prin- cipales responsables de seleccionar, en función del tamaño y la carga, las sustancias que atra- viesan la pared capilar glomerular. El filtrado glomerular de los perros y gatos sanos contiene sólo de 2 a 3 mg/dl de albú- mina, en comparación con los 4 g/dl de albúmina del plasma. Las proteínas más pequeñas y de menor tamaño, además de las grandes cargadas positivamente que pasan a través de la pared capilar glomerular, se reabsorben casi totalmente en las células epiteliales tubulares por un proceso activo denominado pinocitosis. Dichas proteínas reabsorbidas pueden rom- perse y ser utilizadas por las células epiteliales, o volver al flujo sanguíneo. Esta reabsorción proteica se produce principalmente en el túbulo proximal contorneado, y reduce la concen- tración de albúmina en el líquido tubular distal normal a menos de 1 mg/dl. Sin embargo, este proceso reabsortivo tiene un máximo de transporte. La proteinuria tubular puede aparecer si se supera este máximo (p. ej., la producción exagerada de proteínas de peso molecular pequeño, como las proteínas de Bence-Jones) o la lesión de las células epiteliales tubulares (p. ej., lesión nefrotóxica, enfermedad tubulointersticial crónica) disminuyen su capacidad reabsortiva. La proteína existente en la orina normal también puede ser consecuencia de la secreción de enzimas, mucoproteínas e inmunoglobulinas en las células del tracto urinario bajo y tubular y del tracto genital. Estas proteínas secretadas pueden suponer hasta el 50% de las proteínas en orina de los animales sanos. GREGORY F. GRAUER284 Fig. 1. Micrografía electrónica de transmisión de la pared capilar glomerular de un perro nor- mal. BM: membana basal; CL: luz capilar; E: célula endotelial (obsérvense las fenestraciones); FP: pies del podocito; MFP: pie principal; US: espacio urinario. CL E E FP BM BM US MFP
  • 3. PRUEBAS DE DETECCIÓN DE PROTEINURIA La proteinuria se observa normalmente por métodos de detección semicuantitativos, como la prueba colorimétrica de la tira convencional y la prueba turbidimétrica del ácido sulfosalicí- lico (SSA) (menos común). La prueba de la tira de orina es barata y fácil de usar (fig. 2). Esta prueba mide principalmente la albúmina; sin embargo, la sensibilidad y la especificidad para albúmina son relativamente bajas con la metodología de la tira. Los resultados falsos negati- vos (sensibilidad disminuida) pueden producirse en el contexto de la proteinuria de Bence- Jones, bajas concentraciones de albúmina en orina, u orina ácida o diluida. La prueba con tira convencional tiene un nivel de sensibilidad mayor de 30 mg/dl. Los resultados falsos positi- vos (especificidad reducida) pueden originarse con la orina alcalina o altamente concentra- da, el sedimento urinario activo (piuria, hematuria o bacteriuria) o la tira que queda en con- tacto con la orina tanto tiempo que filtra el tampón citrato que se incorpora en el filtro de papel. Los resultados falsos positivos con la tira aparecen con mayor frecuencia en gatos que en perros pero son frecuentes en ambas especies. Por ejemplo, cuando se analizaron 298 muestras de orina caninas y felinas con una tira de orina convencional (Multistix Reagent Strips; Bayer Corporation, Elkhart, Indiana) y un ELISAcuantitativo específico de albúmina canina y felina (Heska Corporation, Fort Collins, Colorado), se obtuvieron resultados dife- rentes [1]. La sensibilidad de la tira de orina convencional para albuminuria en orina canina y felina fue del 54 y del 60%, respectivamente, y la especificidad de la tira para albuminuria canina y felina fue del 69 y del 31%, respectivamente. Si las muestras de orina con un pH alcalino (> 7,5) o hematuria (> 10 glóbulos rojos [RBC] por campo [hpf]), piuria (> 5 leucoci- tos [WBC]/hpf) o bacteriuria se excluían, la especificidad de la tira para la albuminuria cani- na y felina aumentaba hasta el 84 y el 55%, respectivamente. Estos datos demuestran que las pruebas de tirasde orina convencionales tienen un alto porcentaje de resultados falsos nega- tivos y falsos positivos para la detección de albuminuria en orina canina y felina, en compa- ración con un ELISAespecífico para la albúmina. Los resultados falsos positivos en la tira de PROTEINURIA Y ALBUMINURIA 285 Fig. 2. Detección estándar con el método de la tira de orina para la valoración de la protei- nuria.
  • 4. orina de ambas especies pueden reducirse excluyendo las alcalinas, la hematuria, piuria o bacteriuria en el análisis. La prueba SSA se lleva a cabo mezclando a partes iguales sobrenadante de orina y SSA al 5% en un tubo de cristal y graduando la turbidez originada con la precipitación de las pro- teínas en una escala de 0 a 4+ (fig. 3). Además de la albúmina, la prueba SSA puede detectar globulinas y proteínas Bence-Jones. Los resultados falsos positivos pueden aparecer si la orina contiene agentes de contraste radiográfico, penicilina, cefalosporinas, sulfisoxazol, o timol (conservador de orina). El contenido proteico también puede sobrestimarse con una prueba SSA si se analiza la orina turbia sin centrifugar. Los resultados falsos negativos son menos frecuentes comparando con la tira convencional, debido al aumento de la sensibilidad de la prueba SSA para proteínas (> 5 mg/dl). Por la especificidad relativamente escasa del análisis con tira convencional, muchos laboratorios de referencia confirman el resultado posi- tivo de la tira para proteinuria con una prueba SSA. La intensidad de un cambio de color en la tira y la turbidez en la prueba SSA son subjetivas; por tanto, los resultados pueden variar entre los individuos y los laboratorios. GREGORY F. GRAUER286 Fig. 3. Los estándares de SSA demuestran la turbidez en aumento que se produce con la proteinuria en aumento cuando SSA al 5% se mezcla con un volumen igual de orina. La proteinuria encontrada en estos métodos de detección semicuantitativos se ha interpreta- do históricamente según la densidad específica de la orina y del sedimento urinario. Por ejem- plo, una tira positiva con una 1+ de proteinuria en orina hiperestenúrica se atribuye normal- mente a una concentración de orina en vez de a una proteinuria anormal.Además, la lectura de una tira positiva para proteínas en presencia de hematuria microscópica o piuria se suele atri- buir a hemorragia del tracto urinario o a inflamación. En ambos ejemplos, la interpretación puede ser incorrecta. Dados los límites de la sensibilidad de la prueba de la tira convencional, y los resultados positivos para proteínas, independientemente de la concentración de orina, puede ser anómalo (excepto en los casos de resultados falsos positivos). Así, hematuria y piu- ria tienen un efecto no constante sobre las concentraciones de albúmina en orina; no todos los perros con hematuria y piuria tienen albuminuria [2].
  • 5. LOCALIZACIÓN DE LA PROTEINURIA Cuando se encuentra proteinuria en las pruebas de detección, es importante intentar identificar su origen. La proteinuria puede aparecer en situaciones patológicas o fisiológicas (tabla 1). La proteinuria benigna o fisiológica es transitoria normalmente, y desaparece cuando se corrige la causa subyacente. El ejercicio intenso, las convulsiones, la fiebre o la exposición a calor o frío extremos y al estrés son ejemplos de situaciones que pueden originar proteinuria fisiológica. El mecanismo de la proteinuria fisiológica no se entiende totalmente; sin embargo, se cree que la vasoconstricción, la isquemia y la congestión se hallan involucradas. La disminución de la acti- vidad física puede afectar también a la excreción de proteínas en orina en los perros; un estudio PROTEINURIA Y ALBUMINURIA 287 Tipo de proteinuria Proteinuria fisiológica/ benigna Los ejemplos incluyen Proteinuria patológica No urinaria Los ejemplos incluyen No renal, urinaria Los ejemplos incluyen Renal, urinaria Los ejemplos incluyen PE: exploración física; UP/C: cociente proteína/creatinina en orina. Tabla 1 Localización de la proteinuria Cambio en el nivel de ejercicio Actividad convulsiva Fiebre Exposición a temperaturas extremas Estrés Insuficiencia cardíaca congestiva Hemoglobinuria/mioglobinuria Disproteinemia/disproteinuria Inflamación del tracto urinario/hemorragia Inflamación del tracto urinario bajo (cistitis bacteriana, cistolitis, pólipos, neoplasia) Inflamación del parénquima renal (pielonefritis, renolitis, neoplasia) Proteinuria tubular Proteinuria glomerular Diagnóstico UP/C normalmente < 0,5 Historia compatible Intermitente/transitoria UP/C variable Historia/PE/ecocardiograma La orina permanece roja tras la centrifugación Electroforesis suero/orina PE/imagen/sedimento urinario UPIC no indicada Historia/PE Sedimento urinario Imagen UP/C variable Imagen del sedimento urinario UP/C normalmente de 0,5-1,0 Puede asociarse con glucosuria normoglucémica y pérdida urinaria excesiva de electrólitos UP/C > 1,0 persistente Sedimento de orina inactivo excepto con posibles piezas hialinas
  • 6. mostró que la pérdida de proteínas en orina era mayor en los perros enjaulados que en los perros con niveles de actividad normal [3]. La proteinuria patológica puede originarse por alteraciones urinarias y no urinarias. Los trastornos no urinarios asociados con la proteinuria afectan a menudo a la producción de pro- teínas de pequeño peso molecular (disproteinemias) que se filtran en los glomérulos y, conse- cuentemente, superan la capacidad reabsortiva del túbulo proximal. Un ejemplo de esta protei- nuria «prerrenal» es la producción de cadenas ligeras de inmunoglobulina (proteínas de Bence-Jones) por células plasmáticas neoplásicas. La inflamación del tracto genital (p. ej., pros- tatitis, metritis) también puede originar proteinuria no urinaria patológica. La obtención de muestras de orina mediante cistocentesis reduce la posibilidad de contaminación urinaria con la proteína del tracto urinario bajo. La proteinuria patológica urinaria puede ser de origen renal o no renal. La no renal se observa con mayor frecuencia junto con inflamación o hemorragia del tracto urinario bajo (también conocido como proteinuria posrenal). Los cambios observados en el sedimento urinario son normalmente compatibles con la inflamación subyacente (p. ej., piuria, hema- turia, bacteriuria, cifras aumentadas de células epiteliales transitorias). Por el contrario, la proteinuria renal se origina con mayor frecuencia por el aumento de la filtración glomerular de proteínas plasmáticas asociadas con hipertensión intraglomerular o la presencia de com- plejos inmunitarios, lesión estructural o inflamación vascular en los capilares glomerulares. La proteinuria renal también puede aparecer por la disminución de la reabsorción o de las proteínas plasmáticas filtradas, atribuible a enfermedad tubulointersticial. En algunos casos, la proteinuria tubulointersticial puede ir acompañada de glucosuria normoglucémica y aumento de la excreción de electrólitos (p. ej., síndrome de Fanconi o lesión tubular aguda). Las lesiones glomerulares suelen originar proteinuria de mayor magnitud que la proteinuria relacionada con las lesiones tubulointersticiales. La proteinuria renal provocada por la enfermedad glomerular y tubular va acompañada con mayor frecuencia de sedimento urina- rio inactivo, excepto en presencia de cilindros hialinos. Además de la enfermedad glomeru- lar y tubulointersticial, la proteinuria renal puede originarse en trastornos inflamatorios o infiltrativos del riñón (neoplasia, pielonefritis, leptospirosis), que se acompañan normal- mente de sedimento urinario activo. DETECCIÓN DE ALBUMINURIA/MICROALBUMINURIA La albuminuria puede medirse en pruebas semicuantitativas point-of-care (p. ej., E.R.D.- HealthScreen Urine test; Heska Corporation) e inmunoensayos cuantitativos en laboratorios de referencia. Como la proteinuria, la albuminuria puede originarse en trastornos prerrena- les y posrenales; por tanto, es importante localizar el origen de la albuminuria, como se comentó previamente. La microalbuminuria (MA) se define como una concentración de albúmina en orina mayor de la normal, pero inferior al límite de detección empleando una prueba de proteína de orina con tira convencional (< 30 mg/dl). Las concentraciones de albúmina en orina superiores a 30 mg/dl se conocen como albuminuria abierta, y pueden detectarse mediante la tasa proteína/creatinina en orina (UP/C) (v. el apartado respecto a la cuantificación de proteinuria). El límite inferior del rango de MA se ha definido con menos facilidad, ya que requiere que esta concentración sea mayor de lo «normal», y la necesidad de que esta concentación se haya detectado de una forma fiable. En el perro y el gato, el límite inferior se definió basado en el logaritmo de la media más 2 desviaciones estándar de GREGORY F. GRAUER288
  • 7. las poblaciones de perros y gatos aparentemente sanos con valores superiores a 1 mg/dl. Las concentraciones de albúmina en orina pueden ajustarse a las diferencias en la concentración de orina dividiendo por las concentraciones de creatinina urinaria. Por ejemplo, un cocien- te de albúmina/creatinina en orina mayor de 0,03 se considera anómalo en los humanos. De otra manera, la orina puede diluirse a una concentración estándar, como 1,010 antes del ensayo. En un estudio en perros, la normalización de las concentraciones de albúmina en orina a una densidad específica de 1,010 produjo resultados similares al cociente albúmi- na/creatinina en orina [4]. Las indicaciones del empleo de pruebas MA [5] son: 1) cuando las pruebas de detección convencionales para proteinuria originan resultados erróneos o conflictivos o se sospecha de resultados falsos positivos; 2) cuando las pruebas de detección convencionales para pro- teinuria son negativas en perros y gatos mayores, aparentemente sanos, e interesa una prue- ba de detección más sensible; 3) cuando las pruebas de detección convencionales para pro- teinuria son negativas en perros y gatos jóvenes, aparentemente sanos, con un riesgo familiar de desarrollar enfermedad renal proteinúrica, e interesa una prueba de detección más sensible; 4) cuando los resultados de las pruebas de detección convencionales para pro- teinuria son negativas en perros y gatos con enfermedades crónicas que se asocian a enfer- medad renal con proteinuria e interesa una prueba de detección más sensible, y 5) cuando un resultado de prueba MA previo fue positivo e interesa la monitorización de persistencia o progresión de la MA. CAUSAS DE MICROALBUMINURIA La MArefleja la presencia de hipertensión intraglomerular o lesión vascular generalizada y dis- función de células endoteliales en los humanos [6]. Es interesante destacar que la presencia de MAha demostrado ser un predictor preciso de una enfermedad renal en los humanos con hiper- tensión sistémica y diabetes mellitus, y también se ha observado en los humanos con enferme- dades sistémicas que se asocian a glomerulopatía [7-11]. La detección precoz de albuminuria y la instauración de un tratamiento adecuado han disminuido la progresión de la enfermedad renal en los humanos [12]. En estudios recientes, la MA parece ser un buen indicador de enfermedad renal precoz en perros, especialmente en aquellas enfermedades que afectan al glomérulo [4,13,14]. La albu- minuria se estudió en 36 perros machos con nefropatía hereditaria ligada a X, una enfermedad glomerular rápidamente progresiva que es secundaria a un defecto en el colágeno de tipo IV, componente estructural de la membrana basal glomerular [4]. En estos perros, las lesiones de la membrana basal glomerular se hacen aparentes sobre las 8 semanas de vida. La MA persisten- te se detectó entre las semanas 8 y 23 de vida, 0 a 16 semanas antes del comienzo de una pro- teinuria franca, lo que se produjo a las 14 o 30 semanas de vida. Se concluyó que la MA era un marcador precoz fiable para la nefropatía en desarrollo. En 12 perros sanos que se infectaron experimentalmente con larvas L3 de Dirofilaria immi- tis y valorados longitudinalmente, todos los perros desarrollaron MA, con un 82% de todas las muestras obtenidas entre los 14 a 23 meses del período postinfección del estudio fueron positi- vas para la MA[13]. El comienzo de la MAcorrespondió al comienzo de antigenemia. La mag- nitud de la MA aumentó con el tiempo, y la MA precedió al desarrollo de proteinuria franca, y medida mediante UP/C. Al final del estudio, los perros tenían evidencia histológica de enfer- medad glomerular mediante microscopia óptica (n = 11) o electrónica (n = 12) [13]. PROTEINURIA Y ALBUMINURIA 289
  • 8. Finalmente, la prevalencia de la MA en 20 Terriers Soft-Coated Wheaten que tenían riesgo genético de desarrollo de enteropatía con pérdida de proteínas y nefropatía fue del 76% [14]. La magnitud de la MA aumentó con el tiempo, con un 43% de los perros con MA que desarrolla- ron ocasionalmente UP/C anómalos. Es interesante señalar que la MA persistente que se de- sarrolla en perros con este tipo de nefropatía con pérdida de proteínas aproximadamente al mismo tiempo tiene lugar la hipercelularidad mesangial y la esclerosis glomerular segmentaria. La enfermedad intestinal inflamatoria puede causar la MAen algunos de los perros que no pro- gresaron a proteinuria franca. Se han comunicado otras situaciones en perros con MA, como infecciones, enfermedad inflamatoria, neoplasias, enfermedades metabólicas o cardiovasculares [15,16]. Los resulta- dos de un estudio de MA en perros con linfosarcoma y osteosarcoma demostró que las con- centraciones de albúmina urinaria estaban aumentadas significativamente en perros con estos tumores, aunque la UP/C no aumentara por encima del rango de referencia [17]. Las concen- traciones de albúmina urinaria no disminuyeron de forma constante a medida que disminuía la carga tumoral. La prevalencia de MA en perros ingresados en la unidad de cuidados intensivos (UCI) es mayor que en otras poblaciones, y parece variar con diferentes clasificaciones de la enfermedad [15,16]. Como en los humanos con enfermedades inflamatorias agudas, la MA transitoria apa- reció en algunos de estos perros. Un gran porcentaje de los pacientes eutanasiados o que falle- cieron tenía MA, lo que sugiere, como en los humanos, que la presencia de MA puede ser un indicador de pronóstico negativo. Aunque la amoxicilina, el ácido clavulánico y el carprofeno no parecen afectar a la albumi- nuria, la administración de corticoides la aumenta. La administración de prednisona a corto plazo ha demostrado originar un aumento importante, pero reversible, en la magnitud de la pro- teinuria en perros hembras heterocigotos o portadores de nefropatía hereditaria ligada a X [18]. Finalmente, una pequeña cantidad de ejercicio (cinta andadora durante 20 minutos) no afectó a la albuminuria en los perros [19]. Es importante destacar que la sensibilidad de los ensayos de MA hace posible que algunos resultados positivos sean originados por proteinuria fisiológica o benigna. En estos casos, los ensayos de seguimiento deberían ser negativos, confirmando que la MAera transitoria. La MA transitoria puede no tener consecuencias. CUANTIFICACIÓN DE LA PROTEINURIA Si los resultados de las pruebas de detección sugieren la presencia de proteinuria/albuminu- ria renal, la excreción de proteína urinaria debe cuantificarse. Esto ayuda a valorar la grave- dad de las lesiones renales y a valorar la respuesta al tratamiento o la progresión de la enfer- medad. Los métodos empleados para cuantificar la proteinuria incluyen la ratio UP/C y los inmunoensayos para la albuminuria, cuyos resultados se expresan en cocientes albúmina/crea- tinina urinaria o en miligramos por decilitro de muestras de orina que se han diluido a una densidad urinaria estándar específica (p. ej., 1,010). La albúmina superior o igual a 30 mg/dl en orina que se ha diluido a una densidad de 1,010 origina normalmente una UP/C mayor al rango normal en gatos y perros. La orina que contiene la suficiente albúmina para registrar más de media reacción en la prueba de lesión renal precoz (ERD) también tiene una UP/C mayor que el rango normal. El cociente UP/C y la ratio albúmina/creatinina urinaria de mues- tras urinarias puntuales han demostrado que reflejan la cantidad de proteína/albúmina excre- GREGORY F. GRAUER290
  • 9. tada en orina en un período de 24 horas de forma precisa. Debido a la dificultad de la obten- ción de orina de 24 horas, este método ha facilitado enormemente el diagnóstico de enferme- dad renal proteinúrica en medicina veterinaria. La mayoría de los estudios ha demostrado que la excreción de proteína urinaria normal en perros y gatos es de 10 a 30 mg/kg o menos en 24 horas, y que las ratios UP/C son de 0,2 a 0,3 o inferiores [20-22]. Los valores recomenda- dos como normales para UP/C caninos de menos de 1,0 eran bastante conservadores y se han reducido actualmente. Hoy día, las UP/C menores de 0,5 y menores de 0,4 se consideran nor- males para perros y gatos, respectivamente [5]. La proteinuria persistente que origina UP/C mayor de 0,4 y de 0,5 en gatos y perros, respectivamente, en los que la proteinuria prerrenal y posrenal se ha descartado, son compatibles con ERC glomerular o tubulointersticial. La UP/C mayor de 2,0 es muy sugerente de enfermedad glomerular. La definición de «normal» puede seguir cambiando con investigaciones futuras. Por ejemplo, incluso una proteinuria de nefrona única de nivel ultrabajo que puede aparecer secundaria a hipertensión intraglomeru- lar en nefronas hipertrofiadas en ERC es anómala de cara a lo que se considera proteinuria normal sistémica o de todo el riñón. MONITORIZACIÓN DE LA PROTEINURIA RENAL La proteinuria/albuminuria renal transitoria puede tener escasas consecuencias y no requerir tratamiento. Por el contrario, la proteinuria/albuminuria persistente indica la presencia de ERC. La proteinuria/albuminuria persistente de origen renal puede definirse como resultados positi- vos en tres o más veces en 2 semanas o en más tiempo. Dado que la proteinuria/albuminuria persistente puede ser constante o aumentar o disminuir con el tiempo, la monitorización debe emplear métodos cuantitativos para determinar la evolución de la enfermedad o respuesta al tra- tamiento. Los cambios en la magnitud de la proteinuria siempre deben interpretarse según la concentración de creatinina sérica del paciente, ya que la proteinuria puede disminuir en la enfermedad renal progresiva cuando disminuye el número de nefronas funcionales. La pro- teinuria en reducción, junto con una creatinina sérica estable, sugiere una mejoría de la función renal, mientras que la proteinuria en descenso frente a un aumento de la creatinina sérica sugie- re la progresión de la enfermedad. IMPLICACIONES DE LA PROTEINURIA/ALBUMINURIA Además de las complicaciones clásicas de la proteinuria moderada o considerada (hipoalbu- minemia, edema, ascitis, hipercolesterolemia, hipertensión e hipercoagulabilidad), existe una mayor evidencia en los animales de laboratorio y en los humanos de que la proteinuria puede originar lesión glomerular y tubulointersticial, y originar pérdida progresiva de nefronas. La proteinuria puede ser secundaria a mecanismos inmunitarios, inflamación vascular o a lesión de la pared capilar glomerular, o como consecuencia de hipertensión intraglomerular. Las proteínas plasmáticas que han atravesado la pared capilar glomerular pueden acumularse en la zona glomerular y estimular la proliferación celular mesangial y la producción aumentada de la matriz mesangial en los humanos [23]. Además, cantidades excesivas de proteína en el filtrado glomerular pueden ser tóxicas para las células epiteliales tubulares humanas, y pue- den conducir a inflamación intersticial, fibrosis y muerte celular por mecanismos diferentes [24,26]. Estos mecanismos incluyen la obstrucción tubular, la rotura lisosomal y la lesión mediada por complemento y peroxidativa, además de la producción aumentada de citocinas y factores de crecimiento. PROTEINURIA Y ALBUMINURIA 291
  • 10. Varios estudios en humanos con enfermedad renal proteinúrica sugieren que la proteinuria se asocia con la progresión de la enfermedad renal. En un estudio en humanos con glomerulo- nefritis crónica, el descenso de la proteinuria asociada con varios tratamientos pronosticó el cambio en la pendiente del valor recíproco de creatinina sérica en 6 meses [27]. En un estudio de 3 años en 583 humanos con varias enfermedades renales, el inhibidor de la enzima conver- sora de la angiotensina (IECA) benazepril redujo la proteinuria y la tensión arterial sistémica, y redujo el descenso en el ritmo de filtración glomerular (GFR) al compararse con el tratamiento placebo [28]. El efecto protector del benazepril en la función renal fue mayor en los pacientes con proteinuria importante (> 3 g en 24 horas) incluso después de realizar ajustes para cambiar la tensión arterial diastólica o la pérdida proteica en orina con el tiempo [28]. Finalmente, en un estudio de 7.728 pacientes no diabéticos, la albuminuria manifiesta se asociaba de forma inde- pendiente con GFR disminuida [11]. La evidencia que relaciona la proteinuria con la enfermedad renal en progresión en perros y gatos también comienza a acumularse. En gatos con ERC natural, la proteinuria relativa- mente media (UP/C > 0,43) parecía ser un pronóstico negativo de supervivencia [29]. En los gatos con el modelo renal de insuficiencia renal crónica, la proteinuria se asoció con hipertro- fia de la nefrona, aumentando las presiones intraglomerulares, e hiperfiltración [30]. La pro- teinuria también se ha asociado con un riesgo aumentado de mortalidad atribuible a todas las causas en gatos con una función renal normal cuando su proteinuria se detecta por primera vez [31]. En perros con ERC natural, el riesgo relativo de crisis urémicas y mortalidad era aproxi- madamente tres veces mayor en los perros con UP/C mayor de 1,0 (n = 25) que en los perros con UP/C menor de 1,0 (n = 20) [32]. En este estudio, el riesgo de un resultado adverso fue 1,5 veces superior para cada aumento de una unidad en UP/C, y el descenso de la función renal fue mayor en los perros con UP/C mayores [32]. La hiperfiltración de la nefrona individual y la proteinuria se han documentado en perros con modelo de rinón con insuficiencia renal [33]; sin embargo, los tratamientos que han enlentecido el declive funcional o los cambios histoló- gicos asociados con este modelo han tenido diferentes efectos sobre la proteinuria. La inhibi- ción de ACE y el suplemento de ácidos grasos ω-3 han disminuido la proteinuria y han enlen- tecido su progresión [34-36]; sin embargo, el tratamiento con bloqueadores del calcio originó una proliferación de células mesangiales aumentada, a pesar de una proteinuria en descenso [34]. Otros tratamientos, como la reducción del fósforo en la dieta, redujeron la progresión de la enfermedad renal en perros con riñón remanente, pero no tuvieron efecto sobre la proteinu- ria. En perros con glomerulonefritis experimentalmente inducida por complejos inmunitarios, el tratamiento con el inhibidor de la tromboxano sintetasa redujo la proteinuria y atenuó el des- arrollo de lesiones glomerulares, pero no tuvo efecto sobre las lesiones establecidas [37,38]. La reducción de la proteinuria mediante un inhibidor deACE (enalapril) también se asoció con una progresión enlentecida de la enfermedad renal en perros con dos tipos diferentes de glo- merulopatías naturales [39,40]. RESUMEN La proteinuria es un trastorno habitual en perros y gatos, que indica la presencia de ERC antes del comienzo de la azotemia o en presencia de ERC más grave tras el comienzo de azotemia. Aunque no se ha establecido una relación patogenética directa entre enfermedad glomerular, proteinuria y lesión renal progresiva, la atenuación de la proteinuria se ha aso- ciado con un descenso del declive renal funcional en varios estudios. Hay que seguir aumen- GREGORY F. GRAUER292
  • 11. tando nuestros conocimientos sobre el efecto de la proteinuria en el glomérulo, el túbulo y el intersticio en perros y gatos. Además de ser un marcador diagnóstico de enfermedad renal, la proteinuria también puede contribuir a la naturaleza progresiva de la enfermedad renal canina y felina. La proteinuria se asocia habitualmente con enfermedades glomerulares pri- marias; sin embargo, la pérdida de autorregulación renal que es secundaria a la pérdida de nefrona atribuible a cualquier causa (p. ej., vascular, tubular, intersticial, glomerular) también puede originar hipertensión intraglomerular y proteinuria. Además, la proteinuria renal puede asociarse con reabsorción tubular disminuida secundaria a la enfermedad tubu- lointersticial. Bibliografía PROTEINURIA Y ALBUMINURIA 293
  • 12. GREGORY F. GRAUER294
  • 13. PROTEINURIA Y ALBUMINURIA 295

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