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Nefrotoxicidad

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  • 1.  Es más frecuentes en adultos Es la primera causa de iatrogenia renal. 5% de la consulta nefrológica 10% casos de uremia 20% de Fracaso Renal Agudo
  • 2.  La actividad terapéutica o tóxica depende de la dosis, régimen de dosificación, y parámetros farmacocinéticos. La toxicidad depender del margen terapéutico y de la posibilidad de compensar la acumulación por otras vías. Susceptibilidad relativa de las células a sustancias tóxicas cuando están sometidos a procesos patológicos donde hay isquemia. El riñón es particularmente vulnerable a la acción de los fármacos y toxinas.
  • 3.  Recibe mayor irrigación por gramo de tejido (3,5 ml/g/min) cuando la mayoría recibe 0,07 ml/g/min. Es la principal vía de eliminación de fármacos y sus metabolitos. Distintos segmentos de la Nefrona pueden estar expuestos a los efectos de un fármaco.
  • 4. Exógena Exógenas (ATB)1. Mioglobinuria 1. Betalactámicos2. Hemoglobinuria 2. Aminoglucósidos3. Mieloma Múltiple 3. Vancomicina 4. RifampicinaExógenas 5. Ciprofloxacina1. AINES2. Contraste Radiológico 6. Sulfas3. Ciclosporina, Tacrolimus 7. Tetraciclinas4. Antineoplásicos: Interleukina-2 8. Anfotericina B5. Inhibidores SRAA 9. Antivirales6. Diuréticos7. Metales pesados
  • 5. Nefropatía tóxicaEs una Estructural Alteración Funcional causadaProductos químicos BiológicosDirecta Metabolitos Vía de La Nefrotoxicidad administración por ATB es una Nefropatía tóxica
  • 6. 1. Edad2. Sexo ( femenino)3. Insuficiencia renal pre existente4. Hipovolemia5. Acidosis6. Empleo concomitante de otras sustancias nefrotóxicas7. Hipopotasemia8. Sepsis con hipotensión9. Insuficiencia hepática
  • 7. 1. Betalactámicos2. Aminoglucósidos3. Vancomicina4. Rifampicina5. Tetraciclinas6. Sulfamidas7. Anfotericina B8. Ciclosporina, AINES, contraste radiológico9. Antivirales: aciclovir y foscarnet
  • 8. Nefrotoxinas Directo IndirectoPor unión a la Membranaplasmática o captación Liberación de mediadorescelular vasoactivos que producen isquemia Liberación de sustancias FPR vasoconstrictoras. Ang II, Endotelinas Inhibición vasodilatadores ON Disminución del FG
  • 9. Componentes de la MP tubular Alteración de la Activación de permeabilidad y enzimasactividad sistema de trasporte Fosfolipasa D Fosfolipasa C Fosfolipasa A2 Cambios de la DAGconcentración citosólica IP3 1. Síntesis de de iones DAG prostaglandinas 2. Factor activador de plaquetas
  • 10. 1. Los aumentos intracelulares de IP3 activan la salida de Ca2+ del retículo sarcoplásmico, aumentando los niveles de calcio citosólico libre.2. El DAG estimula la PKC © que es capaz de activar enzimas celulares por fosforilización.3. Se produce una activación celular , que si no hay un adecuado aporte de ATP, se producirán daños a la célula y la función lisosomal y mitocondrial.
  • 11. Lisosomas almacenan diversas sustancias. Alteración de laAminoglucósidos, Modifican las permeabilidad se unen en la propiedades y estimula lamembrana apical biofísicas agregación de del TP membranas Liberación de enzimas Lisosomales Muerte Fosfoliposis celular Destrucción del Lisosoma
  • 12. Lugar de acción en el riñón de muchas Nefrotoxinas 1 Interfiere en la Alteración del MuerteFosforilización oxidativa y trasporte celular celular en la producción de ATP dependiente de ATP2 Moléculas Inestables, Formación de metabolitos que reaccionan con intracelulares altamente macromoléculas comoreactivos, Radicales libres de proteínas y ácidos nucleicos O2, OH, superóxidos Daño Celular
  • 13. Los agentes Nefrotóxicos inducen: Aumento del Ca++ citosólico libre, por 2 mecanismosInducen un aumento de Mediados Disminuyen tanto lala permeabilidad de la por recaptación de Ca++ pormembrana CA2+/ATPasa el RS, como el bombeo de Ca++ al haber una disminución de ATP celular Aumento no fisiológico de Ca++ causa primaria de Daño celular irreversible
  • 14.  La captación de Ca++ por las mitocondrias produce desacoplamiento de la fosforilización oxidativa. El aumento de calcio activa diversas fosfolipasas de la membrana mitocondrial y plasmática. Lo cual provoca cambios de la membrana, alterando la actividad enzimática de la membrana y la permeabilidad. El daño se agrava por la actividad de las fosfolipasas, ácidos grasos y de lisofosfolípidos.
  • 15. NT Reducción del FSR •Liberación de vasoconstrictores (PAF, Ang.II y Endotelina) • Inhibición de factores vasodilatadores (ON) •La liberación de Endotelina parece mediar las alteraciones renales que ocurren por ciclosporina. •La estimulación de la síntesis y liberación de PAF se relaciona con: Gentamicina y Cisplatino •Ang.II reduce FG inducido por Gentamicina
  • 16.  Necrosis Tubular Aguda Nefritis Túbulo Intersticial Aguda Nefritis Túbulo Intersticial Crónica Nefropatía Glomerular: Síndrome Nefrótico. Nefropatía Obstructiva: Ciprofloxacina, Sulfamidas
  • 17.  Nefrotoxicidad es su principal efecto adverso. Eliminan por riñón: FG y secreción tubular. Incidencia aumenta con la duración del Tratamiento, sí superan los 7 días Aproximadamente el 50% La manifestación es el FRA no oligúrico (NTA). La necrosis es en TP, S1 y S2 Elevación de la Cr. A veces cuando ha terminado el TTO.
  • 18.  El curso clínico presenta una lenta recuperación de la función renal de 4-6 semanas. El FRA se acompaña de enzimuria, proteinuria, aminoaciduria, glucosuria y alteraciones electrolíticas. (síndrome de Fanconi) Evitar el uso concomitante con otros ATB Nefrotóxicos, con diuréticos, AINES, contrastes yodados.
  • 19. 1. Β2 Microglobinuria.2. Enzimuria(N-acetil-ß- glucosaminidasa)3. Albuminuria4. Aminociduria, Glucosuria5. Alteraciones electrolícas: Hipopotasemia Hipokaliemia Hipofosfatemia. Hipocalcemia
  • 20.  Pueden producir FRA, pero específicamente producen un cuadro clínico agudo: Nefritis Túbulo Intersticial Aguda. Es una Nefropatía por Hipersensibilidad Cefaloridina, Cefalotina ↓ Cefuroxima, cefamandol, cefoxitina Tríada: Fiebre, Exantema y Eosinofilia.
  • 21.  Beta-Lactámicos: Penicilinas y Cefalosporinas. Meticilina Ciprofloxacina Sulfonamidas Rifampicina AINES y analgésicos.
  • 22. Beta Lactámicos N Rifampicina Meticilina T 1. Clínica florida a los 2-1.2. Fiebre (75%) Exantema (50%) I 3 días 2. Mialgias3. Oliguria 3. Dolor abdominal4. Eosinofilia (80%) 4. Escalofríos5. Hematuria 5. Náuseas y vómitos6. Proteinuria< 2gr/d 6. Hepatomegalia7. Piuria 7. Hematuria8. Cilindros 8. Trombocitopenia9. Aumento de (30%) Creatinina Sérica 9. Hemodiálisis (30%)
  • 23.  De uso frecuente para infecciones por Gram positivos 5% de los pacientes presentan Nefrotoxicidad 35% sí se administra en conjunto con aminoglucósidos. Produce cuadro clínico de FRA secundario a NTA.
  • 24.  Produce un cuadro de NTI aguda, en ocasiones cuadro clínico obstructivo. Cursa con la tríada clásica de fiebre, exantema y eosinofilia. Puede cursar con anuria sí se asocia Síndrome se Steven Jhonson. Sustrato idiosincrasia. El curso clínico es variable y los pacientes pueden requerir de diálisis.
  • 25.  El tipo de toxicidad es difícil de clasificar Las de primera generación: Uropatía obstructiva por cristalización del fármaco. Las de segunda generación deben su toxicidad al grupo sulfa y tienen una base inmunoalérgica: NTI aguda y puede ser crónica, con curso no oligúrico.
  • 26.  Necrosis Tubular Aguda, Su toxicidad es Túbulo Distal El 80% de los pacientes presentan alteraciones renales. Pérdida de la concentración urinaria Hipopotasemia Acidosis metabólica Hipomagnesemia Fosfaturia
  • 27.  Pueden agravar una IR pre existente Tiene propiedades antianabólicas, aumentan la producción de nitrógeno ureico. Se puede presentar Diabetes Insípida nefrogénica en pacientes sometidos a tratamiento con demociclina : poliuria y trastornos de la concentración. Puede cursar con Síndrome de Fanconi con acidosis tubular.
  • 28. Fármaco EfectoNefrotoxicidad moderada-grave Cristaluria, NTA• Aciclovir• Foscarnet Vacuolización y NTA, Hipocalcemia, cristalización IG• Vanciclovir Síndrome Hemolítico Urémico.• Interferon alfa Proteinuria, aumento de la Crs, Síndrome Nefrótico.• Inmunoglobulinas Enzimuria, VacuolizaciónNefrotoxicidad mínima IRA, hiperuricemia, ,nefrourolitiasis,• Inhibidores de la transcriptasa edema.inversa•Zidovudina, Didadosina,Zalcitabina, LamivudinaGómez FJ, Rodríguez P. Nefrotoxicidad por Fármacos. Servicio de Nefrología HospitalGregorio Marañón: Madrid
  • 29.  La mayoría de los efectos Nefrotóxicos son reversibles cuando se suprime el ATB. Estado previo de la función renal y hepática. Estado de hidratación. Enfermedades subyacentes. Evitar el uso conjunto de fármacos Nefrotóxicos.
  • 30. Fármaco TratamientoAminoglucósidos Suspender el tratamiento y tratar las alteraciones que se presentan por NTA. Ajuste de dosis. Pronóstico favorableBetalactámicos Como cursan con NTI, en la fase aguda: Glucocorticoides,Sulfonamidas El uso de mezclas sulfamídicas (cotrimoxazol) más solubles ha reducido notablemente su potencial NefrotóxicoACICLOVIR La IRA revierte al suspender el fármacoAnfotericina B Bicarbonato de sodio, controla la acidosis metabólica y disminuye la Nefrotoxicidad. No es dializable
  • 31. Evaluación: criterios a considerar para detenerel agente debido a la Nefrotoxicidad Relativas: Incremento de la creatinina de 50% por encima de la basal, respecto al inicio. Absoluta: creatinina sérica en aumento. Que aumente 0,5 mg/dl/dia sí la creatinina es < de 2 mgs. Aumente 1 mg/dl/dia, sí la creatinina es > de 2 mgs/dl
  • 32. 1. Conocer la TFG del paciente2. ¿Necesita realmente ATB?3. ¿Es posible seleccionar un fármaco que no ocasione acumulación?4. ?Requiere ajuste de dosificación?¿Qué tipo de ajuste es el más adecuado?
  • 33. Se calcula en base a la depuración en base a la depuración de creatinina X 0,85 sí es mujer (140-Edad)(P x Kg.) Dcr= 72 x creatinina sérica
  • 34.  Prolongación del intervalo de Administración. Reducción de la dosis a intervalos normales.
  • 35. Dcr NormalID= X Intervalo Normal Dcr Paciente Dcr PacienteDosis= X Dosis Normal Dcr Normal
  • 36.  Paciente femenina de 58 años, es portadora de DM e HTA, quien presenta Infección Urinaria y el urocultivo reporta Echericha coli, sensible a Amikacina, Gentamicina , Ceftazidima, Cefalotina, Levofloxacina . Tiene creatinina sérica de 0.75 mgs/dl. Leucocitosis de 23.500 mm3 . Deshidratación. Se le indica tratamiento con Gentamicina 80 mgs/dl y cefalotina 1 gr/C/6 h.
  • 37.  Al 5to día la paciente presenta de nuevo fiebre, taquipnea, exantema y diuresis en 24 horas de 1800 ml. Se realiza creatinina sérica de 2,5 mgs/dl K+ de 5,5 mEq/l ¿Qué tiene la paciente? ¿Cuál es la conducta ?