Pascal houillier

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  • Model for CaSR-mediated abrogation of secretagogue effects on fluid transport by colonic crypts. cAMP and cGMP are generated by activation of receptors coupled to adenylyl cyclase (AC) and guanylyl cyclase (GC), respectively. Stimulation of either receptor pathway [guanylin or STa toxin for cGMP; cholera toxin or forskolin (FSK) for cAMP] enhances fluid secretion and reduces fluid absorption. Activation of the CaSR by Ca2+ or R-568 stimulates phospholipase C (PLC) activity that generates IP3, resulting in the release of Ca2+ from thapsigargin-sensitive stores. Ca2+-dependent activation of phosphodiesterases (PDE) in crypt cells metabolizes cyclic nucleotides and reverses the effect of secretagogues on fluid transport.
  • Pascal houillier

    1. 1. Le récepteur du calcium et ses maladies … Pascal Houillier Université Paris Descartes INSERM U872, CNRS ERL 7226 Hopital Georges Pompidou
    2. 3. P. Wellendorph et al, Br J Pharmacol, 2009
    3. 4. P. Wellendorph et al, Mol Pharmacol, 2009
    4. 5. CaSR and salinity sensing in fishes 100 0 Extracellular Calcium concentration (mM) Signal % Sea water Fresh water
    5. 7. Serum calcium concentration (mM) Calcium flux 2.30 What maintains serum calcium concentration ? ECF urine Bone ECF 150 0 Serum PTH concentration (pg/ml) 100 50
    6. 8. Approche des relations structure-fonction
    7. 10. Quelques autres localisations de CaSR … Cortex rénal Médullaire externe Intestin SNC …/…
    8. 12. Un rôle pour CaSR dans le colon ? Geibel J. et.al. PNAS 2006;103:9390-9397 ©2006 by National Academy of Sciences
    9. 13. CaSR +/+ CaSR +/- CaSR -/- CaSR -/- Inactivation de CASR
    10. 14. Copyright ©2003 American Society for Clinical Investigation Phénotype murin
    11. 15. The calcium-sensing receptor belongs to family 3 GPCRs H 2 N P P P COOH Int 560 20 40 80 60 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 420 440 460 480 500 520 540 580 600 606 852 860 880 P 990 900 920 940 960 980 1000 1020 1040 1060 Ext 1078 Inactivating mutations in FHH and NSHPT Activating mutations in ADH
    12. 16. Hypercalcémie familiale bénigne <ul><li>Mutation inactivatrice à l ’ état hétérozygote </li></ul><ul><li>Maladie autosomique dominante à pénétrance totale </li></ul><ul><li>Hypercalcémie &quot;asymptomatique&quot; apparaissant dès la naissance </li></ul><ul><li>Concentration de PTH sérique normale, inappropriée </li></ul><ul><li>Calciurie normale ou basse (U C a/U C r < 0,2 mmol/mmol) </li></ul><ul><li>Magnésémie normale </li></ul>
    13. 17. CaSR mutant : perte de fonction Vargas-Poussou, JASN, 2002
    14. 18. CaSR mutant : séquestration WT C542R NP P M. Ruat, résultats non publiés
    15. 19. Hyperparathyroïdie primitive néonatale sévère <ul><li>Habituellement autosomique récessive </li></ul><ul><li>Hypercalcémie néonatale sévère </li></ul><ul><ul><li>retard de croissance </li></ul></ul><ul><ul><li>déshydratation extracellulaire </li></ul></ul><ul><li>Concentration sérique de PTH élevée </li></ul><ul><li>Déminéralisation osseuse sévère </li></ul><ul><ul><li>déformations de la cage thoracique </li></ul></ul><ul><ul><li>fractures multiples </li></ul></ul><ul><ul><li>détresse respiratoire </li></ul></ul>
    16. 20. Hypocalcémie autosomique dominante <ul><li>Mutation activatrice à l ’ état hétérozygote </li></ul><ul><li>Hypocalcémie précoce, symptomatique ou asymptomatique </li></ul><ul><li>Concentration sérique de PTH normale, inappropriée </li></ul><ul><li>Calciurie normale ou élevée </li></ul><ul><li>Magnésémie basse </li></ul>
    17. 21. Vargas-Poussou, JASN, 2002 CaSR mutant : gain de fonction
    18. 22. CaSR et hypercalciurie Gain-of-function mutations in CASR gene induce a renal leak of calcium Yamamoto et al, JCEM, 2000
    19. 23. CaSR and model of ion transport in the TAL PTH Na 2Cl K K Ca, Mg - - + Ca CaSR Lumen Cell Interstitium Cl PCLN-1 -
    20. 24. CaSR in idiopathic hypercalciuria <ul><li>Petrucci et al, 2000:No significant linkage between CaSR variants and idiopathic hypercalciuria </li></ul><ul><li>Lerolle et al, 2002: No point mutation in CASR gene in families with idiopathic hypercalciuria </li></ul><ul><li>Vezzoli et al, 2002: higher urinary Ca excretion in patients bearing the R990G polymorphism (A R Q/A G Q or A G Q/A G Q) </li></ul><ul><li>Yao et al, 2005: GHS rats have a higher renal content in CaSR protein and mRNA </li></ul>
    21. 25. Peut-on leurrer CaSR ? Calcimimétiques et calcilytiques
    22. 26. Hyperparathyroidism in CKD patients O. M o ranne et al, Nephrotest study group, J A S N , 2009
    23. 27. Dysregulation of PTH synthesis and parathyroid cells proliferation in chronic kidney disease
    24. 28. Effet du Cinacalcet sur l ’ hyperparathyroïdie secondaire Block et al. New Eng J Med 350 (15): 1516, 2004
    25. 29. Copyright restrictions may apply. Moe, S. M. et al. Nephrol. Dial. Transplant. 2005 20:2186-2193; Effets à long terme du Cinacalcet
    26. 30. Effets du Cinacalcet dans la maladie rénale chronique <ul><li>Expérimental : Effet sur </li></ul><ul><ul><li>Sécrétion de PTH </li></ul></ul><ul><ul><li>Modulation des gènes CASR et VDR </li></ul></ul><ul><ul><li>Prolifération des cellules parathyroïdiennes </li></ul></ul><ul><ul><li>Hyperplasie parathyroïdienne </li></ul></ul><ul><ul><li>Apoptose parathyroïdienne </li></ul></ul><ul><ul><li>Ostéite fibreuse </li></ul></ul><ul><ul><li>Calcifications vasculaires </li></ul></ul><ul><li>Clinique : Effet sur </li></ul><ul><ul><li>Sécrétion de PTH </li></ul></ul>
    27. 31. Effets du Cinacalcet et hyperparathyroïdie primitive Shoback, D. et al. J Clin Endocrinol Metab 2003;88:5644-49
    28. 32. Comparison of predose serum calcium concentrations in patients receiving cinacalcet or placebo Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009
    29. 33. Cinacalcet n ’ augmente pas la densité minérale osseuse Peacock, M. et al. J Clin Endocrinol Metab 2009
    30. 34. Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ? M. Gowen, et al. J. Clin. Invest. 105:1595
    31. 35. Calcilytiques : Reproduire les effets anaboliques de la PTH ? Résultats non publiés
    32. 36. Conclusion <ul><li>CaSR : Molécule originale, cruciale dans le métabolisme du calcium </li></ul><ul><ul><li>Propriétés mal comprises </li></ul></ul><ul><ul><li>Nombreux rôles mal définis </li></ul></ul><ul><li>Cible thérapeutique </li></ul><ul><ul><li>Efficacité biologique certaine des calcimimétiques et calcilytiques </li></ul></ul><ul><ul><li>Effets à long terme ? </li></ul></ul><ul><ul><li>Effets directs et/ou indirects ? </li></ul></ul>

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