HipertensãO Arterial
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Farmacologia

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HipertensãO Arterial HipertensãO Arterial Presentation Transcript

  • HIPERTENSÃO ARTERIAL
    • For ça com a qual o coração bombeia o sangue através dos vasos.
    • Determinada pelo volume de sangue que sai do coração e pela resistência que o sangue encontra para circular no corpo.
    • Pode ser modificada pela variação do volume do sangue ou viscosidade, freqüência cardíaca e elasticidade dos vasos.
    • Reguladas por estímulos hormonais e nervosos.
    PRESSÃO ARTERIAL
  • HIPERTENSÃO ARTERIAL
    • Definição e Fisiopatologia: Elevação persistente da pressão sanguínea sistólica acima de 140mmHg e diastólica acima de 90mmHg.
    • A pressão sanguínea arterial é o produto do débito cardíaco pela resistência periférica total. Assim:
      • O débito cardíaco é determinado pela freqüência cardíaca e pelo volume sistólico.
      • O controle da resistência vascular periférica é exercido pelo SNAutônomo e por hormônios circulantes.
    • Qualquer fator que altere a resistência periférica, o débito cardíaco ou o volume sistólico afeta a pressão arterial.
  • PA = DC x RVP VS x FC TÔNUS VASCULAR INO CRONO (força) (ritmo) NEURAIS (SNSimp) HUMORAIS LOCAIS Contratilidade Cardíaca x Frequência Cardíaca
  • Controle da pressão arterial
    • regulação a cada momento do DC e da RVP em 4 locais anatômicos
    • arteríolas - resistência
    • vênulas - capacitância
    • coração - débito (fluxo)
    • rins - volume
    SN Simpático
  • Mecanismos que exercem papel no controle e manutenção da PA:
    • Sistema barorreceptor hormonal : no seio carotídeo, aorta e VE, reagem contra elevações da PA através da desaceleração cardíaca e vasodilatação.
    • Regulação do volume hídrico : se excesso de sódio e água, volume total sanguíneo aumenta e, conseqüentemente, aumenta a PA.
    • Sistema renina-angiotensina : responsável pela vasoconstrição periférica, que aumenta a resistência vascular e, conseqüentemente, aumenta a PA.
    • Auto-regulação vascular : qualquer anormalidade como a deficiência de vasodilatadores e anormalidades congênitas, provocam aumento da PA.
  • Agentes reguladores
    • PGI2: Relaxamento do músculo liso e inibe a agregação plaquetária;
    • PGE2: Vasodilatação renal;
    • NO: Vasodilatação, inibe a proliferação de células musculares lisas vasculares, inibe a adesão plaquetária e migração de monócitos (defesa contra ateroma e trombose);
    • Peptídeos: Angiotensina II, Endotelina
    • Noradrenalina e adrenalina;
  • Risco
    • acidentes vasculares cerebrais
    • coronariopatias
    • insuficiência renal
      • Maior causa de mortes
  • Classificação da Hipertensão
    • Existem 2 principais tipos de hipertensão:
      • A hipertensão primária constitui 90 a 95% dos casos e pode ter início gradual e curso prolongado (hipertensão benigna) ou um início repentino e curso breve (hipertensão maligna).
        • Quando NÃO tem causas específicas
          • Fatores genéticos
          • Estresse psicológico
          • Hábitos e costumes (dieta, álcool, tabagismo)
      • A hipertensão secundária decorre de uma causa identificável, primárias, como: doenças renais, hipo e hipertireoidismo, hiperplasia adrenal congênita, anormalidades e defeitos congênitos vasculares, síndrome de Cushing, alterações hormonais (estrogênio, glicocorticóides), gravidez, distúrbios neurológicos (Tumor cerebral, aumenta da pressão intracraniana), uso de drogas injetáveis e abuso de álcool.
    • Geralmente assintomática até a lesão de órgão-alvo
  • Fatores de Risco
    • Existem ainda diversos fatores de risco para o desenvolvimento da hipertensão: estresse, obesidade, dieta rica em sódio (induz liberação do hormônio natriurético, que aumenta PA), dieta rica em gorduras (aterosclerose), sedentarismo, envelhecimento.
    • Manifestações Clínicas: Não há manifestações nos estágios iniciais, as quais são relatadas a partir do avanço da doença: cefaléia, ruborização, fadiga, embaçamento visual, epistaxe ( Sangramento do nariz ).
  • ABORDAGEM TERAPÊUTICA
    • Tratamento não farmacológico:
      • Redução dos fatores predisponentes
        • Evitar o tabagismo
        • Evitar o álcool
        • Fazer exercícios físicos
        • Reduzir o peso corporal
        • Dieta (redução do sal)
        • Diminuir o estresse
  • ABORDAGEM TERAPÊUTICA
    • Tratamento farmacológico:
      • Fármacos com ação sobre 1 ou mais dos 4 locais anatômicos de controle da PA
      • Classificação pelo mecanismo de ação:
    • FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
    • INIBIDORES DA ECA
    • FÁRMACOS VASODILATADORES
    • BLOQUEADORES DE CANAIS DE Ca 2+
    • DIURÉTICOS
  • ANTI-HIPERTENSIVOS
    • SIMPATOLÍTICOS:
          • Ação central – Agonistas  2 (clonidina e metildopa)
          • Antagonistas  (prazosin, doxazosin)
          • Antagonistas  (propranolol e congêneres)
    • BLOQUEADORES DOS CANAIS DE CÁLCIO
    • INIBIDORES DA ECA
    • ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DA ANGIOTENSINA II
    • DIURÉTICOS
    • VASODILATADORES (NITROPRUSSIATO)
    • CARDIOTÔNICOS
    • ANTIARRÍTMICOS
  • FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS
    • Dividem-se em:
      • Ação Central: Redução direta ou indireta da atividade simpática de ação central: clonidina e metildopa
      • Ação central de 2ª geração - rilmenidina, monoxidina
      • Bloqueadores ganglionares (Antagonistas de receptores nicotínicos) - mecamilamina, trimetafan
      • Bloqueadores adrenérgicos – reserpina ( aminas biógenas em vesículas)
      • Antagonistas de receptores adrenérgicos alfa – prazosina, beta – propranolol, alfa/beta - labetalol
    • Pode reduzir a incidência de efeitos colaterais e aumentar a adesão ao tratamento. A aceitação é limitada devido à ocorrência de erupção cutânea.
  • 1. AGENTES DE AÇÃO CENTRAL
    • METILDOPA
      • sintetizada como análogo da DOPA – inibição da DOPA-descarboxilase
      • “ falso neurotransmissor”: metabolizada a metilnoradrenalina
      • Efeito hipotensor bloq
        • por inibidores centrais DOPA-descarboxilase
        • por afinidade aos receptores  -2 de ação central
      • Estimula receptores  2 - tronco cerebral
      • Diminui o fluxo simpático do SNC
      • Metabolizada SNC a metilnoradrenalina
  • 1. AGENTES DE AÇÃO CENTRAL
    • METILDOPA
      • Ações :
        • Reduz a PA por reduzir a RVP
        • Pouco efeito sobre DC e FC
        • Inibe a secreção de renina (sem importância p/  PA)
        • Causa redução da resistência vascular renal
          • pacientes com insuficiência renal
        • Pouca hipotensão postural
        • “ Pseudotolerância” – retenção de sais e líquidos
          • associação com um diurético
  • 1. AGENTES DE AÇÃO CENTRAL
    • METILDOPA
      • Farmacocinética :
        • Boa absorção por VO – transporte ativo no intestino
        • Concentração plasmática máxima em 2-3 h e ½ vida:  2h
        • Efeito máximo em 6-8 h persistindo por até 24 h
        • Acesso ao SNC por transporte ativo também
        • Excretada pelo rim (conjugado) – insuf. renal x ½ vida e Eficácia máxima reduzida (dose x efeito)
      • Toxicidade e efeitos colaterais :
        • Sedação, depressão
        • Redução da acuidade mental / esquecimento
        • Distúrbios do sono e Cefaléia
        • Impotência, diarréia, visão embaçada
        • Bradicardia
        • Hipersensibilidade do seio carotídeo e Anemia hemolítica (raro)
  • 1. AGENTES DE AÇÃO CENTRAL
    • CLONIDINA
      • causava sedação, hipotensão e bradicardia
      • é um agonista parcial  2
      • vasoconstrição decorrente da ativação de R.  2 do MLV
      • Efeito hipotensor:
        • ativação central de receptores  2
        • reduz o tônus simpático e aumenta o parassimpático
      • ação sobre:
        •  2 pré-sináptico
        •  2 pós-sináptico
        • outro receptor
  • 1. agonistas seletivos  2  anti-hipertensivos de ação central MAO EFEITOS BIOLÓGICOS  Clonidina Difusão Captação neuronal Captação tecidual extra-neuronal  +  - NA  
  • 1. AGENTES DE AÇÃO CENTRAL
    • CLONIDINA
      • Redução da PA decorre de:
        •  FC
        • Relaxamento de vasos de capacitância
        •  RVP principalmente na posição ereta
      • Fluxo sanguíneo renal é mantido
      • Há retenção de sais e líquidos
        • associar com um diurético
  • 1. AGENTES DE AÇÃO CENTRAL
    • CLONIDINA
      • Farmacocinética :
        • Boa absorção VO – altamente lipossolúvel
        • Conc. plasmática e efeito hipotensor máx. 1-3 h (VO)
        • ½ vida:  12 h
        • Doses iniciais baixas com elevação gradual
        • Emplastros de liberação transdérmica
      • Toxicidade e efeitos colaterais :
        • Sedação, depressão
        • Disfunção sexual
        • Bradicardia
        • Dermatite de contato
        • Interação com antidepressivos tricíclicos (bloq.  )
        • Crise hipertensiva na suspensão abrupta
  • 2. ANTI-HIPERTENSIVOS DE AÇÃO CENTRAL DE 2 a GERAÇÃO
    • Ex: Monoxidina, Rilmenidina => modificações estruturais da clonidina
    • menos efeitos sedativos
    • baixa afinidade por  2
  • 3. BLOQUEADORES GANGLIONARES
    • TRIMETAFAM
      • Inibição de reflexos vasomotores simpáticos => Taquicardia leve
      • pode ocorrer retorno venoso -  DC -  PA
      • Acúmulo venoso (vasos de capacitância) é necessário infusão IV lenta - duração 15 min
      • Usos : crise hipertensiva, hipotensão controlada, ensaios
      • Efeitos colaterais :
        • Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual,  transpiração
        • Parassimpáticos: constipação, retenção urinária, visão turva, boca seca
    • Usos terapêuticos
    • - Hipertens ão
    • - Controle da PA em pacientes com aneurismas dissecantes agudos da aorta
    • Reduzem a PA e inibem reflexos simpáticos, diminuindo a vel. da elevação da pressão no local da laceração
    • - Hipotensão controlada durante cirurgias
    • Trimetafan- IV, 0,3-3mg/min, com monitorização da PA, início da ação: 10 min
    • Manter PA menor que a normalidade
    • Medicamento pode liberar histamina, cautela pacientes alérgicos
    • Tolerância 48h terapia, retenção de líquidos
    3. BLOQUEADORES GANGLIONARES Antagonistas de receptores nicotínicos-
  • A dissecção aórtica ocorre quando o sangue penetra na parede da artéria a partir da camada íntima do vaso, criando um falso trajeto. Este trajeto tem uma extensão variável de sua circunferência e ao longo da artéria. Esta doença tem alta mortalidade, cêrca de 21% nas primeiras 24 horas, 50% nos quatro primeiros dias; e 90% nos três primeiros meses. Tratamento - O tratamento inicial se faz pela redução da pressão arterial, normalmente elevada, e reparo cirúrgico com reestabelecimento do trajeto sangüíneo para a luz verdadeira da aorta.
  • 3. BLOQUEADORES GANGLIONARES
    • TRIMETAFAM
      • Farmacocinética :
        • infusão IV lenta
        • Efeito em 5 min, duração de 10 a 15 min
        • posição do paciente – controle da hipotensão
        • Uso na crise hipertensiva, hipotensão controlada e em ensaios biológicos
      • Toxicidade e efeitos colaterais :
        • Simpáticos: hipotensão, disfunção sexual,  transpiração
        • Parassimpáticos:constipação, retenção urinária, glaucoma, visão turva, boca seca
  • 4. BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
    • RESERPINA
      • Efeit anti-hipertensivo e anti-psicótico (tranquilizantes);
      • Depleta estoque de NOR por inibição de sua captação vesicular
      • Efeitos irreversíveis sobre as vesículas
      • Doses baixas mantém os reflexos simpáticos
      •  RVP e DC -  PA
      •  FC e secreção de renina
      • Hipotensão postural leve
      • Sedação,  concentração, distúrbios do sono, depressão
      • Diarréia
      • Aumento da secreção ácida gástrica
      • Farmacocinética :
        • Pouco conhecida - conc. plasmática cai rapidamente
        • Efeitos persistentes
        • É totalmente metabolizada
  • 4. BLOQUEADORES ADRENÉRGICOS
    • GUANETIDINA
      • Dilatação venosa e inibição simpática cardíaca -  DC
      • inibição da resposta arterial reflexa
      • sem efeito sobre a secreção de renina
      • retenção de sais e líquidos
      • efeito periférico
      • pouco uso clínico, maior uso em laboratório
      • Farmacocinética :
        • baixa biodisponibilidade (3-50% por VO)
        • rápida absorção / ½ vida: 5 dias
      • Efeitos colaterais :
        • hipotensão - não há compensação simpática
        • ejaculação retardada
        • diarréia (predominância parassimpática)
        • interação com antidepressivos tricíclicos e similares
  • 5. ANTAGONISTAS ADRENÉRGICOS
    • Competem com as catecolaminas pelo sítio de ligação nos receptores  -1 nos vasos musculares, promovendo vasodilatação e redução da PA.
    • Não seletivos : Fentolamina e Fenoxibenzamina (uso em declínio pela grande ocorrência de hipotensão postural). Além disso o bloqueio de  -2 tende a aumentar a liberação de norepinefrina, levando à taquicardia reflexa.
    • Seletivos: São altamente seletivos, permitem a redução da PA com menos taquicardia do que com os antagonistas  -não seletivos (não aumentam a liberação de noradrenalina).
      • Doxazosin (Cardura®)
      • Prazosin (Minipress®)
      • Terazosin (Hytrin®)
  • Efeitos Cardiovasculares Antagonistas  -adrenérgicos  1  2 Vasodilatação arterial -  RVP Vasodilatação venosa -  RV  PA  Liberação pré-sináptica de NE  atividade simpática reflexa Taquicardia reflexa  DC
  • FENTOLAMINA 5-HT Liberação de Histamina (mastócitos) Agonista muscarínico  RVP  RV  PA  FC  DC Arritmias
    • Símpático
    • Reflexo
    (+) Músculo liso TGI (Dor abdominal, náuseas, úlceras) INDICAÇÕES : Hipertensão – Feocromocitoma Prevenção de necrose induzida por estravazamento de agonistas  -adrenérgicos Tratamento da disfunção sexual ATROPINA  1  2
  • N A N C FENTOLAMINA: Disfunção Sexual ESTÍMULO SEXUAL Parassimpático Simpático ACh VIP Endotélio NO Endotelina  EREÇÃO PENIANA  M. Liso cavernoso NA Fentolamina
  • FENOXIBENZAMINA “ IRREVERSÍVEL”  RVP  RV  PA  Lib. NE  FC  DC Arritmias
    • * LONGA Duração
    • INDICAÇÃO TERAPÊUTICA :
    • Hipertensão associada ao Feocromocitoma.
    • EFEITOS ADVERSOS :
    • Hipotensão postural
    • Taquicardia reflexa – Arritmias
    • Inibição da ejaculação
     1  2
  • Antagonistas seletivos  1  2 Vasodilatação: Arteriolar -  RVP Venosa -  RV Ausência de Taquicardia Reflexa  PA  1 - 5-10 >60 Tamsulosin - 3-5 64 Alfuzosin ~36 20 > 90 Doxazosin ~18 12 > 90 Terasozin 7-10 2-3 50- 70 Prazosin Duração (h) T 1/2 (h) Biodisponibilidade oral (%) Fármacos
  • Indicações clínicas
    • Hipertensão arterial sistêmica – antagonista  1 seletivos
    • Hipertensão –Feocromocitoma (Fenoxibenzamina + Bloq.  )
    • Disfunção sexual – Fentolamina + Papaverina
    • Hiperplasia Benigna Prostática ( HBP )
    • Bloq.  1 principalmente a Tamsulozin
  • Hiperplasia Prostática Benigna (HPB)
    • Resistência
    • Efluxo
    • “ Obstrução urinária”
    Detrusor Próstata M. do assoalho pélvico Esfíncter uretral Cápsula prostática M. L. Trígono HBP Antagonista  1 Melhora Fluxo urinário Prazosin Terazosin Doxasozin Alfuzosin TAMSULOSIN BEXIGA Relaxamento do: M.L. Bexiga Cápsula prostática Uretra prostática
  • TANSULOSIN  1A  1B * Eficaz no tratamento da HBP com pouco efeito na PA (Wilde & Mctauishi, 1999) “ próstata” “ vascular”
  • Efeitos adversos dos Bloqueadores  SINTOMAS FREQUÊNCIA Tontura – Hipotensão ortostática ........................ 4 – 12% Fraqueza, sonolência e cefaléia .................................. 6% Palpitação ......................................................... 3 – 10% Congestão nasal e ejaculação retrógrada .................... 5% Hipotensão e síncope*........................................... <0,5% *fenômeno de 1a dose com prazosin
  • PRAZOSINA, TERAZOSINA, DOXAZOSINA ...... Antagonismo reversível  seletividade  1 >>>  2 MAO EFEITOS BIOLÓGICOS  Prazosina Difusão Captação neuronal Captação tecidual extra-neuronal  +  - NA 
  • 5.1. ANTAGONISTAS  - ADRENÉRGICOS
    • Farmacocinética :
      • boa absorção VO
      • metabolismo razoável de 1 a passagem
      • ½ vida: 3-4 h
    • Toxicidade e efeitos colaterais :
      • seletividade / efeito de 1 a dose / tontura, cefaléia, lassidão
      • hipotensão postural
      • taquicardia  reflexa  bloqueio alfa 2 pré-sináptico
      • retenção líquido   volemia
      • impotência sexual (bloqueia ejaculação)
      • obstrução nasal
      • diarréia  efeito direto,  liberação ACH
  • 5.2. ANTAGONISTAS β - ADRENÉRGICOS
    • Promovem redução da PA à longo prazo (não há efeito de primeira dose – maior segurança), porém os mecanismos pelos quais ocorre tal efeito não estão totalmente elucidados:
      • Redução do débito cardíaco
      • Redução da liberação de renina pelas células justaglomerulares renais
      • Ação central, reduzindo a atividade simpática
      • Vasodilatação após o uso prolongado
    • MOA:
      • antagonismo puro ou agonismo parcial
      • diferença de afinidade por  1 ou  2
      • efeitos anestésicos locais
    • Uso:
      • Análise de fichas médicas de pacientes com angina
      • uso do propranolol tinha efeito colateral -  PA
  • 5.2. ANTAGONISTAS β - ADRENÉRGICOS  G S ATP AMP C AC Proteína Quinases MLV 5’-AMP FOSFODIESTERASES PROPRANOLOL CONTRATILIDADE E FREQÜÊNCIA CARDÍACA     Adrenalina
  •  -bloq.: Efeito antihipertensivo Bloqueadores dos receptores  1  FC  DC  Renina  Ang II  Aldosterona
    • Retenção
    • Água / sódio
    Volume Sanguíneo  PA  RVP  Labetolol, Carvedilol (bloq.  1 )  Vadolilatação  Celiprolol (antag.  1 e agonista  2 )  Vadolilatação  ? Ação central que reduz a atividade simpática
  • 5.2. ANTAGONISTAS β - ADRENÉRGICOS
    • fichas médicas pacientes angina: PROPRANOLOL  PA
    • vasodilatadores podem causar taquicardia
    •  DC/bradicardia -  PA (inicialmente)
    • bloqueio  2 nos rins
      •  sistema renina-angiotensina-aldosterona
    • boa absorção VO, 1-3 hs, metabolização hepática
    • baixa biodisponibilidade (1 a passagem)
    • gde volume de distribuição, ½ vida: 3-6 hs
    •  2 musculatura lisa brônquica -  resistência (asmáticos)
    • síndrome de abstinência: nervosismo, taquicardia, angina,  PA
    • outros efeitos: diarréia, constipação, náuseas, vômitos, distúrbios do sono, lassidão, depressão
    • terapia individualizada: jovens, alto estresse
  •  
  • 5.2. ANTAGONISTAS β - ADRENÉRGICOS
    • PROPRANOLOL
      • Farmacocinética :
        • boa absorção VO
        • conc. plasmática máx. 1-3 hs
        • baixa biodisponibilidade (1 a passagem)
        • absorção x extração hepática x indivíduo
        • gde volume de distribuição
        • ½ vida: 3-6 hs
        • metabolização hepática x duração efeito
      • Toxicidade e efeitos colaterais :
        •  2 musculatura lisa brônquica -  resistência (asmáticos)
        • síndrome de abstinência
        • nervosismo, taquicardia, angina,  PA
      • outros efeitos:
        • diarréia, constipação, náuseas, vômito
        • distúrbios do sono, lassidão, depressão
  • FÁRMACO POT T1/2 CARDIO ASI ANEST (h) SELETIV AGON LOCAL (  1) PARC (QUIN) -------------------------------------------------------------------------------- PROPRANOLOL 1 3-5 0 0 ++ PINDOLOL 5-10 3-4 0 ++ ++ PRACTOLOL 0,3 5-10 + ++ 0 METOPROLOL 0,5-2 3-4 + 0 ± ATENOLOL 1 6-8 + ± 0 TOLAMOLOL 0,3-1 3-6 + 0 ± NADOLOL 0,5 14-18 0 0 0 TIMOLOL 5-10 4 0 ± 0 ESMOLOL 0,13 (8 min) BUTOXAMINA  2 PENBUTOLOL 26 BUNOLOL 50 6 0 0 0
  • INIBIDORES DO SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA
    • Todos os IECA são igualmente eficazes.
    • A dose inicial deve ser reduzida em 50% se o paciente estiver em uso de diurético ou apresentar insuficiência cardíaca.
    • Apenas o Captopril e o Lisinopril são ativos na forma de droga original. Os fármacos restantes são pró-drogas, isto é, são metabolizados pelo fígado a metabólitos ativos, que são eliminados primariamente por via renal.
    • O Benazepril está também disponível na forma de associação com Anlodipina (Lotrel®).
  • MECANISMO HUMORAL / LOCAL fígado fígado   Angiotensinogênio Cininogênio rim  Renina Calicreína  pâncreas Angiotensina I Bradicinina  PGs pulmão  ECA Inibidores Cininase da ECA Angiotensina II Produtos Inativos   vasoconstr adrenal  aldosterona  rim  retenção NaCl/H2O
  • Inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA) + LIBERAÇÃO DE RENINA Angiotensinogênio Angiotensina I Angiotensina II ECA Receptores AT1
    • Crescimento vascular:
    • Hiperplasia
    • Hipertrofia
    • Vasoconstrição:
    • Direta
    •  Liberação de noradrenalina
    • Retenção de NaCl:
    •  Aldosterona
    • Reabosrção tubular de sódio
    Atividade nervosa simpática renal Peptídio natriurético atrial Pressão de perfusão renal Filtração glomerular Agonistas  PGI 2 + + + + - - Inibidores da ECA Antagonistas de AT1
  •  
  • Efeitos adversos (para todos os IECA):
    • Inócuos, porém algumas vezes incômodos
      • Tontura
      • Palpitações
      • Alterações do paladar (gosto metálico)
      • Tosse (Inibição da Cininase II – abundante no pulmão – acúmulo de BK)
    • Prejudiciais ou potencialmente prejudiciais:
      • Hipotensão (mais freqüente no idoso)
      • Erupções cutâneas (desaparecem com a interrupção)
      • Proteinúria (pode indicar lesão renal)
      • Leucopenia (pode causar mal-estar, febre, fraqueza e náuseas: muitas vezes é melhor suspender o uso)
      • Obs: As erupções cutâneas, a proteinúria, leucopenia e a alteração do paladar são minimizadas com o uso de baixas doses.
  • Vantagens dos IECA:
    • Mantém os reflexos barorreceptores (não alteram a volemia bruscamente
    • Raramente produzem hipotensão postural
    • Podem ser indicados para diabéticos (efeito protetor renal: vasodilatação renal, o sangue flui mais lentamente. Não alteram o RFG e nem a pressão hidrostática no glomérulo)
    • São, na maioria das vezes, bem tolerados
    • Não produzem letargia, fraqueza ou disfunção sexual (diferindo da metildopa)
    • Não produzem hipercalemia, hiperuricemia, hiperglicemia e hiperlipidemia (diferindo de alguns diuréticos).
  • Antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II:
  • Antagonistas dos receptores AT1 da angiotensina II:
    • São mais onerosos
    • Não são tão eficazes quanto os IECA na redução da pressão arterial. São indicados para pacientes com hipertensão não-grave.
    • Não induzem à tosse, permitindo a substituição de IECA por antagonistas dos receptores da angiotensina II.
    • Os efeitos colaterais causados pelos antagonistas dos receptores AT1 são os mesmos causados pelos IECA, com exceção da tosse.
  • VASODILATADORES /ANTIANGINOSOS
    • VASODILATADORES
      • efeito diretamente no vaso *
      • uso: em condições de isquemia tissular
        • geral  hipertensão
        • local  angina pectoris
      • exemplos
        • NITROVASODILATADORES
        • NITRATOS ORGÂNICOS:
        • nitrito de amila
          • trinitrato de glicerila (nitroglicerina, NTG)
        • dinitrato de isossorbida
        • NITROPRUSSIATO DE SÓDIO
  • VASODILATADORES /ANTIANGINOSOS
    • BLOQUEADORES DE CANAIS DE CÁLCIO
      • verapamil
      • Nifedipina
      • Anlodipina
    • ABRIDORES DE CANAIS DE POTÁSSIO
      • minoxidil
      • diazóxido
      • cromacalina
  • VASODILATADORES
    • Hidralazina (Apresoline®)
    • Mecanismo de ação: Promove relaxamento direto do músculo liso arteriolar. Mecanismo bioquímico não é conhecido.
    • Não atua como vasodilatador dos vasos de capacitância (ex. artérias coronárias epicárdicas) e nem do músculos liso venoso.
    • Outros efeitos: estimulação poderosa do sistema nervosos simpático, que resulta em aumento da freqüência e contratilidade cardíacas, aumento da atividade da renina e retenção de líquidos (neutralização do efeito anti-hipertensivo): Barorreceptores e estímulo da liberação de noradrenalina.
  • VASODILATADORES
    • Minoxidil (Loniten®)
    • Pró-fármaco: sofre biotransformação hepática para formação de metabólito ativo.
    • Promove relaxamento da musculatura lisa vascular sem nenhum efeito sobre os vasos de capacitância. Aumenta o fluxo sanguíneo mais para a pele, músculos, TGI e coração do que para o SNC.
    • Aumenta o débito cardíaco (  contratilidade e  retorno venoso) e estimula a liberação de renina
    • Efeitos adversos:
      • Retenção de líquido e sal (  reabsorção tubular proximal por redução da pressão de perfusão – atividade  -simpática reflexa)
      • Conseqüências cardíacas semelhantes à hidralazina (estimulação simpática)
      • Hipertricose com o uso prolongado (uso tópico para calvície)
  • VASODILATADORES
    • Nitroprussiato de sódio (Nipride®)
    • É metabolizado a NO  ativação da guanilato ciclase   cGMP  Vasodilatação
    • Ativação (formação de NO) diferente da nitroglicerina (não há tolerância)
    • Ocorre dilatação das arteríolas e vênulas
    • Só ocorre moderado aumento da freqüência cardíaca e redução global da demanda de oxigênio pelo miocárdio.
    • Efeitos colaterais:
      • Vasodilatação e suas conseqüências: hipotensão
      • Formação de cianeto
      • Utilidade: emergências hipertensivas (assim como todos os vasodilatadores, exceto hidralazina em combinação)
  • VASODILATADORES
    • Diazóxido (Tensuril®)
    • Hiperpolariza as células do músculo liso arterial ao ativar canais de K sensíveis ao ATP.
    • Praticamente não promove alterações sobre os vasos de capacitância.
    • O DC pode duplicar devido à estimulação da freqüência e da força de contração
    • Ocorre aumento da secreção de renina que, junto com o aumento do DC, retenção de líquido e sal, promove neutralização do efeito anti-hipertensivo.
    • Principal indicação: emergências hipertensivas. A injeção IV de um ¨bolo¨ promove redução da PA em 30s, sendo o efeito máximo obtido em 3-5 min.
    • Efeitos colaterais:
      • Isquemia miocárdica (estimulação adrenérgica reflexa)
      • Retenção hídrica
      • Hiperglicemia (Inibem a secreção de insulina pelas células  -pancreáticas: estimulação dos canais de K sensíveis ao ATP): problema para diabéticos
      • Relaxamento do músculo liso uterino, podendo interromper o trabalho de parto se utilizado no tratamento de crise hipertensiva da eclâmpsia.
      • Outros do TGI, rubor, alterações do paladar e olfato, (raros): distúrbios salivação excessiva e dispnéia.
  • DIURÉTICOS
  • DIURÉTICOS: “drogas que aumentam a formação de urina” FUNÇÃO RENAL “ manutenção do volume e composição dos líquidos corporais” Art. aferente Art. eferente Caps de Bowman + Glomérulo TCP AH TC TD
  • DIURÉTICOS
    • importância, usos, indicações
      • 1 - hipertensão arterial
      • 2 - reduzir edema
        • ICC
        • doenças renais
        • doenças hepáticas
        • dismenorréia
      • 3 - glaucoma
      • 4 - diurese forçada
        • overdose
        • edema cerebral
        • cirurgias (manutenção diurese)
    • Diuréticos
    • Balanço de Na positivo
    • Aumento na concentração plasmática de Na
    • Sede (  ingestão de água) Secreção de ADH pela hipófise
    • Volume circulante e volume extracelular total:
    • Pressão de filtração no segmento venoso: edema de membros inferiores
    • Pressão de filtração nos pulmões: edema pulmonar
    • Pressão de filtração na cavidade peritoneal: ascite
  • DIURÉTICOS Reabsorção de Na PA PA Volume circulante
    • Excreção de Na   ADH   sede   Volemia   Edema e PA
    • Podem ser vasodilatadores diretos atuando sobre receptores nos vasos
  • DIURÉTICOS - MOA
    • Diuréticos que atuam sobre o túbulo proximal
    • Diuréticos de alça
    • Diuréticos que atuam sobre o túbulo distal
    • Espironololactona (Antagonista da aldosterona)
    • Amilorida e Triantereno
    • Diuréticos osmóticos
  • 1. Diuréticos que atuam sobre o túbulo proximal
    • O epitélio é permeável a íons e água: não há desenvolvimento de gradientes osmóticos significativos
    • Cerca de 60-70% do sódio e água são absorvidos no túbulo proximal: Melhor local para alvo de fármacos
    • A água é reabsorvida, em sua grande parte, pela zonula ocludens.
    • O bicarbonato retorna ao sangue indiretamente via anidrase carbônica
    • Após a passagem pelo túbulo proximal, 30-40% do filtrado (isosmótico), passam para a Alça de Henle.
    • Exemplo:
      • Acetazolamida – Inibidora da anidrase carbônica:
        • Causam aumento na excreção de bicarbonato, acompanhado de sódio e água, resultando em fluxo aumentado de urina.
        • Pequeno poder diurético, que se declina ainda mais com a redução dos níveis plasmáticos de bicarbonato.
      • Inibição do antiporte: alvo promissor
  • Célula Luz
    • Diuréticos que atuam sobre o túbulo proximal
    Sangue NaHCO 3 Na HCO 3 H H 2 CO 3 H 2 O + CO 2 Anidrase Carbônica H HCO 3 H 2 CO 3 CO 2 + H 2 O Anidrase Carbônica K K Na Na Antiporte Bomba Na/K HCO 3 Inibidores da anidrase carbônica
  • 2. Diuréticos de Alça
    • Ramo descendente: permeável à água (hipertonicidade do líquido intersticial medular). O líquido torna-se hiperosmótico.
    • Ramo ascendente (porção diluidora): baixa permeabilidade à água, reabsorção ativa de 30-40% do sódio filtrado (que não é acompanhado de água), reduzindo a osmolaridade do líquido tubular e produzindo um líquido intersticial hipotônico.
    • Simporte: Na/ K/ 2Cl: Alvo dos diuréticos de alça (sítio de ligação do Cl).
      • Furosemida (Lasix®)
      • Torasemida (Demalex®) – ação mais longa (adm. 1x/dia)
      • Bumetanida (Bumex®)
      • Ácido etacrínico (Edecrin®)
      • Piretanida (Arelix®)
      • Torsemida
      • Tripamida
  • 2. Diuréticos de Alça
    • Chegam ao local de ação por secreção tubular
    • Diuréticos de alto limiar: promovem ¨fluxo torrencial de urina¨
    • O líquido tubular não é diluído e maior concentração de soluto chegarão às porções distais do néfron, reduzindo ainda mais a reabsorção de água (  osmolaridade intersticial): cerca de 25% do filtrado glomerular podem ser excretados.
    • Ocorre tolerância para o efeito diurético
    • Absorção VO rápida e podem ser administrados via parenteral/ Ligam-se fortemente às PP
    • Efeitos adversos
      • Perda de K (hipocalemia)
      • Perda de H (alcalose)
      • Diurese profusa (hipovolemia e hipotensão, principalmente em idosos: colapso em decorrência da súbita perda de líquido extracelular)
      • Atenção: prejudica o sono se administrado à noite
  • 2. Diuréticos de Alça Ramo ascendente Célula Luz Sangue Na Na Na 2 Cl 2 Cl K K K K Cl Cl Bomba Na/K Simporte Simporte
  • 3. Diuréticos que atuam no túbulo distal - Tiazídicos
    • Reabsorção de NaCl, contínua diluição do filtrado, que se torna hiposmolar.
    • K e H são adicionados ao filtrado
    • Mecanismo de ação: inibem o simporte Na/ Cl (sítio de ligação do Cl)
          • Hidroclorotiazida (Clorana®)
          • Clortalidona (Hygroton®) – ação mais longa (pode ser administrada em dias alternados)
          • Indapamida (Lozol®)
          • Metolazona (Zaroxolyn®)
    • Possuem ação diurética moderadamente poderosa
    • Não exercem qualquer efeito sobre a alça de Henle
    • Exercem ações extra-renais: A redução inicial da PA decorre de redução da volemia, todavia a fase tardia parece ser decorrente de ação direta sobre os vasos
    • A Indapamida reduz a PA em doses subdiuréticas (menores distúrbios metabólicos)
  • 3. Diuréticos que atuam no túbulo distal - Tiazídicos
    • Efeitos adversos
      • Depleção de K
      • Alcalose metabólica
      • Aumento da concentração de ácido úrico (risco de gota)
      • Hiperglicemia (perigo para diabéticos) – inibição da secreção de insulina pelo pâncreas (inibição dos canais de K sensíveis ao ATP)
      • Aumento do colesterol plasmático com o uso prolongado
      • Disfunção erétil (reversível com a retirada do medicamento)
      • Hipersensibilidades (raras): erupções cutâneas, pancreatite e edema pulmonar agudo.
  • Célula Luz Sangue Na Na Na Cl Cl K K Bomba Na/K 3. Diuréticos que atuam no túbulo distal Simporte K K Simporte Cl Cl
  • 4. Diuréticos que atuam no túbulo coletor
    • Túbulos coletores: células principais (reabsorção de Na e secreção de K)
            • células intercaladas (excreção de H)
    • Células principais: não possuem co-transportadores
    • Aldosterona: Aumenta reabsorção de Na e excreção de K (ativa canais de Na, aumenta o número de bombas Na/K)
    • Redução da concentração de NaCl no filtrado: liberação de renina   angiotensina II e aldosterona (córtex da supra renal)
    • ADH: Liga-se a receptores presentes na membrana basolateral e aumenta o número de aquaporinas
    • Túbulo coletor: promove concentração da urina devido à alta reabsorção de água (promovida pela alta osmolaridade do líquido intersticial)
  • 4. Diuréticos que atuam no túbulo coletor ( poupadores de K)
    • Diuréticos que atuam no túbulo coletor (poupadores de K)
    • Espironolactona (Aldactone®):
    • Possui ação diurética limitada
    • Antagonista da aldosterona (competição pelos receptores intracelulares, inibição dos efeitos de retenção de Na e excreção de K. Reduz a excreção de H e de ácido úrico
    • Tempo de meia vida curto (10 min), gera metabólito ativo (T1/2: 16h), lento início da ação
    • Efeitos indesejáveis:
        • Desconforto TGI
        • Hipercalemia, acidose metabólica
        • Ações em outros receptores esteróides: ginecomastia, distúrbios menstruais e atrofia testicular
        • Há relatos de ulceração péptica
      • Contra-indicado na insuficiência renal
  • 4. Diuréticos que atuam no túbulo coletor ( poupadores de K)
    • Triantereno (Dyrenium®) e amilorida (Midamor®)
    • Também possuem eficácia diurética limitada
    • Inibem a reabsorção de Na (e a perda de K) por bloqueio dos canais luminais de Na, por meio dos quais a aldosterona produz seu principal efeito
    • Importância: capacidade de poupar K
    • Amilorida possui início de ação mais lento (6h)
    • Efeitos indesejáveis:
    • Hipercalemia
    • Distúrbios TGI
    • Erupções cutâneas
  • 4. Diuréticos que atuam no túbulo coletor Célula Luz Sangue Na Na K K Na K H 2 O H 2 O K Bomba Na/K
  • Associações de Diuréticos
    • Triantereno/ amilorida (Maxide®, Dyazide®)
    • Espironolactona/ HCTZ (Aldactazide®)
    • Amilorida/ HCTZ (Moduretic®)
    • Diuréticos osmóticos (ex.: manitol)
    • Farmacologicamente inertes, administração IV (geralmente)
    • São filtrados no glomérulo, sofrem reabsorção incompleta ou não são reabsorvidos de forma alguma   osmolaridade do líquido tubular   reduz a absorção de Na (a [ ] estará menor, mais diluído)   volume de urina
    • Aumento da pressão intracraniana ou intraocular, prevenção de insuficiência renal aguda
    • Efeitos adversos: Náuseas, vômitos, cefaléia,  volume extracelular.
  •