Receptores Biológicos

RECEPTORES BIOLÓGICOS
T.M. Lidia Aldunce P.

 El termino receptor se usa para cualquier
macromolécula celular, capaz de ligarse a un
compuesto endógeno o exógeno, para iniciar una
respuesta celular.
 Las proteínas son los receptores más importantes
para fármacos, hormonas y compuestos orgánicos.

 Estos receptores se encuentran conectados a
elementos de respuesta celular, como enzimas,
segundos mensajeros o canales iónicos.

 ¿Dónde se ubican estos receptores?
 Se ubican en la membrana celular. Entre los
fosfolípidos de la membrana celular, sobresalen en
el lado externo o interno.
 También hay receptores intracelulares, que se
ubican en el citoplasma, mitocondrias, incluso en el
núcleo celular.

 ¿Cómo se une el ligando al receptor?
 La unión de los ligandos al receptor puede ser de
tipo:
 Covalente
 Iónico
 Hidrófobas
 Por uniones de hidrogeno.

 Enlace covalente: Cuando dos átomos se unen,
aportando cada uno de ellos al menos un electrón a
una nube electrónica común. Comparten uno o mas
pares de electrones. Corresponde a un enlace muy
firme, con escasa o nula reversibilidad.
 Enlace iónico: Se genera por atracción
electrostática. Este enlace es reversible.

 Interacciones hidrófobas: Se genera ya que la
atracción entre las moléculas polares de agua es tan
fuerte entre ellas, que una molécula apolar (sin
carga) es desplazada hacia afuera de su centro.
 Puentes de hidrogeno: Cuando un átomo de
hidrogeno con carga parcial positiva hace un puente
con dos átomos de carga parcial negativa.

 La función de los receptores consiste básicamente
en:
 Unión al compuesto químico.
 Producción y propagación de una señal en la célula
blanco.

 Cada célula expresa ciertos receptores dependiendo
de su función.
 Los receptores de la superficie celular o de
membrana citoplasmática se pueden clasificar en:
1. Receptores asociados a una proteína G
2. Receptores asociados a canales iónicos.
3. Receptores asociados a enzimas (Catalíticos).

 También existen receptores a nivel nuclear,
denominados:
 Receptores nucleares

1.-Receptores asociados a una proteína G
 Los receptores acoplados o asociados a proteínas G
(GPCR, por sus siglas en inglés G protein-coupled
receptors), comprenden una numerosa familia de
proteínas que son receptores transmembrana que
se unen a moléculas en el exterior de la célula y al
hacerlo activan dentro de la célula la transducción
de señales que, últimamente, llevará a respuestas
celulares.
 Los GPCR se encuentran sólo en organismos
eucariotas, incluyendo levaduras, plantas, animales

1.-Receptores asociados a una proteína G
 Los GPCR están asociados a varias enfermedades,
pero también son el blanco de más de la mitad de
los fármacos modernos.
 Estos receptores celulares median respuestas a su
interacción con diversas moléculas de señalización
como lo son los neurotransmisores, neuropéptidos,
hormonas, péptidos vasoactivos, aromatizantes,
saborizantes, glucoproteínas y otros mediadores
locales, son receptores «lentos».

 Estructura de receptores asociados a proteína G
 Compuestos por una cadena de aminoácidos que
atraviesa varias veces la membrana bajo la forma de
α-hélices (7 dominios transmembrana). La fijación
de la sustancia transmisora o del fármaco, produce
una modificación de la conformación del receptor.
De esta forma, el receptor puede interactuar con una
proteína G. Las proteínas G se ubican en la cara
interna de la membrana plasmática, y están
compuestas por tres subunidades α, β y ϒ . Luego
de interactuar el receptor con la proteína G esta se
activa y a su vez interactúa con otras proteínas
(enzimas, canales iónicos). Gran parte de los
fármacos actúan a través de estos receptores.

2.-Receptores asociados directamente a canales
iónicos o ionotropicos.
 La unión del ligando a su receptor generalmente
provoca un cambio conformacional del receptor que
puede favorecer la apertura o el cierre de un canal
iónico.
 Se encuentran implicados en la neurotransmisión
sináptica rápida, estos incluyen:
 Receptores Nicotinoides: Nicotínico, Gaba, Glicina
 Receptores de Glutamato-Aspartato
 Receptores Purinérgicos P2X

iónicos o ionotropicos
 Este tipo de receptor cuenta con un canal cuya
apertura o cierre se asocia con la interacción de un
ligando con un receptor situado en la membrana
celular, se distinguen dos tipos:
 a) Canales iónicos en los que el receptor forma
parte de una misma proteína, en la cual el dominio
receptor se encuentra situado en la porción
extracelular de la molécula, en un lugar de fácil
acceso para el ligando.
 b) Canales iónicos en los que el receptor y el canal
forman parte de proteínas diferentes.

Receptores asociados directamente a canales
iónicos

iónicos o ionotropicos
 La relación existente entre la activación del receptor
y la apertura del canal produce una latencia muy
corta entre ambas; del mismo modo la disociación
del ligando de su recetor provoca el cierre inmediato
del canal, por lo que sirven para emitir señales que
exigen una rápida respuesta sobre todo en sistema
nervioso.
 Como medio de protección en cuanto a intensidad
de respuesta, cuando permanecen expuestos de
forma continua a su ligando se generará un proceso
denominado desensibilización.

 Receptores asociados directamente a canales
iónicos

NMDA: N-metil D-aspartato (receptor de glutamato), 5-HT3: serotonina.

3.-Receptores catalíticos
 Existen receptores de membrana caracterizados por
poseer una cadena polipeptídica con un segmento
transmembrana, que se caracteriza, bien por poseer
un dominio intracelular catalítico, con actividad
enzimática propia, o bien por asociarse a una
proteína independiente con actividad enzimática
cuando se activan.
 Pertenecen a este grupo varios receptores
asociados a cinasas, generalmente tirosincinasas y
Guanililciclasas.

3.-Receptores catalíticos
 Receptores con actividad Tirosincinasa
 Estos receptores median las acciones de una gran
variedad de ligandos, como la insulina, factores de
crecimiento, neurotroficos y citocinas.
 Neurotroficos: familia de proteínas que favorecen la
supervivencia de las neuronas.
 Ciitocinas: son proteínas que regulan la función de
las células que las producen u otros tipos celulares.
Su acción fundamental es la regulación del
mecanismo de la inflamación. Hay citocinas pro-
inflamatorias y otras anti-inflamatorias

 Receptores catalíticos: Receptores con actividad
Tirosincinasa
 Estructura
 La estructura básica de estos receptores comprende
zonas extracelulares cuya función es servir para la
unión de ligandos específicos, e intracelulares que
son regiones de gran tamaño y con funciones
efectoras.
 En el caso de los receptores de factores de
crecimiento la estructura consiste en una única
cadena larga, en la que la zona intracelular posee
actividad tirosincinasa intrínseca.

Estructura general de los receptores catalíticos: A.- Receptores con
actividad tirosincinasa intrínseca (TK); B.- Receptores que se asocian
a tirosincinasas intracelulares.

3.- Receptores catalíticos: Receptores con actividad
Tirosincinasa
 Activación:
 En ausencia del ligando, el receptor se halla
(generalmente) en estado de monómero y sin actividad
enzimática. La llegada del estímulo, promueve la
dimerización del receptor, lo que provoca un cambio
conformacional que activa al dominio catalítico. El primer
sustrato de la enzima son ciertos residuos tirosina (Tyr)
del dominio citosólico de su compañero en el dímero, a
los que fosforila. Este proceso se conoce como
autofosforilación.
 Los RTK pueden encontrarse en estado basal formando
dímeros o tetrámeros, pero requieren la presencia de
ligando para llevar a cabo su autofosforilación, pues es
éste el que provoca el cambio conformacional en el
receptor, necesario para iniciar la actividad enzimática.

 Actividad Tirosincinasa:
 Una tirosina quinasa es una enzima que
puede transferir un grupo fosfato a un
residuo de tirosina de una proteína.

4.-Receptores Nucleares
 Corresponde a una superfamilia de receptores , cuya
función es regular el desarrollo y el metabolismo celular
por medio del control de la expresión génica.
 Los miembros de esta súper familia son proteínas
intracelulares solubles que actúan como receptores de
moléculas lipófilas, entre las que se encuentran las
hormonas esteroideas y tiroideas, los retinoides y la
vitamina D, así como receptores de diversos productos
del metabolismo lipídico como ácidos grasos y
prostaglandinas.
 Esta familia incluye además un gran numero de los
conocidos como receptores huérfanos, receptores para
los cuales no se ha identificado un ligando especifico.
 En el hombre se han identificado aproximadamente 50
miembros de esta familia.

4.-Receptores Nucleares
 Estos receptores son dianas importantes de
fármacos bien conocidos, así como de fármacos en
estudio para el tratamiento para enfermedades
como la diabetes, el cáncer y la hipercolesterolemia.

4.-Receptores Nucleares: Estructura.
 Estos receptores son proteínas monoméricas grandes,
de 400 a 1000 residuos, que presentan cuatro dominios
diferenciados:
1. Una región N terminal que contiene un dominio de
activación especifico. Conocido como AF-1.
2. Un dominio de unión al ADN (DBD)
3. Un dominio bisagra, que conecta el dominio DBD con
el dominio de unión al ligando.
4. Un dominio de unión al ligando (LBD)
5. Un segundo activador funcional de la transcripción (AF-
2)
6. Un dominio C terminal

4.-Receptores Nucleares: Clasificación.
 Se clasifican en tres grandes grupos debido a la
similitud estructural de sus ligandos y a su
mecanismo de acción.
 Receptores de hormonas esteroideas.
 Receptores que forman heterodímeros con el receptor de
acido 9-cis-retinoico
 Receptores huérfanos

Familias de receptores nucleares

1.-Receptores de hormonas esteroideas.
 Se incluyen el receptor de andrógenos (AR), el
receptor de mineralocorticoides (MR), los receptores
de estrógenos (ER), el receptor de glucocorticoides
(GR) y el receptor de progesterona (PR).
 Estos receptores pueden encontrarse tanto en el
núcleo como en el citoplasma.
 Están asociados formando complejos con
chaperonas, cuando se les une su ligando, se
disocian de las chaperonas y se unen al ADN.

II.-Receptores que forman heterodímeros con el
receptor de acido 9-cis-retinoico
 En este grupo se incluyen los receptores de
hormonas tiroides (TR), el receptor de vitamina D3
(VDR), el receptor de acido retinoico (RAR), el
propio receptor de acido 9-cis-retinoico (RXR) y los
receptores activados por proliferadores de
peroxisomas (PPAR).
 Los receptores activados por proliferadores de
peroxisomas PPAR son dianas de fármacos para el
tratamiento de la hipertrigliceridemia y la diabetes.

III.- Receptores Huérfanos.
 Estos receptores corresponden al tercer grupo de
receptores nucleares para los cuales no se ha
establecido sus ligandos endógenos.
 Ej. Receptores hepáticos X
 Se subdividen en dos grupos:
 Los que se unen a ADN como monómeros.
 Los que se unen a ADN como dímeros.

4.-Receptores Nucleares: Activación
 Los receptores nucleares son capaces de inducir o
reprimir genes específicos, e iniciar así patrones de
síntesis de proteínas y efectos fisiológicos
completamente diferentes.

 Interacciones ligando Receptor
 Los efectos de los ligandos son el resultado de una
interacción de estos o sus metabolitos con
macromoléculas celulares.
 Esta interacción inicia los cambios bioquímicos y
fisiológicos que caracterizan el efecto de éstos.
 Entonces para que un ligando o un fármaco pueda
producir un efecto tiene que interactuar con una
diana molecular.
 Las dianas moleculares de los ligandos o
fármacos son principalmente receptores.

 Características fundamentales para la interacción
ligando-receptor:
 Afinidad: Capacidad de unión o fijación del ligando al
receptor (depende de las propiedades moleculares del
ligando).
 Especificidad: Capacidad para distinguir una molécula
de otra, aun cuando sean parecidas.
 Eficacia: Capacidad para generar una respuesta celular,
luego de haberse formado el complejo ligando-receptor.
 Actividad Intrínseca: Capacidad de un solo complejo
ligando receptor para generar una respuesta. Medida de
la efectividad.

 Interacciones ligando receptor.
 Todos los receptores descritos para sustancias
normales del organismo también lo son para los
fármacos.
 Las sustancias químicas y los fármacos van a actuar
en los receptores de una de dos formas:
Agonistas
Antagonistas

 Agonistas:
 Tiene afinidad por el receptor y eficacia, o sea
genera una respuesta. Se une al receptor inactivo y
desencadena una modificación de la conformación
de reposo, generando la activación del receptor,
para generar una respuesta.
 Agonistas totales, completos o simplemente
agonistas.
 Agonistas parciales (activa al receptor, pero causa
menor efecto)

Antagonistas:
 Tiene afinidad, pero no eficacia, o sea no genera
una respuesta.
 Se une al receptor inactivo, pero sin modificar su
conformación (bloquea al receptor para su
activación por agonistas).

Antagonistas:
 Existen dos tipos de antagonistas:
 Competitivos
 Bloquean el efecto de los agonistas compitiendo por
el mismo sitio de fijación en el receptor: Reversibles
e irreversibles.
 No competitivos
 Bloquean el efecto de los agonistas uniéndose al
receptor en un sitio distinto al sitio de fijación del
agonista.

 Interacciones Fármaco-Receptor
 Fármaco
Acción
Efecto
 Cuando un fármaco es administrado, este actúa sobre una
función determinada modificándola, para ello interactúa con
receptores celulares; a eso se le denomina acción de un
fármaco.
• Un ejemplo de acción, sería la acción sobre el centro
termorregulador, que puede producir un fármaco antipirético.
• Mientras que el efecto de un fármaco (podría decirse) es la
manifestación externa de la acción farmacológica, en este sentido
la disminución de la temperatura sería el efecto del antipirético.
 Para que exista efecto farmacológico es necesaria la acción
farmacológica y, puede haber acción y no haber efecto.

 Interacciones Fármaco-Receptor
 La acción que un fármaco realiza sobre el
organismo puede ser:
 estimulante
 depresora
 sustitutiva
 antiinfecciosa

 BIBLIOGRAFIA
 Velázquez Farmacología básica y clínica
 Lorenzo y co., 18° Edición, Editorial Médica
Panamericana.
 Introducción a la biología celular
 Alberts y co., 3° Edición, Editorial Médica
Panamericana.

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