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Tamoxifene in monoterapia versus switch con inibitori dell’aromatasi di III generazione nel trattamento con intento adiuvante del carcinoma mammario in donne in postmenopausa
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Tamoxifene in monoterapia versus switch con inibitori dell’aromatasi di III generazione nel trattamento con intento adiuvante del carcinoma mammario in donne in postmenopausa Tamoxifene in monoterapia versus switch con inibitori dell’aromatasi di III generazione nel trattamento con intento adiuvante del carcinoma mammario in donne in postmenopausa Presentation Transcript

  • Tamoxifene in monoterapia versus switch con inibitori dell’aromatasi di III generazione nel trattamento con intento adiuvante del carcinoma mammario in donne in postmenopausa Lorenzo Gerratana, Erica Presot, Umberto Savi, Giorgio Stefanini, Maria Francesca Zanini
  • Introduzione
  • Introduzione  Il Tamoxifene è stato il gold standard nella terapia del carcinoma mammario ormono-sensibile negli ultimi 20 anni
  • Introduzione  Il Tamoxifene è stato il gold standard nella terapia del carcinoma mammario ormono-sensibile negli ultimi 20 anni  L’aromatasi è la principale fonte di estrogeni nelle donne in postmenopausa
  • Introduzione  Il Tamoxifene è stato il gold standard nella terapia del carcinoma mammario ormono-sensibile negli ultimi 20 anni  L’aromatasi è la principale fonte di estrogeni nelle donne in postmenopausa  La monoterapia a lungo andare induce resistenza ed aumenta l’incidenza di effetti avversi
  • Introduzione  Il Tamoxifene è stato il gold standard nella terapia del carcinoma mammario ormono-sensibile negli ultimi 20 anni  L’aromatasi è la principale fonte di estrogeni nelle donne in postmenopausa  La monoterapia a lungo andare induce resistenza ed aumenta l’incidenza di effetti avversi  L’uso in sequenza di Tamoxifene e degli inibitori dell’aromatasi permette di minimizzare il rischio di resistenze e l’insorgenza di effetti collaterali di entrambe le classi
  • Introduzione  Il Tamoxifene è stato il gold standard nella terapia del carcinoma mammario ormono-sensibile negli ultimi 20 anni  L’aromatasi è la principale fonte di estrogeni nelle donne in postmenopausa  La monoterapia a lungo andare induce resistenza ed aumenta l’incidenza di effetti avversi  L’uso in sequenza di Tamoxifene e degli inibitori dell’aromatasi permette di minimizzare il rischio di resistenze e l’insorgenza di effetti collaterali di entrambe le classi Jones S, et al, Clin Breast Cancer. 2008 Dec;8(6):527-32
  • Introduzione  Il Tamoxifene è stato il gold standard nella terapia del carcinoma mammario ormono-sensibile negli ultimi 20 anni  L’aromatasi è la principale fonte di estrogeni nelle donne in postmenopausa  La monoterapia a lungo andare induce resistenza ed aumenta l’incidenza di effetti avversi  L’uso in sequenza di Tamoxifene e degli inibitori dell’aromatasi permette di minimizzare il rischio di resistenze e l’insorgenza di effetti collaterali di entrambe le classi Jones S, et al, Clin Breast Cancer. 2008 Dec;8(6):527-32 M Valenzano Menada, et al, Breast. 2008 Dec;17(6):631-6. Epub 2008 Jul 7
  • Formulazione del problema
  • Formulazione del problema Il trattamento con tamoxifene seguito da inibitori dell’aromatasi ha un intervallo libero da malattia maggiore rispetto al trattamento standard con Tamoxifene single agent?
  • Metodi La ricerca  Database: PubMed  Query: aromatase inhibitor tamoxifen early breast cancer  Limiti impiegati:  Humans  Randomized Controlled Trial  Last 10 years  Articoli trovati: 71
  • Metodi Criteri d’inclusione
  • Metodi Criteri d’inclusione
  • Metodi Criteri d’inclusione  Donne in post menopausa
  • Metodi Criteri d’inclusione  Donne in post menopausa  Switch con inibitore dell’aromatasi dopo 2 anni di terapia con Tamoxifene
  • Metodi Criteri d’inclusione  Donne in post menopausa  Switch con inibitore dell’aromatasi dopo 2 anni di terapia con Tamoxifene
  • Metodi Criteri d’inclusione  Donne in post menopausa  Switch con inibitore dell’aromatasi dopo 2 anni di terapia con Tamoxifene  Confronto tra un braccio di controllo con Tamoxifene single agent ed uno con Tamoxifene seguito da AI
  • Metodi Criteri d’inclusione  Donne in post menopausa  Switch con inibitore dell’aromatasi dopo 2 anni di terapia con Tamoxifene  Confronto tra un braccio di controllo con Tamoxifene single agent ed uno con Tamoxifene seguito da AI
  • Metodi Criteri d’inclusione  Donne in post menopausa  Switch con inibitore dell’aromatasi dopo 2 anni di terapia con Tamoxifene  Confronto tra un braccio di controllo con Tamoxifene single agent ed uno con Tamoxifene seguito da AI
  • Metodi Articoli selezionati  Improved Overall Survival in Postmenopausal Women With Early Breast Cancer After Anastrozole Initiated After Treatment With Tamoxifen Compared With Continued Tamoxifen: The ARNO95 Study M Kaufmann, et al J Clin Oncol 2007; 25:2664-2670  Switching to anastrozole versus continued tamoxifen treatment of early breast cancer. Updated results of the Italian tamoxifen anastrozole (ITA) trial F Boccardo, et al J Clin Oncol 2005; 23:5138-5147  Survival and safety of exemestane versus tamoxifen after 2-3 years tamoxifen treatment (Intergroup Exemestane Study): a randomised controlled trial R C Coombes, et al. Lancet 2007; 369: 55970
  • Metodi Possiamo paragonare Anastrozolo con Esamestane perché considerati equivalenti  Clinicamente S M Campos, et al Clin Breast Cancer 2009; 9(1): 39-44 D. A. Cameron, J Clin Oncol 2004; ASCO Vol 22, No 14S: 628  Farmacodinamicamente E. McCloskey, J Clin Oncol 2006; ASCO Vol 24, No 18S: 555  Economicamente S Verma, Support Care Cancer (2003) 11:728–734
  • STUDIO 1: ARNO 95 (Arimidex-Nolvadex)  Trial prospettico open label multicentrico  979 pazienti trattate:  Donne in menopausa con tumore istologicamente definito pT1-3 N0-2 M0, trattate chirurgicamente, con o senza RT  Precedente terapia adiuvante con Tamoxifene (20-30mg/die) per2 anni  Nessuna recidiva  Nessuna CHT  Follow up: 3anni ,  Screening: EO ogni 6mesi, Mx,Rx torace Ecogrrafia epatica e scintigrafia scheletrica annuali  Outcome:sopravvivenza libera da malattia 451 (46%) in Anastrazolo e 434 (44%) in Tamoxifenfe
  • Presentazione dati ARNO 95 ORARNO= 0,652 WeightARNO= 26,140 VarianceARNO= 0,0382 Anastrozolo Tamoxifene Totale Outcome 38 56 94 sfavorevole Outcome favorevole 451 434 885 Totale 489 490 979
  • STUDIO 2: ITA (Italian tamoxifen anastrozole)  Trial prospettico randomizzato  448 pazienti trattati:  Donne in menopausa con tumore istologicamente definito pT1-3 N0-2 M0,  Trattate chirurgicamente,con o senza RT  Precedente terapia adiuvante con Tamoxifene (20-30mg/die) per2-3anni  Nessuna recidiva  67% precedente CHT • Follow up: 3anni • Screening: EO ogni 3mesi per il primo anno poi ogni 6 mesi, Mx anche controlaterale, Rx torace Ecografia epatica e scintigrafia scheletrica annuali, esami ematochimci • Outcome:sopravvivenza libera da malattia 206 (46%) in Anastrazolo e 180 (40%) in Tamoxifene
  • Presentazione dati ITA ORITA= 0,330 WeightITA= 20,691 VarianceITA= 0,0483 Anastrozolo Tamoxifene Totale Outcome 17 45 62 sfavorevole Outcome 206 180 386 favorevole Totale 223 225 448
  • STUDIO 3: IES (Intergroup Exemestane Study)  Trial prospettico randomizzato  4724 pazienti arruolati, 4658 trattati:  Donne in menopausa con tumore istologicamente definito pT1-3 N0-2 M0,  Trattate chirurgicamente  Precedente terapia adiuvante con Tamoxifene (20-30mg/die) per2-3anni  Nessuna recidiva  30% precedente CHT  Follow up: 3anni  Screening: EO ogni 3mesi per il primo anno poi ogni 6 mesi, Mx, anche controlaterale Rx torace Ecografia epatica e scintigrafia scheletrica annuali, esami ematochimci  Outcome:sopravvivenza libera da malattia 1744 (37%) in Exemestane e 1622 (34%)in Tamoxifene
  • Presentazione dati IES ORIES= 0,766 WeightIES= 268,077 VarianceIES= 0,0037 Examestane Tamoxifene Totale Outcome 576 716 1292 sfavorevole Outcome 1744 1622 3366 favorevole Totale 2320 2338 4658
  • Stima riassuntiva ORMH = 0,7227 Con ORARNO=0,652 ORITA=0,330 ORIES=0,766 WeightARNO=26,140 WeightITA= 20,691 WeightIES=268,077
  • Varianza dell’ORMH Variance ORMH= 0,0037 Con FARNO = 8,12 FITA = 3,003 FIES = 94,6 GARNO = 21,161 GITA =12,925 GIES = 232,42 HARNO = 13,360 HITA=11,593 HIES =141,578 RARNO =16,845 RITA =6,83 RIES =200,57 SARNO =25,79 SITA =20,69 SIES=268,077
  • Intervallo di confidenza al 95% per l'ORMH 95% CI = [0,6414; 0,8141] con ORMH = 0,7227 Variance ORMH = 0,0037
  • Test di eterogeneità Valutiamo se esiste una eterogeneità tra gli studi 1, 2 e 3 Il test di ipotesi definisce come ipotesi: H0: gli studi sono omogenei H1: gli studi NON sono omogenei con un livello di significatività pari a p = 0,05
  • Test di eterogeneità Q =13,66 QARNO=0.277 QITA =12.71 QIES =0.678 χ2 = 5.991 Q = 13.66
  • Test di eterogeneità Forest Plot Statistics for each study MH odds ratio and 95% CI Study name MH odds Lower Upper ratio limit limit Z-Value p-Value ARNO 95 0,653 0,424 1,006 -1,931 0,053 ITA 0,330 0,182 0,597 -3,665 0,000 IES 0,748 0,658 0,851 -4,412 0,000 0,713 0,632 0,804 -5,503 0,000 0,01 0,1 1 10 100 Favours IA Favours TAM
  • Test di eterogeneità Essendo il valore di Q superiore al valore di χ2 corrispondente al livello di significatività scelto, dobbiamo rifiutare l’H0: GLI STUDI NON SONO OMOGENEI
  • Analisi di sensibilità Visto il risultato di non omogeneità dello studio eseguiamo un’analisi di sensibilità per verificare se il risultato risulta diverso escludendo dalla nostra valutazione lo Studio 2 ITA. Perché • Presenza cospicua di popolazione chemiotrattata
  • Analisi di sensibilità Q =0.955 QARNO=0.277 QIES =0.678 Q = 0,955 χ2 = 3,841
  • Analisi di sensibilità Forest Plot Statistics for each study MH odds ratio and 95% CI Study name MH odds Lower Upper ratio limit limit Z-Value p-Value ARNO95 0,653 0,424 1,006 -1,931 0,053 IES 0,748 0,658 0,851 -4,412 0,000 0,740 0,654 0,837 -4,780 0,000 0,01 0,1 1 10 100 Favours IA Favours TAM
  • Discussione Le diverse cause di eterogeneità potrebbero essere: • Limitato numero di studi analizzati • Differenze demografiche nei criteri di selezione • Nella chemioterapia eseguita precedentemente al trial • Nella radioterapia • Nella diversa selezione dello staging tumorale • Numero di nodi negativi
  • being causa STUDIO 1: ARNO 95 Table 1. Patient Demographics and Disease Characteristics (intent-to-treat population) switched to [3.1%]). Ho Anastrozole Tamoxifen (Arimidex-Nolvadex) mg/d; n 489) (1 (20-30 mg/d; n 490) ous adverse Characteristic No. % No. % patient from ris and incre Age, years Mean 60.9 60.5 one due to a Range 46-74 47-73 discontinue Surgery metrorrhagi Breast conserving 330 67.5 343 70.0 anastrozole Modified radical 159 32.5 146 29.8 treatment (n Unknown 0 0.0 1 0.2 ued on tamo Radiotherapy In the 3-mon Yes 326 66.7 332 67.8 No 135 27.6 131 26.7 trozole did Unknown 28 5.7 27 5.5 pared with t Initial tamoxifen, mg 2.9%; tamox 20 130 26.6 126 25.7 A simi 30 74 15.1 86 17.6 treatment g 20/30 alternating 14 2.9 15 3.1 events betw Unknown 271 55.4 263 53.7 tamoxifen r Tumor diameter, cm 0 to 2 314 64.2 307 62.7 greater incid 2 to 5 165 33.7 176 35.9 patients swi 5 10 2.0 7 1.4 tamoxifen; t Tumor grade due to four p G1 67 13.7 56 11.4 of angina pe G2 343 70.1 329 67.1 tamoxifen. T G3 76 15.5 94 19.2 Unknown 3 0.6 10 2.0 for a patient Lymph node status More p None affected 362 74.0 358 73.1 skeletal even 1 to 3 positive 96 19.6 110 22.4 was similar f 4 to 9 positive 31 6.3 22 4.5 A simil Receptor status variety of sit Confirmed positive 475 97.1 472 96.3 Unknown† 14 2.9 18 3.7 Abbreviations: G1, well-differentiated; G2, moderately differentiated; G3, poorly differentiated; G4, grade 4. One patient from the tamoxifen group had a G4 undifferentiated tumor. †Hormone receptor-status not confirmed. The data p women rece hormone r
  • being causa STUDIO 1: ARNO 95 Table 1. Patient Demographics and Disease Characteristics (intent-to-treat population) switched to [3.1%]). Ho Anastrozole Tamoxifen (Arimidex-Nolvadex) mg/d; n 489) (1 (20-30 mg/d; n 490) ous adverse Characteristic No. % No. % patient from ris and incre Age, years Mean 60.9 60.5 one due to a Range 46-74 47-73 discontinue Surgery metrorrhagi Breast conserving 330 67.5 343 70.0 anastrozole Modified radical 159 32.5 146 29.8 treatment (n Unknown 0 0.0 1 0.2 ued on tamo Radiotherapy In the 3-mon Yes 326 66.7 332 67.8 No 135 27.6 131 26.7 trozole did Unknown 28 5.7 27 5.5 pared with t Initial tamoxifen, mg 2.9%; tamox 20 130 26.6 126 25.7 A simi Nessun paziente ha eseguito 30 74 15.1 86 17.6 treatment g 20/30 alternating 14 2.9 15 3.1 chemioterapia prima Unknown 271 55.4 263 53.7 events betw tamoxifen r dell’arruolamento Tumor diameter, cm 0 to 2 314 64.2 307 62.7 greater incid 2 to 5 165 33.7 176 35.9 patients swi 5 10 2.0 7 1.4 tamoxifen; t Tumor grade due to four p G1 67 13.7 56 11.4 of angina pe G2 343 70.1 329 67.1 tamoxifen. T G3 76 15.5 94 19.2 Unknown 3 0.6 10 2.0 for a patient Lymph node status More p None affected 362 74.0 358 73.1 skeletal even 1 to 3 positive 96 19.6 110 22.4 was similar f 4 to 9 positive 31 6.3 22 4.5 A simil Receptor status variety of sit Confirmed positive 475 97.1 472 96.3 Unknown† 14 2.9 18 3.7 Abbreviations: G1, well-differentiated; G2, moderately differentiated; G3, poorly differentiated; G4, grade 4. One patient from the tamoxifen group had a G4 undifferentiated tumor. †Hormone receptor-status not confirmed. The data p women rece hormone r
  • Patients tamoxifen group had disease recurrence compared with 12 STUDIO 2: ITA A total of 448 patients were enrolled onto the trial women (5.4%) in the anastrozole group. Women in the between March 1998 and December 2002, and all of the tamoxifen group also developed more second primary tu- (Italian tamoxifen anastrozole) patients were included in an intent-to-treat analysis. The mors compared with the anastrozole group (10 v five Table 1. Patient Baseline Demographics Tamoxifen (n 225) Anastrozole (n 223) Demographic No. of Patients % No. of Patients % Age, years Median 63 63 Range 43-77 38-76 Tumor size, cm 2 99 44 110 49 2 115 51 109 49 Missing 11 5 4 2 Tumor grade 1-2 149 66 140 63 3 43 19 54 24 Undetermined or missing 33 15 29 13 Receptor status Estrogen receptor–positive 194 86 203 91 Estrogen receptor–negative — — 2 1 Undetermined or missing 31 14 18 8 No. of involved nodes 3 132 59 152 68 3 91 40 71 32 Missing 2 1 — — Treatment of primary Mastectomy 123 55 116 52 QUAD/tumorectomy plus axillary dissection 102 45 107 48 Prior radiotherapy 110 49 120 54 Prior adjuvant chemotherapy 150 67 149 67 Time on tamoxifen at randomization, months Median 28 28 Range 20-39 23-40 Abbreviation: QUAD, quandrantectomy.
  • Patients tamoxifen group had disease recurrence compared with 12 STUDIO 2: ITA A total of 448 patients were enrolled onto the trial women (5.4%) in the anastrozole group. Women in the between March 1998 and December 2002, and all of the tamoxifen group also developed more second primary tu- (Italian tamoxifen anastrozole) patients were included in an intent-to-treat analysis. The mors compared with the anastrozole group (10 v five Table 1. Patient Baseline Demographics Tamoxifen (n 225) Anastrozole (n 223) Demographic No. of Patients % No. of Patients % Age, years Median 63 63 Range 43-77 38-76 Tumor size, cm 2 99 44 110 49 2 115 51 109 49 Missing 11 5 4 2 Tumor grade 1-2 149 66 140 63 3 43 19 54 24 Undetermined or missing 33 15 29 13 Receptor status Estrogen receptor–positive 194 86 203 91 Estrogen receptor–negative — — 2 1 Undetermined or missing 31 14 18 8 No. of involved nodes 3 132 59 152 68 3 91 40 71 32 Missing 2 1 — — Treatment of primary Mastectomy 123 55 116 52 QUAD/tumorectomy plus axillary dissection 102 45 107 48 Prior radiotherapy 110 49 120 54 Prior adjuvant chemotherapy 150 67 149 67 Time on tamoxifen at randomization, months Median 28 28 Range 20-39 23-40 Abbreviation: QUAD, quandrantectomy.
  • valent to (32·2%) Mastectomy 1204 (51·2%) 1222 (51·5%) 2426 (51·4%) (42·8%) of end STUDIO 3: IES Wide local excision 886 (37·7%) 922 (38·9%) 1808 (38·3%) ars after (25·0%) Other 259 (11·0%) 223 (9·4%) 482 (10·2%) analyses Unknown/missing 3 (0·1%) 5 (0·2%) 8 (0·2%) r-positive (Intergroup Exemestane Study) (51·8%) Previous HRT use dditional (30·3%) Yes 565 (24·0%) 559 (23·6%) 1124 (23·8%) ided into (13·9%) No 1731 (73·6%) 1756 (74·0%) 3487 (73·8%) rs) and (4·0%) Unknown/missing 56 (2·4%) 57 (2·4%) 113 (2·4%) erion for Tumour size was set (32·6%) <2 cm 1148 (48·8%) 1105 (46·6%) 2253 (47·7%) made for (67·4%) 2–5 cm 1088 (46·3%) 1160 (48·9%) 2248 (47·6%) >5 cm 63 (2·7%) 59 (2·5%) 122 (2·6%) g to actual Missing 53 (2·3%) 48 (2·0%) 101 (2·1%) e(56·5%) reported (29·1%) the Tumour grade using (11·9%) similar to G1 397 (16·9%) 393 (16·6%) 790 (16·7%) t(0·3%) analysis G2 977 (41·5%) 1009 (42·5%) 1986 (42·0%) (2·3%) omisation G3 454 (19·3%) 427 (18·0%) 881 (18·6%) g patients Undifferentiated 23 (1·0%) 19 (0·8%) 42 (0·9%) A second (14·0%) Not assessable 56 (2·4%) 47 (2·0%) 103 (2·2%) including (76·4%) Missing /unknown/not assessed 445 (18·9%) 477 (20·1%) 922 (19·5%) se events (9·4%) Duration of previous tamoxifen treatment (months) ncer). For (0·2%) Mean (SD) 29·2 (4·1) 29·2 (4·2) 29·2 (4·2) gnificance Data are number (%) unless otherwise specified. ER=oestrogen-receptor. PgR=progesterone receptor. +=positive. statistical (51·4%) –=negative. N=node. HRT=hormone replacement therapy. . (38·3%) Adverse Table : Baseline demographics and characteristics y(10·2%) formats: redefined (0·2%) erence in known to be of clinical interest in the study of endocrine graphical (23·8%) therapy in breast cancer patients (ie, gynaecological, ents types (73·8%) musculoskeletal, and cardiovascular events) irrespective of (2·4%) 561 (47·7%) (47·6%) (2·6%) (2·1%) (16·7%) (42·0%) (18·6%) (0·9%)
  • valent to (32·2%) Mastectomy 1204 (51·2%) 1222 (51·5%) 2426 (51·4%) (42·8%) of end STUDIO 3: IES Wide local excision 886 (37·7%) 922 (38·9%) 1808 (38·3%) ars after (25·0%) Other 259 (11·0%) 223 (9·4%) 482 (10·2%) analyses Unknown/missing 3 (0·1%) 5 (0·2%) 8 (0·2%) r-positive (Intergroup Exemestane Study) (51·8%) Previous HRT use dditional (30·3%) Yes 565 (24·0%) 559 (23·6%) 1124 (23·8%) ided into (13·9%) No 1731 (73·6%) 1756 (74·0%) 3487 (73·8%) rs) and (4·0%) Unknown/missing 56 (2·4%) 57 (2·4%) 113 (2·4%) erion for Tumour size was set (32·6%) <2 cm 1148 (48·8%) 1105 (46·6%) 2253 (47·7%) made for (67·4%) 2–5 cm 1088 (46·3%) 1160 (48·9%) 2248 (47·6%) >5 cm 63 (2·7%) 59 (2·5%) 122 (2·6%) g to actual Missing 53 (2·3%) 48 (2·0%) 101 (2·1%) e(56·5%) reported (29·1%) the Tumour grade using (11·9%) similar to G1 397 (16·9%) 393 (16·6%) 790 (16·7%) t(0·3%) analysis G2 977 (41·5%) 1009 (42·5%) 1986 (42·0%) (2·3%) omisation G3 454 (19·3%) 427 (18·0%) 881 (18·6%) g patients Undifferentiated 23 (1·0%) 19 (0·8%) 42 (0·9%) A second (14·0%) Not assessable 56 (2·4%) 47 (2·0%) 103 (2·2%) including (76·4%) Missing /unknown/not assessed 445 (18·9%) 477 (20·1%) 922 (19·5%) se events (9·4%) Duration of previous tamoxifen treatment (months) ncer). For (0·2%) Mean (SD) 29·2 (4·1) 29·2 (4·2) 29·2 (4·2) gnificance Data are number (%) unless otherwise specified. ER=oestrogen-receptor. PgR=progesterone receptor. +=positive. statistical (51·4%) –=negative. N=node. HRT=hormone replacement therapy. . (38·3%) Adverse Table : Baseline demographics and characteristics y(10·2%) formats: redefined (0·2%) erence in known to be of clinical interest in the study of endocrine graphical (23·8%) therapy in breast cancer patients (ie, gynaecological, ents types (73·8%) musculoskeletal, and cardiovascular events) irrespective of (2·4%) 561 (47·7%) (47·6%) (2·6%) (2·1%) (16·7%) Non è stato analizzata una precedente storia di radioterapia (42·0%) (18·6%) (0·9%)
  • Discussione
  • Discussione Come migliorare
  • Discussione Come migliorare • Analizzare un numero di studi più elevato
  • Discussione Come migliorare • Analizzare un numero di studi più elevato • Aspettare la conclusione di studi meglio stratificati per storia chemioterapica, staging tumorale ed assetto ormonale
  • Discussione Come migliorare • Analizzare un numero di studi più elevato • Aspettare la conclusione di studi meglio stratificati per storia chemioterapica, staging tumorale ed assetto ormonale • Arruolare un numero maggiore di soggetti ormono negativi per escludere/ accertare un eventuale effetto non ormono relato (Non etico)
  • Conclusione Da questa meta-analisi emerge che l’intervallo libero da malattia nelle pazienti trattate con terapia sequenziale è maggiore a quello delle pazienti in monoterapia Anche questi studi, oltre a quelli precedentemente citati, dimostrano la minor incidenza di effetti collaterali nella terapia sequenziale
  • Conclusione Da qui la possibilità di avere un’efficacia terapeutica migliore con minor rischio di resistenza ed effetti collaterali (importante non solo per la qualità della vita ma anche per la compliance alla terapia)