leucemia linfocitica cronica

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  • 1. -Departamento de Clínica Aplicada- Universidad Autónoma de Guadalajara -Caso clínico - •-Integrantes- Gabriel Cedillo García #48 Alejandra Leyva Flores #49 Javier Valencia Montes #47 Leticia Velázquez Fregoso #51 Luis Enrique Villanueva Martel #52
  • 2. -Interrogatorio- Paciente masculino de 68 años de edad el cual desarrollo dolor abdominal severo en la región costal derecha el cual era continuo y no se aliviaba con paracetamol. No tenia tos, o expectoración, y se encontraba perplejo de cual seria la causa del dolor ya que él se había sentido bien anteriormente y no había presentado ningún trauma en su tórax
  • 3. Continuación… Dos días después del inicio del dolor, el desarrollo un rash sobre la región costal derecha y decidió contactar a su medico general. El negó la aparición de cualquier otro síntoma pero menciono que había notado aparición de una pequeña masa en el hueco axilar derecho, desde hace 4 meses. Aunque últimamente se había agrandado, no le causaba ninguna molestia y por eso no había buscado atención medica.
  • 4. Continuación …. El paciente no fuma, no toma, no ingiere drogas, trabajo por 40 años en una fabrica, actualmente esta jubilado.
  • 5. -Exploracion Física- Se encuentra paciente delgado, afebril el cual se encuentra refiriendo un dolor sobre un rash vesicular y eritematoso sobre el dermatoma T6 del lado derecho. Había linfadenopatias generalizadas en región axilar e inguinal bilateral, indoloras. Su frecuencia cardiaca era de 75 por minuto, regular, su presión sanguínea de 150/90 mmHg.
  • 6. -Exploracion fisica- Ruidos cardiacos normales, no soplos. Campos pulmonares limpios y bien ventilados. En la exploración abdominal se encuentra bazo palpable 2cm por debajo del margen costal, no doloroso. Resto de la exploración normal.
  • 7. -FOTOGRAFIAS-
  • 8. -LABORATORIO Y GABINETE-
  • 9. -Biometría Hemática- Hb 10.7 VCM 93 HCM 34 Linfocitos 93%Linfocitos segmentados 3% Leucocitos 180 000 Basófilos 2% Plaquetas 284 000
  • 10. -Frotis Sangre Periférica-
  • 11.  Biopsia Medular Ósea: Muestra gran infiltrado linfocitico
  • 12. -Inmunoglobulinas Séricas- IgG 5.2 g/l (8-14) IgM 0.3 g/l (0.5-2.5) IgA 0.7 g/l (0.9-3.5)
  • 13. • Pruebas funcionales hepáticas: Normales• ES: Normales
  • 14. -Leucemia linfocítica crónica /Herpes Zoster-
  • 15. Universidad Autónoma de Guadalajara Etiología y epidemiología Leticia Elizabeth Velázquez Fregoso #51
  • 16. -Definición- Leucemia linfocítica crónica Es una enfermedad en que los linfocitosmorfológicamente maduros peroinmunológicamente incompetentes seacumulan progresivamente a nivel de sangreperiférica, medula ósea y órganos linfoides.
  • 17. -Etiología- Por supresiones  • Se desconoce la Cambios en los perdida de alguna cromosomas parte del causa exacta cromosomaCromosoma: 13, 11 y Cromosoma 12 17 adicional  trisomía 12 Aun no esta claro los genes que involucran ni exactamente como producen leucemia
  • 18. -Epidemiología-• Tipo de leucemia mas frecuente en los países occidentales• Europa y EUA .8% de todas las neoplasias y el 30% de las leucemias• Frecuencia 6 veces menor en México a diferencia de las poblaciones caucásicas• 40%  individuos mayores de 65 años• Edad media de presentación: 65 y 70 años• Hombres/Mujeres 2:1
  • 19. -Factores de Riesgo-Ciertas exposiciones a sustanciasquímicas: agentenaranja, actividades agrícolas yexposición a largo plazo a pesticidas Antecedentes familiares  2 a 4 veces mas riesgo de LLC Ser hombre, Raza étnica
  • 20. Universidad Autónoma de Guadalajara Fisiopatología •Luis Enrique Villanueva Martel #52
  • 21. • 95% de casos –LLC es una neoplasia de células B,• las manifestaciones clínicas se deben a la infiltración progresiva:• la médula ósea,• ganglios linfáticos• y otros tejidos por estos linfocitos inmunocompetentes
  • 22.  los linfocitos se acumulan en gran parte debido a una inhibición de la apoptosis secundaria a la sobreexpresión del gen BCL-2, aún cuando el reordenamiento de este gen es poco frecuente en esta enfermedad. En la LLC se han observado altos niveles de la proteína BCL- 2 hasta en más del 85 % de los casos. Sin embargo, en un estudio reciente el gen estaba reordenado en sólo el 12 % de los enfermos. Estos datos hacen pensar en diversos mecanismos genéticos, hasta el momento sin esclarecer, que pueden intervenir en la desregulación de este oncogén en la LLC
  • 23. • Las células de la LLC expresan altos niveles de la proteína BCL-2usualmente en ausencia.• lo que las hace resistentes a la apoptosis y pueden facilitar suacumulación progresiva, además baja expresión de Fas yausencia de la proteína C-MYC.También se ha señalado que ellas se encuentran detenidasen la fase Go de su ciclo celular.
  • 24. • Son de pequeño tamaño, aspecto maduro y genotipo B (inmaduros)• Se presenta hipogamaglobulinemia por afeccion de la extirpe linfatica y esto ocaciona suceptibilidad a organismos oportunistas• . 5% de LLC – tumores de células T
  • 25. • Las variaciones de los reguladores del ciclo celular: p53, p15, p16, se asocian generalmente con formas clínicas agresivas.• o con la transformación en linfomas de células grandes.• La inactivación del gen oncosupresor p53 se ha encontrado en unpequeño porcentaje de pacientes (10-20 %)
  • 26.  Se han identificado dos tipos de LLC: -Tipo I pregerminal, en la que no se ha producido una mutación de los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas. -Tipo II postgerminal, en el que se ha producido la mutación de los genes de las cadenas pesadas de las inmunoglobulinas y que tiene un claro mejor pronóstico
  • 27. Fisiopatología de la anemia en la LLCLa fisiopatología de la anemia en los enfermos con LLC debe estudiarsedesde varios puntos de vista.• En los pacientes recién diagnosticados de LLC la anemia puede atribuirse adiversas circunstancias entre las que cabe destacar:• la hemólisis autoinmune (3 y el 37%)• la infiltración medular• el hiperesplenismo• La deficiencia o interferencia con factores hematopoyéticos• trastornos del metabolismo del hierro.
  • 28. Hemólisis autoinmuneAunque no está completamente aclarada la patogeniade dichos trastornos autoinmunes, se considera que lacélula B neoplásica podría contribuir al desarrollo de losautoanticuerpos, que serían producidos por linfocitos Bno leucémicos tras cooperación con linfocitos Tautoreactivos específicos para el antígeno eritrocitario
  • 29. -Hemólisis autoinmune- Diversos estudios han establecido la relación entre la anemia hemolítica autoinmune y el tratamiento con análogos de las purinas. La prevalencia de anemia hemolítica autoinmune en pacientes de LLC tratados con fl udarabina oscila entre el 2% de los pacientes no tratados previamente y el 20% de los demás
  • 30. Infiltración medularLa sustitución de la médula ósea normal por el acúmulode los linfocitos tumorales ha sido consideradatradicionalmente como un importante mecanismoetiopatogénico en el desarrollo de la anemia asociada a laLLC.La explicación de este hecho puede derivarse de que laproporción de progenitores eritroides (BFU-E) en lamédula ósea de los pacientes con LLC essignificativamente más baja que la de los controles sanos,aunque puede volver a la normalidad en los pacientes quehan recibido tratamiento quimioterápico
  • 31. Esplenomegalia e HiperesplenismoLa esplenomegalia con hiperesplenismo asociado seobserva frecuentemente en los pacientes con LLC. Unestudio de casos y controles emparejó 55 pacientes queiban a ser esplenectomizados con 55 tratados confludarabina.Aunque no se observaron diferencias entre ambosgrupos en cuanto a supervivencia, se observó unarespuesta mayor en la cifra de hemoglobina en el 38%de los enfermos con anemia, siendo el peso del bazo elúnico factor predictivo para los incrementos dehemoglobina o de los neutrófilos.
  • 32. -Esplenomegalia y Hepatomegalia-La mortalidad en el tiempo periquirúrgico fue del9%, por complicaciones sépticas que se asociaron aun mal estado general preoperatorio del paciente
  • 33. Interferencia con factores hematopoyéticosCon frecuencia el síndrome anémico en los pacientesdiagnosticados de LLC también se atribuye a la anemia de lasenfermedades crónicas o a la denominada “anemia secundaria alcáncer”. Ambas comparten buena parte de sus mecanismos fisiopatológicos, que estarían iniciados por la liberación de citoquinasespecífi cas como la interleuquina 1α (IL-1α), la interleuquina 1β(IL-1β), el factor de necrosis tisular (TNF), el interferón γ (INF-γ),el interferón β y la interleuquina 6. Varias de estas citoquinasse han observado aumentadas en el suero de los pacientes conLLC25.Su efecto primario resulta en el acúmulo de los linfocitosneoplásicos en la médula ósea, pero también juegan un papel enla inhibición de la eritropoyesis por distintos mecanismos.
  • 34. Así, la IL-1, el INF-γ y el TNF son capaces de inhibir el crecimiento de lasBFU-E y CFU-E. Al igual que en la anemia de las enfermedadescrónicas, el hierro queda bloqueado a nivel del sistema reticuloendotelial,impidiéndose la síntesis de hemoglobina merced alaumento de esas citoquinas. Por otra parte, la síntesis de eritropoyetina(EPO) queda seriamente disminuida por la IL-1, el INF-γy el TNF. Finalmente, el TNF induce cambios diseritropoyéticosen la médula ósea y favorece la eritrofagocitosis, acortando asíla supervivencia media de los hematíes.
  • 35. Universidad Autónoma de Guadalajara -Cuadro clínico y diagnóstico- Alejandra Leyva Flores #49
  • 36. 80% linfadenopatías 5% Síndrome de 50% hepatomegalia Richter / esplenomegalia 50% pacientes asintomáticos Inespecíficos: Infecciones cansancio fácil, frecuentes anorexia, mal estado general Episodios hemorrágicosMcPhee Stephen J et al. “Diagnóstico Clínico y Tratamiento”. LANGE. Editorial Mc Grax Hill. 46°Edición. 2007. Pág 522 – 523
  • 37. -Cuadro clínico- Fiebre, sudoración y pérdida de peso no son habituales. Dolor óseo Anemia hemolítica autoinmune o trombocitopenia autoinmunitaria (5% a 10%) En los estadios más avanzados puede además producirse la infiltración de órganos no linfoides (próstata, el hígado, tubo digestivo, pulmón, la pleura o el sistema nervioso central)
  • 38. -Cuadro clínico- Infiltración cutánea es rara y cuando se presenta, es más frecuente que sea reactiva que infiltrativa. En raras ocasiones se ha comprobado la coexistencia de LLC y síndrome nefrótico, por glomerulonefritis membranosa
  • 39. -Herpes zoster- Dolor intenso que puede preceder a la aparición del exantema Desarrollo de maculopápulas y evolución a vesículas y pústulas Las lesiones siguen la distribución de cualquier raíz nerviosa (torácicas y lumbares más afectadas). Dermatoma unilateral
  • 40. LINFOCITOSIS en sangre periférica y D médula ósea I A Marcadores: GInmunocitoquímica CD19, CD20, CD24, Inmunogenética T CD5 N Frecuentemente Ó de manera incidental S TAnemia normocítica normocrómica Trombocitopenia (menos frecuente) I C O Neutropenia
  • 41. -Diagnóstico-
  • 42. -Diagnóstico-
  • 43. Diagnóstico de herpes zoster Clínico Preparación de Tzanck: se observan células gigantes multinucleadas. Anticuerpos IgM específicos del VVZ PCR Cultivo del virus en líneas celulares susceptibles para aislar las partículas víricas
  • 44. Universidad Autónoma de Guadalajara Diagnostico diferenciales y laboratorio Héctor Gabriel Cedillo García #48
  • 45. -Diagnóstico diferenciales- LEUCEMIA PROLINFOCITICA B  EXAMEN MORFOLÓGICO E INMUNOFENOTIPO DOBLE POBLACION CELULAR DE LINFOCITOS + CELS. PROLINFOCITOIDES VS CUADRO MONOMÓRFICO + PREDOMINANCIA DE PROLINFOCITOS + INMUNOFENOTIPO CON ELEVADA EXPRESION DE Ig DE SUPERFICIE CD79b Y FMC7
  • 46. -Diagnósticos diferenciales- REACCION LEUCEMOIDE MENOR CANTIDAD DE BLASTOS, NO HAY HIPOGAMMAGLOBULIEMIA Y LA BIOPSIA DE MEDULA OSEA NO MUESTRA ALTERACIONES
  • 47. -Laboratorio// examen hematológico - LEUCOCITOSIS (>15x109/L) LINFOCITOSIS SUPERIOR AL 75% PUEDE HABER ELEVACION DE AC. URICO Y LDH HIPOGAMMAGLOBULINEMIA MUY FRECUENTE (20% - 60%) PLACA SIMPLE DE TORAX
  • 48. ASPIRADO DE MEDULA OSEA CON INFILTRADO LINFOIDE SUPERIOR AL 30%Los linfocitos son de pequeño tamaño, con un núcleoredondeado, cromatina condensada en grumos y escaso citoplasma, puedehaber sombras nucleares de Gumprecht
  • 49. Universidad Autónoma de Guadalajara Tratamiento y pronóstico Javier Valencia Montes #47
  • 50. -Tratamiento-Estadios 0 a II Estadios 0 asin II, uno o más factores de malmarcadores pronóstico, estadde mal ios III apronostico IV, enfermedadPuede mantenerse en avanzadaobservación, y Tratamientocuando laenfermedad avanzainician el tratamiento.
  • 51. -Indicaciones para iniciar tratamiento-1. Evidencia de insuficiencia de la médula ósea progresiva2. Esplenomegalia masiva o progresiva3. Enfermedad con adenopatía voluminosa o adenopatía e incremento4. Linfocitosis progresiva con un incremento de más del 50%5.Anemia hemolítica o trombocitopenia autoimmunitaria con escasa respuesta a corticoesteroides6. Tener al menos 1 de los siguientes síntomas: • pérdida de peso no intencional ≥ 10% dentro de los seis meses previos • fatiga significativa • fiebre ≥ 38°C por 2 semanas sin signos de infección • diaforesis nocturna sin indicios de infección
  • 52. -Opciones de tratamiento-Fármacos: -Clorambucil -Fludarabina o fludarabina con ciclofosfamida -Fludarabina con ciclofosfamida y rituximab -Alemtuzumab Trasplante de médula alógena Trasplante de células progenitoras hematopoyéticas
  • 53. Fludarabina o fludarabina con ciclofosfamida Se administra vía IV Dosis de 25 mg/m2 DSC diario durante 5 días Tasa de remisión completa de 15% Si se combina con ciclofosfamida, varían del 30 al 40% fludarabina durante 3 días, y ciclofosfamida 250 mg/m2/día por vía IV por 3 días El esquema se repite cada 4 semanas durante 6 ciclos.*citopenias puede obligar a la suspensión temporal o definitiva del tx
  • 54. Fludarabina con ciclofosfamida y rituximab(FCR) En dosis de 25 mg/m2 de superficie corporal, por vía IV diaria durante 3 días Rituximab en dosis de 375 mg/m2de superficie corporal IV, en el primer día del esquema en cada ciclo Ciclofosfamida en dosis de 250 mg /m2 de superficie corporal IV al día por 3 días. El rituximab esquemas 1era y 2da linea La respuesta es superior
  • 55. Clorambucil Agente alquilante Tasas de remisión completa <10%, alta tendencia a la recurrencia. Se da combinado con prednisona En no tolerancia a la vía IV Presentación: tabletas de 2 mg Dosis recomendada:0.1 mg/kg/día por 4, 5 o 7 días cada mes durante 6 u 8 ciclos
  • 56. Alemtuzumab El anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD52 es uno de los agentes más promisorios Tasa de respuesta global cercana al 80% con remisiones duraderas Destruye los linfocitos B y T*se acompaña de un deterioro inmunitario intenso
  • 57. Trasplante de médula alógena Jóvenes, sin respuesta o con recaídatemprana Recaída en un lapso de 24 meses después de haber respondido al tratamiento combinado de análogos de purinas o trasplante autólogo Pacientes con anomalías en p53 que requieren tratamiento*El único tratamiento con potencial curativo
  • 58. Criterios de respuesta al tratamiento La respuesta es completa cuando se normaliza la citometría hemática y desaparecen los síntomas y signos de la enfermedad. La médula ósea debe ser normocelular y tener menos de 30% de linfocitos. Fracaso: enfermedad estable, enfermedad sin respuesta, la enfermedad progresiva y la muerte
  • 59. Terapia de apoyo Aciclovir y TMP sulfametoxazol Herpes zoster o Pneumocystis carinii(oportunistas) Estar alerta ante otras posibles infecciones oportunistas 1. La inmunoglobulina G intravenosa 2. Eritropoyetina 3. Factores estimulantes de colonias de granulocitos Las citopenias autoinmunitarias se manejan con glucocorticoides
  • 60. Tratamiento del herpes zoster Abreviar el curso  Los antivirales acortan clínico. el curso, disminuyen el dolor, reducen las Aliviar el dolor. complicaciones y Prevenir protegen a un complicaciones. individuo inmunocomprometido Reducir la . incidencia de neuralgia posherpética.
  • 61. AINE Y Cortico Antidepresivos Aciclovir RibavirinaNarcoticos esteroides tricíclicos OTROS: anticonvulsivantes, fototerapia, oxigenación hepervarica.
  • 62. Acetaminofeno adultos a razón Niños: <12 años: de 325-650 mg 10-15 mg/kg/ VO cada 6 horas, dosis VO cada 4 a o 1000 mg dos 6 horas hasta un veces al día, sin máximo de 2,6 g exceder los 4 g diarios; >12 diarios. años: 650 mg, cada 4 horas hasta un máximo de 5 dosis, en 24 horas.La capsaicina tópica al 0.025% o al 0.075%, tres veces al día.Compresas con 4 a 6 veces al día. ayudan a aliviar laacetato de aluminio Los baños de avena picazónal 5% (solución de coloidal, baños y la molestia.Burow) para reducir o lociones de féculael dolor durante y loción de calamina30 a 60 minutos
  • 63. Aciclovir Adultos: 800 mg VO Niños: 250-600El aciclovir tópico no cada 4 horas mg/m2/dosis VO 4se recomienda (5 dosis x día) a 5 veces al díaya que su efectividad durante 7 a 10 días. durante 7 a 10 días.es mínima.Prednisona: reducir la Dosis en adultos: 60 Niños: 0,05 a 2 mg/kginflamación y el mg/día reducida VO fraccionadariesgo de neuralgia gradualmente durante en dos dosis, reducidaposherpética. tres semanas gradualmente en dos semanasAmitriptilina en dosis de 50 a 75 mg al día
  • 64. -Clasificación y Pronóstico-Estadio de Rai Características Mediana de superviven cia desde el diagnóstico (meses) 0 Bajo riesgo Sólo linfocitosis (en sangre Mayor de y médula) 150 meses I Riesgo intermedio Linfocitos más crecimiento 101 de ganglios II Linfocitosis más crecimiento 71 del bazo, del hígado o de ambos, con o sin crecimiento ganglionar III Alto riesgo Linfocitosis más anemia 19 (hemoglobina < 11 g/L), con o sin crecimiento en ganglios, bazo e hígado IV Linfocitosis más 19 trombocitopenia (plaquetas < 100 X 109/L, con o sin anemia o crecimiento en ganglios, bazo e hígado
  • 65. Estadi Definición Mediana de o supervivencia de (meses)BinetA Pacientes con menos de tres áreas 115 linfoides implicadas (cervical, axilar, inguinal y unilateral o bilateral para bazo e hígado), con valores de Hb > 10 g/dL y plaquetas de > 100 x 109/LB Al menos tres áreas linfoides 84 implicadas y con Hb > 10 g /dL y plaquetas de > 100 x 109/LC Hb < 10 g/dL o plaquetas < 100 x 24 109/L, o ambos, independientemente de las áreas linfoides implicadas
  • 66. Factores para establecer el pronóstico El estado no mutado del La proteína asociada a Citometría de flujo y en gen de las cadenas 70-kD zeta, o ZAP-70 es muestras de sangreEstadio 0-I de Rai: 10 pesadas en su región un marcador pronóstico periférica o médula ósea años variable (IgVH) es un vinculado con el estado es el indicador más factor adverso no mutado. práctico del pronóstico
  • 67. -Bibliografía- Jules L.Dienstag, Kurt J.Isselbache, Medicina Interna de Harrison, Ed.Mc Graw Hill, capitulo 97. neoplasias malignas de las celulas linfoides Raúl Cano Castellanos, Martha Alvarado Ibarra, Emma Álvarez Pantoja , “Primer consenso en leucemia linfocítica crónica de la Agrupación Mexicana para el Estudio de la Hematología: epidemiología, diagnóstico y tratamiento”, Medicina Universitaria 2009 Volumen 10, Núm. 40 Porfirio Hernández Ramírez. “Leucemia linfoide crónica. Aspectos clínicos y biológicos”. Revista Cubana de Hematología, Inmunología y Hemoterapia. Volumen 15. Número 1 Ciudad de la Habana. 1999 McPhee Stephen J et al. “Diagnóstico Clínico y Tratamiento”. LANGE. Editorial Mc Grax Hill. 46° Edición. 2007. Pág 1384
  • 68. GRACIAS!!!