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Estudos genéticos em doenças Mendelianas e complexas
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Estudos genéticos em doenças Mendelianas e complexas

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Apresentação feita no grupo de genética do Instituto de Psiquiatria da USP (28/11/2013)

Apresentação feita no grupo de genética do Instituto de Psiquiatria da USP (28/11/2013)

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  • 1. Genética de doenças complexas e estudos de associação do genoma inteiro Leandro Lima Doutorando em Bioinformática-USP Orientadora: Helena Brentani Co-orientador: Ronaldo Hashimoto (28/11/2013)
  • 2. Doenças Mendelianas (ou de herança Mendeliana) - Raras - Causadas por um só gene - Variações com alta penetrância
  • 3. Doenças multifatoriais - São doenças poligênicas e com influência do meio. São mais comuns que as doenças Mendelianas. - Como saber a composição genética de uma doença desse tipo? Herdabilidade: é a porcentagem da variação fenotípica causada pela variação genotípica Ex: altura (dado que a variação em uma população é de 50cm, quanto dessa variação é causado pelo ambiente e quanto é causado pela variação genética?)
  • 4. Figura: Bush and Moore (2012)
  • 5. Exemplo dos planetas Planeta dos clones Suponha a existência de um planeta em que todos os moradores tem o mesmo material genético. A variação fenotípica (ex: altura ou peso) é determinada só pela influência do ambiente Planeta com ambiente totalmente constante Agora suponha um planeta em que todos os seres tenham o material genético diferente, mas o ambiente seja igual em todos os lugares. A variação fenotípica é determinada somente pela componente genética (variação genotípica)
  • 6. Estudos com gêmeos (irmãos gerados na mesma gestação) Gêmeos monozigóticos (MZ) - são gerados a partir do mesmo zigoto (óvulo+espermatozóide) - tem o mesmo material genético ao nascerem Gêmeos dizigóticos (DZ) - podem ser gerados a partir de mais de um zigoto - têm cerca de 50% do material genético igual (mesma porcentagem que dois irmãos nascidos em gestações diferentes)
  • 7. Estudos com filhos adotivos Dada a existência de filhos adotivos com uma doença... - há na família original outros casos da doença (indicando influência genética)? - e na família adotiva (indicando influência do ambiente)? Ou ainda... - verificar se filhos de pais afetados que foram adotados por outra família desenvolveram a doença (indicando influência genotípica) ou não (indicando influência do ambiente).
  • 8. Concordância - Dado que um dos gêmeos tem um traço/doença, a concordância é a porcentagem das vezes em que o outro irmão também terá o traço/doença Ex: dados 100 pares de gêmeos MZ em que pelo menos um tinha esquizofrenia, em 60 pares o outro irmão também tinha. Logo, cmz = 60%.
  • 9. Cálculo da herdabilidade h² = (Cmz - Cdz)/(1 – Cdz), em que h² é a herdabilidade (que mede a fração da variação em razão dos genes); Cmz é a taxa de concordância entre co-gêmeos MZ e Cdz entre co-gêmeos DZ (Otto et al., 2004).
  • 10. Estudos de ligação - São estudos que têm o objetivo de encontrar partes do DNA que são herdadas juntas - São usados para relacionar regiões (loci) a um traço ou doença
  • 11. Estudos de ligação Figura: http://www.phgfoundation.org/tutorials/variantsDisease/2.html
  • 12. Ehlers-Danlos disease Teare and Barrett (2005)
  • 13. Figura: Bush and Moore (2012)
  • 14. Figura: Bush and Moore (2012)
  • 15. Problemas em estudos de ligação - Muitas doenças não são causadas por um gene (variação) específico - Dessa forma, identificar os marcadores fica bem mais difícil
  • 16. Estudos de associação - Relacionam variações a doenças Resultados positivos de associação podem ser relacionados a: 1. associação ao acaso (falso positivo) 2. desequilíbrio de ligação (associação indireta) 3. viés amostral (ou estratificação populacional) 4. associação real Fonte: http://www.phgfoundation.org/tutorials/variantsDisease/4.html
  • 17. Associação indireta Figura: Bush and Moore (2012)
  • 18. Projeto HapMap e 1000 genomas - Têm o objetivo de encontrar as principais variações comuns presentes em diferentes populações (ex: africana, européia e asiática) - Usando amostras de mais de 1000 pessoas, foram reportadas cerca de 300.000 a 600.000 SNPs.
  • 19. Processo do Projeto HapMap Figura adaptada do site do HapMap (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov/whatishapmap.html)
  • 20. Desequilíbrio de ligação Figura: http://www.molvis.org/molvis/v14/a205/images/mv-v14-1727-f2.jpg
  • 21. Desequilíbrio de ligação Figura: Bush and Moore (2012)
  • 22. Estudos de associação em genoma inteiro (ou GWAS, genome-wide association studies) Figura: Wikipedia (GWAS)
  • 23. Problemas do GWAS - Nas plataformas padrão só há variantes comuns - Como capturar interações gênicas? - Arquitetura de doenças complexas é diferente Possíveis soluções: > Vias metabólicas > Levar em conta dados de região promotora, fatores de transcrição, ilhas de metilação, (e/m)QTL, microRNA, interação proteínaproteína
  • 24. Hipótese doença comum/variação comum (DCVC) - Doenças mais comuns seriam causadas por variações mais comuns na população Problema: GWASs têm conseguido explicar somente uma pequena parte da variação genética - Possíveis causas: 1. Muitas variantes comuns de pequeno efeito (solução: usar muito mais amostras) 2. Muitas variantes raras de grande efeito (solução: incluir variantes raras nas plataformas) 3. Alguma combinação de fatores genotípicos, do meio e interações epigenéticas (solução: estudar interações gênicas)
  • 25. Uso de interações proteína-proteína
  • 26. Referências Bush WS, Moore JH (2012) Chapter 11: Genome-Wide Association Studies. PLoS Comput Biol 8(12): e1002822. Otto PG, Otto PA, Frota-Pessoa O. Genética Humana e Clínica. Editora Roca, 2ª edição, 2004. Teare MD, Barrett JH (2005). Genetic linkage studies. Genetic Epidemiology 2. Lancet 2005; 366: 1036–44
  • 27. Perguntas?

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