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Transcript

  • 1. Linfocitos T Dr. José Antonio Ortega Martell Escuela de Medicina UAEH
  • 2. RESPUESTA INMUNOLÓGICA ANTÍGENO RESPUESTA CELULAR DEPENDIENTE DE LINFOCITOS T LINFOCITOS T CD4+ (COOPERADORES, Th) LINFOCITOS T CD8+ (CITOTOXICOS, Tc) T RESPUESTA HUMORAL DEPENDIENTE DE LINFOCITOS B ANTICUERPOS: IgM IgG IgA IgE B
  • 3. Órganos linfoides <ul><ul><li>Primarios: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Timo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Médula ósea </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Secundarios: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bazo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ganglios </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) </li></ul></ul></ul>
  • 4. TIMO MO PERIFERIA SACO VITELINO HÍGADO FETAL LINFOCITOS: ORIGEN B T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T T B B B B B B B B B B B N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N N
  • 5. TCR CD4 TCR CD25+ CD8 TCR CD4 DESARROLLO EN TIMO TIMO H GENERACIÓN DE LA DIVERSIDAD IL-7 CD3 CD3 CD4 CD8 CD3 CD3 CD3 T DN T DP T CD8+ T CD4+ T R 1 CD4+
  • 6. LINFOCITOS: SELECCIÓN GENERACIÒN DEL REPERTORIO SELECCIÓN NEGATIVA SELECCIÓN POSITIVA SELECCIÒN POSITIVA DN B  B  B  B  B  B  B  B  SELECCIÒN NEGATIVA ANERGIA TIMO MÉDULA ÓSEA DN DP DP DP DP GENERACIÒN DEL REPERTORIO T CD8+ T CD8+ T CD4+ T CD8+ T CD4+ T CD4+
  • 7. TOLERANCIA PERIFÉRICA NKT TCR Th TCR T CD4/CD8 CÉLULAS AUTORREACTIVAS T R TCR CD4 CD25 NK CD8 T CD8 TCR ANTÍGENO INACCESIBILIDAD B
  • 8. Estadísticas <ul><ul><li>En el adulto : </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>10 billones de células </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>2% del peso corporal total </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>20% del total de leucocitos </li></ul></ul></ul>
  • 9. Características <ul><li>Tamaño = 6 – 10 micras </li></ul><ul><li>2 Tipos de Linfocitos : </li></ul><ul><ul><ul><li>Linfocitos pequeños = No hay gránulos, poco citoplasma, núcleo redondo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Linfocitos granulares grandes = LGL, gran cantidad de gránulos, mayor cantidad de citoplasma, núcleo lobulado </li></ul></ul></ul>
  • 10.  
  • 11. Morfología de Linfocitos <ul><li>Th = 95% linfocitos pequeños, 5% LGL </li></ul><ul><li>Tc = 50% LGL </li></ul><ul><li>B = no pequeños ni LGL. Citoplasma abundante con monoribosomas y retículo endoplásmico </li></ul><ul><li>NK = Morfología LGL con mayor cantidad de gránulos en citoplasma </li></ul>
  • 12. CD8 TCR RESPUESTA CELULAR RESPUESTA HUMORAL  TCR CD4 CD3 65-75% 5-10% 66% 33% MEDIO INTERNO TEJIDOS: 25-60% SANGRE: 1-5% SUPERFICIES EPITELIALES KIR NCR BCR sIgD CD19 sIgM B2 3-5% T CD4+  CD3 T CD8+  TCR CD3 T CD8  TCR CD3 T CD8+ NK CD8+
  • 13. Marcadores de Linfocitos T <ul><li>CD1 = Timocitos (no T maduros), CPA </li></ul><ul><li>CD3 = T, NKT </li></ul><ul><li>CD4 = Th, CPA, Treg, NKT </li></ul><ul><li>CD8 = Tc y NK </li></ul>
  • 14. Marcadores de Activación <ul><li>CD25 = receptor IL-2 (activación) </li></ul><ul><li>HLA clase II = activación </li></ul><ul><li>CD28 = Coactivación </li></ul><ul><li>CTLA-4 = Inhibición </li></ul><ul><li>CD45 RA = Virgen </li></ul><ul><li>CD45 RO = Memoria </li></ul>
  • 15. ANTÌGENO OTROS ESTÍMULOS RECEPTOR DE ANTÍGENO CÉLULA DE MEMORIA DE VIDA PROLONGADA CÉLULA EFECTORA DE VIDA LIMITADA LINFOCITO T - LINFOCITO B C L O N A
  • 16. Patrones de Th <ul><li>Th1 = IL-2, IFN-  </li></ul><ul><li>Th2 = IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-13, CD30 </li></ul><ul><li>Th3 = TGF-  IL-10 (Treg) </li></ul>
  • 17. Equilibrio TH1 / Th2 Th1 Th2
  • 18. Célula T Regulatoria <ul><li>IL – 10 TGF –  IFN –  </li></ul><ul><li>Fenómeno de Anergia </li></ul>Treg Groux H. Microb Infect 2001; 3 : 883-9
  • 19. Célula NKT <ul><li>IL – 4 IL – 5 IL – 13 </li></ul><ul><li>Favorece Alergia </li></ul>NKT Umetsu, D. AAAAI Annual Meeting. March 2005. San Antonio
  • 20. Treg NKT Equilibrio Treg / NKT
  • 21. Receptor y Marcadores compartidos <ul><li>TCR = marcador exclusivo de T (asociado siempre a CD3) </li></ul><ul><li>Marcadores compartidos : </li></ul><ul><ul><li>CD2 = T y eritrocito </li></ul></ul><ul><ul><li>CD5 = T y B </li></ul></ul><ul><ul><li>CD7 = T y NK </li></ul></ul>
  • 22. TCR alfa / beta <ul><li>alfa / beta = 95% de Linfocitos T. </li></ul><ul><li>Cadena alfa es ligeramente más grande por que tiene CHO. </li></ul><ul><li>Cadenas unidas por puentes disulfuro. </li></ul><ul><li>Tienen dominios globulares (2 cada una) y regiones constantes (C  y C  ) y variables (V  y V  ) </li></ul>
  • 23.  
  • 24. TCR alfa / beta <ul><li>Reconocen al péptido antigénico en el sitio de unión entre las porciones variables (alfa y beta). </li></ul><ul><li>Polimorfismo de regiones variables. </li></ul><ul><li>Capacidad de generarse 3 x 10 20 posibilidades de TCR. </li></ul><ul><li>Linfocitos T con TCR  pueden ser tanto CD4 como CD8 </li></ul>
  • 25. TCR gamma / delta <ul><li>gamma / delta = 5% Linfocitos T. </li></ul><ul><li>Son doble negativos cuando están en circulación pero al pasar a tejidos (mucosas) expresan CD8. </li></ul><ul><li>Papel en el reconocimiento de Ag bacterianos y proteínas de choque térmico (no restringidos por MHC, presentados con otras moléculas como CD1) </li></ul>
  • 26. CD8 TCR RESPUESTA CELULAR RESPUESTA HUMORAL  TCR CD4 CD3 65-75% 5-10% 66% 33% MEDIO INTERNO TEJIDOS: 25-60% SANGRE: 1-5% SUPERFICIES EPITELIALES KIR NCR BCR sIgD CD19 sIgM B2 3-5% T CD4+  CD3 T CD8+  TCR CD3 T CD8  TCR CD3 T CD8+ NK CD8+
  • 27. TCR / CD3 <ul><li>TCR está asociado a CD3 </li></ul><ul><li>TCR está formado por 2 (  ) </li></ul><ul><li>CD3 está formado por varias cadenas :  </li></ul><ul><li>Cadenas  tienen porción intracitoplasmática asociada a Proteína ZAP 70 </li></ul>
  • 28. TCR  / CD3
  • 29. TCR TCR CD3 EPÍTOPO PÉPTIDO (9) CD4 CD8 Th Tc CPA CPA ACTIVACION DE CÉLULAS T SEÑALES DE ACTIVACIÓN SEÑALES DE ACTIVACIÓN EPÍTOPO PÉPTIDO (15) CD3 MHC CLASE I MHC CLASE II
  • 30.  
  • 31. Activación de linfocitos T <ul><li>TCR activa a CD3 </li></ul><ul><li>CD3 activa a Proteína ZAP 70 </li></ul><ul><li>ZAP 70 activa a Fosfolipasa C (PLC) </li></ul><ul><li>PLC forma 2dos. Mensajeros a partir de la membrana celular: </li></ul><ul><ul><li>Inositol trifosfato (IP3) </li></ul></ul><ul><ul><li>Diacil glicerol (DAG). </li></ul></ul>
  • 32.  
  • 33. Activación de linfocitos T <ul><li>IP3 estimula salida de Ca ++ intracelular </li></ul><ul><li>DAG activa protein cinasa C y esta a su vez a otras cinasas para activar Factores de Transcripción en el Núcleo (NF  B) </li></ul><ul><li>Los factores nucleares desregulan genes y se producen citocinas (IL-2, etc...) y moléculas de co-activacion (CD40 lig, etc...) </li></ul>
  • 34.  
  • 35. Activación de linfocitos T <ul><li>Si solo hay TCR + Ag = Anergia </li></ul><ul><li>Se requiere : (TCR + Ag) + (CD28 + B7) </li></ul><ul><li>B7 puede ser : B7.1 (CD80) o B7.2 (CD86) </li></ul><ul><li>B7.1 convence a Th0 a ser Th1 </li></ul><ul><li>B7.2 convence a Th0 a ser Th2 </li></ul>
  • 36. Inhibición de linfocitos T <ul><li>Al unirse CD28 a B7 se activa linfocito T y se produce al mismo tiempo molécula reguladora CTLA-4 </li></ul><ul><li>CTLA-4 es más afín por B7, desplaza a CD28 y manda señal para “apagar” al linfocito (inicia apoptosis) </li></ul>
  • 37.  
  • 38.  
  • 39. ANTÍGENO CPA IL-2 Th CD4+ II PEPT CD4 TCR CD45RA C L O N A IL-4 Th2 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 IL-12 IL-18 T M CD45RO Th1 IL-2 IFN-  TNF- 
  • 40. CPA IL-2 Th CD4+ II PEPT CD4 TCR ANTIGENO CÉLULAS T R “INDUCIDAS” IL-10 TGF-  C L O N A Foxp3 Th2 Th1 IL-6 ¿? CD25+ T R CD4+
  • 41. Células NK
  • 42. Células NK <ul><li>Morfología LGL </li></ul><ul><li>Marcadores : CD16 + , CD56 +, CD3 – </li></ul><ul><li>CD16 = Fc  RIII (Reconoce Fc de IgG) </li></ul><ul><li>Utiliza IgG para dirigir ataque (ADCC) </li></ul>
  • 43. Células LAK <ul><li>NK + IL-2 = células LAK </li></ul><ul><li>Asesinas activadas por citocinas </li></ul><ul><li>Mayor cantidad de gránulos </li></ul><ul><li>Útiles en respuesta hacia virus y tumores </li></ul>
  • 44. NK y respuesta hacia tumores
  • 45. Células Citotóxicas <ul><li>Células NK </li></ul><ul><li>Células LAK </li></ul><ul><li>Linfocitos Tc </li></ul><ul><ul><li>Tienen TCR / CD3 </li></ul></ul>
  • 46. Células NK, LAK y Tc <ul><li>Mecanismos de Muerte: </li></ul><ul><ul><li>Liberan Perforinas (similar a C9 forma “poros” en las membranas) </li></ul></ul><ul><ul><li>Granzimas entran por los poros (inducen apoptosis) </li></ul></ul><ul><ul><li>Unión Fas ligando con Fas en la membrana de la célula blanco (inducción de apoptosis) </li></ul></ul>
  • 47. PERFORINAS GRANZIMAS CELULA BLANCO CELULA CITOTOXICA Fas (CD95) FasL (CD95L) A P O P T O S I S GRANULO CITOTOXICIDAD CELULAR Fc  RIIIB IgG Ag KAR KIR L (CLASE-I) TCR EPITOPO CLASE I CD8 NK NK T CD8+ R E C O N O C I M I E N T O
  • 48. Dudas

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