Interferones

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Interferones

  1. 1. ESTHER TÉLLEZ GIRÓN LIZÁRRAGA. 3˚ 2. INMUNOLOGÍA. UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE HIDALGO, ESCUELA DE MEDICINA. INTERFERÓN El interferón (IF) natural fue descrito por primera vez por Isaacs y Lindenmann en 1957 (4). Ellos identificaron una proteína que era segregada por células nucleadas infectadas por virus y que actuaban sobre otras células vecinas, previniendo que fueran infectadas, es decir, capaces de quot;interferirquot; con la replicación viral. Hoy en día persiste su concepto y se consideran como una familia heterogénea de proteínas reguladoras solubles producidas por células nucleadas en respuesta a: infecciones virales, exposición a cadenas dobles de RNA, ciertos polisacáridos, toxinas microbiológicas y otros estímulos, como varios antígenos tumorales. Tipos de interferón Los interferones se pueden clasificar de diferentes formas según el tipo de receptor sobre el cual actúan, características estructurales de la proteína, tipos de células originarias, propiedades antigénicas, etc... Se han caracterizado tres tipos de IF, los cuales se han dividido en dos grupos. Los IF tipo I son el IF-a, producido por los leucocitos fundamentalmente, y el IF-b, producido por los fibroblastos. El IF tipo II es el IF-g, producido por los linfocitos y que presenta poca homología química con los tipo I. La síntesis de los IF tipo I se codifica en el cromosoma 9, mientras que la de su receptor en el cromosoma 21. La síntesis del IF tipo II se codifica en los cromosomas 12 y la de su receptor en el 6. Como veremos más adelante, los IF tipo I disponen de actividad antiviral, antiproliferativa y de inducción de la diferenciación. Los tipo II, por contra, estimulan a los macrófagos y los linfocitos B, pero carecen de actividad antiviral y antiproliferativa, motivo que, como hemos comentado previamente, les hace poco útiles para el tratamiento de enfermedades virales. Por ello, tan sólo nos vamos a referir a los interferones tipo I, por ser estos los que presentan actividad clínica frente al VPH. Los IF-a fueron de los primeros en ser clonados y sintetizados, existiendo al menos 24 diferentes secuencias génicas, 15 de los cuales son expresados de forma natural. Desde el punto de vista clínico se han utilizado fundamentalmente para el tratamiento de la tricoleucemia, el sarcoma de Kaposi y para la hepatitis B y C. E1 IF-b se produce fundamentalmente por los fibroblastos, fundamentalmente en respuesta a estímulos virales, al igual que ocurre con el IF-a. A diferencia de este último, sólo se ha detectado un tipo en humanos. Se ha empleado en múltiples infecciones virales, como la del VPH, la del herpes, VHB, VHC, en esclerosis múltiple y para tratamientos oncológicos como el cáncer de mama. Su mecanismo de acción parece relacionado con el hecho de que reduce la producción espontánea de IF-g y que incrementa la función de los linfocitos T supresores.
  2. 2. Hoy en día se piensa que tanto IF-a como b son sintetizados prácticamente por todas las células del organismo. E1 IF-b, cuando se administra por vía intramuscular o subcutánea, no alcanza niveles mensurables en sangre, pero, sin embargo, sí se muestra como biológicamente activo. Esto se debe al hecho de que el IF-b actúa fundamentalmente en los tejidos, donde es producido, y no en las células sanguíneas circulantes, por lo que si se administra de forma terapéutica, es rápidamente captado por los tejidos periféricos y el sistema linfático, para desarrollar allí su acción. E1 IF-a, por contra, sí puede circular por el torrente circulatorio, pues son las células leucocitarias las que lo producen, siendo esperable, por tanto, una acción más generalizada. Una segunda diferencia entre ambos interferones es que, debido a su diferente punto de síntesis, el IF-b se produce en los estadios iniciales de la infección viral dado que se sintetiza en el punto de entrada del virus (mucosas, aparato respiratorio, tracto digestivo, hígado, etc..), mientras que el IF-a sólo se produce cuando el virus aparece en la sangre (viremia). Además, como veremos más adelante, el IF-b es capaz de inducir la síntesis de IF-b, mientras que el IF-a no induce la liberación de IF- b. Una tercera diferencia es que los receptores celulares para IF no responden idénticamente a ambos tipos de interferones, lo cual nos podría explicar que pacientes refractarias a un tipo de IF aún puedan respondernos al otro tipo. La última diferencia reseńable entre ambos tipos de interferón es el catabolismo, que se realiza a nivel hepático y, en menor medida, renal para el IP-b, mientras que el IF-a presenta un catabolismo fundamentalmente renal. Características de los interferones Los IF tipo I se caracterizan por tener las siguientes actividades o funciones bioquímicas: 1. Acción antiviral E1 IF inhibe muchos de los estadios del ciclo vital de los virus, lo que les confiere una actividad directa en la replicación y producción viral. Aunque los IF son relativamente no específicos en su acción antiviral, los diferentes subtipos se comportan de diferente forma. 2. Acción antiproliferativa Se comportan como potentes inhibidores del crecimiento celular, tanto normal como neoplásico. Para conseguir este efecto inducen la producción de la 2-5-oligoadenilato sintetasa y de protein-kinasas. También inducen la producción de una enzima responsable de la eliminación del triptófano, lo que puede repercutir en la inhibición de la proliferación. 3. Inmunomoduladora Los IF son producidos fundamentalmente por células integradas en el sistema inmune, de forma que el IF-gamma parece actuar fundamentalmente como inmunomodulador. Los IF pueden modular la respuesta inmune por diferentes vías:
  3. 3. Potenciando o inhibiendo la producción de anticuerpos. Por su efecto sobre las células mediadoras de la inmunidad celular. Incrementando la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad. Regulando el potencial citotóxico de las células NK. 4. Son receptores dependientes Los IF a y b tienen una similitud del 30 % en su estructura, compartiendo sus receptores de membrana. El IF-g dispone de su propio receptor de membrana, el cual no muestra ninguna similitud con las otras proteínas. 5. Especie-específicos Los IF son especie específicos, lo que dificultó en gran medida su producción en los primeros momentos, dada la dificultad para obtenerlos desde células humanas. Hoy en día las técnicas de Biología Molecular han permitido clonar los genes de los IF, permitiendo su más fácil producción. Síntesis celular del interferón Como dijimos previamente, los interferones son una familia heterogénea de proteínas que son producidas de forma natural por el organismo en respuesta a diferentes estímulos, entre los que destacan las infecciones virales. Una vez que el inductor penetra en una célula diana sana, la presencia de RNA viral en el citoplasma inicia una cadena de reacciones que da lugar a la síntesis de la nueva proteína, del IF. A nivel del núcleo de la célula diana el gen activado que contiene la información para la síntesis del IF, situado en el cromosoma 9 para los interferones tipo I, hace de sustrato para la formación de una cadena complementaria de RNA, transferiendo el código integramente a un RNAm, el cual abandona el núcleo y se acopla al sistema ribosomal, sede de la síntesis proteica. Por otro lado, del mismo núcleo se libera RNA de transferencia que en el citoplasma es el encargado de ligar un sólo aminoácido por cada RNAt específico y transportarlo a los ribosomas. Este complejo aminoácido-RNAt se acopla al UNAM para formar la nueva cadena peptídica. Una vez formada esta nueva proteína, el IF es transferido desde los ribosomas del retículo endoplasmático rugoso al sistema de Golgi, donde se deposita en las vesículas secretoras para ser liberado al espacio extracelular y pasar a otras células o al torrente circulatorio. De todo este proceso queremos destacar dos puntos que consideramos de gran interés: 1.- La síntesis de interferón es “ inducida” , es decir, provocada por un estímulo viral. Esto implica que el IF no se está sintetizando continuamente, sino que se requiere cierto período de tiempo desde que el estímulo viral activa el gen hasta entonces en la célula diana, hasta la producción y liberación del IF. Al cesar la inducción, la síntesis de IF decae rápidamente. 2.- El IF actúa como una sustancia de control paracrino, pues su función no la hace en la célula ya infectada por el virus, sino que la realiza en las células vecinas sanas.
  4. 4. Mecanismo de actuación Tras unirse a los receptores de membrana, los IF actúan de forma rápida y transitoria, haciendo un “ up-regulation” de algunos genes celulares y “ down-regulation” de otros genes celulares. Se sabe poco de las seńales que son enviadas desde el complejo IF-receptor hacia el núcleo o las funciones de los genes inducidos por los IF. Parece que la actividad antiviral de los IF se relaciona con la producción 2-5-oligoadenilato sintetasa y de protein-kinasa y que los IF modulan la respuesta inmune por la inducción de antígenos del complejo mayor de histocompatibilidad en la superficie celular. Los IF también pueden inducir la expresión de receptores de superficie de la célula para otras citoquinas, como TNF, y pueden inhibir la transcripción de la expresión de oncogenes. INTERFERON BETA. El interferón beta-1b es un modificador de la respuesta biológica. Este medicamento se usa para tratar a pacientes con esclerosis múltiple, una enfermedad en la cual los nervios no funcionan adecuadamente y los pacientes pueden experimentar debilidad; falta de sensibilidad; pérdida de coordinación muscular; problemas con la visión, para hablar y pérdida de control de la vejiga. Este medicamento será inyectado en forma subcutánea (debajo de la piel) día por medio. El personal médico le mostrará cómo preparar y aplicar la inyección. El interferón beta-1b es una versión elaborada en el laboratorio de una proteína natural del cuerpo. Es usado para tratar a los pacientes que sufren recaídas de esclerosis múltiple (para tratar la enfermedad donde los síntomas se presentan por un tiempo corto, y luego desaparecen). El interferón beta-1b no cura la esclerosis múltiple, pero disminuye el número de veces que los síntomas regresan. Este medicamento también puede ser prescrito para otros usos; pídale más información a su doctor o farmacéutico. ¿Para cuáles condiciones o enfermedades se prescribe este medicamento? El interferón beta-1a se usa para prevenir episodios de síntomas y desacelerar el desarrollo de la discapacidad en los pacientes con esclerosis múltiple de recaída- remisión. La esclerosis múltiple es una enfermedad en la que los nervios no funcionan adecuadamente y los pacientes pueden presentar debilidad, adormecimiento y pérdida de coordinación muscular, así como problemas con la visión, el habla y el control vesical (de la vejiga). El interferón beta-1a no ha demostrado que puede ayudar a los pacientes con esclerosis múltiple crónica y progresiva. El interferón beta-1a pertenece a una clase de medicamentos llamados immunomoduladores. No se sabe cómo funciona para tratar la esclerosis múltiple.
  5. 5. ¿Cómo se debe usar este medicamento? La inyección subcutánea de interferón beta-1a viene envasada en forma de una solución para inyectar debajo de la piel tres veces por semana. Usted debe inyectar este medicamento en los mismos 3 días de cada semana, por ejemplo, cada lunes, miércoles y viernes. Las inyecciones deben aplicarse separadas por un lapso de por lo menos 48 horas, de manera que es mejor inyectar su medicamento siempre alrededor de la misma hora del día correspondiente a cada inyección. El mejor momento para inyectar este medicamento es hacia el final de la tarde o a la noche. Siga cuidadosamente las instrucciones en la etiqueta del medicamento y pregúntele a su doctor o farmacéutico cualquier cosa que no entienda. Use el medicamento exactamente como se indica. No use más ni menos que la dosis indicada ni tampoco más seguido que lo prescrito por su doctor. Su doctor puede comenzar con una dosis baja de interferón beta-1a e ir gradualmente aumentando su dosis, no más que una vez cada 2 semanas. Interferón beta-1a controla los síntomas de la EM, pero no la cura. Siga tomando este medicamento aunque usted se sienta bien. No deje de tomar el medicamento sin antes conversar con su doctor. Usted recibirá la primera dosis de interferón beta-1a en el consultorio de su doctor. Después usted podrá inyectar el medicamento por usted mismo o tener un amigo o un pariente que le aplique las inyecciones. Antes de que use este medicamento por primera vez, lea las instrucciones que vienen en el envase. Pídale a su doctor o farmacéutico que le muestre a la persona que estará inyectando el medicamento cómo debe hacerlo. Interferón beta-1a viene envasado en jeringas precargadas. Use cada jeringa y aguja sólo una vez e inyecte toda la solución que hay en ella. Si después de haber administrado el medicamento todavía hay solución en la jeringa, no la inyecte de nuevo. Elimine las jeringas y agujas usadas en un envase resistente a la punción fuera del alcance de los nińos. Converse con su doctor o el farmacéutico acerca de cómo desechar los envases resistentes a la punción. Usted puede inyectar interferón beta-1a en las áreas de su cuerpo con una capa de la grasa entre la piel y el músculo, como el muslo, la superficie exterior de los brazos, el abdomen o las nalgas. Si usted es muy delgado, sólo utilice la inyección en las áreas de los muslos o en la superficie exterior de los brazos. Use un área diferente para cada inyección. Mantenga un registro de la fecha y lugar del cuerpo donde aplicó cada inyección. No use la misma zona dos veces consecutivas. No inyecte cerca del ombligo (botón de la barriga) y la cintura o en un área donde la piel está dolorida, enrojecida, con moretones, cicatrices, infección, o en estado anormal.

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