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InmunopatogéNesis De La InfeccióN Por Vih
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  1. Inmunopatogénesis de la Infección por VIH Dr. José Antonio Ortega Martell Hospital del Niño DIF Pachuca, Hidalgo
  2. Epidemia Mundial <ul><li>ONU (SIDA) </li></ul><ul><ul><li>43 millones de infectados </li></ul></ul><ul><li>México </li></ul><ul><ul><li>Diciembre 2005 </li></ul></ul><ul><ul><li>102,575 pacientes 83% = hombres </li></ul></ul><ul><ul><li>30,000 pacientes en Tx activo (Sector Salud) </li></ul></ul><ul><ul><li>Contagio: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Sexual (92%), Transfusión (3%), Drogas (0.7%) </li></ul></ul></ul>
  3. SIDA en México
  4. Casos por estados 2005
  5. Epidemia Mundial
  6. Epidemia Mundial
  7.  
  8. Historia <ul><li>1959, Rep. Democrática del Congo </li></ul><ul><ul><li>Retrospectivamente </li></ul></ul><ul><ul><li>Muestra de sangre, paciente ….. HIV-1 </li></ul></ul><ul><li>1979 – 1981, Los Ángeles y Nueva York </li></ul><ul><ul><li>Hombres homosexuales </li></ul></ul><ul><ul><li>Neumonía, Cáncer, linfopenia </li></ul></ul><ul><li>1982, EUA </li></ul><ul><ul><li>SIDA : infecciones oportunistas, Neumonía por Pneumocystis, Sarcoma de Kaposi </li></ul></ul>
  9. Historia <ul><li>1983 : Descubrimiento del Virus </li></ul><ul><ul><li>HTLV-III / LAV (virus linfotrópico de células T humanas asociado a linfadenopatía) </li></ul></ul><ul><ul><li>HIV (Virus de inmunodeficiencia humana) </li></ul></ul><ul><ul><li>Controversia Gallo / Montagnier </li></ul></ul><ul><li>1999 : Descubrimiento del origen </li></ul><ul><ul><li>Mutación de Virus simiano </li></ul></ul><ul><ul><li>Chimpancés de África ecuatorial occidental </li></ul></ul><ul><ul><li>Cazadores, Tribus </li></ul></ul>
  10. Prof. Luc Montagnier <ul><li>Instituto Pasteur </li></ul><ul><li>Paris, Francia </li></ul>
  11. Prof. Robert Gallo <ul><li>HTLV-1, HTLV-2, HTLV-3 </li></ul><ul><li>Baltimore, EUA </li></ul>
  12. Descubrimiento del VIH
  13. Tipos de VIH <ul><li>Tipo 1 (HIV – 1) </li></ul><ul><ul><li>Procede del SIV del Chimpancé </li></ul></ul><ul><ul><li>Es el más común </li></ul></ul><ul><ul><li>Subtipos A - N </li></ul></ul><ul><li>Tipo 2 (HIV – 2) </li></ul><ul><ul><li>Procede del SIV del Mangabey </li></ul></ul><ul><ul><li>Menos frecuente (África) </li></ul></ul>
  14. Distribución de subtipos de HIV-1
  15. Estructura del VIH
  16. Organización genética del HIV-1 <ul><li>Gen gag : Proteínas estructurales </li></ul><ul><ul><li>p18 </li></ul></ul><ul><ul><li>p24 </li></ul></ul><ul><ul><li>p7 / p9 </li></ul></ul><ul><li>Gen pol : Enzimas </li></ul><ul><ul><li>p66/55 = transcriptasa reversa </li></ul></ul><ul><ul><li>p31 = integrasa </li></ul></ul><ul><ul><li>p10 = proteasa </li></ul></ul>
  17. Organización genética del HIV-1 <ul><li>Gen env : Proteínas de la envoltura </li></ul><ul><ul><li>gp 160 = precursor </li></ul></ul><ul><ul><li>gp 120 = extracelular </li></ul></ul><ul><ul><li>gp 41 = transmembranal </li></ul></ul><ul><li>Gen nef : Regulación de replicación </li></ul><ul><li>Gen LTR : Secuencias terminales </li></ul>
  18. Virus y células CD4 + Linfocitos Th Macrófagos (CPA)
  19. Unión gp120 a CD4 gp 120 CD4 CCR5 CXCR4 gp 41
  20. Co Receptores para HIV
  21. Desprendimiento de gp 120
  22. Inserción de gp 41 HR1 HR2
  23. Fusión Viral
  24. Ciclo Vital del HIV
  25. Entrada del VIH Transcriptasa reversa Integra a DNA
  26. Transcripción Traducción Proteasa
  27. Ciclo vital del HIV
  28. Respuesta contra el HIV CD8
  29. Respuesta contra el HIV
  30. Respuesta contra el HIV
  31. Inmunopatogénesis <ul><li>HIV estimula respuesta excesiva pero insuficiente (Th2) </li></ul><ul><li>Buena respuesta Th1 = no infección </li></ul><ul><li>Linfocitos Tc pueden destruir al virus o al sistema inmunológico (GVHD) </li></ul><ul><li>HIV requiere unión a CD4 (gp 120) pero también a CCR5 o CXCR4 (gp 41) </li></ul>
  32. VIH GP120 GP41 CD4 CCR5 CXCR4
  33. Progresión de la Enfermedad
  34. Progresión de la enfermedad
  35. Progresión de la enfermedad
  36. Progresión de la enfermedad
  37. Formas de Contagio <ul><li>Sexual </li></ul><ul><ul><li>anal, vaginal </li></ul></ul><ul><li>Sanguíneo </li></ul><ul><ul><li>transfusión, agujas </li></ul></ul><ul><li>Perinatal </li></ul><ul><ul><li>transplacentario, leche materna </li></ul></ul>
  38. Progresión de la Infección <ul><li>Periodo de Ventana (6 – 26 semanas) </li></ul><ul><ul><li>Cuadro rinofaringeo </li></ul></ul><ul><ul><li>Serología negativa </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>ELISA, Western Blot </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Útiles: p24 o cultivo viral o PCR </li></ul></ul>
  39. Progresión de la Infección <ul><li>Seropositivo asintomático </li></ul><ul><ul><li>2 – 12 años </li></ul></ul><ul><ul><li>Lucha entre HIV ~ Th1 ~ Tc </li></ul></ul><ul><ul><li>Tx antiretroviral prolongan este periodo </li></ul></ul><ul><ul><li>Decisión de agresividad del Tx </li></ul></ul><ul><ul><li>Contagio a no infectados </li></ul></ul>
  40. Progresión de la enfermedad <ul><li>SIDA (1 – 3 años) </li></ul><ul><ul><li>Infecciones oportunistas </li></ul></ul><ul><ul><li>Neoplasias </li></ul></ul><ul><ul><li>Deterioro neurológico </li></ul></ul><ul><ul><li>Fallecimiento </li></ul></ul>
  41. Diagnóstico <ul><li>ELISA para HIV </li></ul><ul><ul><li>> sensibilidad (conformacional) </li></ul></ul><ul><li>Western Blot para HIV </li></ul><ul><ul><li>> especificidad (lineal) </li></ul></ul><ul><li>Detección de p24 </li></ul><ul><ul><li>Útil en ventana pero no en asintomático </li></ul></ul><ul><li>PCR para HIV (DNA o RNA) </li></ul><ul><ul><li>Muy específica (muy costosa) </li></ul></ul>
  42. ELISA para HIV
  43. Búsqueda Ab vs HIV en sangre
  44. Ag de HIV fijos en placa
  45. Unión IgG  HIV y Ag de HIV
  46. Colorante cambia de color (enzima)
  47. ELISA de Nueva generación
  48. Western Blot para HIV
  49. Recomendaciones en periodo agudo <ul><li>Toma de muestra para Ab vs HIV : </li></ul><ul><ul><li>Basal </li></ul></ul><ul><ul><li>6 semanas post exposición </li></ul></ul><ul><ul><li>12 semanas post exposición </li></ul></ul><ul><ul><li>26 semanas post exposición </li></ul></ul><ul><li>Seroconversión “nunca” > 6 meses </li></ul>
  50. PCR para HIV DNA
  51. RT PCR (RNA)
  52. Estratificación de la Enfermedad CDC, Atlanta EUA C3 B3 A3 < 200 (<14%) C2 B2 A2 200-499 (14-28%) C1 B1 A1 > 500 (>29%) C Indicador de SIDA B Sintomático (No A o C) A Asintomático CD4 (cels/mm 3 )
  53. Infecciones Oportunistas micótica Candida Orofaringea viral Leucoplaquia oral parasitaria Cryptosporidium micótica Candida viral Herpes zoster viral Sarcoma de Kaposi bacteriana Tuberculosis pulmonar bacteriana Neumonía neumocóccica Tipo Cuenta de CD4 200-500 cels/mm 3
  54. Candidiasis oral
  55. Candidiasis Perineal
  56. Sarcoma de Kaposi
  57. Infecciones oportunistas bacteriana Tuberculosis extrapulmonar parasitaria microsporidiasis viral Leucoencefalopatía progresiva multifocal micótica Coccidioidomicosis micótica Histoplasmosis parasitaria Toxoplasmosis viral Herpes simple recurrente/diseminado micótica Candida esofágica micótica (antes parasitaria) Neumonía por pneumocystis carinii Tipo Cuenta de CD4 <200 cels/mm 3
  58. Neumonía intersticial
  59. Hipocratismo digital
  60. Encefalopatía en SIDA <ul><li>Calcificaciones de ganglios basales </li></ul><ul><li>Dilatación de ventrículos </li></ul><ul><li>Atrofia cerebral </li></ul><ul><li>Desarrollo neurológico alterado </li></ul>
  61. Infecciones oportunistas bacteriana Complejo de mycobacterium avium viral Citomegalovirus Tipo Cuenta de CD4 <50 cels/mm 3
  62. SIDA en Niños
  63. SIDA en Niños <ul><li>Progresión: </li></ul><ul><ul><li>Muy rápida / muy lenta </li></ul></ul><ul><ul><li>Depende de función del Timo </li></ul></ul><ul><li>Diagnóstico < 18 meses de edad: </li></ul><ul><ul><li>No depender de serología (ELISA, WB) </li></ul></ul><ul><ul><li>Detección de Virus (p24, Cultivo, PCR) </li></ul></ul><ul><ul><li>Pruebas: < 48hrs, 2 sem, 6 meses </li></ul></ul>
  64. SIDA en Niños <ul><li>Transmisión perinatal: </li></ul><ul><ul><li>Depende de carga viral materna ( > 1000) </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye con uso de AZT </li></ul></ul><ul><ul><li>Cesárea = < riesgo de transmisión </li></ul></ul><ul><li>Nuevas dudas: </li></ul><ul><ul><li>¿Lactancia materna? </li></ul></ul><ul><ul><li>Apego materno al HAART </li></ul></ul>
  65. ¿Lactancia materna?
  66. Estratificación en Niños Cuenta absoluta de Linfocitos CD4 + <200 <500 <750 Supresión grave 200-500 500 – 1000 750 - 1499 Supresión moderada >500 >1000 >1500 No supresión 6 – 12 años 1 – 5 años < 12 meses Situación Inmunológica
  67. Estratificación en Niños Clasificación Clínica C3 C2 C1 C Síntomas graves B3 A3 N3 Supresión grave B2 A2 N2 Supresión moderada B1 A1 N1 No supresión B Síntomas moderados A Síntomas leves N No síntomas Situación Inmunológica
  68. Carga Viral <ul><li>100,000 copias / mililitro </li></ul><ul><ul><li>> 100,000 = iniciar Tx </li></ul></ul><ul><ul><li>> 55,000 en adolescentes </li></ul></ul><ul><li>Objetivo del Tx </li></ul><ul><ul><li>< 50 copias / mililitro </li></ul></ul>
  69. Tratamiento <ul><li>Inhibidores de Transcriptasa reversa </li></ul><ul><ul><li>Nucleósidos </li></ul></ul><ul><ul><li>No nucleósidos </li></ul></ul><ul><li>Inhibidores de Proteasa </li></ul><ul><li>HAART (Tx antiretroviral de gran actividad) </li></ul>
  70. Tratamiento
  71. Inhibidores de Transcriptasa Reversa <ul><li>Nucleósidos </li></ul><ul><ul><li>Zidovudina (Retrovir, AZT, ZDV) </li></ul></ul><ul><ul><li>Lamivudina (Epivir, 3TC) </li></ul></ul><ul><ul><li>Didanosina (Videx, DDI) </li></ul></ul><ul><li>No Nucleósidos </li></ul><ul><ul><li>Efavirenz (Sustiva) </li></ul></ul><ul><ul><li>Nevirapina (Viramune) </li></ul></ul><ul><ul><li>Delavirdina (Rescriptor) </li></ul></ul>
  72. Inhibidores de Proteasa <ul><ul><li>Nelfinavir (Viracept) </li></ul></ul><ul><ul><li>Indinavir (Crixivan) </li></ul></ul><ul><ul><li>Ritonavir (Norvir) </li></ul></ul><ul><ul><li>Saquinavir (Fortovase) </li></ul></ul><ul><ul><li>Amprenavir (Agenerase) </li></ul></ul>
  73.  
  74. Opciones de tratamiento <ul><ul><li>2 Nucleósidos + 1 Inh proteasa </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>AZT + 3TC + Nelfinavir </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>2 Nucleósidos + 1 No Nucleósido </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>AZT + 3TC + Efavirenz </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Nucleósido + No Nucl + Inh Prot </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>AZT + Efavirenz + Nelfinavir </li></ul></ul></ul>
  75. Prevención de Pneumocystis <ul><li>Trimetoprim / Sulfametoxazol </li></ul><ul><ul><li>1-5 años = < 500 CD4 </li></ul></ul><ul><ul><li>6-12 años = < 200 CD4 </li></ul></ul><ul><ul><li>También previene Toxoplaxma gondii </li></ul></ul><ul><li>Mycobacterium avium </li></ul><ul><ul><li>Claritromicina </li></ul></ul><ul><ul><li>Azitromicina </li></ul></ul>
  76. Inhibidores de la Entrada T22 D-Péptidos T-7 AOP-Rantes Pro-140 T1249 SDF-1alfa TAK-779 PRO542 T20* AMD3100 SCH-C RsCD4 Fusión CXCR4 CCR5 Unión
  77. Enfuvirtide inhibe la fusión T20 T20 T20
  78. Enfuvirtide (Fuzeon ® ) <ul><li>¿Papel en el tratamiento? </li></ul><ul><ul><li>Pacientes con mala respuesta a múltiples antivirales previamente </li></ul></ul><ul><ul><li>Esperar…..pero no demasiado </li></ul></ul>
  79. Vacunas para el SIDA Día Mundial de la Vacuna contra el SIDA
  80. Tipos de Vacunas <ul><li>Preventivas </li></ul><ul><ul><li>Personas no infectadas </li></ul></ul><ul><ul><li>Evita infección </li></ul></ul><ul><li>Terap éuticas </li></ul><ul><ul><li>Personas VIH positivas </li></ul></ul><ul><ul><li>Disminuye progresión </li></ul></ul><ul><ul><li>Junto con HAART </li></ul></ul>
  81. Vacunas <ul><li>Virus muta demasiado (gp 120) </li></ul><ul><li>Respuesta humoral no es suficiente </li></ul><ul><li>Estimular respuesta celular (Tc CD8 + ) </li></ul><ul><li>Sobrevivientes a contactos: </li></ul><ul><ul><li>Deleción  32 en CCR5 </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutación en NEF </li></ul></ul><ul><ul><li>Mutación en TLR </li></ul></ul>
  82. Opciones de Vacunas <ul><li>Vacunas de subunidades </li></ul><ul><ul><li>Péptidos del HIV (envoltura) </li></ul></ul><ul><li>Vacunas de vectores recombinantes </li></ul><ul><ul><li>Virus o Bacterias portadores de proteínas </li></ul></ul><ul><ul><li>Virus Canario (ALVAC), Adenovirus 5 </li></ul></ul><ul><li>Vacunas de DNA </li></ul><ul><ul><li>DNA “desnudo” </li></ul></ul><ul><li>Estrategias de Inducción - Refuerzo </li></ul>
  83. Estudio Fase III con RV144 <ul><li>Estudio de eficacia </li></ul><ul><li>Tailandia, 29 Septiembre 2003 </li></ul><ul><li>500 voluntarios sanos </li></ul><ul><li>Inducción = ALVAC-HIV (vCP1521) </li></ul><ul><li>Refuerzo = VaxGen 120 (AIDSVAX B/E) </li></ul><ul><li>Estimula tanto la respuesta celular como la respuesta humoral </li></ul><ul><li>¿Previene? ¿Aminora? </li></ul>
  84. <ul><li>1999 – 2001 : estudios Fase I y II </li></ul><ul><li>Evaluación de T CD8 + , T CD4 + y Ab </li></ul><ul><li>No equivalente en animales </li></ul><ul><li>Aprobado por OMS y FDA </li></ul><ul><li>Controversia : ¿solo mejora CD4? </li></ul><ul><li>¿Efectos secundarios? ¿Seropositividad? </li></ul>Estudio Fase III con RV144 www.niaid.nih.gov/newsroom/releases/rv144.htm
  85. Bibliografía <ul><li>AIDS Education & Training Centers National Resource Center </li></ul><ul><li>www.aids-etc.org/ </li></ul><ul><li>AIDS Education Global Information System www.aegis.com/ </li></ul><ul><li>CDC National Prevention Information Network www.cdcnpin.org </li></ul><ul><li>HIV Clinical Resource, New York State Department of Health AIDS Institute www.hivguidelines.org </li></ul><ul><li>National Institute of Health, AIDS information www.aidsinfo.nih.gov </li></ul><ul><li>Johns Hopkins AIDS Service www.hopkins-aids.edu </li></ul>
  86.  
  87.  
  88.  
  89. Dudas

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