Inmunodeficiencias Primarias Dr. José Antonio Ortega Martell Hospital del Niño DIF de Pachuca, Hgo.
Niño con infecciones recurrentes <ul><li>Causas : </li></ul><ul><ul><li>Retraso en maduración fisiológica </li></ul></ul><...
Inmunodeficiencia del Lactante <ul><li>Es temporal y su recuperación depende de : </li></ul><ul><ul><li>Estímulos no patóg...
Inmunodeficiencias Primarias David Vetter (1971-1983)
<ul><li>Infecciones frecuentes : </li></ul><ul><ul><li>>  8 otitis / año </li></ul></ul><ul><ul><li>>  2 sinusitis / año <...
Datos de Alarma <ul><li>Sinusitis recurrente </li></ul><ul><li>Gérmenes no habituales </li></ul><ul><li>Evolución tórpida ...
Datos de Alarma <ul><li>Neumonías recurrentes </li></ul><ul><li>Gérmenes atípicos o habituales pero de evolución no habitu...
Datos de Alarma <ul><li>Abscesos cutáneos recurrentes o en órganos profundos  </li></ul><ul><li>Retraso en crecimiento (pe...
Datos de Alarma <ul><li>Requiere AB intravenosos para poder mejorar </li></ul><ul><li>Ulceras orales o cutáneas recurrente...
Datos de Alarma <ul><li>Antecedentes familiares de casos previos de IDP  </li></ul><ul><li>Infecciones persistentes </li><...
Desnutrición
Inmunodeficiencias secundarias.  <ul><li>Déficit nutricional </li></ul><ul><li>Stress: neurohormonas, corticoides </li></u...
Inmunodeficiencias secundarias.  <ul><li>Medicamentos : </li></ul><ul><ul><li>Inmunosupresión, neutropenia </li></ul></ul>...
Mitos y Realidades <ul><li>¿ Son raras o pasan desapercibidas ? </li></ul><ul><ul><li>Deficiencia IgA = 1 / 500 hab </li><...
Registro de Inmumodeficiencias Primarias en el INP 1970-2000 García Cruz M, García Chávez R, Berrón Pérez R, Hdez. Bautist...
Inmunodeficiencias primarias. I.N.P. México 1970-2000
Diagnóstico de IDP en el INP <ul><li>1970 – 1996  Medina A  </li></ul><ul><ul><li>126 pacientes </li></ul></ul><ul><ul><li...
Diagnóstico Temprano <ul><li>Evita daño a órganos vitales : </li></ul><ul><ul><li>Infección   Brutton  Bronquiectasias </l...
Bronquiectasias
Infecciones en 138 pacientes con IDP Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.
Grupos de IDP <ul><li>Predominio humoral </li></ul><ul><li>Combinadas (celulares) </li></ul><ul><li>Fagocitarias </li></ul...
IDP de predominio humoral
Inmunodeficiencias de predominio humoral <ul><li>Agammaglobulinemia congénita   </li></ul><ul><ul><li>Enfermedad de Brutto...
Agammaglobulinemia ligada al X <ul><li>Defecto en el gen btk </li></ul><ul><li>Tirosin quinasa de la Enf. de Brutton </li>...
Inmunodeficiencias de predominio humoral <ul><li>Hipogammaglobulinemia con hiper IgM </li></ul><ul><ul><li>Defecto en CD40...
Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM <ul><li>CD40 ligando </li></ul><ul><li>CD154 </li></ul><ul><li>Familia TNFR </li></ul>
Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM
Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM <ul><li>Dx temprano </li></ul><ul><li>Tx temprano </li></ul><ul><li>Px vida normal </l...
Inmunodeficiencias de predominio humoral <ul><li>Deficiencia selectiva de IgA </li></ul><ul><ul><li>Deleción del gen para ...
Asma en pacientes con IDP <ul><li>203 niños con asma moderada - grave </li></ul><ul><ul><li>4 niños con Deficiencia de IgA...
Def. de síntesis de antipolisacáridos con Ig normales <ul><li>Susceptibilidad anormal a infecciones  </li></ul><ul><ul><li...
Inmunodeficiencias humorales <ul><li>Estudios Iniciales  : </li></ul><ul><ul><li>Ig séricas totales </li></ul></ul><ul><ul...
Inmunodeficiencias humorales <ul><li>Estudios avanzados  : </li></ul><ul><ul><li>Subclases de IgG </li></ul></ul><ul><ul><...
Def. de síntesis de antipolisacáridos con Ig normales <ul><li>10 niños con S. de deficiencia IgG2 específica </li></ul>Car...
Respuesta de antipolisacáridos a 6 serotipos <ul><li>Masculino de 4 años de edad </li></ul><ul><li>Otitis media recurrente...
IDP combinadas (celulares)
Inmunodeficiencias Combinadas <ul><li>Disgenesia reticular </li></ul><ul><ul><li>La más grave de todas  </li></ul></ul><ul...
Inmunodeficiencias Combinadas <ul><li>Inmunodeficiencia combinada severa </li></ul><ul><ul><li>IDCS Ligada al X </li></ul>...
Cadena común gamma
IDCS
Deficiencia de ADA
Inmunodeficiencias celulares. <ul><li>Estudios iniciales  : </li></ul><ul><ul><li>Cuenta de linfocitos  (BH, rosetas T) </...
Inmunodeficiencias celulares. <ul><li>Estudios avanzados  : </li></ul><ul><ul><li>Subpoblaciones de linfocitos </li></ul><...
IDP de función fagocitaria
Inmunodeficiencias Fagocitarias <ul><li>Neutropenia congénita </li></ul><ul><ul><li>Continua  </li></ul></ul><ul><ul><li>C...
EGC <ul><li>Defecto Cit  b558 </li></ul><ul><ul><li>gp91  phox </li></ul></ul><ul><ul><li>p22  phox </li></ul></ul><ul><ul...
<ul><li>Abscesos recurrentes </li></ul><ul><li>Granulomas </li></ul>
 
Inmunodeficiencias Fagocitarias <ul><li>Deficiencia de adhesinas </li></ul><ul><ul><li>Defecto en CD18  </li></ul></ul><ul...
Onfalitis (onfalorrexis tardía)
Bacterias ¿Leucocitos?
Inmunodeficiencias fagocitarias <ul><li>Estudios iniciales  : </li></ul><ul><ul><li>Cuenta de neutrófilos  ( seriada ) </l...
Reducción de NBT negativa
Reducción positiva (Formazán)
Inmunodeficiencias fagocitarias <ul><li>Estudios avanzados  : </li></ul><ul><ul><li>CD18 (deficiencia de adhesinas) </li><...
Dehidrorodamina (DHR)
<ul><li>Fagocitosis de levaduras </li></ul><ul><li>Quimiotaxis de leucocitos </li></ul>
IDP del Complemento
Deficiencias del Complemento <ul><li>Deficiencia de C2 </li></ul><ul><ul><li>Autoinmunidad  (pobre depuración de  CIC) </l...
Deficiencias del Complemento
Deficiencias de Complemento <ul><li>Estudios iniciales  : </li></ul><ul><ul><li>CH50  </li></ul></ul><ul><ul><li>C3 </li><...
<ul><li>Fijación de complemento </li></ul><ul><li>Hemólisis </li></ul>
Deficiencias de Complemento <ul><li>Estudios avanzados  : </li></ul><ul><ul><li>Determinación de componentes </li></ul></u...
IDP Asociadas a otro defecto
Inmunodeficiencias Asociadas <ul><li>Ataxia telangiectasia </li></ul><ul><ul><li>Ataxia progresiva irreversible  </li></ul...
Telangiectasias oculares
Ataxia Telangiectasia <ul><li>Herencia autosómica recesiva </li></ul><ul><li>Riesgo en c / embarazo : </li></ul><ul><ul><l...
Inmunodeficiencias Asociadas <ul><li>S. de Wiskott Aldrich </li></ul><ul><ul><li>Herencia ligada al X  </li></ul></ul><ul>...
S. de Wiskott Aldrich <ul><li>WASP </li></ul><ul><ul><li>Proteína del S. de W-A </li></ul></ul>
Inmunodeficiencias Asociadas <ul><li>S. de DiGeorge </li></ul><ul><ul><li>Hipoplasia o aplasia de timo  </li></ul></ul><ul...
Bolsas y Arcos faríngeos <ul><li>Cara </li></ul><ul><li>Paratiroides </li></ul><ul><li>Timo </li></ul><ul><li>Aorta </li><...
S. De DiGeorge
Tetralogía de Fallot
S. de DiGeorge
Mitos y Realidades <ul><li>¿ No hay nada que hacer ? </li></ul><ul><ul><li>Buena calidad de vida con uso constante de GGIV...
Inmunodeficiencias primarias <ul><li>Generalidades  de tratamiento : </li></ul><ul><ul><li>Aislamiento </li></ul></ul><ul>...
 
Inmunodeficiencias Primarias <ul><li>Manejo de pacientes con I.D.P. </li></ul><ul><ul><li>Uso de gammaglobulina intravenos...
Gammaglobulina en el tratamiento de inmunodeficiencias humorales. Experiencia de 30 años. Jiménez Córdova I, Correa Bautis...
Grupos según tipo recibido de gammaglobulina (IV / IM) * = No c/21 días o < 200mg/kg  ** = c/20-30 días 400 mg/kg 3 GGIV r...
Hospitalizaciones antes y después del Tratamiento Manejo estadístico de Kuskall-Wallis 0.6 2 2.2 7 IV 1.2 6 2.2 11 III 5.2...
Hospitalizaciones antes y después del Tratamiento <ul><li>Conclusión : </li></ul><ul><ul><li>Reducción significativa en lo...
Evolución de infecciones después del Tratamiento Manejo estadístico de Kuskall-Wallis 2.0 1.0 3.0 3.9 IV 1.3 1.4 0.6 3.7 I...
Evolución de infecciones después del Tratamiento <ul><li>Conclusión : </li></ul><ul><ul><li>En infecciones globales hay di...
Ubicación final de los pacientes 7 7 10 Total 0 0 3 IV 1 0 4 III 2 1 2 II 4 6 1 I Muertos Desaparecidos Vivos Grupo
Inmunodeficiencias Primarias <ul><li>Manejo de pacientes con I.D.P. </li></ul><ul><ul><li>Uso de gammaglobulina intravenos...
Transplante de médula ósea <ul><li>HLA idéntico (hermano gemelo) </li></ul><ul><li>HLA haploidéntico (padre/madre) </li></...
Transplante de M.O.
Transplante de M.O.
Transplante de M.O.
TMO en IDCS <ul><li>75/92 (82%) = vivos : </li></ul><ul><ul><li>65 = > 1 año </li></ul></ul><ul><ul><li>38 = > 5 años </li...
Sobrevida TMO en IDCS <ul><li>Mejor sobrevida : </li></ul><ul><ul><li>Raza caucásica  p < 0.001 </li></ul></ul><ul><ul><li...
Causas de muerte <ul><li>Infecciones virales = 15 / 92 : </li></ul><ul><ul><li>6 = CMV </li></ul></ul><ul><ul><li>3 = EBV ...
Transplante de células totipotenciales <ul><li>Fuentes de obtención: </li></ul><ul><ul><li>Médula ósea </li></ul></ul><ul>...
Transplante prenatal (in útero) <ul><li>1988 : 1er. Transplante </li></ul><ul><ul><li>Antecedentes familiares IDP </li></u...
Evolución post transplante <ul><li>8 años de edad : sano y función T normal </li></ul>Touraine JL. Lancet 1989; 1: 1382 21...
Inmunodeficiencias Primarias <ul><li>Manejo de pacientes con I.D.P. </li></ul><ul><ul><li>Uso de gammaglobulina intravenos...
<ul><li>Uso de CSF </li></ul><ul><li>Aféresis 25-50 x 10  9  leucos </li></ul><ul><li>Separar células CD34 + </li></ul><ul...
Métodos para introducir DNA <ul><li>Ruptura física de la membrana </li></ul><ul><li>Transporte con liposomas </li></ul><ul...
Terapia Génica
Deficiencia de ADA <ul><li>Ashanti da Silva </li></ul><ul><ul><li>1990 </li></ul></ul><ul><ul><li>1er. Paciente Tx </li></...
<ul><li>Enfermedad Granulomatosa Crónica </li></ul><ul><li>Forma de Herencia :  </li></ul><ul><ul><li>Autosómica </li></ul...
Terapia Génica en I.D.P. 21q 22 CD 18 Defecto de Adhesinas Xp 21.1 7q 11.23 1q 25 16q 24 gp 91  phox  p 47  phox p 67  pho...
Terapia Génica en I.D.P. 20q 13 ADA IDCS 14q 13 PNP IDCS Xq 21.3-22 btk Agamma lig X Xq 26 CD40L Hiper IgM lig X Xq 13.1-2...
Tratamiento ¿ ? + / - - Complemento + / - + / - + / - Asociadas +++ ++ - Fagocitarias +++ +++ ++ Combinadas ¿ ? + / - +++ ...
Dx Genético en I.D.P.
Consejo Genético <ul><li>Permite conocer riesgo de recurrencia </li></ul><ul><li>Requisitos : </li></ul><ul><ul><li>Dx tem...
Autosómica Dominante
Autosómica Recesiva
Ligada al X
Fundación Mexicana para Niños y Niñas con Inmunodeficiencia Primaria, A.C. <ul><li>Dr. Fco. Espinosa Rosales, Dr. Renato B...
 
 
 
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Inmunodeficiencias Primarias

  1. 1. Inmunodeficiencias Primarias Dr. José Antonio Ortega Martell Hospital del Niño DIF de Pachuca, Hgo.
  2. 2. Niño con infecciones recurrentes <ul><li>Causas : </li></ul><ul><ul><li>Retraso en maduración fisiológica </li></ul></ul><ul><ul><li>Falta de lactancia materna </li></ul></ul><ul><ul><li>Cambios a ambientes contaminados </li></ul></ul><ul><ul><li>Enfermedades alérgicas </li></ul></ul><ul><ul><li>Defectos estructura/función </li></ul></ul><ul><ul><li>Inmunodeficiencias primarias </li></ul></ul>
  3. 3. Inmunodeficiencia del Lactante <ul><li>Es temporal y su recuperación depende de : </li></ul><ul><ul><li>Estímulos no patógenos del medio ambiente </li></ul></ul><ul><ul><li>Lactancia materna </li></ul></ul><ul><ul><li>Experiencia inmunológica materna </li></ul></ul><ul><ul><li>Programación inmunológica </li></ul></ul><ul><li>Se puede retrasar : </li></ul><ul><ul><li>Uso exagerado de antimicrobianos </li></ul></ul><ul><ul><li>Asepsia estricta </li></ul></ul><ul><ul><li>Falta de lactancia materna </li></ul></ul>
  4. 4. Inmunodeficiencias Primarias David Vetter (1971-1983)
  5. 5. <ul><li>Infecciones frecuentes : </li></ul><ul><ul><li>> 8 otitis / año </li></ul></ul><ul><ul><li>> 2 sinusitis / año </li></ul></ul><ul><ul><li>> 2 neumonías / año </li></ul></ul><ul><ul><li>Abscesos recurrentes </li></ul></ul><ul><li>> 2 meses con uso AB </li></ul><ul><li>Necesidad AB intravenosos </li></ul><ul><li>Detención de peso y talla </li></ul><ul><li>Ulceras orales recurrentes </li></ul><ul><li>Onfalorrexis > 1 mes </li></ul>Datos de Alarma
  6. 6. Datos de Alarma <ul><li>Sinusitis recurrente </li></ul><ul><li>Gérmenes no habituales </li></ul><ul><li>Evolución tórpida </li></ul><ul><li>Otitis media recurrente </li></ul><ul><li>Otitis perforada </li></ul><ul><li>Supuración crónica </li></ul>
  7. 7. Datos de Alarma <ul><li>Neumonías recurrentes </li></ul><ul><li>Gérmenes atípicos o habituales pero de evolución no habitual </li></ul><ul><li>Uso crónico de AB (2 meses o más) con poca mejoría </li></ul>
  8. 8. Datos de Alarma <ul><li>Abscesos cutáneos recurrentes o en órganos profundos </li></ul><ul><li>Retraso en crecimiento (peso y talla) y desarrollo </li></ul>
  9. 9. Datos de Alarma <ul><li>Requiere AB intravenosos para poder mejorar </li></ul><ul><li>Ulceras orales o cutáneas recurrentes después del 1er año </li></ul>
  10. 10. Datos de Alarma <ul><li>Antecedentes familiares de casos previos de IDP </li></ul><ul><li>Infecciones persistentes </li></ul><ul><li>Onfalorrexis tardía </li></ul>
  11. 11. Desnutrición
  12. 12. Inmunodeficiencias secundarias. <ul><li>Déficit nutricional </li></ul><ul><li>Stress: neurohormonas, corticoides </li></ul><ul><li>Exo / endotoxinas </li></ul><ul><li>Virus (HIV, Sarampión, Varicela, EBV) </li></ul><ul><li>Pérdida de barreras de defensa : </li></ul><ul><ul><li>Continuidad de piel </li></ul></ul><ul><ul><li>Inflamación en mucosas </li></ul></ul>
  13. 13. Inmunodeficiencias secundarias. <ul><li>Medicamentos : </li></ul><ul><ul><li>Inmunosupresión, neutropenia </li></ul></ul><ul><li>Mutilación : </li></ul><ul><ul><li>Esplenectomía, timectomía </li></ul></ul><ul><li>Padecimientos células inmunes : </li></ul><ul><ul><li>Leucemia, linfoma, Enf. autoinmunes </li></ul></ul>
  14. 14. Mitos y Realidades <ul><li>¿ Son raras o pasan desapercibidas ? </li></ul><ul><ul><li>Deficiencia IgA = 1 / 500 hab </li></ul></ul><ul><ul><li>> 100 diferentes IDP </li></ul></ul><ul><li>En conjunto : (Pediatría) </li></ul><ul><ul><li>Frec. Comparable a Leucemia </li></ul></ul><ul><ul><li>Frec. Comparable a Linfomas </li></ul></ul><ul><ul><li>4 veces > frecuente que Fibr. quística </li></ul></ul>WHO Sci Group Report. 1992;3:195
  15. 15. Registro de Inmumodeficiencias Primarias en el INP 1970-2000 García Cruz M, García Chávez R, Berrón Pérez R, Hdez. Bautista V, Espinosa Rosales F, Ortega Martell JA
  16. 16. Inmunodeficiencias primarias. I.N.P. México 1970-2000
  17. 17. Diagnóstico de IDP en el INP <ul><li>1970 – 1996 Medina A </li></ul><ul><ul><li>126 pacientes </li></ul></ul><ul><ul><li>5 cada año </li></ul></ul><ul><li>1997 – 2000 García M </li></ul><ul><ul><li>En 4 años = 45 nuevos </li></ul></ul><ul><ul><li>10 cada año </li></ul></ul><ul><li>Mayor interés y motivación </li></ul>
  18. 18. Diagnóstico Temprano <ul><li>Evita daño a órganos vitales : </li></ul><ul><ul><li>Infección Brutton Bronquiectasias </li></ul></ul><ul><ul><li>Autoinmunidad Ataxia-Telangiectasia Neumonitis Hiper IgM Anemia hemolítica </li></ul></ul>
  19. 19. Bronquiectasias
  20. 20. Infecciones en 138 pacientes con IDP Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.
  21. 21. Grupos de IDP <ul><li>Predominio humoral </li></ul><ul><li>Combinadas (celulares) </li></ul><ul><li>Fagocitarias </li></ul><ul><li>Complemento </li></ul><ul><li>Asociadas </li></ul>
  22. 22. IDP de predominio humoral
  23. 23. Inmunodeficiencias de predominio humoral <ul><li>Agammaglobulinemia congénita </li></ul><ul><ul><li>Enfermedad de Brutton </li></ul></ul><ul><ul><li>Defecto en la maduración de linfocitos B </li></ul></ul><ul><ul><li>IgG, IgM, IgA, muy bajas o ausentes </li></ul></ul><ul><ul><li>Herencia ligada al X </li></ul></ul><ul><ul><li>Infecciones después de 6 m </li></ul></ul>
  24. 24. Agammaglobulinemia ligada al X <ul><li>Defecto en el gen btk </li></ul><ul><li>Tirosin quinasa de la Enf. de Brutton </li></ul><ul><li>Falla en la maduración linfocitos B </li></ul><ul><li>Disminución de CD19 </li></ul>
  25. 25. Inmunodeficiencias de predominio humoral <ul><li>Hipogammaglobulinemia con hiper IgM </li></ul><ul><ul><li>Defecto en CD40 ligando (CD154) </li></ul></ul><ul><ul><li>Defecto en CD40 o vías de activación </li></ul></ul><ul><ul><li>IgG e IgA bajas </li></ul></ul><ul><ul><li>IgM normal o elevada </li></ul></ul><ul><ul><li>Infecciones recurrentes </li></ul></ul>
  26. 26. Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM <ul><li>CD40 ligando </li></ul><ul><li>CD154 </li></ul><ul><li>Familia TNFR </li></ul>
  27. 27. Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM
  28. 28. Hipogammaglobulinemia con Hiper IgM <ul><li>Dx temprano </li></ul><ul><li>Tx temprano </li></ul><ul><li>Px vida normal </li></ul>
  29. 29. Inmunodeficiencias de predominio humoral <ul><li>Deficiencia selectiva de IgA </li></ul><ul><ul><li>Deleción del gen para cadenas pesadas alfa </li></ul></ul><ul><ul><li>Puede ser asintomática o asociarse a alergia </li></ul></ul><ul><li>Deficiencia de subclases de IgG </li></ul><ul><ul><li>Cuantitativa (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) </li></ul></ul><ul><ul><li>Funcional hacia polisacáridos </li></ul></ul>
  30. 30. Asma en pacientes con IDP <ul><li>203 niños con asma moderada - grave </li></ul><ul><ul><li>4 niños con Deficiencia de IgA </li></ul></ul><ul><ul><li>Frecuencia 1:50 (10 veces mayor) </li></ul></ul><ul><li>3 pacientes con otras IDP : </li></ul><ul><ul><li>Def IgA + Def IgG2 </li></ul></ul><ul><ul><li>Inmunodeficiencia común variable </li></ul></ul><ul><ul><li>Deficiencia de antipolisacáridos </li></ul></ul><ul><ul><li>Excelente respuesta IGIV </li></ul></ul>Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999.
  31. 31. Def. de síntesis de antipolisacáridos con Ig normales <ul><li>Susceptibilidad anormal a infecciones </li></ul><ul><ul><li>Otitis media </li></ul></ul><ul><li>Niveles séricos normales </li></ul><ul><ul><li>IgA, IgM, IgG, subclases de IgG </li></ul></ul><ul><li>Incremento postvacunal < 4X basales </li></ul><ul><ul><li>Vacuna 23 serotipos Str pneumoniae </li></ul></ul><ul><ul><li>Respuesta 4 a 6 sem después </li></ul></ul><ul><ul><li>Respuesta 50 - 70% serotipos </li></ul></ul>
  32. 32. Inmunodeficiencias humorales <ul><li>Estudios Iniciales : </li></ul><ul><ul><li>Ig séricas totales </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>IgG </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>IgM </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>IgA </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>IgE </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Isohemaglutininas (IgM antiA /antiB) </li></ul></ul>
  33. 33. Inmunodeficiencias humorales <ul><li>Estudios avanzados : </li></ul><ul><ul><li>Subclases de IgG </li></ul></ul><ul><ul><li>Respuesta específica a vacunación </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>polisacáridos (Neumococo, H.influenzae) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>proteínas (tétanos, difteria, polio) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>CD40 ligando (CD154) , CD19 </li></ul></ul>
  34. 34. Def. de síntesis de antipolisacáridos con Ig normales <ul><li>10 niños con S. de deficiencia IgG2 específica </li></ul>Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999 .
  35. 35. Respuesta de antipolisacáridos a 6 serotipos <ul><li>Masculino de 4 años de edad </li></ul><ul><li>Otitis media recurrente </li></ul><ul><li>2 Neumonías en el último año </li></ul><ul><li>Falta de respuesta a Ag polisacáridos de neumococo </li></ul>Carneiro Sampaio, M. Interasma XVI Buenos Aires. Octubre 1999 .
  36. 36. IDP combinadas (celulares)
  37. 37. Inmunodeficiencias Combinadas <ul><li>Disgenesia reticular </li></ul><ul><ul><li>La más grave de todas </li></ul></ul><ul><ul><li>Defecto maduración </li></ul></ul><ul><ul><li>Aplasia medular en recién nacido </li></ul></ul>
  38. 38. Inmunodeficiencias Combinadas <ul><li>Inmunodeficiencia combinada severa </li></ul><ul><ul><li>IDCS Ligada al X </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Defecto en la cadena gamma del receptor común de interleucinas (IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Deficiencia de ADA (adenosin desaminasa) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Defecto en el metabolismo de bases púricas (DNA) </li></ul></ul></ul>
  39. 39. Cadena común gamma
  40. 40. IDCS
  41. 41. Deficiencia de ADA
  42. 42. Inmunodeficiencias celulares. <ul><li>Estudios iniciales : </li></ul><ul><ul><li>Cuenta de linfocitos (BH, rosetas T) </li></ul></ul><ul><ul><li>PC de hipersensibilidad tardía (PPD, Candidina, Histoplasmina, Coccidiodina) </li></ul></ul>
  43. 43. Inmunodeficiencias celulares. <ul><li>Estudios avanzados : </li></ul><ul><ul><li>Subpoblaciones de linfocitos </li></ul></ul><ul><ul><li>CD3, CD4, CD8 </li></ul></ul><ul><ul><li>Marcadores de activación </li></ul></ul><ul><ul><li>CD25 </li></ul></ul><ul><ul><li>HLA clase I y clase II </li></ul></ul><ul><ul><li>Transformación de linfocitos con mitógenos ( PHA ) o con Ag ( PPD , tétanos , Candida ) </li></ul></ul>
  44. 44. IDP de función fagocitaria
  45. 45. Inmunodeficiencias Fagocitarias <ul><li>Neutropenia congénita </li></ul><ul><ul><li>Continua </li></ul></ul><ul><ul><li>Cíclica </li></ul></ul><ul><li>Enfermedad granulomatosa crónica </li></ul><ul><ul><li>Defecto en enzimas de la bomba oxidativa </li></ul></ul><ul><ul><li>Abscesos recurrentes </li></ul></ul><ul><ul><li>Hepatoesplenomegalia </li></ul></ul>
  46. 46. EGC <ul><li>Defecto Cit b558 </li></ul><ul><ul><li>gp91 phox </li></ul></ul><ul><ul><li>p22 phox </li></ul></ul><ul><ul><li>p47 phox </li></ul></ul><ul><ul><li>p67 phox </li></ul></ul>
  47. 47. <ul><li>Abscesos recurrentes </li></ul><ul><li>Granulomas </li></ul>
  48. 49. Inmunodeficiencias Fagocitarias <ul><li>Deficiencia de adhesinas </li></ul><ul><ul><li>Defecto en CD18 </li></ul></ul><ul><ul><li>Cadena beta 2 de integrinas </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>LFA1 (CD11a / CD18) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Mac1 (CD11b / CD18) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>P150/95 (CD11c / CD18) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Leucocitosis persistente </li></ul></ul><ul><ul><li>Onfalorrexis tardía (> 1 mes) </li></ul></ul>
  49. 50. Onfalitis (onfalorrexis tardía)
  50. 51. Bacterias ¿Leucocitos?
  51. 52. Inmunodeficiencias fagocitarias <ul><li>Estudios iniciales : </li></ul><ul><ul><li>Cuenta de neutrófilos ( seriada ) </li></ul></ul><ul><ul><li>Morfología de neutrófilos </li></ul></ul><ul><ul><li>Reducción NBT (nitroazul de tetrazolio) </li></ul></ul>
  52. 53. Reducción de NBT negativa
  53. 54. Reducción positiva (Formazán)
  54. 55. Inmunodeficiencias fagocitarias <ul><li>Estudios avanzados : </li></ul><ul><ul><li>CD18 (deficiencia de adhesinas) </li></ul></ul><ul><ul><li>Fagocitosis de levaduras </li></ul></ul><ul><ul><li>Quimiotaxis in vitro </li></ul></ul><ul><ul><li>Quimioluminiscencia, flujocitometría (Aniones de bomba oxidativa, DHR) </li></ul></ul>
  55. 56. Dehidrorodamina (DHR)
  56. 57. <ul><li>Fagocitosis de levaduras </li></ul><ul><li>Quimiotaxis de leucocitos </li></ul>
  57. 58. IDP del Complemento
  58. 59. Deficiencias del Complemento <ul><li>Deficiencia de C2 </li></ul><ul><ul><li>Autoinmunidad (pobre depuración de CIC) </li></ul></ul><ul><li>Deficiencia de inhibidor de C1q </li></ul><ul><ul><li>Angioedema hereditario (aumento C3a y C5a) </li></ul></ul><ul><li>Deficiencia de C9 </li></ul><ul><ul><li>Infecciones por Neisserias (deficiencia MAC) </li></ul></ul>
  59. 60. Deficiencias del Complemento
  60. 61. Deficiencias de Complemento <ul><li>Estudios iniciales : </li></ul><ul><ul><li>CH50 </li></ul></ul><ul><ul><li>C3 </li></ul></ul><ul><ul><li>C4 </li></ul></ul>50%
  61. 62. <ul><li>Fijación de complemento </li></ul><ul><li>Hemólisis </li></ul>
  62. 63. Deficiencias de Complemento <ul><li>Estudios avanzados : </li></ul><ul><ul><li>Determinación de componentes </li></ul></ul><ul><ul><li>Pruebas de inhibidor de C1q </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cuantitativas / Cualitativas </li></ul></ul></ul>
  63. 64. IDP Asociadas a otro defecto
  64. 65. Inmunodeficiencias Asociadas <ul><li>Ataxia telangiectasia </li></ul><ul><ul><li>Ataxia progresiva irreversible </li></ul></ul><ul><ul><li>Telangiectasias oculares, cutáneas </li></ul></ul><ul><ul><li>Infecciones respiratorias recurrentes </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Defecto en linfocitos T </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Deficiencia de IgA, IgG2 </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Radiosensibilidad </li></ul></ul><ul><ul><li>susceptibilidad a CANCER </li></ul></ul><ul><ul><li>Herencia autosómica recesiva (ATM) </li></ul></ul>
  65. 66. Telangiectasias oculares
  66. 67. Ataxia Telangiectasia <ul><li>Herencia autosómica recesiva </li></ul><ul><li>Riesgo en c / embarazo : </li></ul><ul><ul><li>50% Portadores </li></ul></ul><ul><ul><li>25% Afectados </li></ul></ul><ul><li>Gen ATM </li></ul><ul><li>¿ CA de mama ? </li></ul>
  67. 68. Inmunodeficiencias Asociadas <ul><li>S. de Wiskott Aldrich </li></ul><ul><ul><li>Herencia ligada al X </li></ul></ul><ul><ul><li>Eczema </li></ul></ul><ul><ul><li>Trombocitopenia </li></ul></ul><ul><ul><li>Plaquetas pequeñas </li></ul></ul><ul><ul><li>Infecciones respiratorias recurrentes </li></ul></ul><ul><ul><li>Defecto en linfocitos T, elevación de IgE </li></ul></ul>
  68. 69. S. de Wiskott Aldrich <ul><li>WASP </li></ul><ul><ul><li>Proteína del S. de W-A </li></ul></ul>
  69. 70. Inmunodeficiencias Asociadas <ul><li>S. de DiGeorge </li></ul><ul><ul><li>Hipoplasia o aplasia de timo </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Deficiencia de linfocitos T </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Ausencia paratiroides (PTH) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Hipocalcemia neonatal </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Crisis convulsivas de difícil control </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Cardiopatía congénita leve o grave </li></ul></ul>
  70. 71. Bolsas y Arcos faríngeos <ul><li>Cara </li></ul><ul><li>Paratiroides </li></ul><ul><li>Timo </li></ul><ul><li>Aorta </li></ul><ul><li>A. pulmonar </li></ul><ul><li>Ventrículos </li></ul>
  71. 72. S. De DiGeorge
  72. 73. Tetralogía de Fallot
  73. 74. S. de DiGeorge
  74. 75. Mitos y Realidades <ul><li>¿ No hay nada que hacer ? </li></ul><ul><ul><li>Buena calidad de vida con uso constante de GGIV en IDP humorales </li></ul></ul><ul><ul><li>Sobrevida 80% en IDP mixtas graves con TMO antes de los 4 meses de edad </li></ul></ul><ul><ul><li>Consejo Genético </li></ul></ul>
  75. 76. Inmunodeficiencias primarias <ul><li>Generalidades de tratamiento : </li></ul><ul><ul><li>Aislamiento </li></ul></ul><ul><ul><li>Evitar vacunas de virus vivos o BCG </li></ul></ul><ul><ul><li>Antimicrobianos profilácticos </li></ul></ul><ul><ul><li>Productos radiados (3000 rads) </li></ul></ul>
  76. 78. Inmunodeficiencias Primarias <ul><li>Manejo de pacientes con I.D.P. </li></ul><ul><ul><li>Uso de gammaglobulina intravenosa </li></ul></ul><ul><ul><li>Transplante de médula ósea </li></ul></ul><ul><ul><li>Terapia génica </li></ul></ul>
  77. 79. Gammaglobulina en el tratamiento de inmunodeficiencias humorales. Experiencia de 30 años. Jiménez Córdova I, Correa Bautista Y Berrón Pérez R, Hdez. Bautista V, Espinosa Rosales F, Almendarez Flores C.
  78. 80. Grupos según tipo recibido de gammaglobulina (IV / IM) * = No c/21 días o < 200mg/kg ** = c/20-30 días 400 mg/kg 3 GGIV regular ** IV 5 GGIV alternada con GGIM III 5 GGIM regular II 11 GGIM irregular * I # de Casos Gammaglobulina Grupo
  79. 81. Hospitalizaciones antes y después del Tratamiento Manejo estadístico de Kuskall-Wallis 0.6 2 2.2 7 IV 1.2 6 2.2 11 III 5.2 26 2.6 13 II 2.6 29 2.2 24 I Promedio Hospital. Posteriores Promedio Hospital. Previas Grupo
  80. 82. Hospitalizaciones antes y después del Tratamiento <ul><li>Conclusión : </li></ul><ul><ul><li>Reducción significativa en los Grupos III y IV </li></ul></ul><ul><ul><li>P = 0.000001 </li></ul></ul><ul><ul><li>Mejoría evidente con el uso de gammaglobulina por vía intravenosa </li></ul></ul>
  81. 83. Evolución de infecciones después del Tratamiento Manejo estadístico de Kuskall-Wallis 2.0 1.0 3.0 3.9 IV 1.3 1.4 0.6 3.7 III 3 -1.7 3.2 -2.6 II 1.4 -0.2 0.7 0.7 I Desviación estandar Disminución Infecciones severas/ año Desviación estandar Disminución Infecciones / año Grupo
  82. 84. Evolución de infecciones después del Tratamiento <ul><li>Conclusión : </li></ul><ul><ul><li>En infecciones globales hay disminución en Grupos III y IV </li></ul></ul><ul><ul><li>P = 0.0001 </li></ul></ul>
  83. 85. Ubicación final de los pacientes 7 7 10 Total 0 0 3 IV 1 0 4 III 2 1 2 II 4 6 1 I Muertos Desaparecidos Vivos Grupo
  84. 86. Inmunodeficiencias Primarias <ul><li>Manejo de pacientes con I.D.P. </li></ul><ul><ul><li>Uso de gammaglobulina intravenosa </li></ul></ul><ul><ul><li>Transplante de médula ósea </li></ul></ul><ul><ul><li>Terapia génica </li></ul></ul>
  85. 87. Transplante de médula ósea <ul><li>HLA idéntico (hermano gemelo) </li></ul><ul><li>HLA haploidéntico (padre/madre) </li></ul><ul><li>HLA compatible </li></ul><ul><ul><li>(Depletado de linfocitos T) </li></ul></ul><ul><li>Transplante de células totipotenciales (Sangre de cordón umbilical) </li></ul>
  86. 88. Transplante de M.O.
  87. 89. Transplante de M.O.
  88. 90. Transplante de M.O.
  89. 91. TMO en IDCS <ul><li>75/92 (82%) = vivos : </li></ul><ul><ul><li>65 = > 1 año </li></ul></ul><ul><ul><li>38 = > 5 años </li></ul></ul><ul><ul><li>21 = > 10 años </li></ul></ul><ul><li>Tipo de transplante : </li></ul><ul><ul><li>12 / 12 = HLA idéntico </li></ul></ul><ul><ul><li>63 / 80 = HLA haploidéntico </li></ul></ul>Buckley R. New Engl J Med 1999; 2: 340-8
  90. 92. Sobrevida TMO en IDCS <ul><li>Mejor sobrevida : </li></ul><ul><ul><li>Raza caucásica p < 0.001 </li></ul></ul><ul><ul><li>Sexo femenino p < 0.05 </li></ul></ul><ul><ul><li>Edad < 3.5 m p < 0.09 (Dx temprano = 95% sobrevivieron) </li></ul></ul>Buckley R. New Engl J Med 1999; 2: 340-8
  91. 93. Causas de muerte <ul><li>Infecciones virales = 15 / 92 : </li></ul><ul><ul><li>6 = CMV </li></ul></ul><ul><ul><li>3 = EBV </li></ul></ul><ul><ul><li>2 = Adenovirus </li></ul></ul><ul><ul><li>2 = Enterovirus </li></ul></ul><ul><ul><li>1 = Parainfluenza 3 </li></ul></ul><ul><ul><li>1 = Herpes simple </li></ul></ul><ul><li>Otros : </li></ul><ul><ul><li>1 = Cándida </li></ul></ul>Buckley R. New Engl J Med 1999; 2: 340-8
  92. 94. Transplante de células totipotenciales <ul><li>Fuentes de obtención: </li></ul><ul><ul><li>Médula ósea </li></ul></ul><ul><ul><li>Sangre periférica </li></ul></ul><ul><ul><li>Cordón umbilical </li></ul></ul><ul><ul><li>Hígado fetal (< 13 semanas) </li></ul></ul><ul><li>Postnatal / Prenatal </li></ul>
  93. 95. Transplante prenatal (in útero) <ul><li>1988 : 1er. Transplante </li></ul><ul><ul><li>Antecedentes familiares IDP </li></ul></ul><ul><ul><li>Dx prenatal de linfocito desnudo </li></ul></ul><ul><ul><li>Ausencia de HLA en linfocitos </li></ul></ul><ul><ul><li>Infusión 7 ml de 16 x 10 6 células </li></ul></ul><ul><ul><li>Vena umbilical (guiado por U/S) </li></ul></ul><ul><ul><li>Presencia de linfocitos con HLA-A9 </li></ul></ul>Touraine JL. Lancet 1989; 1: 1382
  94. 96. Evolución post transplante <ul><li>8 años de edad : sano y función T normal </li></ul>Touraine JL. Lancet 1989; 1: 1382 21% 6a 26% 14m 10% R/N % linfocitos HLA A9 Edad
  95. 97. Inmunodeficiencias Primarias <ul><li>Manejo de pacientes con I.D.P. </li></ul><ul><ul><li>Uso de gammaglobulina intravenosa </li></ul></ul><ul><ul><li>Transplante de médula ósea </li></ul></ul><ul><ul><li>Terapia génica </li></ul></ul>
  96. 98. <ul><li>Uso de CSF </li></ul><ul><li>Aféresis 25-50 x 10 9 leucos </li></ul><ul><li>Separar células CD34 + </li></ul><ul><li>Transfección Gen normal </li></ul><ul><li>Administración intravenosa </li></ul>
  97. 99. Métodos para introducir DNA <ul><li>Ruptura física de la membrana </li></ul><ul><li>Transporte con liposomas </li></ul><ul><li>Vectores virales recombinantes: </li></ul><ul><ul><li>Virus de papiloma simiano (SV40) </li></ul></ul><ul><ul><li>Adenovirus, retrovirus, lentivirus... </li></ul></ul>Shangara L. Immunology Today 2000; 7: 180-9
  98. 100. Terapia Génica
  99. 101. Deficiencia de ADA <ul><li>Ashanti da Silva </li></ul><ul><ul><li>1990 </li></ul></ul><ul><ul><li>1er. Paciente Tx </li></ul></ul><ul><ul><li>Edad 13 años </li></ul></ul>
  100. 102. <ul><li>Enfermedad Granulomatosa Crónica </li></ul><ul><li>Forma de Herencia : </li></ul><ul><ul><li>Autosómica </li></ul></ul><ul><ul><li>Ligada al X </li></ul></ul><ul><li>Terapia Génica </li></ul>
  101. 103. Terapia Génica en I.D.P. 21q 22 CD 18 Defecto de Adhesinas Xp 21.1 7q 11.23 1q 25 16q 24 gp 91 phox p 47 phox p 67 phox p 22 phox E. G. C. Locus Proteína IDP
  102. 104. Terapia Génica en I.D.P. 20q 13 ADA IDCS 14q 13 PNP IDCS Xq 21.3-22 btk Agamma lig X Xq 26 CD40L Hiper IgM lig X Xq 13.1-21.1 IL-2R  IDCS lig X Locus Proteína IDP
  103. 105. Tratamiento ¿ ? + / - - Complemento + / - + / - + / - Asociadas +++ ++ - Fagocitarias +++ +++ ++ Combinadas ¿ ? + / - +++ Humorales Tx Génica TMO GGIV
  104. 106. Dx Genético en I.D.P.
  105. 107. Consejo Genético <ul><li>Permite conocer riesgo de recurrencia </li></ul><ul><li>Requisitos : </li></ul><ul><ul><li>Dx temprano </li></ul></ul><ul><ul><li>Dx preciso (molecular) </li></ul></ul><ul><li>Asesoría por Médico Genetista </li></ul>
  106. 108. Autosómica Dominante
  107. 109. Autosómica Recesiva
  108. 110. Ligada al X
  109. 111. Fundación Mexicana para Niños y Niñas con Inmunodeficiencia Primaria, A.C. <ul><li>Dr. Fco. Espinosa Rosales, Dr. Renato Berrón Pérez, Dr. Silvestre Frenk Freund, TS Ana Laura Gallardo, TS Mayela García, Dr. José Antonio Ortega Martell. </li></ul><ul><li>Apoyo en Dx y Tx pacientes con IDP </li></ul><ul><li>Capacitación para personal de Salud </li></ul><ul><li>Grupos de Autoayuda </li></ul>
  110. 115. La Medicina es el Arte de aplicar la Ciencia a nuestra experiencia Gracias
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