CéLulas T Regulatorias

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CéLulas T Regulatorias

  1. 1. Papel de las Células T regulatorias en la Alergia y la Inmunoterapia Dr. José Antonio Ortega Martell Hospital del Niño DIF de Hidalgo
  2. 2. Células T regulatorias <ul><li>CD4 + CD25 + </li></ul><ul><li>CD25 </li></ul><ul><ul><li>IL-2R  </li></ul></ul><ul><li>CTLA-4 </li></ul><ul><ul><li>Citotoxic T lymphocyte associated Ag </li></ul></ul><ul><li>GITR </li></ul><ul><ul><li>Glucocorticoid induced TNF R family </li></ul></ul>
  3. 6. Células T reg CD4 + CD25 + <ul><li>5 – 10% CD4 sangre periférica </li></ul><ul><li>Expresan Foxp3 </li></ul><ul><ul><li>Regulador de transcripción </li></ul></ul><ul><li>No producen IL-2 </li></ul><ul><li>Suprimen a muchas células: </li></ul><ul><ul><li>CD8 + , CD4 + , Th1, Th2 </li></ul></ul>Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
  4. 7. Células T reg CD4 + CD25 + <ul><li>Producen citocinas inhibitorias: </li></ul><ul><ul><li>TGF-  </li></ul></ul><ul><ul><li>IL-10 </li></ul></ul><ul><li>Tienen mecanismos citotóxicos: </li></ul><ul><ul><li>Perforinas </li></ul></ul><ul><ul><li>Granzimas </li></ul></ul><ul><ul><li>Fas ligando </li></ul></ul>Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
  5. 8. Célula T Regulatoria <ul><li>Fenómeno de Anergia </li></ul>Treg Groux H. Microb Infect 2001; 3 : 883-9 TGF-  IL-10
  6. 9. Mecanismos de citotoxicidad de NK
  7. 10. Timectomía neonatal <ul><li>Disminuyen células T reg CD4 + CD25 + </li></ul><ul><li>Aumenta autoinmunidad </li></ul><ul><li>Requisitos para producir T reg naturales: </li></ul><ul><ul><li>IL-2 (timo) </li></ul></ul><ul><ul><li>TGF-  (periferia) </li></ul></ul>Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
  8. 11. Células T reg CD4 + CD25 + naturales Treg Treg Timo Periferia IL-2 TGF-  + + + + + + + + + +
  9. 12. Células T reg CD4 + CD25 + inducidas CD4 + Treg TGF-   -TCR  -CD28
  10. 13. Mutación del gen Foxp3 <ul><li>1991, Godfrey, Wilkinson, Russell: </li></ul><ul><ul><li>Enfermedad linforeticular ligada al X </li></ul></ul><ul><ul><li>Humanos y Ratones </li></ul></ul><ul><ul><li>Afección del gen Foxp3 </li></ul></ul>Am J Pathol 1991; 138: 1379-87
  11. 14. Mutación del gen Foxp3 <ul><li>Ratones machos (“scurfy mouse”) </li></ul><ul><ul><li>Fallecen en la 3ª. Semana de vida </li></ul></ul><ul><ul><li>Enfermedad Linfoproliferativa sist émica </li></ul></ul><ul><ul><li>Hiper IgE, Eosinofilia </li></ul></ul>Am J Pathol 1991; 138: 1379-87
  12. 15. Mutación del gen Foxp3 <ul><li>Mutagénesis dirigida </li></ul><ul><ul><li>Fenotipo “scurfy mouse” </li></ul></ul><ul><li>Rescate transgénico con Foxp3 </li></ul><ul><ul><li>Desaparece fenotipo </li></ul></ul>Am J Pathol 1991; 138: 1379-87
  13. 16. Scurfy Mouse <ul><li>Figura 2 </li></ul><ul><li>Página 1109 </li></ul>Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
  14. 17. Mutación Foxp3 en humanos <ul><li>Entero-poliendocrinopatía por inmunodisregulación ligada al X (IPEX) </li></ul><ul><li>S. de disregulación autoinmune y alérgica ligada al X (XLAAD) </li></ul>Lin W. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1106-15
  15. 18. Mutación Foxp3 en humanos <ul><li>Diabetes mellitus tipo I autoinmune RN </li></ul><ul><ul><li>Destrucción islotes x linfocitos Tc </li></ul></ul><ul><li>Anemia hemolítica autoinmune </li></ul><ul><li>Enteropatía autoinmune </li></ul><ul><li>Eczema y alergia a alimentos </li></ul>Lin W. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 1106-15
  16. 19. Mutación Foxp3 <ul><li>IgE muy elevada </li></ul><ul><li>Eosinofilia marcada </li></ul><ul><li>Diarrea secretoria persistente </li></ul>Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59 Figura 1
  17. 20. Mutación Foxp3 <ul><li>Tratamiento: </li></ul><ul><ul><li>Inmunosupresión </li></ul></ul><ul><ul><li>Transplante de médula ósea </li></ul></ul><ul><ul><li>Mal pronóstico </li></ul></ul>Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
  18. 21. Gen Foxp3 <ul><li>Regulador transcripcional </li></ul><ul><li>Regula actividad de factores nucleares (NF-  B) </li></ul><ul><li>Deficiencia de Foxp3: </li></ul><ul><ul><li>T reg no puede liberar citocinas inhibitorias </li></ul></ul>Figura 2
  19. 22. Subpoblaciones de células T reg <ul><li>Figura 3 </li></ul>Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
  20. 23. Subpoblaciones de células T reg <ul><li>Células T reg CD4 + CD25 + naturales </li></ul><ul><ul><li>Regulan homeostasis de linfocitos </li></ul></ul><ul><ul><li>Contacto célula / célula </li></ul></ul><ul><ul><li>2 concentraciones de CD25 ( ) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Low </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>High </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Foxp3 + </li></ul></ul>Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
  21. 24. Subpoblaciones de células T reg <ul><li>Células T reg secretoras de IL-10 </li></ul><ul><ul><li>Tr1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Antiinflamatorias en tejidos </li></ul></ul><ul><ul><li>IL-10, TGF-  </li></ul></ul><ul><ul><li>CD4 + CD25 + / CD25 - </li></ul></ul><ul><ul><li>Foxp3 - </li></ul></ul>Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
  22. 25. Subpoblaciones de células T reg <ul><li>Células T reg CD4 + CD25 + inducibles </li></ul><ul><ul><li>Th3 </li></ul></ul><ul><ul><li>Foxp3 - Foxp3 + </li></ul></ul><ul><ul><li>Tolerancia oral </li></ul></ul><ul><ul><li>Inmunoterapia </li></ul></ul>Chatila T. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 949-59
  23. 26. Dudas y Comentarios
  24. 28. Linfocitos T Dr. José Antonio Ortega Martell Escuela de Medicina UAEH
  25. 29. Órganos linfoides <ul><ul><li>Primarios: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Timo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Médula ósea </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Secundarios: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Bazo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Ganglios </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>MALT (tejido linfoide asociado a mucosas) </li></ul></ul></ul>
  26. 31. Equilibrio TH1 / Th2 Th1 Th2
  27. 32. Célula NKT <ul><li>IL – 4 IL – 5 IL – 13 </li></ul><ul><li>Favorece Alergia </li></ul>NKT Umetsu, D. AAAAI Annual Meeting. March 2005. San Antonio
  28. 33. Treg NKT Equilibrio Treg / NKT
  29. 35. TCR  / CD3
  30. 36. TCR TCR CD3 EPÍTOPO PÉPTIDO (9) CD4 CD8 Th Tc CPA CPA ACTIVACION DE CÉLULAS T SEÑALES DE ACTIVACIÓN SEÑALES DE ACTIVACIÓN EPÍTOPO PÉPTIDO (15) CD3 MHC CLASE I MHC CLASE II

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