L I P I D O S

Metabolismo de Lípidos Metabolismo de Aminoácidos Integración del Metabolismo Tema 11 Bioquímica gD Tema 11 (UVEG)

Resumen del Tema • Transporte de lípidos y • Metabolismo de metabolismo de aminoácidos lipoproteínas – Síntesis y • Movilización de lípidos degradación de de reserva aminoácidos • Degradación de ácidos – Eliminación del grasos y su regulación amonio • Cuerpos cetónicos • Integración del • Síntesis de ácidos metabolismo grasos y su regulación – Ejemplos de Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) adaptaciones metabólicas 2

Rutas Principales del Metabolismo de Lípidos El acetil-CoA es un intermediario clave en el metabolismo de los lípidos y los hidratos de carbono Triglicéridos Fosfolípidos Colesterol Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) VIA DEL CITRATO Mathews mod 3

Lipoproteínas Los lípidos no son solubles en agua, se transportan en complejos (lipoproteínas) formados por proteínas (apoproteínas) y lípidos (fosfolípidos y colesterol en exterior; triacilgliceroles y ésteres de colesterol en interior) QUILOMICRÓN Apoproteínas VLDL Apoproteína Fosfolípidos B-100 Fosfolípidos Lehninger Triacilgliceroles Colesterol Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Colesterol Triacilgliceroles Ésteres de colesterol transporte lípidos exógenos (TG/C, intestino  tejidos transporte lípidos endógenos periféricos) (TG/C, hígado  tejidos periféricos) 4

Transporte de Lípidos y Metabolismo de Lipoproteínas Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Apo CII Ester de colesterol Mathews 5

Movilización de Lípidos de Reserva En respuesta a señales hormonales (epinefrina y glucagón), los triacilgliceroles del tejido adiposo se convierten en ácidos grasos libres que se liberan a la sangre (albúmina actúa como transportador) PKA (C2R2) PKA (2C) Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Stryer (inactiva) (activa) 6

Triacilglicerol Lipasa También se denomina lipasa sensible a hormona (LSH), presente en adipocito Ácido graso Ácido graso Glicerol Lipasa LSH Lipasa LSH Triacilglicerol Diacillicerol Diacilglicerol Monoacilglicerol Glicerol es un precursor gluconeogénico, pasa a la sangre y es captado por el hígado Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Glicerol Glicerol fosfato quinasa deshidrogenasa Glicerol Glicerol Dihidroxiacetona Gliceraldehido 3-fosfato fosfato 3-fosfato Gluconeogénesis Glucosa 7

Degradación de los Acidos Grasos Los ácidos grasos se activan en el citosol de la célula, transformándose en acil-CoA (consumo ATP) Pasan al interior de la mitocondria donde se lleva cabo su degradación oxidativa. El transporte a través de membrana se efectúa mediante la carnitina En la mitocondria los acil-CoA se Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) oxidan mediante la ruta que se conoce como β-oxidación (carbono β CH2  C=O) Mathews 8

Etapas en la Oxidación de Acidos Grasos Etapa 1 β-oxidación produce unidades activadas de dos carbonos, acetil-CoA Etapa 2 Cada molécula de acetil-CoA se oxida en el ciclo del ácido cítrico produciéndose NADH, FADH2, y algunas moléculas de GTP (o ATP) Etapa 3 Los coenzimas reducidos se Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) reoxidan en la cadena respiratoria produciendo gran cantidad de ATP Lehninger 9

Activación del Acido Graso Los ácidos grasos se unen al CoA antes de oxidarse El acil-CoA no puede Ácido graso atravesar la membrana interna mitocondrial Acil-adenilato Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Acil-CoA Lehninger 10

Lanzadera de la Carnitina La carnitina y un transportador facilitan la entrada del acilo en la mitocondria Lehninger Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) malonil-CoA 11

β-oxidación 1 (pase anterior) (C16) acil-CoA acil-CoA palmitoil-CoA deshidrogenasa 2 3 trans-Δ2- enoil-CoA 4 enoil-CoA hidratasa 5 6 L-β-hidroxiacil-CoA β-hidroxiacil-CoA 7 deshidrogenasa β-cetoacil-CoA Lehninger acil-CoA Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) acetiltransferasa (tiolasa) Palmitoil-CoA + 7CoA + 7FAD + 7NAD+ + 7H2O (C14) acil-CoA 8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH +7H+ acetil-CoA miristoil-CoA 12

Balance de ATP Cada pase por la β- oxidación 1 FADH2 = 1.5 ATP 1 NADH = 2.5 ATP 4 ATP Cada acetil-CoA 3 NADH = 7.5 ATP Lehninger 1 FADH2 = 1.5 ATP 1 GTP = 1 ATP Propionil-CoA 10 ATP + Acetil-CoA Acidos grasos de número impar Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Oxidación completa de palmitoil-CoA (C16) 7 pases x 4 ATP + 8 Acetil-CoA X 10 ATP - 2 (ATP, PPi) en activación = 106 ATP 13

Regulación de la Oxidación de Acidos Grasos 1. Disponibilidad de sustratos Concentración de ácidos grasos en sangre, regulada por la velocidad de hidrólisis de TG en el tejido adiposo (LSH) 2. Regulación alostérica El malonil-CoA es un inhibidor de la carnitina aciltransferasa , regulando la entrada de acil-CoAs a la mitocondria 3. Un balance energético positivo también inhibe la β-oxidación: - β-hidroxiacil-CoA deshidrogenasa se inhibe por NADH elevada Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) - Tiolasa se inhibe por acetil-CoA elevada 14

Cetogénesis En mamíferos el acetil-CoA no puede contribuir a la formación de hidratos de carbono En condiciones de ayuno el hígado forma cuerpos cetónicos (matriz mitocondrial) a partir del acetil-CoA formado en oxidación de ácidos grasos Permite la liberación de CoA-SH para que continúe la β-oxidación Los cuerpos cetónicos se Lehninger transportan por la sangre a otros tejidos que los oxidarán para Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) producir energía (CAC) Un exceso de cuerpos cetónicos en sangre causa acidosis (diabetes) 15

Síntesis de los Acidos Grasos β Oxidación Biosíntesis Transcurre en la mitocondria Transcurre en el citoplasma CoA es el portador ACP es el portador del grupo acilo del grupo acilo FAD es el aceptor NADPH es el dador de electrones de electrones Grupo Grupo L-β-hidroxiacilo D-β-hidroxiacilo NAD+ es el aceptor NADPH es el dador de electrones de electrones Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) El producto C2 El dador de C2 es es el Acetil-CoA el Malonil-CoA 16

Via del Citrato Proporciona acetil-CoA y NADPH Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Ruta pentosas proporciona NADPH Lehninger 17

Acetil-CoA carboxilasa acetil-CoA malonil-CoA biotina transcarboxilasasa carboxilasa brazo de biotina brazo de Lys proteína portadora de biotina transportador temporal de CO2 Lehninger Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) La reacción de la acetil-CoA carboxilasa es el punto de control de la síntesis de ácidos grasos 18

Regulación de la Acetil-CoA carboxilasa Regulación alostérica La enzima defosforilada polimeriza en presencia de citrato pasando a la forma activa insulina Filamentos glucagón, adrenalina de acetil-CoA carboxilasa Modificación covalente inducida por hormonas Lehninger Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Lehninger Polímero Monómero Stryer 19

Estrategia del Proceso de Síntesis MT AT Acido graso sintasa KS HD Fosfopanteteína de Cisteína proteína portadora de KS de acilo ACP KR ER Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Lehninger 20

Síntesis de Palmitato 1 2 3 4 5 6 7 El primer ciclo incorpora 4C, cada ciclo restante incorpora 2C, para sintetizar un palmitato (C16) se necesitan 7 ciclos de extensión 8 acetil-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+ Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Palmitato + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi Lehninger 21

Organización de la Acido Graso Sintasa β-cetoacil-ACP sintasa Malonil-CoA-ACP transacetilasa Acetil-CoA-ACP transacetilasa β-cetoacil-ACP reductasa Enoil-ACP reductasa β-hidroxiacil-ACP reductasa Proteína portadora de acilo La ácido graso sintasa es un complejo multienzimático (bacterias, plantas) o Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) multifuncional (vertebrados) Lehninger 22

Regulación Integrada del Metabolismo de Lípidos Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Albúmina sérica humana acomplejada a 7 moléculas de ácido palmítico Voet 23

Metabolismo de Aminoácidos Proteína intracelular Los aminoácidos procedentes de la dieta o Proteína de la dieta Aminoácidos del recambio intracelular Esqueletos NH4+ que no se emplean para 1 carbonados 3 síntesis de proteínas Biosíntesis deben ser degradados Carbamil α-cetoácidos fosfato El hígado es el órgano principal de degradación Ciclo CO2 Ciclo de en mamíferos, y también la urea del ácido H2O cítrico ATP se produce en tejidos extrahepáticos como el tejido muscular Oxalacetato Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) 2 Urea Glucosa (gluconeogénesis) Lehninger (mod García Ferris) 24

Catabolismo del Grupo Amino Aminoácidos de las proteínas de la dieta Lehninger (mod) Aminoácidos ceden α- Proteína intracelular Hígado amino a α-cetoglutarato α-cetoácidos para dar glutamato Transaminasa (transaminación) Aminoácidos Glu se desamina α-cetoglutarato oxidativamente dando Alanina, del músculo amonio libre (NH4+) que puede excretarse en α-cetoglutarato Glutamato diferentes formas no Glutamato deshidrogenasa tóxicas NAD+ Piruvato NADH Glutaminasa El amonio producido en tejidos extrahepáticos se Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) transporta al hígado Glutamina, mediante glutamina y del músculo y otros alanina tejidos Glutamina NH4+, urea o ácido úrico 25

Desaminación Oxidativa del Glutamato El grupo α-amino del glutamato se convierte en ión amonio mediante glutamato deshidrogenasa (reacción reversible) En dirección catabólica (desaminación oxidativa) emplea NAD+, y NADPH cuando actúa en el anabolismo (aminación reductiva) Lehninger mitocondria Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Activada por carga energética baja (alostérica) 26

Ciclo de la Urea Ruta cíclica transcurre en matriz mitocondrial y citosol (Krebs y Henseleit, 1932) Arginasa Arginosuccinasa Los átomos de nitrógeno provienen de NH4+ libre (desaminación de glutamato en la matriz mitocondrial), y Ornitina transcarbamilasa de aspartato (se habrá Arginosuccinato sintetasa transferido desde un aminoácido al oxalacetato por transaminación desde glutamato) HCO3- + NH4+ + 3ATP + aspartato Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Carbamoil-P-sintetasa  urea + 2ADP + 4Pi + AMP + fumarato Stryer 27

Destino de los Esqueletos Carbonados de Aminoácidos Las 20 rutas de degradación de los esqueletos carbonados de los aminoácidos convergen en sólo 7 intermediarios metabólicos - aminoácidos cetogénicos: acetil-CoA, acetoacetil-CoA - aminoácidos glucogénicos: piruvato, α-cetoglutarato, succinil-CoA, fumarato y oxalacetato Sólo Leu y Lys son puramente cetogénicos Cuerpos cetónicos Acidos grasos Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Stryer 28

Incorporación del Amonio a Compuestos Orgánicos Glutamina sintetasa glutamato + NH4+ + ATP  glutamina + ADP + Pi Glutamato sintasa α-cetoglutarato + glutamina + NADPH + H+  2 glutamato + NADP+ Glutamato deshidrogenasa α-cetoglutarato + NH4+ + NADPH + H+  glutamato + NADP+ Carbamilfosfato sintetasa HCO3- + NH4+ + 2ATP  carbamil fosfato + 2ADP + Pi HCO3- + glutamina + 2ATP  carbamil fosfato + glutamato + 2ADP + Pi Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Glutamato, glutamina y carbamil fosfato son las principales moléculas orgánicas que actúan como dadoras de nitrógeno en reacciones de biosíntesis de moléculas orgánicas nitrogenadas (aminoácidos, nucleótidos, azúcares aminados) 29

Lehninger Biosíntesis de Aminoácidos Precursores provienen de - Glicolisis (3-fosfoglicerato, fosfoenolpiruvato, piruvato) - Ciclo del ácido cítrico (oxalacetato, α-cetoglutarato) - Ruta de fosfatos de pentosa (ribosa-5-fosfato) Nitrógeno entra a través de glutamato o glutamina Stryer Bacterias y plantas pueden sintetizar los 20 aminoácidos Mamíferos sólo los no esenciales (rutas sencillas) Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Los esenciales (rutas más complejas) deben ser incorporados a partir de la dieta 30

Integración del Metabolismo Metabolitos encrucijada Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Stryer 31

División del Trabajo Metabólico Integración del Metabolismo Lehninger Metabolitos encrucijada Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Stryer 32

Interrelaciones entre Organos Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) 33

Adaptaciones Metabólicas, Alimentación Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Lehninger 34

Adaptaciones Metabólicas, Ayuno Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Lehninger 35

Concentración en Sangre de Metabolitos durante el Ayuno Concentración en plasma (mM) Bioquímica gD Tema 11 (UVEG) Días de ayuno 36

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