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SFR 2011

SFR 2011
oral presentation on the benefit/risk of NSAIDs - Berenbaum (larhumato)

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  • AINS : Quel rapport bénéfice-risque en 2011 ? Francis Berenbaum Université Pierre et Marie Curie AP-HP - Hôpital Saint Antoine www.larhumato.com Facebook : larhumato Twitter : @larhumatowww.slideshare.com
  • Conflits d’intérêtsIntérêts financiers : NONLiens durables ou permanents : NONInterventions ponctuelles : AstraZeneca, BioIberica, Expanscience, Genevrier, Horizon Pharma, MerckSerono, MSD,, Novartis, Pfizer, Pierre Fabre, Rottapharm, Servier, TRB ChemedicaIntérêts indirects : NON
  • BENEFICES RISQUES
  • RECOMMANDATIONS DE LOARSI
  • Guide de prescription No or low GI risk NSAID GI risk No cardiovascular • Nonselective NSAID • COX-2 selective inhibitor or risk (without aspirin) (cost consideration) • Non-selective NSAID + PPI or • COX-2 selective inhibitor + PPI for patients with previous GI bleeding Cardiovascular risk • Naproxen* • PPI irrespective of NSAID (with aspirin) • Addition of PPI if GI risk of • COX-2 selective inhibitor + aspirin/NSAID combination PPI for those with previous GI warrants gastroprotection bleeding *Nonselective or selective (low-dose) NSAID without established aspirin interaction if naproxen is ineffective.Jones R, Rubin G, Berenbaum F, Scheiman J. Gastrointestinal and cardiovascular risks of NSAIDs. Am J Med. 2008
  • Mme Carla BFemme de 49 ans, non fumeuse, a besoin dun traitementrégulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pasdantécédent cardiaque ni gastrointestinal Examen clinique: Traitement associé : • TA 120/80 mmHg • Paracetamol 3 g/j • cholesterol total :1,50 g/L • LDL: 0,60 g/LQ. Quel est son risque davoir un évènement digestif grave? 1. faible 2. élevé 3. Très élevé
  • FDR DIGESTIFS DES AINS Prior complicated ulcer 13.5 Multiple NSAIDs (aspirin) 9 High dose 7 Anticoagulant 6.4 Prior uncomplicated ulcer 6.1 Age > 70 5.6 H. pylori 3.5 Steroids 2.2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 Odds ratioGabriel SE, et al. Ann Intern Med. 1991;115:787-96; Garcia Rodriguez LA, et al.Lancet. 1994;343:769-72; Silverstein FE, et al. Ann Intern Med. 1995;123:241-9;Huang JQ, et al. Lancet. 2002;359:14-22.
  • Bénéfice digestif des coxibs Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591 Annualized 7 Celecoxib 6-month incidence of 6 symptomatic ulcers and nsNSAIDs ulcer complications (%) 5 p=0.02 4 3 2 1 0 Overall population 1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac 2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674
  • Risque gastroduodénal et IPP Incidence cumulée des ulcères gastriques à 6 moisPatients (%) 40 40 P<0.001 P<0.001 30 28.4 30 22.2 20 20 10 10 6.4 3.0 0 0 Naproxen/esomeprazole EC naproxen Naproxen/esomeprazole EC naproxen (n=99) (n=102) (n=329) (n=324) Aspirin users Aspirin non-usersCombined results from two Phase 3 studiesGU, gastric ulcer Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010:32:401-413
  • -Etude: Une étude randomisée controlée double aveuglesur 6 mois chez des patients arthrose ou PR à haut risquegastrointestinal comparant 200mg x2 celecoxib versusdiclofenac SR 75mg x2 + omeprazole 20mg/j dans 196centres de 32 pays. The Lancet, online June 17, 2010
  • Critère principal d’évaluation: Un index composite des évènements GI haut ET bas-Hémorragie gastroduodénales (avec preuve endoscopique)-Obstruction gastrique-Perforation GD ou du grêle ou du colon-Hémorragie du grêle ou du colon-Hémorragie aigue GD probable-Anémie d’origine GI occulte probable (chute Hct 10% pointset/ou chute Hb of 2g/dl) The Lancet, online June 17, 2010
  • Cumulative proportion of patients with adjudicatedclinically significant events throughout the GI tract 4484 p. randomly allocated to treatment HR : 4·3 95% CI 2·6–7·0 p<0·0001 3.8% 0.9%
  • Résultats du critère principal d’évaluation 10 53 The Lancet, online June 17, 2010
  • Mme Carla BFemme de 49 ans, non fumeuse, a besoin dun traitementrégulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pasdantécédent cardiaque ni gastrointestinal Examen clinique : Traitement associé : • TA 120/80 mmHg • Paracetamol 3 g/j • cholesterol total :1,50 g/L • LDL: 0,60 g/LQ. Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ? 1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
  • SCORE DE RISQUE CARDIOVASCULAIRE
  • Risque annuel CV <1%• Personne relativement jeune avec 1 ou 2 FDR modifiable.Ou• Personne âgée sans autre FDR associé Carlo Patrono
  • FDR modifiables• Hypertension• Diabète• Tabac• Cholestérol élevé• Obésité• Sédentarité• Alcoolisme National Heart , Lung, and Blood Institute 2001. NIH Publication No. 01-3670 available at www. nhlib.nih.gov National Heart, Lung, and Blood Institute 2004: www.nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/upd-info_prof.htm National Heart, Lung, and Blood Institute. High Blood Cholesterol 2011 available at www.nhlbi.gov
  • Mme Carla BFemme de 49 ans, non fumeuse, a besoin dun traitementrégulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pasdantécédent cardiaque ni gastrointestinal.Examen clinique : Traitement associé :• BP 120/80 mmHg • Paracetamol 3 g/j• cholesterol total :1,50 g/L• LDL: 0,60 g/LQ: Quel traitement AINS prescririez-vous ?1. Ibuprofène 5. Celecoxib2. Ibuprofène + IPP 6. Celecoxib + IPP3. Diclofénac 7. Naproxene4. Diclofénac + IPP 8. Naproxene + IPP
  • Mme Carla BFemme de 49 ans, non fumeuse, a besoin dun traitementrégulier par AINS pour soulager sa gonarthrose. Pasdantécédent cardiaque ni gastrointestinal.Examen clinique : Traitement associé :• BP 120/80 mmHg • Paracetamol 3 g/j• cholesterol total :1,50 g/L• LDL: 0,60 g/LQ: Quel traitement AINS prescririez-vous ?1. Ibuprofène 5. Celecoxib2. Ibuprofène + IPP 6. Celecoxib + IPP3. Diclofénac 7. Naproxene4. Diclofénac + IPP 8. Naproxene + IPP
  • BMJ 2009
  • Mr Nicolas S...Un homme de 75 ans a besoin dun traitement AINS régulierpour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et na pasdATCD digestif.Examen clinique : Traitement actuel :• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j• Cholesterol total:1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j• LDL: 0,70 g/LQ: Comment estimez-vous son risque digestif ?1. Faible 2. Elevé 3. Très élevé
  • Mr Nicolas S...Un homme de 75 ans a besoin dun traitement AINS régulierpour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et na pasdATCD digestif.Examen clinique : Traitement actuel :• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j• Cholesterol total:1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j• LDL: 0,70 g/LQ: Comment estimez-vous son risque digestif ?1. Faible 2. Elevé 3. Très élevé
  • Mr Nicolas S...Un homme de 75 ans a besoin dun traitement AINSrégulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et na pasdATCD digestif.Examen clinique : Traitement actuel :• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j• Cholesterol total:1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j• LDL: 0,70 g/L
  • Laspirine est un FDR de saignement digestif Huang et al. Am J Med 2011
  • Mr Nicolas S... Un homme de 75 ans a besoin dun traitement AINS régulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et na pas dATCD digestif. Examen clinique : Traitement associé : • TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j • Cholesterol total:1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j • LDL: 0,70 g/LQ: Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ? 1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
  • Risque CV >3%• Patient avec maladie CV établie • Maladie artérielle périphérique • Angor stable • Antécédent d’évènement CV. Carlo Patrono
  • Mr Nicolas S... Un homme de 75 ans a besoin dun traitement AINS régulier pour soulager sa coxarthrose. Il est angineux et na pas dATCD digestif. Examen clinique : Traitement associé : • TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j • Cholesterol total:1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j • LDL: 0,70 g/LQ: Comment estimez-vous son risque annuel cardiovasculaire ? 1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
  • Mr Nicolas SUn homme de 75 ans nécessite un traitement régulier parAINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédentd’angor stable mais pas d’antécédent digestif.Examen clinique : Traitement actuel :• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j• Cholesterol total: 1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j• LDL: 0,70 g/LQ: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?1. Un AINS au choix 5. Celecoxib + IPP2. Un AINS au choix + un IPP 6. Naproxene3. Un coxib au choix 7. Naproxene + IPP4. Celecoxib
  • AINS non sélectifs ou COXIBs ?
  • L’utilisation de l’aspirine faible dose réduit le bénéfice digestif des coxibs Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study (CLASS); n=80591 p=0.49 Annualized 7 Celecoxib 6-month 6 nsNSAIDs incidence of symptomatic 5 p=0.02 ulcers and 4 p=0.02 ulcer 3 complications (%) 2 1 0 Overall Non-aspirin Aspirin population population population 1. Silverstein FE et al. JAMA 2000;284:1247-1255Nonselective (ns)NSAIDs were ibuprofen and diclofenac 2. Schnitzer TJ et al. Lancet 2004;364:665-674
  • Risque digestif et IPP Incidence cumulée des ulcères gastriques à 6 moisPatients (%) 40 40 P<0.001 P<0.001 30 28.4 30 22.2 20 20 10 10 6.4 3.0 0 0 Naproxen/esomeprazole EC naproxen Naproxen/esomeprazole EC naproxen (n=99) (n=102) (n=329) (n=324) Aspirin users Aspirin non-usersCombined results from two Phase 3 studiesGU, gastric ulcer Goldstein JL et al. Aliment Pharmacol Ther 2010:32:401-413
  • Coxibs et évènements cardiovasculaires : VIGOR Les études 1 APPROVe 2Cumulative 2.5 Cumulative 6 Rofecoxib (n=4047) Rofecoxib p=0.008incidence of Naproxen (n=4029) incidence of 5 Placebo 2.0thrombo- confirmed 4embolic CV 1.5 thromboticserious events (%) 3adverse 1.0 p<0.05 2experience 0.5 1(%) 0.0 0 0 2 4 6 8 10 12 14 0 6 12 18 24 30 36 Months of follow-up Month IV Oral Study drug CABG3 APC4 treatment stoppedCV event (%) 3.0 Estimated 0.05 Parecoxib + valdecoxib (n=544) Celecoxib 400 mg 2.5 Placebo + valdecoxib (n=544) probability of Celecoxib 200 mg 0.04 Placebo (n=548) composite Placebo 2.0 endpointa 0.03 1.5 p=0.03 0.02 1.0 p=0.01 p=0.31 0.5 0.01 0.0 0.00 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 0 6 12 18 24 30 36 Days after surgery Months after first dose 1. Curfman GD et al. N Engl J Med 2006;354:1193 (Appendix) 2. Bresalier RS et al. N Engl J Med 2005;352:1092-1102aDeathfrom CV causes, 3. Nussmeier NA et al. N Engl J Med 2005;352:1081-1091myocardial infarction, stroke or heart failure 4. Solomon SD et al. N Engl J Med 2005;352:1071-1080
  • Un AINS non sélectif réduit l’effet anti-plaquettaire de l’aspirine Catella-Lawson F et al. N Engl J Med. 2001;345:1809-17
  • Augmentation du risque CV chez les patients sous aspirine et ibuprofène 100 Aspirin alone Aspirin plus other NSAIDs 90 7107 patients sous aspirine Aspirin plus diclofenac 80 après 1ère hospitalisationProportion surviving (%) Aspirin plus ibuprofen 70 pour évènement CV 60 50 40 30 mortalité CV 20 HR 1·73, 1·05-2·84, 10 P = 0·0305 vs aspirin alone 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Follow-up (years) MacDonald TM et al. Lancet 2003;361:573-574
  • Risque CV des IPP chez les patients sous aspirine pour 1er IDM HR Time dependent Cox Propensity score matched Cox proportional hazards model proportional hazards model (95% CI) (95% CI)CV death, MI or stroke 1.46 (1.33, 1.61) 1.61 (1.45, 1.79) p<0.001 p<0.001All cause death 1.78 (1.60, 1.98) 2.38 (2.12, 2.67) p<0.001 p<0.001CV death 1.71 (1.51, 1.92) 2.19 (1.92, 2.49) p<0.001 p<0.001MI 1.39 (1.20, 1.62) 1.33 (1.13, 1.56) p<0.001 p<0.001Stroke 1.23 (1.03, 1.47) 1.20 (0.99, 1.46) p=0.03 p=0.06 19925 p. 16,9% ont eu un evenement CV à 1 an Charlot M et al. BMJ 2011;342:d2690
  • Incidence des IDM associés aux coxibs vs AINS classique : meta-analyse des essais publiés ET non publiés1 No. of Events/person-years Rate ratio trials Coxib NSAID Coxib:NSAIDNaproxen 42 99/16360 30/10978 0.6%/year 0.3%/year 2.04 (1.41, 2.96)Any non-naproxen 51 87/16900 55/12347 0.5%/year 0.4%/year 1.20 (0.85, 1.68)Heterogeneity between naproxen and non-naproxen: 2=4.3, df=1, p=0.04 0.1 0.25 0.5 1.0 2.5 5.0 10 Favours Coxib Favours NSAID 1. Kearney PM et al. BMJ 2006; 332: 1302-1308
  • EMEA (6/12/2005)• Contraindications to coxibs :Established ischaemic heart disease, peripheral arterial disease and/or cerebrovascular disease.• Special Warnings :Patients with significant risk factors for cardiovascular events (e.g. hypertension, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, smoking) should only be treated with coxibs after careful consideration
  • Mr Nicolas SUn homme de 75 ans nécessite un traitement régulier parAINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédentd’angor stable mais pas d’antécédent digestif.Examen clinique : Traitement actuel :• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j• Cholesterol total: 1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j• LDL: 0,70 g/LQ: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?1. Un AINS au choix 5. Celecoxib + IPP2. Un AINS au choix + un IPP 6. Naproxene3. Un coxib au choix 7. Naproxene + IPP4. Celecoxib
  • Mr Nicolas SUn homme de 75 ans nécessite un traitement régulier parAINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédentd’angor stable mais pas d’antécédent digestif.Examen clinique : Traitement actuel :• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j• Cholesterol total : 1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j• LDL: 0,70 g/LQ: Quel traitement médicamenteux prescririez-vous ?1. Un AINS au choix 5. Celecoxib + IPP2. Un AINS au choix + un IPP 6. Naproxene3. Un coxib au choix 7. Naproxene + IPP4. Celecoxib
  • Mr Nicolas SUn homme de 75 ans nécessite un traitement régulier parAINS pour soulager une coxarthrose. Il a un antécédentd’angor stable mais pas d’antécédent digestif.Examen clinique : Traitement actuel :• TA 150/80 mmHg • Aspirine 100 mg/j• Cholesterol total: 1,50 g/L • Atenolol 50 mg/j• LDL: 0,70 g/L
  • Mortalité par AVC en fonction de lâge et de la pression artérielle Age at risk (years): Mortality 256 80-89 (floating absolute risk and 95% CI) 128 70-79 64 60-69 32 50-59 16 PRESSION 8 ARTERIELLE:un marqueur prédictif 4 d’évènements CV 2 1 0 120 140 160 180 Usual systolic BP (mm Hg) Lewington S et al. Lancet 2002;360:1903-1913
  • PREVALENCE DE L’HYPERTENSION ARTERIELLE
  • AINS et pression artérielle8538 RA or OA patients Increase 65 History of hypertension in BP 60 No history of hypertension (%) 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 c en ac c te b e ib en in da a on xi la x oz n of ol x co co a lin fe ro et od pr pr ls e lo e m ap Su xa Sa u of Et el ic u Ib N C R O ab D N Wolfe F et al. J Rheumatol. 2004;31:1143-1151
  • Mr François H…Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS poursoulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucunantécédent CV ou digestif.Examen clinique: Traitement en cours :• TA 130/80 mmHg • Metformine LP 500 mg/j• Cholesterol total: 2 g/L • Paracetamol 3 g/j• LDL: 0,70 g/L • Aspirine 100 mg/jQ: Comment estimez-vous son risque CV ?1. <1% 2. 1-3% 3. >3%
  • Risque annuel CV 1-3%• Diabète de type 2 ou personne agée avec 1 FDR CV supplémentaire Carlo Patrono
  • Mr François H…Un homme de 72 ans, diabétique, a besoin d’AINS poursoulager une gonarthrose invalidante. Il n’a aucunantécédent CV ou digestif.Examen clinique: Traitement en cours :• TA 130/80 mmHg • Metformine LP 500 mg/j• Total cholesterol: 2 g/L • Paracetamol 3 g/j• LDL: 0,70 g/L • Aspirine 100 mg/jA-t-il besoin d’aspirine ? CONTACTER LE CARDIOLOGUE !
  • Mr Jacques C…Un homme de 82 ans diabétique souffre d’une gonarthroseinvalidante et douloureuse. Il a un antécédent d’IDM 6 moisauparavant et une hémorragie digestive à l’âge de 45 ansaprès une prise d’ibuprofène.Examen clinique : Traitement en cours :• TA 160/90 mmHg • Metformine LP 500 mg/j• cholesterol total : 1,70 g/L • Paracetamol 3 g/j• LDL: 1 g/L • Aspirine 100 mg/jQ: Quel traitement proposez-vous ?
  • Mr Jacques C…1. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !2. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !3. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !4. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !5. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !6. CI absolue aux AINS conventionnels et coxibs !
  • LES MESSAGES• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel
  • LES MESSAGES• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression artérielle
  • LES MESSAGES• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression artérielle• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?
  • LES MESSAGES• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression artérielle• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine
  • LES MESSAGES• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression artérielle• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine• Privilégier le naproxène chez les patients à risque CV
  • LES MESSAGES• L’évaluation des risques digestif et CV se fait à un niveau individuel• Ne jamais oublier que les AINS peuvent déstabiliser la pression artérielle• 1er réflexe : le patient prend-il de l’aspirine ?• Eviter l’ibuprofène chez les patients sous aspirine• Privilégier le naproxène chez les patients à risque CVOn ne sait pas encore soulager correctement de nombreux patients arthrosiques…
  • MERCI !
  • Clopidogrel–Drug Interactions Bates et al. J Am Coll Cardiol. 2011