farmakodinamik

1. Kelompok : VI
FARMAKOKINETIK DAN KERJA OBAT
Interaksi Obat Additive atau Sinergis
: Model Aplikasi Efek Konsentrasi

2. Analisis farmakokinetik konvensional dapat di
identifikasi komponen farmakokinetik dalam interaksi
obat, komponen farmakodinamik adalah kurang di akses,
idealnya, seharusnya dievaluasi kelebihan nilai dari dosis.
Harus di evaluasi rentang dosis.
Potensi dari integrasi model efek-konsentrasi untuk
menghindari seperti studi dosis ganda telah di evaluasi dalam
studi ini dari efek hypotensi pada kombinasi antara Prazosin
dan Verapamil, yang memiliki sebelumnya telah ditunjukan
menjadi lebih dari Additiv yang sederhana.
Latar belakang

3. Effects of drug interaction
Drug interaction can result in
1. Increased effect –Additive or Synergistic effect
:
. Increased therapeutic effect =good
. Increased toxic or adverse effect =bad

4. 2. Decreased effect –Antagonistic effect
. Decreased therapeutic effect =bad
. Decreased toxic effect =good

5. Karakteristik dari respon tekanan darah (dengan
model efek konsentrasi) diungkapkan oleh untuk
tekanan darah diastole, kemampuan reaksi secara
signifikan lebih tinggi pada 3,3 + 0,5 mmHg per
ng/ml ketika Prazosin dikombinasikan dengan
Verapamil (p < 0,01) dibandingkan dengan 2.4 + 0.5
dan 2.4 + 0.4 mm Hg per ng/ml, berturut-turut,
untuk dosis standar dan dosis bertingkat dari
prazosin sendirian.
LANJUTAN……

6. Proporsi yang substansial dari pasien dengan hipertensi
tidak ditanggapi terhadap antihypertensive monotherapy dan
oleh karenanya diperlukan pengobatan obat kombinasi. dengan
pengobatan kombinasi ini adalah sering diakui bahwa efeknya
adalah "synergistic" atau "lebih besar - Additive,“
Kombinasi dari antagonist reseptor alfa 1 adrenergic dan
kalsium chanel blocker telah ditunjukan untuk mengarahkan
penggunaan efek hipotensi, dalam kedua subyek normal dan
pasien dengan hipertensi, dengan beberapa bukti disarankan
bahwa kombinasi lebih besar dari efek Addetive sederhana dari
setiap obat yang diberikan tunggal. Peningkatan efek hipotensi
ini dalam bagian interaksi farmakokinetik yang secara
signifikan meningkatkan konsentrasi plasma dari Prazosin.
PENJELASAN OBAT YANG SINERGIS DAN ADDITIVE
UNTUK OBAT PRAZOSIN DAN VERAPAMIL

7. Pendekatan konvensional untuk explorasi penuh seperti interaksi
dan komponen farmakodinamik dan farmakokinetik relative
melibatkan peningkatan dosis masing masing obat secara individual
dan independen utnuk mepreroleh respon maksimum. Pendekatan
alternative adalah untuk menggambarkan hubungan efek
konsentrasi untuk masing masing obat yang diberikan sendirian dan
kemudian untuk menyelidiki apakah ada atau tidak hubungan ini
terganggu ketika obat ini digunakan dalam kombinasi.
Studi ini telah diselidiki lebih lanjut interaksi antara
Prazosin dan Verapamil dengan menggunakan pendekatan
pemodelan efek dalam upaya untuk menjelaskan apakah
respon hipotensif kombinasi Aditif atauu Sinergi.
PENDEKATAN ALTERNATIVE INTERAKSI KOMBINASI ADDITIVE
ATAU SINERGIS

8. M e t o d e
Enam sukarelawan pria sehat normatensi (usia rata-rata
31 + 3 tahun, berat rata-rata 71 + 6 kg). Penelitian ini
melibatkan dua fase (1) tiga hari study terpisah dimana
subjek menerima dosis oral placebo, 1 mg prazosin, 120
mg verapamil, dan kombinasi dari 1 mg prazosin dan 120
mg verapamil menurut desain crossover acak; dan (2)
study pada hari keempat dengan prazocin individu di
dosis oral di titrasi dalam subjek individu untuk
memproduksi, sedekat mungkin peningkatan jelas dalam
bioavaibilitas oral prazosin diamati dengan kombinasi
prazosin-verapamil dalam tahap pertama study tersebut.

9. Fig.1. a dan b Data konsentrasi yang menjelaskan tentang model
farmakokinetik pasangan Prazosin dan Verapamil(plus
Norvorepamil) secara masing-masing, c merupakan model
farmakokinetik – farmakodinamikuntuk data Prazosin.

10. Fig.2. Waktu konsentrrasi profil untuk Prazosin tunggal
(Segitiga Padat) dan kombinasi dengan Verapamil (kuadrat)
dalam perwakilan subyek

11. H a s I l
Farmakokinetik. Parameter farmakokinetik rata-rata untuk
Verrapamil, tunggal dan dalam kombinasi, dan sejalan
untuk Prazosin.
Untuk Verapamil parameter farmakokinetik dekat, dan
tidak ada perbedaan signifikan yang diamati pada hari-hari
studi yang berbeda. Sebaliknya farmakokinetik Prazosin
secara signifikan diubah oleh kombinasi dengan Verapamil.
HASIL FASE 1

12. Farmakodinamik. Hal ini jelas bahwa kombinasi pengobatan
menghasilkan penurunan terbesar dalam Tekanan darah:
rata-rata keseluruhan adalah 105/64 mm Hg ketika subjek
yang rendah 101/69 mm Hg saat subyek yang tinggi untuk
kombinasi, dibandingkan dengan nilai-nilai yang sesuai
109/72 dan 112/80 mm Hg untuk verapamil tunggal dan
107/70 dan 105/76 mm Hg untuk prazosin saja. Efek dari
kombinasi secara signifikan lebih besar (p < 0,05) dari
sederhana penjumlahan dari efek tidak bergantung dari
Prazosin dan verapamil untuk tekanan darah kedua
diastolik rendah dan sistolik tinggi.
LANJUTAN…..LANJUTAN...

13. HASIL TAHAP 2
Farmakokinetik. Penurunan parameter farmakokinetik dari
pemeliharaan (atau dititrasi) dosis prazosin (disesuaikan dengan
mendekati 0,25 mg).
Nilai-nilai untuk AUC dan eliminasi t1/2 tidak berbeda nyata dari
yang diturunkan untuk prazosin dalam kombinasi dengan
verapamil tapi Cmax nilai-nilai secara signifikan lebih rendah p
<0,05) sebesar 8,2 ± 2.6 ng/ml dibandingkan dengan 10,2 ± 3,6
ng/ml (rata-rata perbedaan, 2,0 ± 1.8 ng/ml), dan ada
kecenderungan untuk t, lebih besar untuk augmented Dosis: 2,1
± 0,7 jam dibandingkan dengan 1,5 ± 0,9 jam.

14. Farmakodinamik: Analisis konsentrasi-efek. Efek hipotensi
disebabkan prazosin di setiap pasien dihitung dengan
pengurangan dari profil tekanan darah waktu setelah
pemberian prazosin dari profil setelah plasebo (untuk
menghitung efek prazosin saja) dan dari profil setelah
verapamil (untuk menghitung kontribusi prazosin dalam
kombinasi). Dalam semua subyek model linier adalah yang
paling tepat untuk mendefinisikan hubungan antara
konsentrasi obat (dalam kompartemen efek) dan penurunan
diukur tekanan darah.
LANJUTAN...

15. Evaluasi farmakokinetik konvensional kombinasi prazosin-
verapamil telah mengidentifikasi bahwa perubahan signifikan
dalam farmakokinetik prazosin berkontribusi pada respon
hipotensif, yaitu setidaknya aditif.
Untuk menentukan seberapa banyak peningkatan efek
hemodinamik disebabkan dengan peningkatan AUC prazosin,
yang mungkin berhubungan dengan bioavailabilitas diubah atau
dikurangi CL atau kombinasi dari keduanya.
Definisi sinergisme dan aditivitas sebagai terapan dalam
penelitian ini sangat penting tergantung pada definisi dari model
yang tepat untuk menggambarkan tanggapan hemodinamik.
KESIMPULAN

16. Reprodusibilitas perhitungan untuk prazosin, untuk
tekanan darah baik rendah dan tinggi, menunjukkan bahwa
karakteristik konsentrasi-efek hubungan belum
dikompromikan hanya dengan tinggi tingkat sirkulasi prazosin
dikombinasi dengan verapamil dan dengan ditambah dosis oral.
Temuan ini menunjukkan bahwa interaksi akut antara
verapamil dan prazosin memiliki kedua komponen
farmakokinetik, dengan prazosin konsentrasi pemeliharaan,
dan komponen farmakodinamik, yang terutama terlihat dalam
efek sinergis pada tekanan darah.
Penelitian ini menggambarkan penerapan potensi
pemodelan konsentrasi efek untuk investigasi komponen
farmakodinamik mungkin dalam interaksi obat, tanpa
menggunakan obat individu titrasi efek dan dalam menghadapi
farmakokinetik signifikan interaksi.
LANJUTAN…

17. SEKIAN & TERIMA KASIH
WASSALAM