Estudio Equivalencia Terapéutica Atovarol
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Equivalencia terapéutica entre atorvastatina amorfa (Atovarol®) y atorvastatina cristalina tipo I (Lipitor®) en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia

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Estudio Equivalencia Terapéutica Atovarol Estudio Equivalencia Terapéutica Atovarol Document Transcript

  • MATHEUS A, ET ALAvances Cardiol 2007;27(3):115-122 Equivalencia terapéutica entre atorvastatina amorfa (Atovarol®) y atorvastatina cristalina tipo I (Lipitor®) en el tratamiento de pacientes con hipercolesterolemia Drs. Alvaro Matheus*, Anselmo Palacios**, José R Gómez**, Francisco Ruiz**, Maritza Duran**, Esteban Kondracki*** * Policlínica las Mercedes, Caracas. ** Clínica El Avila, Caracas. *** Laboratorios Vivax Pharmaceuticals C.A. Venezuela. RESUMEN Introducción y objetivos: Determinar la equivalencia los valores de colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos.terapéutica y la seguridad de la atorvastatina amorfa y la El porcentaje de reducción de estos valores está dentro deatorvastatina cristalina, utilizadas en la fabricación de los rangos reportado por otros estudios clínicos realizadosAtovarol ® y Lipitor ® , a la dosis de 10 mg/día en pacientes con con atorvastatina.hipercolesterolemia. Pacientes y método: Estudio clínico multicéntrico, Palabras clave: Atorvastatina amorfa o cristalina.prospectivo, comparativo, simple-ciego, distribuido al azar, Colesterol. LDL. HDL. Triglicéridos. Equivalenciade grupos paralelos. A los pacientes que cumplieron los terapéutica.criterios de inclusión les fue administrada atorvastatina ® Marcas Registradas de Laboratorios Vivax Pharma-amorfa (Atovarol ®) o atorvastatina cristalina (Lipitor ®) du- ceuticals C.A. y Warner Lambert Export Limited.rante un mes. Se realizó una evaluación de laboratorioprevia y otra al mes de tratamiento. Resultados: Se incluyeron 43 pacientes, de los cualesuno fue retirado del estudio por efectos adversos. Los 42 Therapeutic equivalence of amorphouspacientes que completaron el tratamiento con atorvastatina atorvastatin (Atovarol®) and type I(20 pacientes en el grupo atorvastatina amorfa y 22 pacientesen el grupo atorvastatina cristalina) durante un período de crystalline atorvastatin (Lipitor®) in the4 semanas presentaron reducciones estadísticamente treatment of hypercholesterolemicsignificativas en los valores séricos de colesterol total,colesterol LDL y triglicéridos comparados con los valores patientsbasales en cada grupo de tratamiento. No se observarondiferencias estadísticamente significativas entre los dos SUMMARYgrupos de tratamiento, ni previo ni posterior al tratamiento. Introduction and objectives: To determine the thera- Conclusión: Atorvastatina amorfa fue terapéuticamente peutic equivalence and the safety of amoäphous and crystal-equivalente a atorvastatina cristalina en la disminución de line atorvastatin, used in the manufacture of Atovarol ® and Lipitor ®, at a dose of 10 mg/day in patients with hypercholes- terolemia.DECLARACION DE CONFLICTO DE INTERÉS DE LOS AUTORES: Patients and methods: Multicenter, prospective, com- El Dr. E. Kondracki es Director Médico de Laboratorios Vivax parative, simple-blind, randomized, parallel group clinical Pharmaceuticals C.A. study. Amorphous atorvastatin (Atovarol ®) or crystalline atorvastatin (Lipitor ®) were administered for one month toRecibido en: febrero 07, 2007. patients that met the inclusion criteria. Laboratory evalua-Aceptado en: abril 16, 2007.Avances Cardiol 115
  • EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA ENTRE ATOVAROL ® y LIPITOR ®tions were performed previously and one month after treat- vitro o in vivo (tal como el jugo gástrico o intesti-ment. nal). Una vez disuelto, cualquier forma cristalina Results: 43 patients were included, of which one waswithdrawn from the study due to adverse effects. The 42 o amorfa de principio activo, se convierte en lapatients that completed atorvastatin treatment for a period misma molécula, con idénticas propiedadesof 4 weeks (20 patients in the amorphous atorvastatin and 22 farmacológicas (2), como en este caso, atorvastatina.patients in the crystalline atorvastatin group), presentedstatistically significant reductions in serum values of total Los polimorfos de un principio activocholesterol, cholesterol-LDL and triglycerides, as compared farmacéutico tienen propiedades físicas o químicaswith pretreatment values in each group. Statistically signifi- diferentes, tales como compactibilidad, solu-cant differences were not observed between the two groups, bilidad, velocidad de disolución, o reactividad.either before or after treatment. Conclusion: Amorphous atorvastatin is therapeutically Estas propiedades pueden causar diferenciasequivalent to crystalline atorvastatin in the reduction of importantes en las propiedades de los medi-total cholesterol, cholesterol-LDL and triglyceride values. camentos que contengan dichos polimorfos, comoThe percentage of reduction of these values is within the estabilidad, disolución y biodisponibilidad (2).range reported by other atorvastatin clinical studies. Se han descrito casos, como el ritonavir, donde Key words: Amorphous or crystalline atorvastatin. el polimorfo II es un 50 % menos biodisponibleCholesterol. LDL. HDL. Triglycerides. Therapeutic equiva- que el polimorfo I, resultando en una disminuciónlence. obvia de su efectividad (3) . Por ello, resulta ® Trademarks of Laboratorios Vivax Pharmaceuticals importante comparar la bioequivalencia o laC.A. and Warner Lambert Export Limited. eficacia terapéutica de las formas cristalina I y amorfa de la atorvastatina. INTRODUCCIÓN Oishi, en un estudio de bioequivalencia (4), reportó diferencias entre el valor promedio de Las dislipidemias son un problema clínico Cmax y AUC 0-00 entre las formas amorfa yfrecuente en nuestra población adulta. La cristalina respectivamente, encontrando que laatorvastatina está indicada como hipolipemiante velocidad y nivel máximo de absorción de la formaen pacientes con hipercolesterolemia primaria, cristalina eran significativamente mayores que loshiperlipidemia combinada o hipercolesterolemia de la forma amorfa. El estudio de Oishi tienefamiliar heterozigota u homozigota, cuando la interrogantes en su metodología de análisisrespuesta obtenida con la dieta u otras medidas no estadístico. Oishi y col. (4), citan un estudio nofarmacológicas es inadecuada, reduciendo publicado de bioequivalencia por Donald M.rápidamente los niveles plasmáticos de colesterol Gibson y col., en el cual se describe que lay de lipoproteínas (1). La atorvastatina exhibe un administración de las formas amorfa y cristalinabuen perfil de seguridad. del medicamento por vía oral en dosis únicas a voluntarios sanos, dio como resultado una Cmax y Los principios activos purificados de varios un AUC () – ()() mayores para la forma cristalinamedicamentos pueden existir en formas físicas al compararla con la forma amorfa. Ya que losdiferentes en su estado sólido. El polimorfismo es estudios de bioequivalencia de Oishi y Gibson sonla propiedad de una sustancia de existir como dos los únicos conocidos sobre el particular, resulta deo más fases cristalinas que tienen diferentes interés determinar por primera vez, si dichasarreglos macromoleculares ordenados, en su forma posibles diferencias en bioequivalencia entrecristalina pura. Los sólidos amorfos consisten en atorvastatina amorfa y cristalina tipo I pudiesenarreglos desordenados de moléculas y no poseen estar correlacionadas con su equivalenciauna estructura de cristal discernible. El terapéutica.polimorfismo es una característica que sólo sepresenta en el principio activo puro, y que El objetivo primario del estudio fue comparardesaparece al disolverse este en una solución in en la población venezolana la eficacia y la seguridad116 Vol. 27, Nº 3, septiembre 2007
  • MATHEUS A, ET ALde atorvastatina amorfa vs. atorvastatina cristalina, anticonceptivos hormonales o dispositivosadministradas a dosis de 10 mg v.o. diariamente intrauterinos.durante 4 semanas en pacientes hiperco- Los exámenes de laboratorio fueronlesterolémicos. Sus objetivos secundarios fueron practicados en el Laboratorio de la Clínica Elcomparar la incidencia, tipo y severidad y las tasas Ávila. Las muestras de sangre venosa se tomaronde descontinuación debidas a eventos adversos en tubos al vacío, sin anticoagulante, por lasentre ambos medicamentos. mañanas, en ayunas. Las determinaciones fueron hechas utilizando los siguientes métodos: colesterol PACIENTES Y MÉTODOS total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos, glicemia utilizando metodología colorimétrica; Se trata de un estudio multicéntrico, pros- creatinina utilizando metodología cinética-pectivo, comparativo, simple-ciego, distribuido al colorimétrica; AST y ALT utilizando metodologíaazar, de grupos paralelos en el cual se evaluó una cinética, todos los anteriores con un autoanalizadormuestra de 43 pacientes, quienes fueron Hitachi 717 y reactivos de la misma marca; CKdistribuidos al azar para conformar el grupo 1, utilizando metodología cinética con unatorvastatina amorfa (Atovarol ®) o el grupo 2, autoanalizador Beckman Synchron CX7 y reactivosatorvastatina cristalina (Lipitor ®) y recibir uno de de la misma marca.los dos medicamentos, a la dosis de 10 mg por día Se practicaron ECG al inicio del estudio en losv.o. El protocolo de investigación fue aprobado consultorios de los investigadores.por el Comité de Bioética de la Clínica El Avila.Los participantes en el estudio fueron reclutados Evaluaciones de eficacia: Las variablesen 2 clínicas en Caracas. Los pacientes que principales de evaluación de la eficacia delcumplieron los criterios de inclusión al estudio: tratamiento fueron la determinación sérica depacientes mayores de 18 años, con diagnóstico de colesterol total, LDL, HDL y triglicéridoshipercolesterolemia, cifras de LDL colesterol ≥ pretratamiento y al término de 4 semanas después100 mg/dL que no responda adecuadamente a de iniciado el tratamiento.modificaciones en dieta y ejercicio, con valores de Evaluaciones de seguridad: La variable detriglicéridos menores de 400 mg/dL, compromiso evaluación fue la frecuencia de aparición dede acudir a las visitas programadas y firma del reacciones adversas, tanto clínicas como deconsentimiento informado, fueron evaluados desde laboratorio, relacionadas con los medicamentos,el punto de vista clínico y de laboratorio al inicio reportados durante el estudio.y en una segunda visita, la cual se cumplió 4semanas después de comenzar el tratamiento; en Análisis estadístico: Se realizó en base aeste momento se dio por concluida la observación estadística descriptiva. Se incluyeron todos losde cada paciente. Se registraron los datos pacientes que recibieron al menos una dosis delcorrespondientes y se analizaron los resultados. medicamento, y que estuvieron disponibles para la visita de seguimiento (intención de tratar). Se Como criterios de exclusión del estudio se compararon las características basales de losestablecieron: diabetes u otra enfermedad pacientes que reunieron los criterios de inclusiónmetabólica, historia de infarto del miocardio, así como los datos de efectividad (descritos comoadicción a drogas y/o alcohol, ACV, hipertensión medias ± error estándar); la significaciónno controlada (>95 mmHg), enfermedad hepática estadística de las diferencias entre dos grupos seactiva, insuficiencia hepática o renal, diarrea aguda determinó con la prueba de t de Student parao crónica, EPOC, hipersensibilidad al medi- variables continuas o la prueba de 2 para variablescamento, embarazo o lactancia, mujeres en edad discretas. Se calculó la reducción media de losfértil que no estén protegidas por un método valores de colesterol total, colesterol LDL,anticonceptivo de alta eficacia, tal como colesterol HDL y triglicéridos entre la visitaAvances Cardiol 117
  • EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA ENTRE ATOVAROL ® y LIPITOR ®pretratamiento y al finalizar el tratamiento del RESULTADOSestudio, y se compararon los resultados intra grupoy entre grupos de tratamiento. Se analizó el número La Tabla 1 muestra las características de losde pacientes que presentaron elevaciones de las pacientes incluidos en el estudio. Entre losenzimas hepáticas (ALT) o musculares (AST y pacientes de ambos grupos no hubo diferenciaCK). Se compararon datos de ambas poblaciones estadísticamente significativa en relación a edad,de pacientes, que pudieran proporcionar potencial peso, talla, IMC, TA sistólica, TA diastólica, pulsoconfusión como edad, sexo, índice de masa corpo- o alteraciones electrocardiográficas pre-ral, tensión arterial o ECG. tratamiento. Tabla 1 Características de los 42 pacientes incluidos en el estudio Características Grupo 1 Grupo 2 Valor P Atorvastatina Atorvastatina amorfa cristalinan (mujeres/hombres) 20 (14/6) 22 (17/5) NS**Edad (años) 56 (35-85) 56(42-80) NS*Peso (kg) 70 (56-119) 66 (52-94) NS*Talla (cm) 159 (141-182) 159 (146-175) NS*Índice de masa corporal 27,4 (19,1-37,1) 26,3 (20,3-33,1) NS*Tensión arterial sistólica (mmHg) 118 (100-40) 124 (100-140) NS*Tensión arterial diastólica (mmHg) 75 (60-92) 76(69-90) NS*Pulso (p.p.m.) 68 (52-80) 70 (57-80) NS*Alteración ECG pretratamiento (#) 3 2 NS**NS = No significativo* Prueba de t de Student** Prueba de χ 2 Tabla 2 Grupo atorvastatina amorfa: Valores de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos Visita 1 Visita 2 (Pretratamiento) (4 semanas) ∆ V2/V1 Media ± ES* (Rango) Media ± ES* (Rango) (%) P**Colesterol total (mg/dL) 273 ± 8,88 (207-309) 180 ± 5,99 (144-231) -34,16 S***P<0,01Colesterol HDL (mg/dL) 49 ± 3,12 (39-86) 48 ± 2,73 (41-74) -1,90 NS****Colesterol LDL (mg/dL) 193 ± 7,87 (160-295) 110 ± 5,93 (83-186) -42,94 S***P<0,01Triglicéridos (mg/dL) 156 ± 14,67 (75-294) 111 ± 11,99 (32-247) -28,78 S***P<0,05* ES = Error Standard* * Prueba de t de Student∆ V1/V2 = Porcentaje de diferencia entre medias de Visita 2 y Visita 1S*** = Significativo****NS = No significativo118 Vol. 27, Nº 3, septiembre 2007
  • MATHEUS A, ET AL Tabla 3 Grupo atorvastatina cristalina: Valores de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos Visita 1 Visita 2 (Pretratamiento) (4 semanas) ∆ V2/V1 Media ± ES* (Rango) Media ± ES* (Rango) (%) P**Colesterol total (mg/dL) 254 ± 10,36 (182-378) 186 ± 7,20 (135-263) -26,75 S***P<0,01Colesterol HDL (mg/dL) 52 ± 3,42 (30-93) 50 ± 2,58 (35-76) -4,09 NS****Colesterol LDL (mg/dL) 180 ± 7,74 (118-280) 117 ± 6,15 (92-177) -34,87 S***P<0,01Triglicéridos (mg/dL) 125 ± 9,16 (34-191) 96 ± 8,44 (42-193) -23,10 S***P<0,05* ES = Error Standard* * Prueba de t de Student∆ V1/V2 = Porcentaje de diferencia entre medias de Visita 2 y Visita 1S*** = Significativo****NS = No significativoEficacia de la atorvastatina amorfa (Atovarol ®) en los valores de HDL fue de escasa magnitud yy la atorvastatina cristalina (Lipitor ®) estadísticamente no significativo. La Tabla 2 y la Tabla 3 muestran la media de En el grupo tratado con atorvastatina amorfalos valores basales y postratamiento de colesterol (Atovarol ® ) se observaron disminuciones detotal, colesterol HDL, colesterol LDL y colesterol total de un 34,16 %, colesterol HDL detriglicéridos de los pacientes incluidos en el grupo un 1,92 % (estadísticamente no significativa),Atovarol ® y grupo Lipitor ® respectivamente. colesterol LDL de un 42,94 % y triglicéridos de un 28,78 %. Los resultados descritos en las Tablas 2 y 3demuestran que el tratamiento con 10 mg de En el grupo tratado con atorvastatina cristalinaatorvastatina amorfa o cristalina durante un mes ( L i p i t o r ®) s e o b s e r v a r o n d i s m i n u c i o n e s d eocasionó un importante descenso, cuantita- colesterol total de un 26,75 %, colesterol HDL detivamente similar y estadísticamente significativo un 4,09 % (estadísticamente no significativa),en los valores de colesterol total, colesterol LDL y colesterol LDL de un 34,87 % y triglicéridos de untriglicéridos con ambos medicamentos. El descenso 23,10 %. Tabla 4 Comparación entre los grupos de atorvastatina amorfa (Atovarol ®) y atorvastatina cristalina (Lipitor ®) luego de un mes de tratamiento: Valores de colesterol total, HDL, LDL y triglicéridos. Atorvastatina amorfa Atorvastatina cristalina ∆ A/L P** Media ± ES* (Rango) Media ± ES* (Rango) (%)Colesterol total (mg/dL) 180 ± 5,99 (144-231) 186 ± 7,20 (135-263) 3,22 NS***Colesterol HDL (mg/dL) 48 ± 2,73 (41-74) 50 ± 2,58 (35-76) 4,00 NS***Colesterol LDL (mg/dL) 110 ± 5,93 (83-186) 117 ± 6,15 (92-177) 6,00 NS***Triglicéridos (mg/dL) 111± 11,99 (32-247) 96 ± 8,44 (42-193) 13,51 NS**** ES = Error Standard* * Prueba de t de Student∆ A/L = Porcentaje de diferencia entre medias de Atovarol ® y Lipitor ®***NS = No significativoAvances Cardiol 119
  • EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA ENTRE ATOVAROL ® y LIPITOR ® Cuando se compararon las medias de reducción observaron discretas alteraciones, cuyos valoresde colesterol total, colesterol LDL y triglicéridos no llegaban a niveles clínicamente significativos.entre ambos grupos de tratamiento (Tabla 4), se No hubo correlación entre los valores de CK oobservaron pequeñas diferencias, que no fueron ALT u otros resultados de laboratorio de losestadísticamente significativas. pacientes y la sintomatología clínica. La escasa magnitud y falta de significaciónestadística de las diferencias observadas entre los DISCUSIÓNgrupos tratados con atorvastatina amorfa ycristalina permite concluir que ambos tratamientos El único estudio comparativo publicado entrefueron igualmente eficaces, y por consiguiente, la atorvastatina cristalina y la amorfa es el de Oishiterapéuticamente equivalentes en la disminución (4) . Este autor cita los resultados del estudio dede los valores de colesterol total, LDL y bioequivalencia de Gibson y col. quien administrótriglicéridos circulantes. las formas amorfa y cristalina del medicamentoAdherencia y retiro del estudio por vía oral; la forma cristalina demostró una Como se evaluó por contabilidad de tabletas, Cmax 23 % y un AUC () – ()() 11% más altos queel 100 % de los pacientes se adhirieron al régimen la forma amorfa. Oishi, en su estudio dede tratamiento. Los regímenes de tratamiento se bioequivalencia, a su vez reportó que con la formaadministraron de manera aleatoria y se mantuvieron amorfa, la Cmax y AUC 0-00 fueron 2,93 + 1,39ciegos para el investigador hasta después de ng/mL y 19,31 + 4,86 ng·hr/mL, y con la cristalinafinalizado el estudio. Ningún paciente se retiró fueron 4,18 + 2,25 ng/mL y 25,52 + 8,02 ng·hr/mL,del estudio voluntariamente. respectivamente.Tolerabilidad y seguridad La diferencia del valor promedio de Cmax y AUC 0-00 entre las formas amorfa y cristalina fue En general, el tratamiento con atorvastatina de 42,5 % y 32,2 % respectivamente siendoamorfa (Atovarol ® ) y atorvastatina cristalina significativamente mayores la velocidad y nivel(Lipitor ®) fue bien tolerado. La frecuencia de máximo de absorción de la forma cristalina.eventos adversos fue similar para ambos grupos detratamiento. Se observaron 2 pacientes, uno en Los estudios farmacocinéticos antes mencio-cada grupo, quienes presentaron eventos adversos. nados parecen sugerir una biodisponibilidad mayorEn el grupo atorvastatina cristalina (Lipitor ®), hubo de la forma cristalina I en comparación con laun caso con vómitos y diarrea que cedió forma amorfa de la atorvastatina, pero no permitenespontáneamente y no ameritó suspensión del establecer en forma definitiva el impacto de estatratamiento. En el grupo atorvastatina amorfa posible diferencia sobre el potencial terapéutico(Atovarol ®), hubo un caso de mialgias y diarrea de ambas formas, debido a la limitada relaciónque cedieron al suspender el tratamiento. Ambos entre la farmacocinética de la atorvastatina y suscasos fueron catalogados por el investigador como efectos clínicos (5). Esto pudiese ser debido, entreposiblemente relacionados con las respectivas otras razones, a la presencia de metabolitos activosdrogas de tratamiento. de larga vida media, que hacen que el valor predictivo de los estudios de bioequivalencia entre En relación con las evaluaciones de laboratorio los polimorfos de la atorvastatina sobre su efectose observaron resultados normales en las visitas terapéutico sea difícil de evaluar, y por ello sepretratamiento y al final del estudio en las escogió un diseño de equivalencia terapéutica paradeterminaciones de glicemia, creatinina y este estudio.transaminasa glutámico-oxaloacética (AST); Enlas determinaciones de transaminasa glutámico- Los resultados de nuestro estudio demuestranoxaloacética (AST) y creatina-quinasa (CK), se que la atorvastatina, tanto cristalina como amorfa, a la dosis empleada, fue eficaz en ambos grupos de120 Vol. 27, Nº 3, septiembre 2007
  • MATHEUS A, ET ALpacientes estudiados, originando una disminución los vómitos y la diarrea, su ocurrencia en solo unocuantitativamente similar de las cifras plasmáticas de los grupos puede ser debida al pequeño númerodel colesterol total, colesterol LDL y de trigli- total de pacientes estudiado, ya que este estudiocéridos. Esta disminución fue cuantitativamente fue diseñado para determinar equivalenciasimilar a lo reportado por otro estudio clínico (7), lo terapéutica, pero en el caso de efectos secundariosque demuestra la efectividad terapéutica de ambas poco frecuentes, tales como los observados, noformas de la atorvastatina. Adicionalmente, las tuvo suficiente poder para permitir el análisis dediferencias observadas entre las medias de los posibles diferencias entre ambas formasindicadores evaluados en ambos grupos de polimórficas de atorvastatina.tratamiento fueron pequeñas y no alcanzaron Los resultados del presente estudio demuestransignificación estadística. Esto sugiere que la una de las limitaciones de la bioequivalencia comoatorvastatina amorfa y la cristalina son equivalentes elemento de predicción de la equivalenciaterapéuticamente. terapéutica y sugieren la posibilidad de considerar Aunque la mayoría de los estudios previos a esta última como la metodología de elección enreporta discretos aumentos de la HDL luego de casos donde la interpretación de estudios detratamiento con atorvastatina, existen otros que bioequivalencia pueda prestarse a confusión o noreportan discretas disminuciones en este parámetro. sea posible, tales como existencia de metabolitosUna posible explicación de esta discrepancia está activos, alta penetración y permanencia tisular deen la observación que el efecto elevador de los la droga con bajas concentraciones plasmáticas ovalores de HDL ocurre principalmente en pacientes ausencia de metodología para la determinación decon valores iniciales de HDL bajos (5). En la sus concentraciones plasmáticas.población estudiada por nosotros, en el grupoatorvastatina amorfa (Atovarol ®), 5 de 20 pacientes CONCLUSIÓNtuvieron valores pretratamiento ≥ 50 mg/dL y unpaciente ≥ 60 mg/dL. En el grupo atorvastatinacristalina (Lipitor ®), 5 de 22 pacientes tuvieron Los resultados de este estudio demuestran lavalores pretratamiento ≥ 50 mg/dL y 6 de 22 equivalencia terapéutica de atorvastatina amorfapacientes ≥ 60 mg/dL. Esto podría explicar la (Atovarol ® comparada con atorvastatina cristalinaausencia de un aumento promedio de HDL, así (Lipitor ®).como una reducción mayor, aunque no significativaen el grupo atorvastatina cristalina (Lipitor ®). REFERENCIAS Señalamos asimismo escasa presencia deeventos adversos así como el buen cumplimientode la terapia por parte de los pacientes, a la dosis 1. Nawrocki JW, Weiss SR, Davidson MH, Sprecher DL, Schwartz ShL, Lupien PJ, et al. Reduction of LDL Choles-ensayada. Hubo solo 2 reportes de efectos adversos, terol by 25 % to 60 % in patients with primary hypercholes-uno de ellos con remisión espontánea y el otro que terolemia by Atorvastatin, a New HMG-CoA Reductaseobligó a suspender el tratamiento. La frecuencia Inhibitor. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Bio-combinada de efectos adversos (1/43 ó 2,3 % para logy. 1995;15:678-682.mialgias y 2/43 ó 4,6 % de diarrea) se encuentra 2. Lawrence Yu, Scott Furness M, Raw A, Woodland Outlawdentro de lo esperado para la atorvastatina y otros KP, Nashed NE, Ramos E, et al. Scientific Considerations of Pharmaceutical Solid Polymorphism in Abbreviatedinhibidores de la HMG-CoA reductasa (6). Se New Drug Applications. J Pharm Research.presentó un caso de intolerancia digestiva en cada 2003;20(4):531-536.grupo y un caso de mialgias que obligó a suspender 3. Morissette ShL, Soukasene S, Levinson D, Cima MJ,el tratamiento en el grupo de atorvastatina amorfa. Almarsson Ö. Elucidation of crystal form diversity of theAunque las mialgias que obligan a suspender el HIV protease inhibitor ritonavir by high-throughput crys-tratamiento son un efecto adverso más grave que tallization. Proc Natl Acad Sci EE.UU. 2003;100:2180- 2184.Avances Cardiol 121
  • EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA ENTRE ATOVAROL ® y LIPITOR ® 4. Oishi Sh, Watanabe T, Higuchi S, Matsumura M, Kikawa 6. Stern RH, Yang BB, Hounslow NJ, MMacMahon M, Abel Y, Toyoki T, et al. Atorvastatin (CI-981) Clinical Pharma- RB, Olson SC. Pharmacodynamics and Pharmacokinetic/ cokinetic Study (1): Relative bioavailability of amorphous Pharmacodynamic relationships of atorvastatin, an HMG- and crystalline preparations of atorvastatin. Jpn Pharmacol CoA Reductase inhibitor. J Clin Pharmacol. 2000;40:616- Ther. 1998;26:1241-1252. 623. 5. Monograph - HMG-CoA Reductase Inhibitors General 7. Malhotra HS, Goa K. Atorvastatin. An updated review of Statement. Medscape DrugInfo, 2006, en: http:// its pharmacological properties and use in dyslipidemia. www.medscape.com/druginfo/monoinfobyid?cid= Drugs. 2001;61:1835-1881. med&drugid=841&drugname=Atorvastatin+ Oral&monotype=genstatement&monoid=300901 Correspondencia: Dr. Esteban Kondracki &mononame=HMG-CoA%20Reductase%20Inhibitors %20General%20Statement&print=1 Laboratorios Vivax Pharmaceuticals, Centro Berimer, Torre Oeste, Piso 2, Calle Vargas, Boleíta Norte, Caracas 1070, Venezuela. Correo electrónico: esteban.kondracki@vivax.com.ve122 Vol. 27, Nº 3, septiembre 2007