Pkd News Mai 2009

Actualités Recherche Polykystose Rénale autosomique dominante Kystes et autres choses Mai 2009

Plan
Clinique (Bedside)
Nouveaux critères échographiques
Histoire familiale et gènes
De bonnes raisons de génotyper
Fondamentale (Bench)
Vers un modèle en trois coups
Des kystes et des centrosomes
Traitement

Nouveaux critères échographiques Critères échographiques de Ravine Age Nombre de Kystes pour porter le diagnostic < 30 ans Au moins 2 kystes dans les deux reins 30-59 ans Au moins 2 kystes dans chaque rein >= 60 ans Au moins 4 Kystes dans chaque rein Exclusion du diagnostic si moins de 2 kystes rénaux après 30 ans

Nouveaux critères échographique Critères échographiques universels de Pei Age Nombre de Kystes pour porter le diagnostic 15-39 ans Au moins 3 kystes unilatéraux ou bilatéraux 40-59 ans Au moins 2 kystes dans chaque rein >=60 ans Au moins 4 kystes dans chaque rein Exclusion du diagnostic si moins de 2 kystes rénaux après 39 ans

Histoire familiale et gènes
Est ce que je suis muté dans PKD1 ou PKD2 ?
Barua et Al JASN 2009
Si un membre de la famille a dialysé avant 55 ans, la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD1
Si un membre atteint n'est pas en dialyse après 70 ans , la PKD est certainement secondaire à une mutation dans PKD2

Rosetti, KI 2009.
Identification d'un nouveau mode de transmission d'une maladie kystique liée à PKD1
Les polymorphismes de PKD1 peuvent affecter le devenir de la maladie

De bonnes raisons de génotyper Huang Transplantation 2009

Le génotypage permet
Une certitude diagnostic,
Fournit un outil pronostic,
Aide au choix du donneur vivant
Il doit s'intégrer dans une analyse de l'histoire familiale.

L'histoire naturelle de la polykystose rénale autosomique dominante pose deux questions?
Pourquoi une telle variabilité d'expression?
Pourquoi tous les néphrons ne sont pas kystique?
Le modèle en deux coups a été proposé.

Quand les souris apportent leur contribution...
L'invalidation génique de Pkd1 ou de Pkd2 est responsable d'une mort in utéro de la majorité des animaux

Pour résoudre ce problème, des animaux chez qui l'absence de Pkd1 peut être controlée ont été créés: les KO conditionnels.
La souris est différente de l'homme, la néphrogenèse se poursuit après la naissance. Néphrogenèse=prolifération

Piontek Nature med 2007
Le moment de l'invalidation génique de Pkd1 est essentiel.
Avant p14, on observe une maladie kystique grave et de développement rapide
Après p14, on observe une maladie peu sévère.
Ces résultats ont été confirmés par trois groupes.

Vers un modèle en trois coups 3 semaines 3 mois

Comment induire de la prolifération dans le parenchyme rénal?
Il faut faire proliférer un épithélium qui ne le fait pas normalement.
Induire une nécrose tubulaire aigue
Ischémie rénale, Takakura HMG 2009
Néphrotoxique, Happé HMG 2009

Et avant le troisième coup, un nouveau deuxième coup
Les mutations somatiques sont difficiles à mettre en évidence dans les kystes. Il y a de nombreux arguments pour penser que ce modèle est pertinent.
Il est possible d'imaginer d'autres deuxièmes coups.
Li, Nature medicine 2008.

TNF  et Kystes
Le TNF  est une cytokine pro inflammatoire
Elle est présente dans les kystes
Le TNF  modifie la localisation de la polycystine-2 . Elle n'est plus localisée au bon endroit.
Si traite des animaux Pkd2 +/- par injection de TNF augmentation du nombre de kystes
Si traite ces animaux par un inhibiteur du TNF  , il n'y a plus de kystes.

Un modèle en trois coups

La kystogenèse, les legos mal empilés
Anomalie de la polarité planaire
Comment ça marche? Normal tubule Pre-cystic tubule Mo zOfd1 Zebrafish 72hpf

La kystogenèse, les legos mal empilés Bonnet HMG 2009

La kystogenèse, les legos mal empilés

Modèle en trois coups Impact clinique
La prolifération et l'inflammation sont chez l'animal des facteurs initiateurs de nouveaux kystes
Si ce modèle est vrai chez l'homme, il faut éviter:
Les épisodes de nécrose tubulaire aiguës
Éviter les inflammations chroniques prolongées systémiques
Éviter les pyélonéphrites aigües et les hémorragies intrakystiques.
Important travail clinique à mettre en place

Le cil primaire passionne le monde ... des kysteurs.
Au pied du cil, le corps basal: un centrosome modifié.
Nous avons créé une souris surexprimant PC-2 (burtey, NDT 2008). Ces animaux ont des anomalies cellulaires (Burtey CBI 2008).

Des kystes et des centrosomes Bettencourt-diaz NRMCB 2007

Les fibroblastes de nos animaux transgéniques ont un nombre anormal de chromosomes

Les animaux transgéniques ont un nombre anormal de centrosomes fonctionnels

Nous avons confirmé ces données dans un modèle de sous expression de Pkd2 (animaux invalidés):
2% des cellules avec deux copies de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes
14% des cellules avec une copie de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes
31% des cellules sans copie de Pkd2 présentent plus de 2 centrosomes

Des kystes et des centrosomes Battini HMG 2009

Thérapeutique
Homme:
Essais en cours (Inhibiteur de mTOR, tolvaptan, octreotide, Bloqueurs du RAS)
Publié: Omega3= échec
Souris:
Triptolide (Leunenroth PNAS 2008)
Inhibiteur de CFTR (Yang JASN 2008)
Etarnecept

Thérapeutique
Prudence sur l'extrapolation à l'homme et à des modèles liés à PKD1 ou PKD2.
Pourquoi?
Expérience des inhibiteurs de MAPK/ERK
Omori, JASN 2006 et souris pcy
Shibazaki, HMG 2008 et KO Pkd1
Ça ajoute une molécule dans le pipe-line, c'est bien, mais il faut des essais cliniques randomisés avant de conclure.

Conclusion
La recherche dans la polykystose rénale autosomique dominante est un champs fertile.
Une pathologie complexe
Importance de ne pas systématiquement extrapoler ce qui est obtenu chez l'animal à l'homme et attention aux modèles non PKD1/2
La mise en place de cohortes de patients génotypées retrospectives et prospectives est un enjeu majeur.

Pkd News Mai 2009

by kyste on Jun 15, 2009

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