Download as PDF, PPTX
Uploaded byKuniaki Sano
抗菌薬と細菌について改訂版
最新の改訂版 http://bit.ly/kihonnosaikin SlideShareでPDFでの置き換えが不可のため最新版はGoogleDriveでシェアしています。 2018年10月16日 細菌の覚え方を数枚追加 他に数枚追加（全309スライド22MB） 2018年3月29日 細菌の日本語の語呂合わせ等を加筆（全291スライド21MB） 2017年11月22日 細菌の語呂合わせの加筆と内容の小変更 2017年7月12日 "ペニシリンアレルギー" 加筆 2017年4月10日 "抗菌薬を投与する時" 加筆 2016年12月13日 加筆 表記を"改訂版"へ 2015年5月12日 加筆 Ver.2.01 へ 2015年5月5日 改訂 Ver.2 へ 2013年6月17日 SlideShare 公開 2011年8月12日に研修医向けの講義資料として作成 元の題名は「抗生剤と細菌について」 不定期で加筆/改訂する予定
抗菌薬と細菌について改訂版
- 1. 抗菌薬と細菌について。 「抗生剤と細菌について。」 改訂版 薬剤師 佐野 2011/08/12作成 2013/06/17 公開 2015/05/05 改訂 2016/12/13 改訂 2017/04/10 加筆 2017/07/12 加筆
- 2. ご覧頂きありがとうございます • このスライドは2011年に当院の研修医教育用に作成した 「抗生剤と細菌について。」を加筆訂正したものです。 • 抗菌薬と細菌について学び始めた医学生、研修医、薬剤 師、看護師、検査技師等を対象にしています。 •2016年に大幅に加筆し、「2016年12月改訂版」としま した。以前のバージョンのPDF➾GoogleDrive Dropbox • 各臓器の感染症についての詳細な事項は、成書を参照し て下さい。
- 3. 抗菌薬は難しいか？ • 疾患名から導く治療法が一つでない • 細菌性肺炎と一口に言っても 起炎菌？➾肺炎球菌？緑膿菌？レジオネラ？ 投与薬剤は？➾ペニシリン系？セフェム系？ •結びつきが複雑で、混乱する • 結局、よくわからくてイヤになる…
- 4. なぜ混乱するのか • 細菌の種類が多い • 抗菌薬の種類が多い •起因菌の推定が難しい • 上記の組み合わせが複雑… *研修医との会話より
- 5. やはり難しそうだ • 一度整理することが重要です。 • このまとめでは細菌と抗菌薬を整理します。 •抗菌薬の使い方の基礎を整理します。 • 加筆でスライドが増えすぎましたので… 文字だらけのスライドは飛ばしてもいいです。 詳細が知りたいなぁと思った時に読んで下さい。 まずは図表のあるスライドだけでも読んで下さい。
- 6.
- 7.
- 8. 抗菌薬は一般名で！ • 製品名は、薬剤師に聞けばいいんです。外勤先 に同じ製品名の抗菌薬があるとは限りません。 • 略号は慣れます。英語名を知れば簡単です。 感受性試験を読むときには略号が役立ちます。 •このスライドは『略号』でいきます。普段の薬 剤がイメージしやすいように一応、製品名（先 発品）を併記します。
- 9.
- 10. 抗菌薬の勉強は… • いきなりすべての抗菌薬を覚えるのは無理です。 間違いなく挫折するし、混乱する。 • まずは、重要な細菌に使われる抗菌薬を把握する。 •汎用されるセフェム系の抗菌薬を分類する。 • 次にペニシリン系、カルバペネム系、キノロン系、 アミノグリコシド系と勉強していく。 • この時に、細菌をイメージしながら勉強する。
- 11. 抗菌薬を勉強する前に • 製薬メーカーの抗菌薬と細菌の表は参考程度にする ➾vitroの結果が表記されている ➾臨床上無効な細菌もいる • 製薬メーカーの話は半分だけ信じる ➾おいしいことしか言わない ➾新薬の場合は未知の副作用がある •ついでに細菌のことも知っておく ➾主な感染疾患の起因菌はそんなに多くない ➾第一選択薬をおさえる
- 12. 細菌の勉強？ • 一部を除いて細菌学的特徴はいらない • 鞭毛や莢膜の構造がどうの･･･なんて知識は、 とりあえずはおいておく •グラム染色性、おおまかな形態が重要 ➾陽性(Positive) or 陰性(Negative) ➾球菌(Coccus) or 桿菌(Rod)
- 13. グラム陽性菌と陰性菌？？ 細胞膜 グラム陽性菌 グラム陰性菌 グラム陽性菌は厚い細胞壁を持つ グラム陰性菌は薄い細胞壁の外側に外膜を持つ ABPC とPCG の決定的な違いは、外膜を透過するか否か セフェム系は外膜の透過性と透過速度がペニシリン系より優れている 細胞壁 外膜
- 14.
- 15.
- 16. 細菌の整理 臨床上の重要な細菌が多い菌種とは 球菌(coccus) 桿菌(rod) グラム陽性 グラム陽性球菌グラム陽性桿菌 グラム陰性 グラム陰性球菌 グラム陰性桿菌 「基本的にはGPC、GNRが重要菌種で嫌気性菌も染まります」
- 17. グラム染色 • 簡便な方法で、細菌を推定できる。 • 試料固定➾染色➾脱色➾染色➾乾燥➾検鏡 •一連の作業は30分もあれば終わる。 • 鏡検は数をこなすことと答え合わせをすること。 • 細菌担当の検査技師の技術/知識も頼りにする。
- 18.
- 19. グラム陽性球菌 Gram-Positive Coccus 「重要なのは3つの球菌~coccusです！」 菌種とその代表的な感染症 ブドウ球菌属 Staphylococcus 血流感染 蜂窩織炎 連鎖球菌属 Streptococcus 肺炎髄膜炎 腸球菌属 Enterococcus 感染性心内膜炎(I.E.) 尿路感染
- 20. Staphylococcus = ブドウ球菌 Streptococcus= 連鎖球菌 Enterococcus = 腸球菌 Streptococcus pneumoniae 肺炎球菌 「陽性球菌はそのグラム染色からある程度の 細菌の予測がつきます」 立体的に増殖するためブドウ状に見えます 腸球菌は通常5つ程度までの連鎖となります スタフィロコッカス ストレプトコッカス エンテロコッカス ニューモニエストレプトコッカス 肺炎球菌は通常2つの球菌が繋がった双球菌です
- 21. グラム陽性球菌詳細 属 代表菌 常在性主な感染症 ブドウ球菌 Staphylococcus S.aureus 黄色ブ菌 ○ 皮膚 鼻腔 皮膚軟部組織感染(SSTI) I.E. 菌血症 カテ感染 静脈炎 骨髄炎 (喀痰培養のMRSAはほとんどが定着) S.epidermidis 表皮ブ菌 連鎖球菌 Streptococcus S.pneumoniae 肺炎球菌 ○ 咽頭 皮膚 肺炎、中耳炎、髄膜炎 市中肺炎の起炎菌1位！ S.pyogenes A群溶連菌 咽頭炎、壊死性筋膜炎 腸球菌 Enterococcus E.faecalis ○ 腸管 尿路感染、腹腔内*、感染性心内膜炎 (基本的に弱毒菌)E.faecium *腹腔内感染への関与は不明
- 22. グラム陽性球菌の特徴 カタラーゼ 形状 溶血性など代表菌名 陽性 ブドウ 房状 コアグラーゼ陽性 S.aureus(MSSA, MRSA) コアグラーゼ陰性(CNS) S.epidermidis, S.saprophyticus 陰性 長い 連鎖 α溶血 S.anginosus β溶血 A群 S.pyogenes B群 S.agalactiae 短い 連鎖 α溶血 S.pneumoniae γ溶血 Enterococcus spp 「グラム染色の菌形状、溶血性からある程度の予測が可能です」
- 23. コアグラーゼとは？ 「ブドウ球菌を分類するときに出てくる コアグラーゼとはなんですか？」 酵素の1種で、血漿を固める働きをします 「黄色ブドウ球菌(S.aureus)はコアグラーゼを持っています。 一方で、S.aureus 以外のブドウ球菌は持っておらず、 Coagulase NegativeStaphylococci(CNS)と総称されています。 S.aureus はこの特徴のため、病原性が強いと言われます」
- 24. コアグラーゼは S.aureus を 免疫系から隠してしまう！ フィブリン S.aureus 好中球 「フィブリン塊を隠れ蓑にして貪食作用を回避しています S.aureusによる感染症は"やっかいな"というイメージがあります」
- 25. S.aureus の種類 1. ペニシリナーゼ非産生のS.aureus ➾ペニシリンで治療できるが、現在では全黄ブ菌の5-10% 未満しかいない 2.メチシリン感受性のS.aureus（MSSA） ➾ペニシリナーゼ産生型で、基本的にはCEZ or CEXが第一 選択となる（欧米ではオキサシリン） 3. メチシリン耐性のS.aureus（MRSA） ➾βラクタム系抗菌薬の標的であるPBP2が変異しているた め、MRSA専用の抗菌薬を用いる セファメジン ケフレックス
- 26. MSSA ﾍﾟﾆｼﾘﾅｰｾﾞ(−) MSSA ﾍﾟﾆｼﾘﾅｰｾﾞ(＋) MRSA PCG ABPC ◯ ✕ ✕ CEZ CEX ◯◯ ✕ VCM等の 抗MRSA薬 △ △ ◯ S.aureus の種類 「MSSA が急に MRSA へ変異することはありません。 入院患者さんで新たに検出された場合には院内での感染が疑われます。 抗MRSA薬は MSSA にも効果がありますが、 抗菌力はPCGやCEZに劣ると言われています。」
- 27.
- 28. レンサ球菌は溶血性が重要 β溶血 強い病原性のため 菌種を細分化➾ A群 S.pyogenes （化膿性連鎖球菌） B群 S.agalactiae C/G群S.dysgalactiae α溶血 S.anginosus group S.pneumoniae（肺炎球菌） γ溶血 Enterococcus 属 ピオゲネス ニューモニエ 「溶血性は病原性の強さを示し、β>>α>γ となっています。 “群”はLancefield分類と呼ばれ、病原性の強いβ溶血の レンサ球菌を分類するために考えられたものです」 「α溶血を示す菌（口腔内常在菌）は通常弱い病原性ですが、 肺炎球菌は例外で強い病原性を示します」
- 29. 分類 通称 菌名主な感染症 抗菌薬 A群 Group A A群溶連菌 GAS Group A Streptococci S.pyogenes 咽頭炎 とびひ* 壊死性筋膜炎 PCG or ABPC ＋ CLDM CLDMは毒素産生抑制、 分裂段階の菌にも効果 的で菌量に効果が左右 されない活性、優れた 組織移行性を期待して 併用されます B群 Group B B群溶連菌 GBS Group B Streptococci S.agalactiae 産道感染からの 新生児髄膜炎 C/G群 C/G群溶連菌 S.dysgalactiae 基礎疾患ある患者の 皮膚感染症 β溶血性連鎖球菌 「基本的にPCG感受性で、耐性の報告はほとんどありませんが、 これらの皮膚軟部組織感染は重症化しやすく注意が必要です」 *伝染性膿痂疹：S.aureusも起因菌
- 30. Enterococcus = 腸球菌 E.faecalis：ほぼこいつ E.faecium：ほぼ見かけないが耐性度が高い 腸球菌= γ溶血 = 弱毒菌 セフェム系は無効(生まれつき耐性) カルバペネム系も効果は弱い フェカーリス フェシウム ➾感染性心内膜炎 血流感染 尿路感染 *β溶血を示す株もある *α溶血を示す
- 31. 腸球菌属の感受性は注意 • セフェム系は 1st～4th全て無効 • LVFX:S ST:Sでも、尿路感染 のみ効果あり • IPM/CS:Sでも、他のカルバペネムは効果弱い • E.faecalisの第一選択薬は PCG or ABPC • E.faeciumの第一選択薬は VCM • VCM耐性腸球菌の第一選択薬は LZD • 心内膜炎では GM を併用(1mg/kg x3) ただし高度耐性試験を実施しMIC(<500)を確認 クラビット チエナム ゲンタシン Enterococcus spp バクタ
- 32. GPCの第一選択薬 菌名 PCG orABPC 第一選択薬 ブドウ球菌属 ▲ MSSA→CEZ MRSA,CNS→抗MRSA薬 連鎖球菌属* ○ PCG：200-400万単位 x6 (PCG：>1200万単位/day) ABPC：2g x4-6腸球菌 属 E.faecalis ○ E.faecium × VCM or TEIC VCM耐性菌→LZD *肺炎球菌にてPCG,ABPCのMIC≦2の場合 MIC≧4ではCTX or CTRX 「PCG or ABPCが『使えるか、使えないか』を基本とします」 「PCG or ABPCが使える場合には、ガッツリ投与が基本！」 ペニシリン ビクシリン セファメジン バンコマイシン テイコプラニン ザイボックス クラフォラン ロセフィン
- 33. グラム陽性球菌の耐性 MSSA (Methicillin-sensitive S.aureus) S.aureus 黄ブ菌 S.pnuemoniae 肺炎球菌 PRSP (Penicillin-resistance S.pneumoniae) E.faecium 腸球菌 VRE (Vancomycin-resistanceE.faecium) 元の細菌 耐性菌 ・ペニシリナーゼの産生 ・PBPの変化(PBP2’の産生) ・低親和性PBPの産生 ・壁合成作用点の変化 それぞれの耐性機構とは 耐性機構 MRSA (Methicillin-resistance S.aureus) PBP = Penicillin Binding Protein ペニシリン系、セフェム系が妨害する細胞壁を作る酵素
- 34. • メチシリン発売(1959年)の3年後に確認 • ペニシリン結合タンパク質が変異し耐性 •接触感染によって感染が拡大する • 欧米では、市中感染型のMRSAが問題となっている • 国内のβラクタム系抗菌薬はすべて耐性 • VCM, TEIC, ABK, LZD, DAP で治療する Methicillin-Resistant Stapylococcus aureus メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
- 35. 抗MRSA薬 骨髄炎 8週間 6-8mg/kg 髄膜炎14日間 TDM 10-15 15< <2 目標濃度 重症:15-20 重症:20-30 高齢者:<1 (μg/mL) ピーク 設定なし 設定なし 15-20 通常の 1g 負荷投与 5mg/kg 600mg 4-6mg/kg 用法用量 x2-3 必要 x1 x2 x1 必ず1時間 初日は最低 理想体重 内服も 実体重 以上で点滴 600mg x2 で計算 同用量 で計算 CLcr×25 負荷投与量 CLcrが体重の 腎機能 ↑分1-2へ 40-80 1/2未満なら ごとの 腎機能別 ＜20 600mgx2 2TD 2日に1回 用法用量 <30 用法用量 500-750mg 20-40 1/3未満なら 調節不要 4-6mg/kg *薬剤部にて 2日に1回 500mgx2 2TD 3日に1回 2日に1回 投与設計を 10mg/kg 初日は最低 投与は 8mg/kg 行っています x1* 600mg x2 推奨で 2日に1回* 10mg/kg その後は きない 4-6mg/kg HD後に* TDMで決定 HD後に 腎障害 肝障害 腎障害 汎血球減少 CK上昇 500mg 200mg 200mg 600mg 350mg ¥1,701 ¥3,895 ¥3,379 ¥17,779 ¥13,154 *DAPの溶解方法等について *VCM透析時:初回のみ15-20mg/kgの投与OK TDMは不要 HD トラフ *DAP:CHDFの投与方法は海外の報告 CHDF CLcr<80 腎機能低下 例では副作 用出やすい 報告あり CLcr>80 備考 主な副作用 1V含量 *VCM, TEIC, ABKは初期投与設計を行っています。薬剤師に連絡を。 薬価 MRSA感染症の治療ガイドライン2014の第一選択薬 MRSA感染症の治療ガイドライン2014の代替薬 MRSA感染症のガイドラインの第1選択 MRSA感染症のガイドラインの第2選択 1-1.5g x2
- 36. Penicillin-Resistant Streptococcus Pneumoniae 「PRSPの定義は髄膜炎以外の感染症では 2008年に変更されました」 髄膜炎 PCG-MIC PSSP感受性 ≦0.06 PRSP 耐性 0.12≦ 髄膜炎以外 PCG-MIC PSSP 感受性 ≦2 PISP 軽度耐性 4 PRSP 耐性 8≦ ペニシリン耐性肺炎球菌
- 37. 肺炎球菌の感受性 PCG CTX MEPM EM LVFX 0 25 5075 100 S I R 97.4% 95.8% 81.7% 11.1% 96.3% 86.2% JANIS調べ 2013年度 髄液検体以外
- 38.
- 39. • VCM標的部位の変化 • 1986年に英国で報告 •アメリカでは腸球菌の10-20% • ヒトだけでなくペット、家畜にも存在 • 日本でも増加傾向にある Vancomycin-Resistant Enterococci バンコマイシン耐性腸球菌 •バンコマイシン耐性腸球菌 バンコマイシン
- 40.
- 41. グラム陰性桿菌を分けてみる 「いろいろな本に載っている分け方が一番いいです」 「GNR は GPCより種類が多くて、覚えきれないのよ」 「菌の頭文字のやつね。えーっと、PEK、HEM、SPACE！」 ペック ヘム スペース
- 42. PEK と HEM 腸内細菌の代表で、尿路感染の3大起炎菌、PEKとは？ Proteusmirabilis プロテウス菌 院内の尿道カテ関連感染が多い Escherichia coli 大腸菌 尿路感染症起因菌の1位！ Klebsiella pneumoniae 肺炎桿菌 基礎疾患のある肺炎にも 上気道感染の起炎菌と腸内細菌、HEMとは？ Haemophilus influenzae インフルエンザ桿菌 小児髄膜炎1位 Enterobacter エンテロバクター 院内感染の起因菌 Moraxella catarrhalis モラキセラ 小児の中耳炎、副鼻腔炎 「Enterobacterは仲間はずれ(腸内細菌科の菌)なので、 ”E”をとって私は“HaM”で覚えています」 ハム
- 43. 「PEK」の「P」 Proteus mirabilis • Proteus感染症の殆どが尿路感染症だが、市中の尿路感染症の起因菌 としては1-2%程で、尿道カテーテル関連感染症では10-15%まで上 昇する。(90%程度がP.mirabilisによる) •ウレアーゼ活性(尿素➾アンモニア)が高く、尿をアルカリ化し、カテ 内の結石とバイオフィルム形成を助長する。そして、その結石やバ イオフィルムに隠れ、持続的に感染を起こすことがある。 • P.mirabilis はABPCもしくはCEZ(1stセフェム)での治療が可能。た だしESBLを産生することもあるので感受性には注意が必要。 • 仲間の P.vulgaris はセファロスポリナーゼを産生するため、通常は3 世代セフェムで治療する。SBT/ABPCは効果あり。 「ESBLについては後述します」 プロテウス ミラビリス ブルガリス
- 44. 「PEK」の「E」 Escherichia coli • 人の腸内細菌叢の通性嫌気性菌の大部分を占めている。 (腸内細菌叢の99%は偏性嫌気性菌のためE.coliの菌量としては1%未満) •膀胱炎の90%、急性腎盂腎炎の90%、慢性前立腺炎の80%の起因菌。 E.coli の感染症で最も多いのが尿路感染症である。腸管穿孔による腹腔 内感染症も起こす。 • 新生児髄膜炎の2大起因菌の一つである。(もう一つはGBS) • E.coli は通常どの抗菌薬にも感受性を示すが、近年のキノロン系の多用 によりキノロン耐性菌が増加している。 • ESBLを産生することがあるため、感受性には注意が必要。 エシュリキア コーリ Group B Streptococcus
- 45. 「PEK」の「K」 Klebsiella pneumoniae • 日本語名は肺炎桿菌で、尿路感染症の起因菌としては1-2%程度であ る。口腔咽頭に常在していることがある。 •アルコール依存症、糖尿病等の基礎疾患を有する患者では重症の市中肺 炎を起こす。 • 市中で肝胆道系疾患のない患者に肝膿瘍を起こすことがあり、この場合 には眼、中枢神経系、肺などに転移しやすい。 • K.pneumoniae, K.oxytoca ともにペニシリナーゼを産生する。 K.oxytoca は新生児の菌血症の起因菌として重要である。 • Klebsiella はESBLを産生することもあるので注意。また、カルバペネム 系を破壊するカルバペネマーゼを産生することもある。 クレブシエラ ニューモニエ オキシトカ
- 46. PEKの特徴と抗菌薬 細菌名 主な感染症 主な抗菌薬注意 Proteus mirabilis 尿路感染症 特に院内カテ関連 注射 ABPC or CEZ 内服 CEX or CCL ﾃﾄﾗｻｲｸﾘﾝ系には もともと耐性 Escherichia coli 泌尿器の市中感染全般* 腹腔内感染症 キノロン系への 耐性増加中 Klebsiella pneumoniae ｱﾙｺｰﾙ中毒での市中肺炎 院内での菌血症 SBT/ABPC or CEZ CEX or CCL βラクタム系への 耐性菌増加中 「PEKはペニシリン系とセフェム系抗菌薬を破壊してしまう ESBLを持つことがあるので注意が必要です。」 *尿道炎/膀胱炎/腎盂腎炎/急性前立腺炎 ビクシリン セファメジン ケフレックス ケフラール ユナシン ペニシリナーゼ産生菌増加中！ ABPC, CEZは感受性のある菌のみ！
- 47. ESBLとは？ 「Extended Spectrum Beta-Lactamaseの略で 基質拡張型βラクタマーゼと日本語ではいいます。 ペニシリン系しか分解できなかった酵素が、 すべてのセフェム系抗菌薬まで分解できるようになったものです」 「さっきから出て来る”ESBL”ってなんですか？ 授業ではこれの拡散が問題になっていると言っていました」 「”PEK”が主に産生し、プラスミドで他の腸内細菌科の細菌に その酵素の設計図を渡してしまうのが問題になっています」
- 48. HaMの「Ha」 Haemophilus influenzae • グラム陰性の小さな桿菌で球菌に見えることもある。インフルエンザ(流行性感冒) の原因菌と誤認されたため紛らわしい名が付いている。 •莢膜を持つタイプと持たないタイプがいる。 莢膜あり:血清型b型が重要で「Hib」と呼ばれる。 莢膜なし:血清型別不能株は「NTHi」と呼ばれる。 • Hib:主に2歳未満の髄膜炎、2-7歳の急性咽頭蓋炎が重要 ➾ワクチン(ヒブワクチン)接種で予防することができる。 • NTHi:小児中耳炎の3大起因菌の1つ(S.pneumoniae, M.catarrhalis) 成人では副鼻腔炎、COPD急性増悪の起因菌の1つ(上気道の常在菌) • 抗菌薬への感受性は、Hib/NTHiで差はないが、国内ではBLNARが増加している。 ヘモフィルス インフルエンザ H.influenzae type b non-typable H.influenzae 「BLNARについては後述します」
- 49. HaMの「M」 Moraxella catarrhalis • グラム陰性の双球菌で、Branhamellacatarrhalis と呼ば れることもある。 • 小児(-75%)の鼻腔内/咽頭に定着しており、小児中耳炎の 3大起因菌の1つ(H.influenzae, S.pneumoniae)である。 • 成人での定着は少ない(1-3%)が、COPD急性増悪の起因菌 の1つで、頻度は H.influenzae に次ぐ。 • 基本的にペニシリナーゼを産生するため、PCGとABPCに は耐性を示す。 モラクセラ カタラーリス ブランハムラ
- 50. HaMの特徴と抗菌薬 細菌名 主な感染症 主な抗菌薬注意 Haemophilus influenzae 乳児:髄膜炎(Hib) 小児:中耳炎 副鼻腔炎 成人:COPD急性増悪* 髄膜炎:CTX or CTRX その他注射:SBT/ABPC 内服:CVA/AMPC BLNAR株に 注意 Moraxella catarrhalis 小児:中耳炎 副鼻腔炎 成人:COPD急性増悪* 注射 SBT/ABPC or CTM 内服 CVA/AMPC or CCL 基本的に ペニシリナーゼ 産生 「HaMはPEKと異なり、腸内細菌科の細菌ではありません。 喉に生息して、特に小児での感染症で注意が必要です」 *細菌性ばかりでなくウイルス性、環境もある クラフォラン ロセフィン ユナシン オーグメンチン パンスポリン ケフラール
- 51. H.influenzaeのBLNAR株とは？ 「Beta-Lactamase Negative ABPC-Resistanceの略で βﾗｸﾀﾏｰｾﾞ(ﾍﾟﾆｼﾘﾅｰｾﾞ)を作ってないのにABPCに耐性を示す株の ことで、主にH.influenzaeに対して使用されます」 「H.influenzaeの項ででてきた、"BLNAR"とはなんですか？」 「ということは、H.influenzaeでペニシリン系に耐性を示すのは ペニシリナーゼ産生株と分解酵素がないのに耐性となる株の 2種類がいるということですね！」 ブルナール or ブルナー
- 52. BLNARへの抗菌薬 ABPC SBT/ABPC CTM CTX CTRX 注射 内服 耐性のない H.influenzae ○ ○○ ABPC AMPC βﾗｸﾀﾏｰｾﾞ産生 H.influenzae × ○ ○ SBT/ABPC CTM CVA/AMPC CCL BLNAR型 H.influenzae × × ○ CTX CTRX LVFX AZM 「βﾗｸﾀﾏｰｾﾞ陰性でABPC、CTMが“R”ならばBLNARとなります。 ”I”でも、BLNARと同様に扱います」 ブルナール or ブルナー 「H.influenzaeによる感染症が疑われ、重症の場合には CTXorCTRXの3世代セフェムを選択します」 ビクシリン サワシリン ユナシン オーグメンチン パンスポリン ケフラール クラビット ジスロマック クラフォラン ロセフィン
- 53.
- 54. 細菌性髄膜炎 原因菌 小児(17歳以下) 成人(18歳以上) H.influenzae66.3% 2.9% S.pnuemoniae 27.2% 82.0% その他 6.5% 15.1% 市中 BLNAR、PRSP(PCG:MIC≧0.12)が約50%を占めている 髄膜炎の起因菌は年齢によって異なるため注意が必要！ 院内(外科的処置、手術後) 推定原因菌 empiric S.epidermidis VCM 1g x3 (1.5g x2) + MEPM 2g x3 or CAZ 2g x3 MRSA P.aeruginosa 詳細は成書参照 特に2歳未満の乳児で罹患率が高い
- 55. 年齢と状況 起因菌（基本は下記の1種） 抗菌薬 新生児GBS, E.coli, Listeria, Klebsiella ABPC + CTX 1ヶ月-2歳 S.pneumoniae, N.meningitidis, GBS, H.influenzae type b (Hib), E.coli VCM + 3世代ｾﾌｪﾑ 2-18歳 S.pneumoniae, N.meningitidis, Hib VCM + 3世代ｾﾌｪﾑ 18-50歳 S.pneumoniae, N.meningitidis VCM + 3世代ｾﾌｪﾑ 50歳< S.pneunomiae, N.meningitidis, Listeria, GNR, (GBS) VCM + 3世代ｾﾌｪﾑ + ABPC 頭部外傷/脳外科術後 S.aureus, CNS, GNR(+P.aeruginosa) VCM + 4世代ｾﾌｪﾑ VPシャント S.aureus, GNR(+P.aeruginosa) VCM + 4世代ｾﾌｪﾑ 免疫不全 Listeria, GNR(+P.aeruginosa), S.pneumoniae, N.meningitidis VCM + 4世代ｾﾌｪﾑ + ABPC 細菌性髄膜炎の起因菌は 患者背景によって異なる 「Listeria(L.monocytogenes) はセフェム系に耐性のグラム陽性桿菌です N.meningitidis(髄膜炎菌)はグラム陰性球菌で重症な場合が多いです」
- 56. SPACEとは 「SPA は WaterBug とよばれ、湿潤環境を好む菌です。 A は鏡検では桿菌にも見えるグラム陰性球桿菌です。 SPACE は”SCE”と”PA”に分けると良いです」 環境菌と腸内細菌で医療関連感染の原因となるSPACEとは？ Serratia セラチア Pseudomonas シュードモナス Acinetobacter アシネトバクター Citrobacter シトロバクター Enterobacter エンテロバクター 環境菌 腸内細菌 腸管、皮膚、 呼吸器に、環境にも ･････ Water Bug
- 57. 「SCE」 セラチア、シトロバクター、エンテロバクター 「当院の細菌検査では、中間報告で『腸内細菌』と なります。前述の PEK も『腸内細菌』です」 「『腸内細菌』の仲間って、多そうですね… お腹の中にいる細菌という感じで良いのですか？」 「腸内細菌は人や動物の腸管の中から発見された 細菌の総称で、『腸内細菌科』に属しています。」 「SCEが PEK と異なるのは、健康なヒトにはほとんどいないことと PEK で使用される ABPC や CEZ、CTM を分解する酵素があることです」
- 58. 腸内細菌(科) • 大腸内には多種多様な細菌が存在し、その細菌叢は糞便とほぼ同 じとされている。 • 1gの糞便には10 10~11 個の細菌が存在するが、そのほとんどが Bacteroidesを主とする偏性嫌気性菌である。 • E.coli を含む腸内細菌科の菌は、糞便1g中に10 6~8 個と全体の1％ にも満たないのが実際である。 • 前述の PEK と SCE が腸内細菌科で HaM は腸内細菌科ではない。 • SCE は腸内細菌科だが、健康なヒトにほとんど定着していない。
- 59. 菌種 1g中の菌数 Bacteroides 1010 −1011 Bifidobacterium109 −1010 Eubacterium 109 −1010 Peptostreptococcus 109 −1010 腸内細菌科 106 −108 Streptococcus 105 −108 Clostridium 105 −108 Lactobacillus 104 −108 Veillonella 104 −108 Staphylococcus 103 −105 Corynebacterium 103 −105 Candida 102 −104 総菌数 1010 −1011 ヒト成人の糞便中の細菌叢 Peptostreptococcus 8% Eubacterium 8% Bifidobacterium 8% Bacteroides 77% 腸内細菌科を含むその他の菌種 上位4菌種は偏性嫌気性菌で、腸管内の細菌叢もほぼ同様です
- 60. 「SCE」の「S」 Serratia marcescens • 環境菌で、湿った場所（シンクなど）に生息している。院内感染/ 医療関連感染の起因菌の一つで、セラチア感染症のほとんどを S.marcescens(90%~)が占める。 •気道への定着、汚染された輸液を介して感染する。調製済み輸液か らのセラチア感染が、まれに問題となり、コンタクトレンズからの 角膜炎も報告がある。水に関連したモノからの感染が一般的。 • SBT/ABPCと2世代までのセフェムに耐性を示す。PIPCと3世代セ フェムには通常、感受性を示す。AmpC型βラクタマーゼを過剰産生 することがあるために、重症の Serratia 感染症には3世代セフェム の使用は避ける。ESBL産生が問題となることは少ない(~5%)。 セラチア マルセッセンス
- 61. 「SCE」の「C」 Citrobacter freundii • 健康なヒトにはほとんど定着していない。院内感染/医療関連感染の 起因菌の一つで、尿路感染が50%程度を占める。 •C.freundii はSBT/ABPCと2世代までのセフェムに耐性を示し、治療 に3世代セフェムを用いるが、C.koseri は K.pneumoniae と同様に SBT/ABPCにも感受性がある。 • しかし、まれにAmpC型βラクタマーゼを過剰産生することがあるた めに、重症の Citrobacter 感染症には3世代セフェムの使用は避け る。ESBL産生株が問題となることは少ない(~5%)。 • C.koseri は小児髄膜炎のまれな起因菌で、脳膿瘍を伴うことがある。 シトロバクター フロインディ
- 62. 「SCE」の「E」 Enterobacter cloacae • 健康なヒトにはほとんど定着していない。院内感染/医療関連感染の起 因菌の一つで、エンテロバクター感染症はE.cloacae (~75%)の他に E.aerogenes(~20%)も知られ、E.cloacae はESBLを産生することがある (~30%)。 • 3世代セフェムに元々は感受性だが、近年は耐性株が増加している。 AmpC型βラクタマーゼを過剰産生することがあるため、重症の Enterobacter 感染症の患者には、3世代セフェムは避けるべきである。 • AmpC型βラクタマーゼは抗菌薬によって誘導されるため、試験管内の 感受性と異なる場合がある。 • AmpC産生型ではCFPM、カルバペネム系、キノロン系で治療できる。 エンテロバクター クロアカ
- 63. SCEの特徴と抗菌薬 細菌名 主な感染症 主な抗菌薬注意 Serratia marcescens 医療関連感染 人工呼吸器関連肺炎 カテーテル関連血流感染 カテーテル関連尿路感染 手術部位感染 基本的に院内感染 CTX or CTRX 重症ではCFPM 重症では 3世代セフェム は避ける Citrobacter freundii CTX or CTRX C.koseri⇓ SBT/ABPC or CEZ AmpC誘導型は それほど多くな いが、増加傾向 Enterobacter cloacae CFPM or CPFX 3世代セフェム まで耐性を示す ことが多い 「E.cloacaeは通常、3世代セフェムに感受性を示しますが、 近年の耐性株増加により3世代セフェムを第1選択薬としていません」 *SCEの感受性は施設によって異なるため注意 内服はキノロン系が用いられます クラフォラン ロセフィン シプロフロキサシン *AmpC型誘導能 Enterobacter > Serratia ≫ Citrobacter マキシピーム
- 64. 腸内細菌科(PEKとSCE)への ペニシリン系とセフェム系 菌名 主な 感染症 ペニシリン系 セフェム系(セファロスポリン) ABPC SBT/ ABPC PIPC 1st CEZ 2nd CTM 3rd CTX, CAZ 4th CFPM PEK P.mirabilis 尿路感染 E.coli K.pneumoniae市中肺炎 通常耐性 SCE S.marcescens 医療関連 感染症 通常耐性 通常耐性 C.freundii 通常耐性 E.cloacae çç çç çç çç ⇑βラクタマーゼ産生する株に注意。CEZ耐性もいる。 「PEK と SCE は同じ腸内細菌科の細菌ですが、 使用できる抗菌薬は全然違います」 çç çç
- 65.
- 66.
- 67.
- 68. 「PA」の「P」 Pseudomonas aeruginosa • 土の中、水の中など様々な環境に生息するグラム陰 性のブドウ糖非発酵の偏性好気性菌 •ヒトや動物の腸管内にも生息している • 様々な環境中で生息可能なことから、抗菌薬が効き にくく、耐性を獲得しやすい特徴がある • 抗菌薬はいわゆる「緑膿菌用」を使用する 「ブドウ糖非発酵の偏性好気性菌とは 発酵は行わず酸素による呼吸で生活する細菌です。 基本的に酸素があれば低栄養でも増殖するので注意です」 シュードモナス エルギノーサ
- 69. 「PA」の「A」 Acinetobacter baumannii • 緑膿菌と同様に様々な環境に生息し、乾燥にも比較 的強いグラム陰性のブドウ糖非発酵の偏性好気性菌 •基本的に「緑膿菌用」抗菌薬に感受性 耐性菌には注意。できるだけ併用で。SBT/ABPCのSBTも効果を示す。 • 健康なヒトには感染症を起こさない弱毒の細菌 免疫力の低下した患者には肺炎等の感染症を起こすことがある。 • もともと遺伝子上にカルバペネマーゼ(OXA)を所持 プロモーターがないために産生していない。しかし、外因的にそのプ ロモーターや他の抗菌薬分解酵素を得ると薬剤耐性を示す。 そしてカルバペネム系を使用することで耐性菌のみ選択される。 アシネトバクター バウマニ
- 70. PAの特徴と抗菌薬 細菌名 主な感染症 主な抗菌薬注意 Pseudomonas aeruginosa 医療関連感染 人工呼吸器関連肺炎 カテーテル関連血流感染 カテーテル関連尿路感染 手術部位感染 熱傷部感染 基本的に院内感染 PIPC,CAZ,CFPM等の 抗緑膿菌作用のある 抗菌薬を使用する。 必ず感受性を確認！ 耐性株では 作用機序の違う 抗菌薬の併用を 考慮する Acinetobacter baumannii AZTには もともと耐性 「近年、多剤耐性株が問題となっています。PAの感染症の場合は 必ず感受性を確認し、抗菌薬を最適化しましょう」 *重症の感染症では、重症化/耐性化の予防目的で アミノグリコシドを短期間併用することがある
- 71. PAの主な獲得耐性遺伝子 細菌名 遺伝子の変異による耐性 影響を受ける抗菌薬 Pseudomonas aeruginosa AmpC型の高度発現PIPC, CAZ, AZT ポーリン孔の減少/消失 βラクタム系(含カルバペネム) 排出ポンプの発現 βラクタム系(含カルバペネム) キノロン系 アミノグリコシド系 トポイソメラーゼの変異 キノロン系 LPSの変異 ポリミキシン類 Acinetobacter baumannii 上記の耐性遺伝子に加えて… カルバペネマーゼの発現 カルバペネム系 PBPの変化 βラクタム系 「この耐性機序は、抗菌薬の投与によって発現することがあります。 ESBLやAG不活化酵素はプラスミドで獲得することがあります」 アミノグリコシド
- 72. その他のブドウ糖非発酵菌 非発酵菌となったら『ドキッ』とする → 使える抗菌薬が限られる！ 「STの注射剤、感受性によってはキノロン系、MINO もしくはキノロン+CAZ+GM等の併用で治療します」 P(緑膿菌)、A(ｱｼﾈﾄﾊﾞｸﾀｰ)以外にも注意すべき非発酵菌がいます Stenotrophomonasmaltophilia ステノトロフォモナス マルトフィリア Burkholderia cepacia バークホルデリア セパシア 共に弱毒菌なのですが、感染したら注意です！ ！特に S.maltophilia はカルバペネム系に自然耐性！ バクトラミン
- 73. ブドウ糖非発酵菌の見分け方 「細菌検査で『非発酵菌』と中間報告され、抗菌薬の選択や 治療を急ぐ場合には細菌検査室に確認しましょう」 ブドウ糖 非発酵 発酵 オキシダーゼ 陽性 P.aeruginosa Burkholderia spp Aeromonasspp Vibrio spp 陰性 Acinetobacter spp S.maltophilia 腸内細菌属 PEK, SCE 「オキシダーゼテストを確認すれば緑膿菌かそれ以外を区別できます」 グラム陰性桿菌の分類
- 74.
- 75. 抗緑膿菌薬のまとめ 系統 略号 商品名投与量 ペニシリン PIPC ペントシリン 4g x4 TAZ/PIPC ゾシン 4.5g x3-4 セフェム CAZ モダシン 2g x3 CFPM マキシピーム 2g x3 カルバペネム IPM/CS チエナム 1g x4 DRPM フィニバック 1g x3 MEPM メロペン 1g x3 キノロン CPFX シプロキサン 400mg x2-3 アミノグリコシド TOB トブラシン 5mg/kg x1 AMK アミカシン 15mg/kg x1 「太字だけでも最低限、知っていてください」 「アミノグリコシド系はβラクタム系と併用すると強力です」
- 76. 抗緑膿菌薬の誤解 日本の投与量では無効な薬剤がある 耐性獲得の危険性 SBT/CPZ 1g x4 ﾜｲｽﾀｰﾙ IPM/CS 0.5g x4 ﾁｴﾅﾑ CPZとして 4-6gx4 1g x3-4 治療不可と 考える DRPM, MEPM で代用する
- 77.
- 78. グラム陽性球菌 グラム陰性桿菌 Staphylococcus sp. Streptococcussp. Enterococcus sp. S.aureus S.epidermidis S.pyogenes S.agalactiae S.pneumoniae E.faecalis E.faecium PEK HaM P.mirabilis E.coli K.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalis S.marcescens P.aeruginosa A.baumannii C.freundii E.cloacae SPACE 「ここまでの細菌をまとめます」
- 79.
- 80.
- 81.
- 82.
- 83.
- 84.
- 85. 第1世代 第2世代 第3世代 第4世代 「このような世代にわかれています。 世代毎にスペクトラムは異なります」 CEZ CTMCMZ FMOX CTX CTRX SBT/CPZ CAZ CFPM CZOP
- 86. セフェム系のポイント • ペニシリナーゼで分解されない。 • グラム陰性菌の外膜を通過できる。ただし緑膿菌の外膜は専 用のセフェム系でないと通過できない。 •世代を追う毎にグラム陰性桿菌の抗菌スペクトルは拡大した が、逆に陽性菌へのスペクトルは縮小した。 • しかし第4世代は、グラム陽性球菌にも陰性桿菌にも効果を発 揮する。 • ESBLで分解される。腸球菌にはもともと効かない。
- 87. セフェム系の世代➾ 1st 2nd3rd 4th セフェム系抗菌薬➾ CEZ CTM CMZ FMOX CTX CTRX SBT/ CPZ CAZ CFPM CZOP グラム陽性球菌 （MRSAと腸球菌は除く） グラム 陰性桿菌 ESBL産生菌 は除く PEK HaM SCE PA 嫌気性菌 セフェム系の抗菌スペクトル 1st→4thと世代が上がると、グラム陰性菌への抗菌スペクトルが拡大 近年、3世代セフェムへの耐性菌が増加 B.fragilisのCMZ耐性が増加
- 88.
- 89. 第1世代 第2世代 第3世代 第4世代 CEZ CTMCMZ FMOX CTX CTRX SBT/CPZ CAZ CFPMCZOP 「この抗菌薬をわけていきます。 10個➾6個に減るので覚えやすいかなと」
- 90.
- 91. ②緑膿菌用CAZ:セフタジジム CFPM:セフェピム CAZ は緑膿菌を含むグラム陰性菌にのみ効果的で 緑膿菌専用のイメージで良い。 一方で、CFPM はCAZ が更にグラム陽性菌にも 効果を広げた様な広域な抗菌薬で、重症な SCE の 感染症の第1選択薬として用いられる。 ともに髄液移行性は良好で細菌性髄膜炎に使用できる。 ちなみに CAZ は第3世代、CFPM は第4世代 一般名 一般名
- 92.
- 93.
- 94. セフェム系の世代➾ ①ブ菌用 ②緑膿菌用③嫌気性菌 ④その他 セフェム系抗菌薬➾ CEZ CAZ CFPM CMZ CTX CTRX グラム陽性球菌 （MRSAと腸球菌は除く） グラム 陰性桿菌 ESBL産生菌は除く PEK HaM SCE PA 嫌気性菌 セフェム系の抗菌スペクトル SCEは耐性菌増加 B.fragilisのCMZ耐性が増加 ものすごく簡略化するとこのような感じになります。
- 95.
- 96.
- 97. CEX CCL CTM-HECXM-AX CFDN CPDX-PR CFTM-PI CFPN-PI CDTR-PI 16% 25% 20% 46% 25% 52% 69% 93%95% CEX/CFDN/CPDX-PR/CDTR-PI：サンフォードガイド2015より CFTM-PI : 尿中排泄率より推測 各薬剤インタビューフォームより 単回投与の結果 吸収率 250mg 250mg 200mg 100mg 100mg 100mg 100mg 100mg ケフレックス ケフラール パンスポリンT セフゾン バナン トミロン フロモックス メイアクト 250mg オラセフ
- 98. 経口セフェム • 注射剤と同様に第1~3世代まで分類 • 世代毎のスペクトルは注射剤と類似する •第3世代経口セフェムは腸管吸収が悪く、十分な血中濃度を確 保できない • サンフォードには、CFDN:300mgx2、CPDX-PR:200mgx2、 CDTR:400mgx2の表記有り • PRSPの増加は第3世代経口セフェムの乱用が一因との報告も ある ペニシリン耐性肺炎球菌 1st:CEX 2nd:CCL, CTM-HE, CXM-AX 3rd:左記以外 （CPDX-PR以外は国内未承認用量） セフゾン バナン メイアクト
- 99. • 国内のPRSPの初報告は1988年で、それ以降、急速に全国的に増加した • 欧米と異なりセフェム系の抗菌力を低下させる変異が見られる •国内で開発された経口セフェム系(第3世代全て)はプロドラッグ化の薬 剤が多く、吸収も悪く、吸収に個人差を生じる • 通常投与量でのCmaxは1μg/mL前後で組織移行性も高くない • 上咽頭の常在菌叢に選択圧を加え、PRSPが増加し、乳幼児が集団生活 している場から市中に広がった可能性がある 当時のPRSP：PCG MIC≧0.12
- 100.
- 101.
- 102.
- 103. ペニシリン系の抗菌スペクトル ペニシリン系抗菌薬➾ PCG ABPCPIPC SBT/ ABPC TAZ/ PIPC グラム 陽性球菌 S.aureus MRSA MSSA Streptococcus属 腸球菌属 E.faecalis E.faecium グラム 陰性桿菌 ESBL産生菌は除く PEK P / E K.pneumoniae HaM H.influenzae M.catarrhalis SPACE SCE PA ABPCとPIPCにβラクタマーゼ阻害剤(SBTとTAZ)が配合されるとスペクトルがさらに拡大 抗MRSA薬でのみ治療可能 基本的に耐性 通常は抗MRSA薬を使用する ペニシリナーゼ＋ ペニシリナーゼ＋ Acinetobacterに SBTが有効
- 104. 感受性があれば、GPCには 第1選択薬となる PCG ABPC SBT/ABPC PIPC TAZ/PIPC PCGのスペクトルをE.coli/ P.mirabilisまで拡大 ペニシリナーゼで壊れる SBTの配合でABPCのスペク トルを”HaM”まで拡大 ABPCのスペクトルを ”SPACE”まで拡大 ペニシリナーゼに安定 TAZの配合でB.fragilisにま で効果を示すため、 カルバペネム系に迫るスペ クトルの広さ 改良版 改良版 *BLI:βラクタマーゼ阻害剤,SBTとTAZ ＋BLI ＋BLI 「ペニシリン系は改良版とそのBLI配合剤として 整理すれば良いと思います。 内服薬はそれぞれ、AMPC≒ABPC CVA/AMPC≒SBT/ABPCとみなせます」 スルバクタム タゾバクタム オーグメンチン サワシリンorアモキシシリン 嫌気性菌
- 105. 「未来の子どもたちのためにも、経口第3世代セフェムや それ以上に広域な経口抗菌薬の安易な処方は控えましょう」 「CVA/AMPC+AMPC なんかはお勧めです。 採用のない施設では SBTPCでの代用でOKです。 ただしブドウ球菌や大腸菌を狙うのであれば、 CEXやCCLで必要十分とも言えます。」 オーグメンチン サワシリンor アモキシシリン ユナシン錠 「国内のオーグメンチン（CVA/AMPC＝125/250）は 海外のCVA/AMPC（＝125/500）製剤と比率が異なります。 オーグメンチンを1回2錠で処方するとCVAによる 消化器系の副作用が出現しやすくなります。 そのため、オーグメンチン+アモキシシリンの様な併用処方を する場合があります。」 ケフレックス ケフラール
- 106.
- 107.
- 108.
- 109. MDRP：多剤耐性緑膿菌 「2種類います。MBLを持つタイプと持たないタイプ 他の緑膿菌にも耐性が伝播するMBLを持ったMDRPが最も危険！」 MBL AMK不活化 ポーリン変異 キノロン耐性 プラスミド プラスミド 染色体 染色体 「MBL、AMK不活化遺伝子はプラスミドで 獲得しなければ緑膿菌でも発現しない。」 カルバペネム系耐性 LVFXMIC≧4 or CPFX MIC≧4 且つ IPM or MEPM MIC≧16 且つ AMK MIC≧32 カルバペネム系耐性 MBL:メタロβラクタマーゼ➾カルバペネム系も分解する酵素
- 110.
- 111.
- 112. 抗菌薬➾ ペニシリン系 セフェム系(セファロスポリン) カルバ ペネム 系 ニュー キノロ ン系 アミノ グリコ シド系 ポリミ キシン 系 グラム陰性菌⇓ABPC PIPC SBT/ ABPC TAZ/ PIPC 1st CEZ 2nd CTM 3rd CTX 3rd CAZ 4th CFPM IPM MEPM CPFX TOB CL PEK P.mirabilis R P.vulgaris R R R R E.coli K.pneumoniae R HaM H.influenzae R データ なしM.catarrhalis R SCE S.marcescens R R R R R C.freundii R R R R C.koseri R R E.cloacae R R R R E.aerogenes R R R R PA P.aeruginosa R R R R R A.baumannii R SBT感受性 ABPC耐性 R R R SB S.maltophilia R R R R R R R R R B.cepacia R R R R R R R R R R 主なグラム陰性桿菌の自然耐性*実際には他の耐性機構により細菌によって耐性が拡大しているものもある。参考:EUCAST Expert Rules Ver.3.1 3rd
- 113. 2つの重要なβラクタマーゼ グラム陰性桿菌での主なβラクタマーゼとは ESBL：基質拡張型βラクタマーゼ ペニシリナーゼが変化してセファロスポリナーゼに！ E.coli や Klebsiella属に多い ペニシリン・セフェム系が無効→カルバペネム系で治療 MBL：メタロ-βラクタマーゼ カルバペネム系も分解する最強のβラクタマーゼ！ すべてのβラクタム系抗菌薬が無効 →キノロン系、STで治療 一番の問題は、ほかのGNRに伝播すること！ スタンダードプリコーション、一行為一手洗い、が重要！ S.maltophilia のMBLは染色体性のため伝播しない
- 114. βラクタマーゼ？ 「ESBL も MBLも βラクタマーゼ？」 「細かく分類するとキリがないのですが、大まかに4つに分類されています」 βラクタマーゼと一口に言っても、色々種類があり、 現在では約1500種類もあると言われています。 βラクタマーゼもPBPの一種で、βラクタム系の薬剤と 結合します。PBPはその結合(ついたら離れない)で 失活しますが、βラクタマーゼは次々にβラクタムを分解します。
- 115. Amblerの分類 Class 名前 所在産生菌 活性中心 A ペニシリナーゼ プラスミド PEK セリン B カルバペネマーゼ (メタロβラクタマーゼ*) 染色体 プラスミド S.ﾏﾙﾄﾌｨﾘｱ 緑膿菌 亜鉛 C セファロスポリナーゼ (AmpC) 染色体 SCE セリン D オキサシリナーゼ (OXA) プラスミド 染色体 SPACE セリン ESBL：Extended-Spectrum β Lactamase：基質拡張型βラクタマーゼ Class A が突然変異してセファロスポリナーゼに変化したもの AmpC型βラクタマーゼ Class C のこと。特にEnterobacter属、Serratia属、Citrobacter属で発現しやすい。E.coli、 P.aeruginsosaでも確認されている。βラクタム系抗菌薬で誘導される。CFPMでは効果あり。 通常は3世代セフェムは感受性を示すが、多量に産生されると耐性となる。 *活性中心が金属(Zn)なので”メタロ”
- 116. Amblerの分類とグラム陰性桿菌の 主なβラクタマーゼ Class A ペニシリナーゼ Class B メタロβラクタマーゼ ClassC セファロスポリナーゼ Class D オキサシリナーゼ ペニシリナーゼ ”PCG,ABPC,1Cep耐性” Klebsiella pneumoniae Klebsiella oxytoca Citrobacter koseri SBT, TAZ, CVAで阻害 誘導型AmpC ”PCG,ABPC,1-2Cep耐性” Serratia marcescens Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae P.aeruginosa, A.baumannii カルバペネマーゼ ”カルバペネム耐性” Stenotrophomonas maltophilia オキサシリナーゼ ”カルバペネム耐性” A.baumannii 抑制解除型 AmpC ”ABPC,PIPC,1-3Cep耐性” プラスミド型 AmpC ”ABPC,PIPC,1-3Cep耐性” E.coli Klebsiella pnuemoniae カルバペネマーゼ ”カルバペネム耐性” ニューデリーメタロ ベータラクタマーゼ （NDM1） ESBL ”ABPC,PIPC,1-4Cep耐性” P.mirabilis, E.coli Klebsiella pnuemoniae カルバペネマーゼ ”カルバペネム耐性” Klebsiella pnuemoniae (KPC) カルバペネマーゼ ”カルバペネム耐性” PEK, SCE 染色体遺伝子プラスミド性 自然耐性獲得耐性 E Ruppe et al. Ann. Intensive Care 2015; 5: 21 改変 1世代セフェム
- 117. Amber Class β ラクタマーゼ 名称 ペニシリン系 セフェム系(セファロスポリン) セファ マイシン カルバ ペネム系 モノ バクタム ABPC SBT/ ABPC TAZ/ PIPC 1st CEZ 2nd CTM 3rd CTX 4th CFPM CMZ IPM/CS MEPM AZT A ペニシリ ナーゼ ESBL B MBL CAmpC D OXA すべてのβラクタム薬を分解するOXAとそうでないものがある⇑ ⇑TAZで阻害されるESBLもあるが臨床での成績はあまり良くない(MIC≦1では使用できるという報告もある) ⇑AmpC大量産生では3rdセフェム/CMZに耐性を示す βラクタマーゼと βラクタム系抗菌薬の関係 ⇑グラム陰性菌のペニシリナーゼは1stセフェムも分解する場合がある 石井良和 日本臨床微生物学雑誌 2014; 24: 172 *着色は効果のある抗菌薬
- 118. 問題となっている耐性菌 ESKAPE 抗菌薬の作用を『避けている(escape)』細菌！ エスケープ E：E.faecium → VRE S：S.aureus→ MRSA, VRSA K：K.pneumoniae → ESBL産生, KPC産生 A：A.baumannii → MDRAB P：P.aeruginosa → MDRP E：Enterobacteriaceae → ESBL産生 「近年、βラクタマーゼの基質が拡張し、GNRの高度耐性が問題。 新規GNR用薬剤も減少傾向。耐性菌を出さない、拡散させないこと！」
- 119.
- 120. カルバペネム最強か？ 「MBL産生菌は無効、もちろんMDRPにも無効です」 「もし、MDRP や MDRABの感染が 起こった場合はどうするの？」 「コリスチンで治療できます。感受性試験の結果では、 AZT + ABK等の併用で治療します」 MDRP用の薬剤併用プレート（BCプレート）が販売されています。 細菌検査室に確認してみてください。 多剤耐性アシネトバクター
- 121.
- 122. カルバペネム系は違う PAPM/BP カルベニン IPM/CS チエナム BIPM オメガシン DRPM フィニバックス MEPM メロペン グラム陽性菌 ◎ ◎○ ○ ○ S.pneumoniae (PRSP含む) ◎ ○ ○ ○ ○ グラム陰性菌 △ ○ ○ ◎ ◎ H.influenzae (BLNAR含む) × × × ○ ◎ P.aeruginosa × ◎ ○ ◎ ◎ 嫌気性菌 ◎ ◎ ◎ ◎ ◎ 「緑膿菌に PAPM/BP を投与しても無効です！ でもPRSPによる化膿性髄膜炎にはPAPM/BP！」
- 123. カルバペネム系抗菌薬 • 国内にある抗菌薬では、最もカバーする細菌が多い • ただし、広域= 強力 ではない！ • Focusの絞れない感染症、特に、耐性を獲得してい るような SPACE による感染を疑う場合 • 普通に考えれば、カルバペネム系が1stに使用され る状況は少ない
- 124. こんな状況なら… • 院内発症の腹腔内感染 • 起因菌不明の壊死性筋膜炎 •起因菌不明の急速に進行する敗血症 • 細菌性髄膜炎の初期治療 • 耐性菌検出が多い施設での発熱性好中球減少症
- 125.
- 126.
- 127. 1980- 1990- 2000-2010- 2 7 10 33 新しい抗菌薬は減少している 「特にグラム陰性桿菌に対する抗菌薬の新発売は ほとんどありません」 Animals get antibiotics and develop resistant bacteria in their guts. Drug-resistant bacteria can remain on meat from animals. When not handled or cooked properly, the bacteria can Examples of How A infection. ALL NEW!
- 128. 1980- 1990- 2000-2010- 2 7 10 33 FDAのGAIN Actで新抗菌薬は いくつか開発されています 「既存の抗菌薬の改良版が多く、いわゆる新クラスの 抗菌薬はまだまだ市場にはでていません。 そして、これらの新薬は高価です」 8
- 129. 2010-2015新抗菌薬 D Deak etal. Ann Intern Med. Published online 31 May 2016
- 130. キノロン系抗菌薬 • 内服の抗菌薬では、最もカバーする細菌が多い • 全身への移行性(精巣や骨など)が良好なのが特徴 •そのために乱用されている • これが必要な感染症はそれほど多くないはず • にも関わらず乱用のため E.coli の耐性度が上昇 している
- 131. E.coli の LVFX感受性率 2008 2009 2010 2011 2012 2013 0 25 50 75 100 S I R JANIS調べ 2013年→1-3月 27%72% 27%71% 30%69% 31%67% 34%64% 35%63% クラビット
- 132.
- 133.
- 134.
- 135. 横隔膜の上と下で分ける 横隔膜 代表菌 関与する疾患！注意！ 『上』 Prevotella(GNR) Peptostreptococcus(GPC) 誤嚥性肺炎、肺膿瘍 など ペニシリナーゼ 産生 『下』 Bacteroides fragilis(GNR) 肝膿瘍、腹膜炎 など セファロスポリナーゼ 産生 「Bacteroides属は腸管内細菌叢で最も多い細菌です。 そのため腸管穿孔ではカバーしなくてはなりません。 E.coliを含む腸内細菌属は1％もいません」
- 136. 嫌気性菌感染の特徴 • 慢性/亜急性の経過で難治性である • 組織の壊死を伴う •悪臭のある分泌物が多い • 膿瘍形成傾向が強い • ガス産生性である • 単独感染より混合(複数菌)感染が多い
- 137. 嫌気性菌感染の第一選択薬 膿瘍形成の場合には外科的ドレナージがまず大事！ 横隔膜 菌群 単剤併用 『上』 プレボテラ ﾍﾟﾌﾟﾄｽﾄｽﾄﾚﾌﾟﾄｺｯｶｽ SBT/ABPC or CTRX or CTX 嫌気活性ない薬剤 + CLDM or MNZ『下』 B.fragilis TAZ/PIPC or MNZ ゾシン アネメトロ ダラシン 「B.fragilisのCMZ、CLDMへの感受性は低下傾向にあります。 当院でもCMZ<70％ CLDM<50％です」 「MNZの注射剤が承認されましたので、3rdセフェム+MNZが B.fragilisの関与する感染症にはいいかもしれません」
- 138. 嫌気性菌は培養困難 • 嫌気性菌は酸素があると増殖できない • そのため細菌培養では検出されにくい •嫌気性菌による感染を疑ったらカバーする • 腸管、女性生殖管、口腔等の粘膜の感染、膿 瘍の形成、異臭/ガスの産生では嫌気性菌の感 染を疑う。
- 139.
- 140. Clostridiumの仲間達 菌名 代表的疾患 治療備考 C.difficile 偽膜性腸炎 フラジール500mgx3 10日間 Toxin A, Bを産生 Toxinの存在で治療 C.perfringens 食中毒 ガス壊疽 PCG or ABPC + CLDM CLDMは 外毒素産生抑制 C.tetani 破傷風 PCG + テタノブリン + 破トキ 早めの投与を！ 「Clostridiumはグラム陽性桿菌です。 いまのところ国内では耐性は問題になっていません」 *PCG：300-400万x6
- 141. C.difficile • 欧米では、外来でのCDIも問題となっている • 一番のリスクは抗菌薬 •手指衛生が重要（医療者も患者も） • PPIもリスクだろうと言われている • 再発を繰り返す症例では便移植(FMT)が有効と報 告されている（冷凍便でもOK!!）
- 142. 抗菌薬のCDIリスク 種類 投与期間 Low Risk 単剤ﾍﾟﾆｼﾘﾝ 1stｾﾌｪﾑｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞ ﾏｸﾛﾗｲﾄﾞ ﾃﾄﾗｻｲｸﾘﾝ 投与後90日以降 High Risk 上記以外 2-4thｾﾌｪﾑ ｷﾉﾛﾝ ｸﾘﾝﾀﾞﾏｲｼﾝ ｶﾙﾊﾞﾍﾟﾈﾑ 特に 投与中と 投与後30日間 同室内での抗菌薬の使用もリスクの可能性
- 143. 24時間以内に3回以上の無形便 （3回以上/日が2日継続or48時間以内に8回以上の無形便） （入院72時間以降に発症） CD抗原/CD毒素検査 便培養提出 上記症状の有無 抗原 + +− 毒素 + − − 毒素産生CD＋ 毒素産生CD− 便培養からCD毒素再確認 CDI 可能な限り抗菌薬とPPIを中止する Mild-to-moderate 軽中等症 Severe 重症 Severe/Complicated 重症かつ複雑性 下痢便 ＋ 右記の徴候症状のないもの ALB < 3g/dL ＋ WBC≧15,000 or 腹部圧痛 ICU管理 低血圧 BT≧38.5 イレウス or 著明な腹部膨満 意識状態の変化 臓器不全 WBC≧35,000 or <2,000 乳酸値>20mg/dL 内服治療 メトロニダゾール錠 500mgx3 10日間 5-7日間投与後も症状改善ない 場合にはVCM散へ変更 MNZアレルギー、妊婦授乳婦 脳に器質的疾患のある患者は VCM散125mgx4 10日間 内服治療 バンコマイシン散 125mgx4 10日間 VCM散は苦味があり服用しにくい。 1V(500mg)を8mLの水で溶解し、 1回2mLを単シロップ5mLと共に服用 OPEの検討を行う ✓著明な腹部膨満のない場合 VCM散125mgx4 ＋ MNZ注500mgx3 ✓イレウスor中毒性大腸炎 （腹部膨満の有無は問わない） VCM散500mgx4 ＋ MNZ注500mgx3 ＋ VCM注腸500mgx4 治療不要 毒素− 毒素＋ 無し 有り CDIが強く疑われるような場合や、 便(酸味のある匂いで緑色等)では治療開始 種類 投与期間 低 リスク 単剤ﾍﾟﾆｼﾘﾝ 1stｾﾌｪﾑ ｱﾐﾉｸﾞﾘｺｼﾄﾞ ﾏｸﾛﾗｲﾄﾞ ﾃﾄﾗｻｲｸﾘﾝ 投与後 90日以降 高 リスク BL阻害剤配合ﾍﾟﾆｼﾘﾝ 2-4thｾﾌｪﾑ ｷﾉﾛﾝ ｸﾘﾝﾀﾞﾏｲｼﾝ ｶﾙﾊﾞﾍﾟﾈﾑ 投与中と 投与後30日間 抗菌薬リスク 同病室内の抗菌薬使用も注意する *BL = βラクタマーゼ *CD = Clostridium difficile
- 144. 前スライドより続く 下痢等の症状を確認 回数の少ない下痢はIBSの可能性もある 治癒効果判定のための抗原/毒素検査をしない Follow 再発CDI Recurrent 再発 前治療から8週以内の再発 再発の場合でも重症度を確認 ✓VCM Pulse 療法 VCM散125mgx410日間 引き続き3日毎に125mgx1を10回 ✓VCM Taper 療法 下記のように漸減していく VCM散125mgx4 1-2週間 125mgx3 1週間 125mgx2 1週間 125mgx1 1週間 125mg 2日に1回 1週間 125mg 3日に1回 1週間 ✓1回目の再発 前回と同様の治療 重症or重症/複雑性へ変化した場合は その治療法に従う ✓2回目の再発 VCM Pulse or Taper療法（右記） ✓3回以上の再発 FMTの検討 症状の再燃なし 8週以内の症状の再燃あり 治癒 可能な限り抗菌薬とPPIを中止する CD抗原/CD毒素検査 便培養提出 フラジール錠250mg ¥35.5 バンコマイシン散500mg ¥2924.8Am J Gastroenterol 2013; 108:478-498より作成 下痢でない入院患者のルーチンでのCDIスクリーニン グは行わない。また、無症候の患者は治療しない。 CDI疑いの場合は、出来る限り個室管理とする。もし くはCDI確定患者との相部屋とする。 CDI確定/疑いの患者の病室に入るときには、すべての 医療従事者と訪問者が、手指衛生と手袋/ガウンの装 着をすべき。 環境表面は0.5％次亜塩素酸で清潔にする。患者に用 いるものは出来る限りシングルユース/ディスポにす る。 CDI患者への接触予防策は下痢が改善するまで行う。 (下痢が止まってから48時間後までとの提案もある) 感染制御 薬価 IBS = 過敏性腸症候群
- 145.
- 146. 細胞内寄生菌 「細胞内寄生菌？あまり聞かない菌の名前ですね。 ウイルスとかそんなのですか？」 「呼吸器感染を起こすものが主ですが、 他にもQ熱の Coxiella burnetiiや 紅斑熱やツツガムシ病の Rickettsia もいます。 ウイルスも細胞内寄生菌です」 Mycoplasma、Chlamydophila、Legionella が代表的 マイコプラズマ クラミドフィラ レジオネラ コクシエラ リケッチア M.pneumoniae C.pneumoniae, C.psittaci L.pneumophila オウム病
- 147. 細胞内寄生菌 細胞壁 大きさ μm ヒト-ヒト 感染 宿主 分離 頻度* 検査 呼吸疾患 治療薬 Mycoplasma pneumoniae なし 0.2-0.3 あり 脊椎 動物 5-11% PCR 寒冷凝集 CAM AZM Chlamidophila pneumoniae あり (PGを欠く) 0.2-1あり ヒト 鳥 3-6% PCR 抗体 CAM AZM Legionella pneumophila なし (外膜あり) 2-5 なし 水環境 アメーバ 1-4% 尿中抗原 ﾋﾒﾈｽ染色 LVFX AZM Coxiella burnetii あり 0.2-0.4 人畜 共通 家畜 0.5-1% PCR 抗体 MINO LVFX *成人市中肺炎での起因菌としての頻度 「細胞壁がなく、細胞内に寄生するためβラクタム系抗菌薬は、 効果がありません。マクロライド系、キノロン系が主な治療薬と して使用されます」 *PG=ペプチドグリカン クラリス ジスロマック クラビット
- 148.
- 149. 細菌性と非定型肺炎の鑑別 1. 年齢60歳未満 2. 基礎疾患がない、あるいは、軽微 3.頑固な咳がある 4. 胸部所見上所見が乏しい 5. 痰がない、あるいは、迅速診断法で原因菌が証明されない 6. 末梢白血球数が10,000/μL未満である 上記6項目中4項目以上 or 上記1-5の5項目中3項目以上の合致 ➾非定型肺炎の疑い 「マイコプラズマ肺炎では感度、特異度共に良好ですが、 クラミドフィラ肺炎では感度に問題があります。 結核が除外できないことと、レジオネラ肺炎は含まれてないことに注意」
- 150.
- 151.
- 152. 肺以外の症状は先行することが多い 「自験例(n=3)では、感冒様症状（頭痛、発熱、嘔吐、下痢等）が 先行し、その後、急速に呼吸状態が悪化し当院へ搬送されました。 全例に共通していたのは39度以上の発熱、低Na、高LDH、高CRPで、 全例ともにヘビースモーカーでした」 • 温泉施設がリスクと言われているが、車のエアコン、水たまり、給水塔など水のあるところはど こにでもいると言われている。水場によって増殖する血清型は異なるとも報告されている。 • DM等の免疫障害はリスクであるが、多量の喫煙もリスク因子とされている。 •治療の第1選択薬はAZMもしくはLVFXであるが、薬剤での死亡率に差はないと報告されている。 • 上記のように初期症状は感冒様症状で、疑わなければ疑えない感染症である。重症肺炎に他の症 状が併発していれば積極的に疑うべきと思われる。
- 153. マクロライド系の相互作用 「非定型肺炎やカンピロバクター、百日咳の治療等に 使用されるML系抗菌薬は、薬物相互作用が多いことでも 知られている薬剤です」 「EM、CAM、AZMが主な抗菌薬ですね。 外来で処方されるイメージが強いです」 「EM はほとんど処方されず、CAM, AZMが良く処方されます。 EM, CAMは肝臓の薬物代謝酵素 CYP3A4 を阻害します。 これにより、この酵素で代謝される薬剤の 作用が強くでる場合があるのです」
- 154. EM, CAMでは特に注意が必要 • CAMはレセプトのデータ上で最も外来で処方されている抗菌 薬。（H26年度で約3億5千万錠！） • CAM を処方するとき/調剤するときには、併用薬に注意が必要 • 併用禁忌薬もあるため注意！（C型肝炎治療薬:ﾊﾞﾆﾌﾟﾚﾋﾞﾙ/ｱｽﾅ ﾌﾟﾚﾋﾞﾙ、睡眠薬:スボレキサント が最近追加になっている） • アトルバスタチン/シンバスタチン/テオフィリン/カルバマゼ ピン/トリアゾラム/クエチアピン/SU剤/ジゴキシン/ワルファ リン/DOAC は作用増強に注意！ CAM の添付文書を見直しておきましょう！
- 155.
- 156.
- 157.
- 158.
- 159.
- 160.
- 161. CDNA複製 DNAジャイレース RNA合成 タンパク質 30Sリボソーム 50Sリボソーム RNA PBP PBP DNA βラクタム系βラクタム系 キノロン系 マクロライド系 アミノグリコシド系 ポーリン グラム陽性菌では細胞壁の間隙を 通って抗菌薬は細胞質へ到達する グラム陰性菌では親水性の薬剤はポーリンを通る 抗菌薬 タンパク合成 細胞壁合成
- 162.
- 163. 投与回数と間隔 「βラクタム系を1日4~6回も投与するのはなぜ？」 「βラクタム系は半減期が短く、菌体の外側で 作用(壁壊し)するため、頻回な投与が必要です」 βラクタム系 半減期(hr) 1日の投与回数 ペニシリン系0.5~1.0 4回(PCGは6回) セフェム系 1.0~1.5 3~4回 カルバペネム系 半減期を1hrとすると5hrで体内から消える！ →1日2回だと・・・7hrも薬がない！ →細菌が増殖できちゃう！ *CTRX(ｾﾌｨﾛｰﾑ)の半減期は 7hrだから1日1~2回投与でも OK！
- 164. 投与方法と添付文書 • 公知申請等で適応症、用法用量が欧米諸国に 追い付いてきた(ご尽力された先生方に感謝です) • 特にペニシリン系は改善している •適宜増減の範囲内で最大量を用いる • 添付文書記載以外にも保険上認められる適応 症、用法用量がある
- 165. 添付文書未記載でも保険OKな 対象疾患、用法用量を調べる • http://www.ssk.or.jp/smph/shinryohoshu/ teikyojirei/yakuzai/no600/index.html • 社会保険診療報酬支払基金➾審査情報 ➾審査情報提供事例➾薬剤 ➾病原生物に対する医薬品 •”保険 薬剤 審査情報” で Google検索 • リンクもしくは上記にて検索
- 167.
- 168. 抗菌薬の投与量 • 近年、国内の抗菌薬の用法用量が改善 • 欧米量に近似している（例外もあり） •腎機能に合わせて、最大投与量が基本 • TDM対象の薬剤は、積極的に測定する
- 169.
- 170. 抗菌薬の主な副作用 βラクタム系 アレルギー(1-4%) 薬剤熱 伝染性単核球症にペニシ リン系の使用は皮疹/粘膜疹の出現/増悪のため禁忌 キノロン系 小児/妊婦/授乳婦は禁忌腱断裂 血糖異常 めまい 不眠 網膜剥離 QT延長 アミノグリコシド系 腎障害(可逆的) 聴覚障害(不可逆的) マクロライド系 下痢 静脈炎(注射時) QT延長(相互作用) CLDM 下痢 CDI MNZ 消化器症状 中枢神経障害 味覚異常 ST 消化器症状 偽性Scr上昇 高K血症 VCM レッドマン症候群 TAZ/PIPC併用で腎障害 LZD 消化器症状 骨髄抑制 DAP 横紋筋融解症
- 171.
- 172. ペニシリンアレルギー • 約10%の患者がペニシリンアレルギーと自己申告する。 • しかし、そのうちの大部分の患者はペニシリン系抗菌薬が使用でき ると報告されている。(85-90%の患者は皮膚テストに陰性) •嘔気/嘔吐/下痢のような副作用とペニシリンアレルギー(I型IgE関連 アレルギー)を混同しているため、不一致が起きている。 • また、Ⅰ型であっても10年を経過すると、70-80%の患者でアレル ギー反応を失うと報告されている。 • ペニシリンアレルギー自己申告の患者への代替え抗菌薬の使用は、 コスト増加/副作用増加/無用な広域化等の負担増加へとつながる。
- 173. ペニシリン（抗菌薬）アレルギー と聞いたら… 1. 症状 :アナフィラキシー/重症薬疹/嘔吐/下痢 2.時間 :薬剤使用から症状出現（分or時間or日or週） 症状が起きた時期（1年/5年/10年/それ以上前） 3. 経過と治療 :救急搬送/入院治療/自然に改善 4. 併用薬 :同時期に使用していた他の薬剤 5. その後 :抗菌薬使用歴/症状再燃の有無 「まずは病歴等々の情報収集が重要です」
- 174. 分類 Ⅰ型 Ⅱ型Ⅲ型 Ⅳ型 同義語 即時型 アナフィラキシー 細胞傷害型 細胞融解型 免疫複合体型 アルサス型 遅延型 ツベルクリン型 抗体 IgE IgG/IgM IgG/IgM T細胞 発症 時間 数分~1時間 >72時間 10-21日 2-4日 （4-21日） 代表 疾患 蕁麻疹 血管浮腫 喉頭浮腫 消化器症状 溶血性貧血 血小板減少症 顆粒球減少症 血清病 薬剤熱 血管炎 糸球体腎炎 接触性皮膚炎 斑状丘疹 SJS/TEN DIHS AGEP 試験 皮膚テスト （ﾌﾟﾘｯｸ/ｽｸﾗｯﾁ） なし なし パッチテスト アレルギー型の分類 アナフィラキシーのⅠ型、重症薬疹のⅣ型が特に重要 厚生労働省資料「アレルギー総論」, C Chnag et al. Clin Rev Allerg Immunol. 2012; 43: 84
- 175. アナフィラキシー • 皮膚 or粘膜症状 ＋ 呼吸器症状（呼吸苦） 循環器症状（血圧低下） 消化器症状（下痢/嘔吐） 皮膚症状（蕁麻疹/顔面紅潮）:90% 呼吸器症状（喘鳴/喉頭浮腫）:60% 循環器症状（めまい/血圧低下）:35% 消化器症状（嘔気/下痢/腹痛）:30% 日本アレルギー学会 アナフィラキシーガイドライン/PMDA重篤副作用疾患別対応マニュアル
- 176. 薬疹 • ほぼすべての薬剤で、1000人に新たに使用すると10例に見られる。 • 80%<が発疹（斑状丘疹性or麻疹様）で、5-10% が蕁麻疹である。 • 発疹は広範囲に左右対称にピンクから赤色の斑状/丘状で融合し斑点 となり、粘膜が侵されるのはまれである。 • 蕁麻疹はほとんどの薬剤で即時型反応（Type:Ⅰ）である。 • 重症薬疹の "SJS" "TEN" "DIHS" "AGEP" は遅延型反応（Type:Ⅳ）で ある。 PMDA重篤副作用疾患別対応マニュアル, RS Stern. N Engl J Med. 2012; 366: 2492
- 177. DIHS SJS TEN*AGEP Drug-induced Hypersensitivity Syndrome Stevens-Johnson Syndrome Toxic Epidermal Necrolysis Acute Generalized Exanthematous Pustulosis 薬剤性過敏症症候群 スティーブンス・ジョンソン症候群 中毒性表皮壊死症 急性汎発性発疹性膿疱症 皮膚 症状 上半身の斑状丘疹から始まり、体 表面50%以上の広範囲に拡がる。 皮疹の炎症が強い。顔面浮腫/紅 斑が見られる。粘膜病変はない。 初期は体幹に斑状の紅斑様皮疹が 出現し、粘膜病変が見られる。 皮疹は平坦/二重斑で、その後、 水疱を形成し表皮剥離を伴う。 数時間の短期間で、紅斑が急速に 拡大する。紅斑上には無菌性の非 毛孔性小嚢胞が多数出現する。 粘膜病変はまれ。 その他 症状 発熱:38.5℃< 倦怠感, リンパ節腫脹 最低1臓器の障害 （>80%:肝臓, 他に腎, 筋肉, 肺, 心臓, 膵臓） 発熱:38.5℃< 倦怠感, 咽頭痛, 嚥下困難, 排尿困難, 羞明感 発熱:38.5℃< 発症 時期 抗てんかん薬:14日< その他の薬剤:4-21日 4-21日目 抗菌薬:<3日 その他の薬剤:3日< 薬剤 関連 100%（定義上） 80% 50% *表皮壊死<10%:SJS, 10-30%:SJS-TEN, 30%<:TEN PMDA重篤副作用疾患別対応マニュアル, RS Stern. N Engl J Med. 2012; 366: 2492 重症薬疹
- 178. ペニシリン系の交差アレルギー Type* 交差率** 備考 ペニシリン系 Ⅰ60% PCGがOKな場合もある Ⅳ 50% セフェム系 Ⅰ <10% CEZ<1%, 同一/類似側鎖<40% Ⅳ 20% CEX, CCLは避ける カルバペネム系 Ⅰ 1% 代替え薬として使用可能 Ⅳ <1% アザクタム Ⅰ <1% Ⅳ <1% *TypeⅠ:即時型反応, TypeⅣ:遅延型反応 A Romano et al. Curr Allergy Asthma Rep. 2016; 16: 24 セフェム系⇔セフェム系:30-40%, ⇔カルバペネム系:1%, ⇔AZT:3%（CAZでは避ける） **ペニシリン系抗菌薬との交差反応率
- 179. 側鎖の即時型アレルギーの影響 • ペニシリン系のβラクタム環とタンパク質のアミノ基 は、容易に反応し安定した化合物を形成する。 • セフェム系のβラクタム環は安定しており上記のよう な反応は起こりにくく、起こったとしても、不安定 で様々な分解産物が生じる。 •そのため、ペニシリン⇔セフェム、セフェム⇔セフェ ムの交差アレルギー反応にはその”側鎖”が関与して いると考えられている。 A Romano et al. Curr Allergy Asthma Rep. 2016; 16: 24
- 180. ペニシリン系とセフェム系の 主要構造 デヒドロ チアゾリジン環チアゾリジン環 βラクタム環 ペニシリン系 セファロスポリン系 6位側鎖7位側鎖 3位側鎖 ペニシリン系の6位側鎖とセフェム系の7位側鎖の構造が 同一/類似してると交差アレルギー反応を示しやすい。 セフェム系の3位側鎖は、通常、デヒドロチアゾリジン環の開裂によって排除されてしまうが、同一側鎖による セフェム系同士のアレルギー反応が報告されている。 PI Ezequiel et al. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005; 5: 323
- 181. ペニシリン/セフェム系の側鎖の類似性 Pediatrics 2005;115:1048-1055, J.Am. Pharm. Assoc. 2008;48:530-540, Clinic Rev. Allerg. Immunol. 2013;45:131-142
- 182. 同一/類似側鎖の例 AMPC ABPC CEX CCL ペニシリン系 セフェム系 ⇔ CAZAZT ⇔ 構造式はKEGGより引用
- 183. アレルギー Type 主な症状 原因抗菌薬 対応策 全てにβラクタム系以外の抗菌薬を使用可* 重症Ⅱ-Ⅳ型 アレルギー 溶血性貧血 血清病 急性間質性腎炎 溶血性貧血 DIHS/SJS/TEN/AGEP ペニシリン系 PCNs/CPNsともに避ける CBPNsを含む代替え抗菌薬を使用 1st/2nd セフェム系 3rd/4th セフェム系 重症 Ⅰ型 アレルギー アナフィラキシー 喉頭浮腫/蕁麻疹 血管浮腫 or 粘膜病変/皮膚落屑/臓器障害 のない曖昧な病歴 ペニシリン系 3rd/4th CPNsのTestDose or CBPNsのTestDose 1st/2nd セフェム系 異側鎖 3rd/4th CPNsのTestDose or CBPNs 3rd/4th セフェム系 異側鎖 PCNs or CPNsのTestDose or CBPNs 軽度の アレルギー 蕁麻疹でない皮疹 斑状丘疹状皮疹 （軽度のⅣ型） ペニシリン系 3rd/4th CPNs or CBPNs セフェム系 異側鎖/異世代 CPNs or CBPNs *原因抗菌薬がCAZの場合はAZTを避けるPCNs=ペニシリン系 CPNs=セフェム系 CBPNs=カルバペネム系 KG Blumenthal et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015; 115: 294 より改変 *あくまで文献として報告されている方法のため実施する場合には施設のコンセンサスを得る必要がある ペニシリン/セフェム系抗菌薬 アレルギー患者への対応
- 184. • 重症Ⅱ-Ⅳ型アレルギーの既往ではPCNs/CPNsは避ける。Ⅰ型アレル ギーの場合には、TestDose により抗菌薬の忍容性を確認した上 で投与が可能となる。 •TestDose とは… *緊急対応の準備を必ず行った上で（+βブロッカーとACE阻害剤の中止） ①通常量の1/10（点滴）1/4（内服）量を投与 ②投与直前/30分後/60分後にバイタル/皮膚所見/患者状況を観察 ③異常がない場合に限り治療量を投与し②と同様に観察 ④異常がない場合に限り通常通りの抗菌薬治療を開始 *あくまで文献として報告されている方法のため実施する場合には施設のコンセンサスを得る必要がある KG Blumenthal et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015; 115: 294 Test Dose
- 185. PCNs/CPNsアレルギー患者へ 抗菌薬を投与するまで ペニシリン/セフェム系抗菌薬アレルギー疑いの患者 アレルギー/副作用についての病歴を聴取 アレルギー反応が否定的 単回の嘔吐/悪心/下痢 アレルギー反応の可能性あり 病歴より Type を分類 曖昧な病歴 臓器障害等を伴わない Ⅰ型 重症 Ⅱ-Ⅳ 型 軽症 Ⅳ 型 CBPNs/代替え抗菌薬 or 異側鎖 CPNs TestDose PCNs CPNs を避ける CBPNs/代替え抗菌薬 異側鎖 CPNs or CBPNs PCNs CPNs 投与可能 *あくまで文献として報告されている方法のため実施する場合には施設のコンセンサスを得る必要がある C Chang et al. Clinic Rev Allerg Immunol. 2012; 43: 84, KG Blumenthal et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 2015; 115: 294 改変
- 186. PCNs/CPNsアレルギーでの 代替え抗菌薬 グラム陽性菌 グラム陰性菌 嫌気性菌 CLDM VCM ST LVFX DOXY/ MINO カルバペネム系* CPFX GM / TOB / AMK ST FOM AZT カルバペネム系* CLDM MNZ カルバペネム系* • 肺炎:LVFX（点滴/内服） • 尿路感染:ST（内服）, CPFX（点滴/内服） • 血流感染:VCM+AZT（点滴） • 皮膚軟部組織感染:ST（内服）, CLDM（点滴/内服） 感染症別の代替え抗菌薬の例 起因菌に応じて抗菌薬を選択する *カルバペネム系は約1%の交差反応が報告
- 187.
- 188.
- 189.
- 190. 抗真菌薬 系統 アゾール系 ポリエン系 系 キャンディン系 一般名ホスフルコナゾール イトラコナゾール ボリコナゾール リポソーマル アムホテリシンB ミカファンギン カスポファンギン 商品名 プロジフ イトリゾール ブイフェンド アムビゾーム ファンガード カンサイダス 略号 F-FLCZ ITCZ VRCZ L-AMB MCFG CPFG 「主な抗真菌薬を系統別に上に示しました。 抗真菌薬はいままで出てきた抗菌薬よりも高価です。 また溶解方法、投与方法もさまざまなため、 開始する際には薬剤師に相談してください」
- 191. マンナンタンパク β1,3グルカン β1,6グルカン キチン エルゴステロール β1,3グルカン 合成酵素 エルゴステロール スクワレン 核エルゴステロール 合成経路 細胞壁 細胞膜 真菌 アゾール系 (F)FLCZ VRCZ ITCZ Demethylase阻害 アリルアミン系 ラミシール Squaleneepoxidase阻害 ポリエン系 L-AMB ポリエン/エルゴステロール複合体 親水性チャネル形成による細胞内イオンの流出 エルゴステロールの欠損による細胞膜障害 K+ Ca2+ 細胞膜障害 キャンディン系 MCFG CPFG細胞壁障害 β1,3グルカン合成酵素阻害 ピリミジン誘導体 5-FC Thymidylate synthase阻害 核酸合成障害 拡大 アムビゾーム ジフルカン(プロジフ) ブイフェンド イトリゾール ファンガード カンサイダス アンコチル 抗真菌薬の作用機序 L-AMBの作用機序 ｴﾙｺﾞｽﾃﾛｰﾙ合成障害
- 192.
- 193. カンジダ属 真菌名 主な感染症等 C.albicans 表在/深在性感染、Candida血症、髄膜炎 C.parapsilosisCandida血症、ルート感染、新生児Candida血症 C.glabrata Candida血症、尿路感染症、血培平均発育時間60hr C.tropicalis 免疫抑制患者のCandida血症(筋肉痛を伴うことあり) C.krusei Candida血症、眼内炎、新生児の下痢 C.guilliermondii 表在/深在性感染、薬物中毒者には感染性心内膜炎 C.lusitaniae Candida血症、播種性感染、L-AMB耐性 「カンジダと一言でいっても、菌種が多く そして、菌種によって使用できる抗真菌剤が異なります。 太字はメインどころのカンジダです」
- 194. アゾール系 ポリエン系 キャンディン系 ホスフルコナゾールイトラコナゾール ボリコナゾール リポソーマル アムホテリシンB ミカファンギン カスポファンギン 真菌名 F-FLCZ ITCZ VRCZ L-AMB MCFG CPFG C.albicans C.parapsilosis C.glabrata C.tropicalis C.krusei C.guilliermondii C.lusitaniae カンジダ属への抗真菌剤 深在性真菌症ガイドライン2014の第1選択薬 深在性真菌症ガイドライン2014の第2選択薬
- 195.
- 196. 敗血症 • 感染に対する宿主の調節不能な反応で引き起こ される、生命を脅かす臓器障害 • ICU以外ではqSOFAを2項目以上満たすもの •感染症が疑われ、SOFAスコアが2点以上増加 （合併症のない患者は、ベースは0点） 「基本は、『感染症を疑うこと』です」 JAMA 2016;315(8):801-810
- 197. quickSOFAスコア • ICU以外の場所で素早く、ベッドサイドで敗血症を 疑う簡便なツール • 2点以上であれば敗血症を疑い、臓器障害の評価を 行う 呼吸数≧ 22回/分 意識の変容 収縮期血圧 ≦ 100mmHg
- 198. 0点 1点 2点3点 4点 呼吸器 P/F ≧400 <400 <300 <200 +補助呼吸 <100 +補助呼吸 凝固能 PLT(x1000) ≧150 <150 <100 <50 <20 肝機能 T-Bil <1.2 1.2-1.9 2.0-5.9 6.0-11.9 >12 循環器 (ガンマ) MAP ≧70 MAP <70 DOA<5 or DOB DOA 5.1-15 or Ad≦0.1 or NAd≦0.1 DOA>15 or Ad>0.1 or NAd>0.1 意識 GCS 15 14-13 12-10 9-6 <6 腎機能 Scr/尿量 Scr<1.2 1.2-1.9 2.0-3.4 3.5-4.9 or 尿量<500mL >5.0 or <200mL SOFAスコア
- 199. 充分な輸液にもかかわらず MAP≧65を維持するのに昇 圧剤が必要 かつ 乳酸値≧2mM(18mg/dL) SOFA ≧ 2？ 感染症が疑われる qSOFA≧ 2？ 臓器障害の評価 敗血症 敗血症性ショック 敗血症がまだ 疑われるか？ 臨床状態のモニタリング 疑わしければ再評価 Yes Yes Yes Yes No No No No 敗血症/敗血症性ショック 判別方法
- 200. 抗菌薬を投与するとき 1. 細菌感染か判断する。 2. 細菌感染であれば、どんな患者のどの臓器にどんな細菌が感 染しているか予測する。 3.培養、検査を提出しつつ、その臓器に移行し、その細菌に効 果のある抗菌薬を選択し、投与期間を決定する。 4. 培養/感受性結果より最適な抗菌薬へ変更する。もしくは抗 菌薬を継続する。 5. 決定した投与期間で抗菌薬の投与を終了する。
- 201. つまり、抗菌薬開始までに 以下の4項目が重要 ① 感染臓器と推定菌が言えた。 ② 感染臓器の精査（培養等）を行った。 ③感染臓器と推定菌から抗菌薬を選択した。 ④ 患者の状態から用法用量を決定した。
- 202. 培養で注意すべきこと • 細菌培養は栄養豊富なところで細菌を殖やす検査なため、検出され た細菌が必ずしも感染を起こしているわけではない • 定着か 感染 かを見分ける(グラム染色が有用な場合がある) • 血液、胸水、髄液、関節液 ➾ 無菌検体 喀痰、尿、便、分泌物 ➾ 汚染検体 • CVカテ先は通常無菌だが、抜針時に汚染される可能性がある ➾カテ感染を疑う場合のみ培養提出(記念培養はダメ) • カテ感染を疑う場合には、血液培養2セットとカテ内血培も採取す ること
- 203. 感染か定着か 「細菌培養で検出された細菌が、感染しているのか それとも、定着で悪さをしていないかわからない」 感染の基本は 1臓器 1細菌1感染 「その臓器に感染を起こす細菌はほぼ決まっています。 そして、複数の細菌が1つの臓器で感染症を起こすことは ほとんどありません。検体が良質な場合、菌量が多い細菌が 感染を起こしていると考えて大丈夫だと思います。 グラム染色が有用です」
- 204. グラム染色 • 細菌培養 ➾少量の細菌を増殖させる • グラム染色 ➾ 検体中の細菌をそのまま観察 • 起因菌は多量に増えているはずなので、グラム染色では多く 見える。 • 汚染検体であっても、起因菌は他の常在菌よりも多く存在し ている。 • グラム染色のオーダーを忘れない。もしくは、自身でグラム 染色を行う。細菌検査室の技師の意見も参考にする。
- 205.
- 206.
- 207. 発熱 • 体温 ＞38.3℃ • 38.3−38.8℃ : 感染 or 非感染 • 38.9−41.0℃ : 感染が多い • 41.1℃ ＜ : 非感染が多い 「院内での発熱では次スライドにまとめたように 忘れずに様々な情報を得る必要があります」
- 208. 院内での発熱 ✓ 既往歴＋飲酒/喫煙/ペット等 ✓ 入院後の経過 ✓薬歴＋アレルギー歴 ✓ 過去の抗菌薬＋培養結果 ✓ OPE歴 ✓ 患者主訴（痛みの訴え等） ✓ 頭頸部（結膜/口腔内） ✓ 胸部（心音/呼吸音） ✓ 腹部（季肋部/便性状） ✓ 背部（脊柱/CVA叩打） ✓ 皮膚（褥瘡/創部） ✓ 四肢/関節 ✓ 体外ルート/チューブ類 患者情報 身体所見 ✓ 血液検査（凝固/血球分画/できればガスも） ✓ 尿培養＋尿沈渣定性 ✓ 血液培養 2セット（静脈血でもOK） ✓ 胸部レントゲン ✓ 肺炎？ ➾ 喀痰培養 ✓ カテ感染？ ➾ カテ抜去＋培養 ✓ CDI？ ➾ 便培養＋CDトキシン ✓ 髄膜炎？ ➾ ルンバール ✓ 3Dの検討 デブリ/ドレナージ/デバイス除去 ‣ 身体所見から ➾ DVT, 偽痛風, SJS, TEN ‣ 薬歴から ➾ 薬剤熱, 輸血副作用 ‣ 生活歴から ➾ ｱﾙｺｰﾙ離脱せん妄, 急性膵炎 ‣ 血液検査等から ➾ 副腎不全, 甲状腺機能亢進症 ‣ その他 ➾ 無気肺, 腫瘍熱, 血腫吸収熱 1. 腎盂腎炎（CAUTI） 2. 皮膚軟部組織感染（SSI） 3. 肺炎（VAP/HAP） 4. カテ血流感染（CRBSI） <上記より頻度は低いが注意> CDI, 人工物感染, 急性前立腺炎 急性胆管炎, 急性胆嚢炎 I.E., 椎体炎, 腸腰筋膿瘍 腹腔内膿瘍, 結核, EBウイルス 非感染症 感染症FEVER WORKUP ＋オプション *培養はグラム染色のオーダーor自分で行う S.aureus では注意 流行時期ではFlu-check 緊 急 事 態 ！ FN？Septic Shock? 抗菌薬の開始/輸液負荷/昇圧剤の検討 バイタルチェック qSOFA RR≧22/意識変容/SBP≦100 ‣ 38.3-38.8℃ 感染or非感染 ‣ 38.9-41.0℃ 感染が多い ‣ 41.1℃ 以上 非感染が多い 発熱 38.3℃ 以上 ‣ 39℃ HR<110 ‣ 40℃ HR<120 比較的徐脈 「院内で患者さんの発熱をみたら、 抗菌薬を投与する前にすべきこと」
- 209. 情報収集が重要 • まずはバイタルの確認 ➾ 重症であれば、その対応を行う •既往歴等の患者情報の収集 / 痛み等の訴え • 身体所見の確認 / ”穴”という”穴” / 刺入部 • インフルエンザの流行時期ではFlu-checkも
- 210. 基本情報 • 年齢、性別、家族歴、社会歴 • 基礎疾患と免疫状態 •現在治療中の疾患と経過 • 輸液ライン、尿カテなどの体外ルート • 薬歴 「発熱した患者の情報収集がまずは重要です」
- 211. 感染情報 • 体外ルートの処置日と現況 • 過去の細菌培養と感受性結果 •過去の抗菌薬の種類と投与期間 • OPE歴
- 212. 体外ルートと感染 留置物 感染リスク 血管カテーテル カテーテル関連血流感染 尿路カテーテルカテーテル関連尿路感染 経鼻胃管 副鼻腔炎 人工呼吸器 呼吸器関連肺炎 脳室ドレーン スパイナルドレーン VPシャント 髄膜炎
- 213. 入院患者の感染 • 尿路感染（カテーテル関連尿路感染） • 手術部位感染 •肺炎（呼吸器関連肺炎、院内肺炎） • カテーテル関連血流感染（S.aureusではI.E.等に注意） • C.difficile感染 • 人工物感染（人工血管/人工関節/VPシャント） • 急性胆嚢炎/急性胆管炎 • 急性前立腺炎 特に頻度の高いもの
- 214.
- 215.
- 216.
- 217. 髄膜炎 肺炎 骨盤内感染 腎盂腎炎 膀胱炎 前立腺炎 胆嚢炎・胆管炎 感染性心内膜炎 中耳炎 副鼻腔炎 上気道炎 皮膚軟部組織感染 膿瘍（肝/脾/腎） 骨（骨髄/関節） カテーテル 関連尿路感染症 カテーテル関連血流感染症 および 菌血症 結膜炎 S.pneumoniae N.meningitidis H.influenzae (<4歳) L.monocytogenes(<2ヶ月, 50歳≦) S.aureus＋GNR（頭部外傷, 脳外科術後, VPシャント） S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalis S.aureus (成人,片眼) S.pneumoniae (小児,両眼) H.influenzae (小児,両眼) 血培2セット以上！不要カテの抜去！ CNS, S.aureus, Streptococcus sp. Enterococcus sp. GNR, Candida sp.（Candidaは眼内炎精査） 血培陽性では再度血培提出を！ 菌種/症状に応じてI.E.の精査を！ 市中肺炎 S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalis 非定型肺炎 Mycoplasma Chlamydophila Legionella（肺炎症状＋下痢/低Na/LDH↑） 自己弁 緑色レンサ球菌, S.aureus, CNS Enterococcus sp. 機械弁 S.aureus, CNS, Corynebacterium S.aureus, A/B/G群β溶連菌 壊死性筋膜炎➾S.pyogene ガス壊疽➾C.perfringens DM足病変➾PEK+SCE 淡水の関与➾A.hydrophilia 海水の関与➾V.vulfinicus 犬猫咬傷➾Pasteurella, S.aureus 咬傷では嫌気性菌も混合感染する 骨髄 S.aureus S.pyogenes(小児) GNR(成人) 釘等の踏抜き➾P.aeruginosa 関節 S.aureus, Streptococcus sp. PEK (院内発症➾+SPACE) 尿カテの抜去/交換を！ PEK, S.saprophyticus PEK, N.gonorrhoeae, Chlamydia PEK, N.gonorrhoeae, Chlamydia Candida sp., 嫌気性菌 (複数菌感染) PEK (院内発症➾＋SPACE)特発性 (SBP) PEK, S.pneumoniae 二次性 (複数菌感染) PEK+嫌気性菌 (院内発症➾+SPACE) Enterococcus sp.は起因菌となりにくい 腹膜炎 PEK, Enterococcus sp.肝膿瘍 アメーバ性 Streptococcus sp. E.coli, Klebsiella sp. +嫌気性菌 脾膿瘍 S.aureus, E.coli Streptococcus sp. Salmonella 腎膿瘍 PEK, S.aureus 細菌感染体内図 ウイルス性 90%≦ Mycoplasma Chlamydophila S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalis K.Sano Ver.1.04 2016/9/1 参考資料 感染症診療マニュアル 第3版 サンフォード感染症ガイド2014 JAID/JSC感染症治療ガイド2014 結核性髄膜炎 ヘルペス脳炎 クリプトコッカス症 で、臓器別に感染する 細菌を 思い浮かべます CDI C.difficile 抗菌薬/PPIの中止 院内肺炎,VAP 入院<5日:市中肺炎と同様 入院≧5日:SPACE 医療介護関連肺炎 90日以内の抗菌薬使用+経管栄養 ➾SPACE 上記以外➾PEK+市中肺炎
- 218. • 血液検査 ➾凝固/血球分画/できれば血ガス • 尿培養＋ 尿沈渣定性 ➾入院中の患者で最も多いのは尿路感染 • 血液培養 2セット ➾鼠径/動脈血でなくて良い • 胸部レントゲン Fever Workup
- 219.
- 220.
- 221.
- 222.
- 223.
- 224. ✓ 患者は抗菌薬に反応する感染症か？ ✓ 抗菌薬の選択/投与量/投与経路は適切か？ ✓適切な抗菌薬の投与期間は？ ✓ 副作用/アレルギー症状はないか？ ✓ de-escalationは可能か？ この臓器にこんな微生物が感染 この抗菌薬をこの用法用量でこの期間投与 カルテに記載 抗菌薬開始後48-72hrで確認 抗菌薬を投与する時 ✓ グラム染色の結果 ✓ 臓器移行性 ✓ 患者の腎機能 ✓ アレルギー歴 抗菌薬の決定 ✓ 治癒過程の自然な経過 ✓ 膿瘍/壊死組織/デバイスの存在 ✓ 抗菌薬が到達しにくい部位の感染 ✓ 薬剤熱等の非感染症の可能性 ✓ 耐性菌/真菌/嫌気性菌の存在 ✓ CDIの可能性 推定される感染症 対象臓器 患者背景 微生物 抗菌薬が効いてない？ 他の医師/薬剤師にも相談 ‣ 内服への変更検討 ‣ 投与期間の確認 ‣ アレルギーに注意 ✓ 感染臓器と細菌が判明 ✓ 細菌の感受性が判明 ✓ 抗菌薬療法で患者状態が改善 ✓ 変更後の抗菌薬に相互作用がない de-escalationの検討 E.coliによる腎盂腎炎 CEZ 2gx3で10-14日間 なぜ抗菌薬を投与するのか明確にする 例えば… SPACE/MRSA/耐性菌カバーは？ 予定した投与期間で抗菌薬の終了 抗菌薬の開始 （推定でOK） 多くの抗菌薬は腎排泄型 透析/腎機能不良では用法用量に注意 カルテ記載によりほかの医療者へ周知 適宜、上記を考察する グラム染色結果は細菌検査技師にも確認！ 「抗菌薬を開始する時/開始した後にすべきこと」
- 225.
- 226.
- 227. 推定起因菌感染臓器 適切な抗菌薬 感染症 適切な投与期間 ペニシリンを 最低5日、解熱後3日間使用 肺に 肺炎球菌が感染した細菌性肺炎 「他の医師だけでなく、看護師/薬剤師/検査技師等と感染症の 情報を共有しておけば、薬剤の中止忘れ、無意味な変更の防止、 標準予防策の徹底を期待できます。確定できない場合や感染以外の 発熱を否定できない場合は次のようにするといいと思います。」
- 228. 急にシバリングを起こし発熱し、 血圧が低下したCV挿入中の患者の場合 「このように抗菌薬を始める段階で、わかっていることを 明記すると良いと思います。感染以外の発熱を疑っている場合も その旨をカルテに記載しておくと良いと思います」 • 感染臓器 ➾血液or 腎臓 • 推定起因菌 ➾MRSA or SPACE • 感染症 ➾カテ関連血流感染 or 腎盂腎炎 • 抗菌薬 ➾VCM と MEPM • 投与期間 ➾最低10日間 • 上記は推定のため、48-72時間後に再検討する
- 229. 実際のカルテには… • 38度を超える、悪寒戦慄を伴う発熱あり CVおよび尿カテあり ➾感染症の可能性あり 血液/尿培養提出 非感染症の可能性もある • 感染臓器:血液もしくは腎臓 起因菌:MRSAおよび緑膿菌及び腸内細菌科細菌 感染症:カテ関連の血流感染もしくは腎盂腎炎 抗菌薬:上記をカバーできるVCM＋MEPM（腎機能は問題ないので体重 50kgにてVCM1gx2＋MEPM1gx3とする） 投与期間:最低10日間を予定（起因菌、患者状態によっては変更） • 現時点では非感染症による発熱も否定できないためそちらも精査する 48-72時間後に抗菌薬は再検討する 「あくまで例ですが、上記のように記載するとすべての職種と 感染症に関して情報を共有することができます」
- 230.
- 231. 抗菌薬開始後に必要なこと 1. 膿瘍などの除去できる感染源の除去 2. 細菌培養と感受性結果の確認 3.臓器特異なパラメータでの効果判定 4. de-escalationの検討 5. 決定した投与期間での投与終了
- 232. 抗菌薬開始48-72時間後に 以下を考え、治療を最適化する 1. 患者は抗菌薬に反応する感染症か？ ➾反応していない場合には感染症以外も考慮 2. 抗菌薬の選択/投与量/投与経路は適切か？ ➾感受性の確認、腎機能の評価、投与経路変更の検討 3.適切な抗菌薬の投与期間はどれくらいか？ ➾現在の感染症の治療期間の確認、いつまで投与するのか 4. 抗菌薬による副作用/アレルギー症状はないか？ ➾肝機能/腎機能異常、アレルギー症状の有無 5. de-escalationは可能か？ ➾抗菌薬の適切化の検討 http://www.cdc.gov/getsmart/healthcare/implementation/core-elements.html 「2-3日後には培養結果が返ってくる頃でもあります。 現時点での状況を把握して抗菌薬を最適化していく必要があります」
- 233.
- 234. de-escalationはどんなときに 可能なのか？ 1. 培養検体が得られ、感染臓器と細菌が判明している ➾他に感染巣がないことの確認 2. 細菌の感受性が判明している ➾薬剤耐性菌でないことの確認 3.投与中の抗菌薬が効果を示し、患者状態が改善している ➾臓器パラメータ、バイタル改善傾向の確認 4. 変更後の抗菌薬と服用中の薬剤に相互作用がない ➾抗菌薬の臓器移行性/用量も確認
- 235.
- 236. 抗菌薬が効いていないと 思ったときに考える事 1. 自然経過 ➾感染症によって解熱まで時間のかかる場合がある。糖尿病、免疫不全状態（含高 齢者）では治癒経過が緩やかになる。 2. 膿瘍や壊死組織、デバイスの存在 ➾異物除去を行う（3つのD:Debridement,Drainage, Device removal） 3. 抗菌薬の用法用量が不適切 ➾過少投与していないか？投与回数は適切か？ 4. 抗菌薬の到達しにくい部位の感染の存在 ➾腸腰筋膿瘍、化膿性脊椎炎/関節炎、骨髄炎、I.E.の検索 5. 薬剤熱、血栓、偽痛風、副腎不全、腫瘍熱などの非感染症 ➾薬剤熱の原因薬剤はないか？（比較的徐脈/比較的元気/比較的低いCRP） 6. 抗菌薬のスペクトルが不適切 ➾耐性菌ではないか？真菌感染はないか？嫌気性菌のカバーは？CDIの可能性は？
- 237.
- 238. 主な感染症と起炎菌 典型的な 第1選択薬 標準的な 治療期間 備考 市中肺炎 S.pnuemoniae, K.pnuemoniae 等 CTRX, CTX最低5日 解熱後3日 Legionella, Mycoplasma, Chlamydophila AZM 7-14日 代替:ｷﾉﾛﾝ VAP(人工呼吸器関連肺炎), HAP(院内肺炎) Serratia, Citrobacter, Enterobacter CTRX, CTX 7日 P.aeruginosa, A.baumannii PIPC, CAZ 14日 MRSA VCM, LZD 14-21日 CRBSI(カテーテル関連血流感染症), 菌血症 CNS(S.epidermidis等) VCM 5-7日 ｶﾃｰﾃﾙ抜去後 S.aureus VCM 14日 ｶﾃｰﾃﾙ抜去後 Enterococcus spp. PCG, ABPC 7-14日 ｶﾃｰﾃﾙ抜去後 グラム陰性桿菌 PIPC, CAZ 7-14日 ｶﾃｰﾃﾙ抜去後 Candida spp. MCFG 14日 血液培養陰性後 IE, 骨髄炎の合併症あり 4-6週
- 239. 主な感染症と起炎菌 典型的な 第1選択薬 標準的な 治療期間 備考 CAUTI(カテーテル関連尿路感染症) ST, LVFX(CPFX) 軽中等症(内服) PEK, SPACE, Enterococcusspp. TAZ/PIPC(重症) 7日 カテーテル抜去 症状遷延時10-14日 膀胱炎 PEK, Enterococcus spp. S.saprophyticus ST, LVFX(CPFX) 内服薬 女性：3-5日 男性：7日 妊婦はｾﾌｪﾑ系で 腎盂腎炎 LVFX(CPFX) 軽中等症 内服：7日 腸球菌:ｾﾌｪﾑNG E.coli, Enterococcus spp. CTM, CTRX, CTX(重症) 7-14日 ｷﾉﾛﾝ点滴なら7日 蜂窩織炎 S.aureus, S.pyogenes CEZ, SBT/ABPC 10日 急性炎症消失後3日 偽膜性腸炎 ↓内服 C.difficile MNZ, VCM 10日 投与中抗菌薬の中止
- 240. 主な感染症と起炎菌 典型的な 第1選択薬 標準的な 治療期間 備考 特発性細菌性腹膜炎 E.coli, K.pnuemoniae, S.pnuemoniae CTRX, CTX10-14日 二次性細菌性腹膜炎 SBT/ABPC (軽中等症) 3世代セフェム＋MNZ も良い PEK + 嫌気性菌 TAZ/PIPC(重症) 5-7日 胆嚢炎・胆管炎 SBT/ABPC (軽中等症) 3世代セフェム＋MNZ も良い PEK + 嫌気性菌 TAZ/PIPC(重症) 5-7日 ドレナージ後 細菌性髄膜炎 S.pnuemoniae CTRX, CTX 10-14日 VCMを選択してもよい H.influenzae CTRX, CTX 7日 3ヶ月〜4歳未満の小児 N.meningitidis CTRX, CTX 7日 感染対策必要 上記以外のグラム陰性桿菌 CTRX, CTX 21日 Listeria (グラム陽性桿菌) ABPC 21日 2ヶ月未満 50才以上
- 241. 主な感染症と起炎菌 典型的な 第1選択薬 標準的な 治療期間 備考 PID(骨盤内炎症性疾患) N.gonorrhoeae, C.trachomatis CTRX+AZM 7日 AZMはSRの 単回投与でも可 感染性心内膜炎(自己弁) Viridans, Enterococcusspp. 等 SBT/ABPC+GM 4-6週 感染性心内膜炎(人工弁) S.epidermidis, S.aureus 等 VCM+GM±CTRX 6週 骨髄炎 MSSA：CEZ S.aureus MRSA：VCM 6-8週 LZDの内服でも可 参考：サンフォード感染症ガイド、CID 52(10):1232-1240:2011 「抗菌薬の投与を開始する際には『〜日まで投与する』 と投与期間を決める事が重要です」
- 242.
- 243. おまけ ”細菌感染体内図” ”院内での発熱” ”抗菌薬を投与する時”の コメントなし版です…
- 244. 髄膜炎 肺炎 骨盤内感染 腎盂腎炎 膀胱炎 前立腺炎 胆嚢炎・胆管炎 感染性心内膜炎 中耳炎 副鼻腔炎 上気道炎 皮膚軟部組織感染 膿瘍（肝/脾/腎） 骨（骨髄/関節） カテーテル 関連尿路感染症 カテーテル関連血流感染症 および 菌血症 結膜炎 S.pneumoniae N.meningitidis H.influenzae (<4歳) L.monocytogenes(<2ヶ月, 50歳≦) S.aureus＋GNR（頭部外傷, 脳外科術後, VPシャント） S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalis S.aureus (成人,片眼) S.pneumoniae (小児,両眼) H.influenzae (小児,両眼) 血培2セット以上！不要カテの抜去！ CNS, S.aureus, Streptococcus sp. Enterococcus sp. GNR, Candida sp.（Candidaは眼内炎精査） 血培陽性では再度血培提出を！ 菌種/症状に応じてI.E.の精査を！ 市中肺炎 S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalis 非定型肺炎 Mycoplasma Chlamydophila Legionella（肺炎症状＋下痢/低Na/LDH↑） 自己弁 緑色レンサ球菌, S.aureus, CNS Enterococcus sp. 機械弁 S.aureus, CNS, Corynebacterium S.aureus, A/B/G群β溶連菌 壊死性筋膜炎➾S.pyogene ガス壊疽➾C.perfringens DM足病変➾PEK+SCE 淡水の関与➾A.hydrophilia 海水の関与➾V.vulfinicus 犬猫咬傷➾Pasteurella, S.aureus 咬傷では嫌気性菌も混合感染する 骨髄 S.aureus S.pyogenes(小児) GNR(成人) 釘等の踏抜き➾P.aeruginosa 関節 S.aureus, Streptococcus sp. PEK (院内発症➾+SPACE) 尿カテの抜去/交換を！ PEK, S.saprophyticus PEK, N.gonorrhoeae, Chlamydia PEK, N.gonorrhoeae, Chlamydia Candida sp., 嫌気性菌 (複数菌感染) PEK (院内発症➾＋SPACE)特発性 (SBP) PEK, S.pneumoniae 二次性 (複数菌感染) PEK+嫌気性菌 (院内発症➾+SPACE) Enterococcus sp.は起因菌となりにくい 腹膜炎 PEK, Enterococcus sp.肝膿瘍 アメーバ性 Streptococcus sp. E.coli, Klebsiella sp. +嫌気性菌 脾膿瘍 S.aureus, E.coli Streptococcus sp. Salmonella 腎膿瘍 PEK, S.aureus 細菌感染体内図 K.Sano Ver.1.04 2016/9/1 参考資料 感染症診療マニュアル 第3版 サンフォード感染症ガイド2014 JAID/JSC感染症治療ガイド2014 結核性髄膜炎 ヘルペス脳炎 クリプトコッカス症 CDI C.difficile 抗菌薬/PPIの中止 院内肺炎,VAP 入院<5日:市中肺炎と同様 入院≧5日:SPACE 医療介護関連肺炎 90日以内の抗菌薬使用+経管栄養 ➾SPACE 上記以外➾PEK+市中肺炎 PEK P.mirabilis, E.coli, K.pneumoniae SCE S.marcescens, C.freundii, E.cloacae PA P.aeruginosa, A.baumannii SPACE = SCE + PA GNR = Gram-negative Rods ウイルス90%≦ Mycoplasma Chlamydophila S.pneumoniae H.influenzae M.catarrhalis
- 245. 院内での発熱 ✓ 既往歴＋飲酒/喫煙/ペット等 ✓ 入院後の経過 ✓薬歴＋アレルギー歴 ✓ 過去の抗菌薬＋培養結果 ✓ OPE歴 ✓ 患者主訴（痛みの訴え等） ✓ 頭頸部（結膜/口腔内） ✓ 胸部（心音/呼吸音） ✓ 腹部（季肋部/便性状） ✓ 背部（脊柱/CVA叩打） ✓ 皮膚（褥瘡/創部） ✓ 四肢/関節 ✓ 体外ルート/チューブ類 患者情報 身体所見 ✓ 血液検査（凝固/血球分画/できればガスも） ✓ 尿培養＋尿沈渣定性 ✓ 血液培養 2セット（静脈血でもOK） ✓ 胸部レントゲン ✓ 肺炎？ ➾ 喀痰培養 ✓ カテ感染？ ➾ カテ抜去＋培養 ✓ CDI？ ➾ 便培養＋CDトキシン ✓ 髄膜炎？ ➾ ルンバール ✓ 3Dの検討 デブリ/ドレナージ/デバイス除去 ‣ 身体所見から ➾ DVT, 偽痛風, SJS, TEN ‣ 薬歴から ➾ 薬剤熱, 輸血副作用 ‣ 生活歴から ➾ ｱﾙｺｰﾙ離脱せん妄, 急性膵炎 ‣ 血液検査等から ➾ 副腎不全, 甲状腺機能亢進症 ‣ その他 ➾ 無気肺, 腫瘍熱, 血腫吸収熱 1. 腎盂腎炎（CAUTI） 2. 皮膚軟部組織感染（SSI） 3. 肺炎（VAP/HAP） 4. カテ血流感染（CRBSI） <上記より頻度は低いが注意> CDI, 人工物感染, 急性前立腺炎 急性胆管炎, 急性胆嚢炎 I.E., 椎体炎, 腸腰筋膿瘍 腹腔内膿瘍, 結核, EBウイルス 非感染症 感染症FEVER WORKUP ＋オプション *培養はグラム染色のオーダーor自分で行う S.aureus では注意 流行時期ではFlu-check 緊 急 事 態 ！ FN？Septic Shock? 抗菌薬の開始/輸液負荷/昇圧剤の検討 バイタルチェック qSOFA RR≧22/意識変容/SBP≦100 ‣ 38.3-38.8℃ 感染or非感染 ‣ 38.9-41.0℃ 感染が多い ‣ 41.1℃ 以上 非感染が多い 発熱 38.3℃ 以上 ‣ 39℃ HR<110 ‣ 40℃ HR<120 比較的徐脈
- 246. ✓ 患者は抗菌薬に反応する感染症か？ ✓ 抗菌薬の選択/投与量/投与経路は適切か？ ✓適切な抗菌薬の投与期間は？ ✓ 副作用/アレルギー症状はないか？ ✓ de-escalationは可能か？ この臓器にこんな微生物が感染 この抗菌薬をこの用法用量でこの期間投与 カルテに記載 抗菌薬開始後48-72hrで確認 抗菌薬を投与する時 ✓ グラム染色の結果 ✓ 臓器移行性 ✓ 患者の腎機能 ✓ アレルギー歴 抗菌薬の決定 ✓ 治癒過程の自然な経過 ✓ 膿瘍/壊死組織/デバイスの存在 ✓ 抗菌薬が到達しにくい部位の感染 ✓ 薬剤熱等の非感染症の可能性 ✓ 耐性菌/真菌/嫌気性菌の存在 ✓ CDIの可能性 推定される感染症 対象臓器 患者背景 微生物 抗菌薬が効いてない？ 他の医師/薬剤師にも相談 ‣ 内服への変更検討 ‣ 投与期間の確認 ‣ アレルギーに注意 ✓ 感染臓器と細菌が判明 ✓ 細菌の感受性が判明 ✓ 抗菌薬療法で患者状態が改善 ✓ 変更後の抗菌薬に相互作用がない de-escalationの検討 E.coliによる腎盂腎炎 CEZ 2gx3で10-14日間 なぜ抗菌薬を投与するのか明確にする 例えば… SPACE/MRSA/耐性菌カバーは？ 予定した投与期間で抗菌薬の終了 抗菌薬の開始 （推定でOK） 多くの抗菌薬は腎排泄型 透析/腎機能不良では用法用量に注意 カルテ記載によりほかの医療者へ周知 適宜、上記を考察する グラム染色結果は細菌検査技師にも確認！
- 247.
- 248.
- 249. 感染症の他の書籍 • サンフォード感染症治療ガイド • JAID/JSC感染症治療ガイド •抗菌薬の考え方、使い方Ver.3 • ねころんで読める抗菌薬 「近年は、抗菌薬や感染症に関する書籍が多く発売されています 購入前には一度、本屋で立ち読みすることをオススメします」
- 250. 最後までお読み頂き ありがとうございます。 • このスライドは薬剤師である私が、三次資料 を含む様々な資料を用いて作成しています。 • スライドの内容/引用で、”よろしくない”部分 がありましたらご指摘下さい。 •スライドを読んでいただき、日々の業務/勉強 に少しでもお役に立てれば幸いです。 連絡先：kuniaki アット dokkyomed.ac.jp *「アット」を @ へ変えて下さい