TRABAJO INMUNO

1. 0La inmunodeficiencia es el déficit del
sistema inmunitario que se divide en
dos grupos la inmunodeficiencias
primarias (IDP) son enfermedades
causadas por defectos genéticos que
afectan la producción de las diferentes
células del sistema inmune y la
inmunodeficiencia secundaria se da
por la malnutrición es una de las
principales causas de
inmunodeficiencias afectando la
inmunidad innata y adquirida.
Predispone a muchas infecciones y
estas a su vez agravan la
inmunodeficiencia.
Inmunodeficiencia
Inmunosupresores
Elaboradopor:
1. SidneyÁvila
2. IndiraCastro
3.Judeymi Rugama
4.DanielaMedina
5.Ana Cáseres

2. Contenido
Introducción:............................................................................................................................ 1
Epidemiología........................................................................................................................... 2
Clasificación de IDP.................................................................................................................... 2
1. Inmunodeficiencias combinadas (idc) de linfocitos t y linfocitos b ..................................... 2
2. Deficiencias predominantemente de anticuerpos ................................................................ 6
3. Sindromes por disregulación inmune .................................................................................13
5. Deficiencias del número o lafunción de las célulasfagocíticas.............................................16
6. Deficiencias de adhesionleucocitaria (LAD)........................................................................17
7. Defectos en la inmunidad INNATA .....................................................................................19
8. Sindromes autoinflamatorios.............................................................................................20
9. Deficiencias del complemento...........................................................................................21
Sindromes geneticos asociados con anormalidades inmunes......................................................24
Inmunodeficiencias secundarias................................................................................................25
Clasificacion de las inmunodeficiencias secundarias................................................................25
1. IDS POR malnutrición.....................................................................................................28
2. Deficiencias de vitaminas...............................................................................................29
3. Deficiencias de elementos:............................................................................................29
4. IDS POR ENFERMEDADES ORGANICAS ESPECÍFICAS.........................................................30
4.1. Enfermedades renales............................................................................................30
5. IDS POR ENFERMEDADES CRONICAS...............................................................................31
5.1. Neoplasias malignas...............................................................................................31
6. IDS RELACIONADAS CON LA EDAD..................................................................................31
7. IDS enla edad avanzada................................................................................................32
8. IDS POR TERAPIAS INMUNOSUPRESORAS.......................................................................32
9. IDS POR INFECCIONES....................................................................................................33
9.1. Agentes infecciosos con accioninmunosupresora son:.............................................33
10. IDS a trauma y dolor..................................................................................................34
11. IDS por enpermedades y neoplasias de la médula ósea................................................34
12. IDS a 0tras enfermedades ..........................................................................................35
12.1. Diabetes mellitus................................................................................................35
12.2. Asplenia congenita y adquirida............................................................................35

4. 1
Introducción:
Las fallas causadas por defectos genéticos que afectan al sistema inmune pueden resultar
en múltiples fenotipos clínicos que aunque en su mayoría corresponden a susceptibilidad
elevada a las infecciones, también pueden abarcar reacciones alérgicas e inflamatorias y
autoinmunidad.
Además, algunos de estos defectos genéticos hacen al paciente más susceptible a
desarrollar ciertas formas de cáncer como resultado de infección persistente por
microorganismos con potencial oncogénico y alteraciones intrínsecas de los mecanismos
de reparación celular que afectan la edición del genoma.
Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son enfermedades causadas por defectos
genéticos que afectan la producción de las diferentes células del sistema inmune y su
funcionamiento en la periferia y las moléculas que estas producen, alterando el
desarrollo, el mantenimiento y la regulación de las respuestas inmunes. El Comité de
Expertos en IDP de la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (lUIS) definió en
el2009 más de 160 defectos genéticos en humanos correspondientes a IDP. Sin embargo,
se calcula que más de mil genes en el genoma humano participes directamente en las
respuestas inmunes y que, al mutar, podrían resultar en un fenotipo de IDP.
Muchas IDP se asocian con alta morbimortalidad debido en muchos casos a que el gen es
responsable del defecto altera frecuentemente mecanismos críticos de la respuesta
inmune generando complicaciones y secuelas cada vez más graves, que incluso en algunos
casos llevan a la muerte temprana.
En el caso particular de las infecciones primarias graves en la infancia, la evidencia actual
apoya la hipótesis que estas pueden resultar de mutaciones en genes que participan en la
respuesta inmune (particularmente recurrentes que se hacen más frecuentes y van los
relacionadosconlainmunidadinnata),yaque esta inmunidad no evoluciona con el desarrollo de
la respuesta y no genera memoria.
De igual manera existen factores intrinsecos y extrinsecos que afectan negativamente el
desarrollo de la respuesta inmune, produciendo estados de inmunodeficiencia secundaria
(IDS) que incrementan el riesgo de padecer infecciones frecuentes y graves.
Estas inmunodeficiencias, se encuentran con frecuencia en la práctica clínica y son
causadas por malnutrición, tratamientos con glucoconicoides e inmunomoduladores,
trauma y cirugías, enfermedades metabólicas, cáncer e infecciones crónicas.
Las causas más frecuentes de IDS en países del Tercer Mundo son la malnutrición

5. 2
proteíco-calórica, las carencias de vitaminas y oligoelementos y las enfermedades
infecciosas. En los desarrollados, las causas mas frecuentes son: enfermedades
metabolicas, tumores, enfermedades infecciosas y tratamientos farmacológicos con
drogas citotóxicas y glucocorticoides.
Las afecciones de las celulas del propio sistema inmune (leucemias y linfomas) son las
que ocasionan un trastorno mas severo, y esa gravedad aumenta como consecuencia de la
quimioterapía que reciben estos pacientes.
El presente docuento contiene informacion epidemiologia, clasificacion de IDP
Epidemiología
La percepción común es que las IDP son extremadamente raras; no obstante, actualmente
se acepta que su frecuencia es cercana a uno por cada 2.000 individuos nacidos vivos y su
prevalencia es de uno en cada 5.000 en la población general.
Las IDP se detectan más comúnmente en la edad pediátrica (más del 80% de los casos se
diagnostican antes de los 5 años de edad) y son más comunes en niños que en niñas en
una relación de 5 a 1 (debido principalmente a defectos ligados al cromosoma X).
Aun así, las IDP pueden Llegar a manifestarse por primera vez en la adolescencia o la
adultez, y en estos casos su frecuencia es similar en ambos sexos.
Clasificaciónde IDP
Las IDP se clasifican con base en el componente de la inmunidad afectado en forma
predominante y para esto la lUIS ha establecido ocho categorías cuatro de las cuales
incluyen las conocidas como “clásicas” que son: las combinadas de linfocitos T (LT) y B
(LB), las deficiencias predominantemente de anticuerpos, las que afectan el número y la
función (o ambos) de las células fagociticas y las que comprometen el sistema del
complemento. Las otras cuatro categorías incluyen las enfermedades por desregulación
inmune, por defectos en la inmunidad innata, los autoinflamatorias (también
denominadas fiebres periódicas) y una categoría especial de síndromes bien definidos
Que agrupa IDP con un espectro de anormalidades inmunológicas más amplio
Y frecuentemente asociado a alteraciones en otros sistemas.
1. Inmunodeficiencias combinadas (idc) de linfocitos t y linfocitos b
Representan aproximadamente el 20% de todas las IDP y constituyen un grupo
heterogéneo de enfermedades que afectan el desarrollo y la función de los LT,

6. 3
generalmente asociado a respuestas deficientes de anticuerpos por defectos intrínsecos o
extrínsecos en los LB. Se clasifican de acuerdo con el fenotipo inmune en variantes
denominadas inmunodeficiencia combinada severa (IDCS tipo T-B+ o T-B-) y otras que
varían en su presentación fenotípica, pero que comparten características de ID
combinadas y en algunos casos pueden presentarse con número y función residual de
LT. Además, el número y la función de los LNK proveen información adicional que facilita
la correlación con el defecto subyacente.
Las IDOS se presentan con una frecuencia aproximada de uno en 25.000 nacidos vivos
Y más de 40% de los casos se diagnostican en niños (IDCS-XL). Representan además una
emergencia pediátrica que debe sospecharse rápidamente en lactantes menores con
infecciones graves que se inician en los primeros días a meses de vida, y que son causadas
por bacterias grampositivas y gramnegativas, virus (citomegalovinis, EBV, virus
respiratorio sincitial, adenovirus y virus para influenza tipo 3), hongos (Cándida spp.,
Aspergillus spp., Cryptococcus neoformans) y protozoos (panicularmente P. Jiroveci), que
afectan principalmente pulmones, hígado, bazo, sistema nervioso central, tracto
gastrointestinal y piel. Al examen físico suele encontrarse un lactante deteriorado con
atrofia generalizada del tejido linfoide primario y secundario y es común no encontrar
timo en los estudios imaginologicos. El hemoleucograma comúnmente revela leucopenia
con linfopenia marcada y la fracción gamma que contiene las inmunoglobulinas (Ig) séricas
puede ser baja o incluso ausente (dependiendo de la edad al momento del diagnóstico); la
evaluación inmune más detallada permite confirmar Ig séricas disminuidas o ausentes y
falta de respuestas de anticuerpos a antígenos específicos in vivo. La determinación
mediante citometria de flujo del porcentaje y número de las principales subpoblaciones
de linfocitos en sangre
Periférica, muestra LT totales muy bajos o ausentes (típicamente menos de 1.500//xL en
la sangre periférica hasta los 6 meses de edad) y en algunos casos asociados a reducción
en el número de linfocitos B o NK dependiendo del defecto genético subyacente. Además,
los escasos LT y LB presentes no se activan ni proliferan en respuesta a mitogenos y
antígenos in vitro.
Algunos pacientes desarrollan manifestaciones clínicas tipo enfermedad de injerto
Contra hospedero (GVHD) debido a LT no histocompatibles, que pasan al feto antes
Del parto (quinierismo matemo-fetal) o por transfusiones posnatales de glóbulos rojos
Que contienen LT viables. Debido a que estos pacientes no tienen LT pit)pios no pueden
Eliminar a los LT histoincompatibles y es posible observar el recuento total de LT normal o
elevado; no obstante, en algunos casos como el síndrome de Omenn, son las mutaciones
asociadas las que llevan a la producción de LT autologos autorreactivos que no son
eliminados apropiadamente en los órganos linfoides primarios (ver abajo). Asimismo, y ya
que en muchos países es obligatoria la vacunación con BCG, estos pacientes suelen
desarrollar infecciones posvacunales graves por diseminación
Generalizada de M. bovis, lo cual es usualmente monal a temprana edad. La única
posibilidad de supervivencia para estos pacientes además del control de las infecciones

7. 4
gnives y la GVHD (que también suele ser mortal), es la reconstitución permanente del
sistema inmune con células madre hematopoyéticas (HSC'O o la terapia génica (GT).
En el grupo de las IDCS T-B+ la más frecuente es la variante ligada al cromosoma X
(IDCS-X, hasta 40% de los pacientes) que resulta de mutaciones en el gen que codifica
Para la proteína cad ena gamma común {ye) que hace parte de los receptores para las 1L2,
4, 7, 9, 15 y 2 1, y traduce las señales extracelulares derivadas de estos. Además de la
linfógena de LT hay disminución marcada de LNK por maduración deficiente dependiente
de IL-7 e IL-15, y aunque el número de LB suele ser normal no se producen Ig. La segunda
variante más común se debe a mutaciones en el gen que codifica para la quinasa
denominada JAK3 (la cual se asocia físicamente a ye para la traducción intracelular de las
señales mediadas por los mismos receptores) pero esta se
Segrega en forma autosómica recesiva (AR) y es clínica e inmunológicamente
indistinguible de la IDCS-X. Las otras variantes genéticas T-B+ son todas AR y menos
frecuentes y resultan de mutaciones en genes tales como el !L7Ra O GDI27 (subunidad
alfa del receptor de la IL-7), el CD45 (fosfatasa involucrada en la regulación de la
señalización dependiente del TCR y el BCR), alguno de los genes del complejo de
señalización del LT (CD3^ CD3e. o CDJL) y el gen Coronina-IA (que codifica
Para una proteína que participa en el egreso de LT del timo y en su locomoción). Es
necesario mencionar que el síndrome de DiGeorge(ver más adelante) también se clasifica
en esta categoría de T-B-H cuando se acompaña de infecciones
Graves y LT bajos o ausentes.
Entre las causas de IDCS T-B- la más frecuente (20% de los pacientes) es la debida a
Mutaciones en el gen ADA que codifica para la enzima desaminasa de adenosina o ADA
(Enzima de la vía de salvamento de las purinas) y que lleva a la acumulación intracelular
de metabolitos proapoptoticos en linfocitos; es la IDCS con la linfopenia más marcada
(fenotipo T-B-NK-). No obstante, se han identificado mutaciones en ADA en pacientes
adolescentes y adultos jóvenes en los cuales, en contraste con las infecciones recurrentes
graves lo que predomina es la autoinmunidad.
Como la expresión de ADA es ubicua en muchos tejidos su deficiencia suele asociarse
Además a otras características tales como displasia osteocondral, sordera, alteraciones
Renales, hepáticas y neurológicas y trastornos del componamiento; por esto la deficiencia
de ADA se considera un error innato del metabolismo.
Las mutaciones AR completas en los genes para las recombinasas 1 y 2 de corte del ADN
(RAGl y RAG2) así como en DCLREIC (Artemis), ADN fo sfo qu in a sa (DNPK) y ligasa TV
Del ADN {LiglV) y Cerunnos (XX) que tambien son recombinasas pero de reparación,
causan IDCS T-B- en alrededor del 20% de los pacientes. No obstante las mutaciones
hipomorficas en algunos de estos genes (e incluso en la (ye)) pueden conducir a fenotipos
clínicos e inmunológicos inusuales tales como el síndrome de Omerm.
Este síndrome se caracteriza por su inicio temprano con eritrodermia descamativa,

8. 5
Diarrea crónica, hepatoesplenomegalia y linfadenopatias, acompañadas de alteraciones
inmunes tales como LT normales pero elevados en número, eosinofilia e
hipogammaglobulinemia e IgE sérica elevada. Adem^, en pacientes con mutaciones en
LiglV y Cerunnos se observan dismorfismo y microcefalia y en todos los casos de
deficiencia de recombinasas de reparación es característico el aumento de
La radiosensibilidad. Por ultimo este grupo incluye a la disgenesia retiailar, una
enfermedad causada por mutaciones en el genAA2 que codifica para la enzima
mitocondrial quina.sa de adenilato 2 (AK2), con un cuadro clínico de infecciones
recurrentes graves (asociado a sordera), y que lleva a apoptosis de precursores
Mieloides y linfoides con granulocitopenia, monocitopenia y linfógena marcada en sangre
periférica, con eritrocitos y plaquetas normales o bajos y agamaglobulinemia.
Las otras formas de IDC incluyen una variedad significativa de defectos genéticos en
Su mayoría AR que tienen en común la disfunción de LT con o sin linfógena de estos,
Y que en algunos casos afecta selectivamente a LT CD4+ o CD8+. Los pacientes con
mutaciones en uno de los genes que codifican para las subunidades CD3y, CD3e o CD3<^
del complejo CD3, exhiben una clínica heterogénea y la edad de presentación es variable,
pero en general se observa susceptibilidad elevada a todo tipo de infecciones y mayor
incidencia de enfermedades autoinmunes. Los LT suelen estar bajos o ausentes y la
linfoprolifefacion es deficiente frente a mitogenos y antígenos; los LB y LNK son normales
y se observan hipogammaglobulinemia y deficiencia en la producción
De anticuerpos específicos. Recientemente se identificaron los primeros pacientes
Con mutaciones en el gen que codifica para la subunidad alfa del TCR (TCRa) que resultan
en infecciones recurrentes bacterianas, por hongos y virus, autoinmunidad (anemia
hemolítica, vitIligo, alopecia) hepatoesplenomegalia y linfadenopatias, y que se asocian a
LT normales o bajos cori expansión inusual de LT TCRy8+ en su mayoría CD4-f-, pero con Ig
y respuestas de anticuerpos normales. Igualmente, las mutaciones en los genes que
codifican para ciertas proteínas intracelulares de señalización de LT, suelen alterar tanto la
selección positiva como la negativa de estos en el timo así como su activación en la
periferia.
Las mutaciones en ZAP-70 se caracterizan por linfopenia a expensas de LT CD8+ con LT
CD4-f normales pero que no proliferan, y el número y la función de los LNK son normales.
Las mutaciones AR en los genes que regulan la expresión tanto del HLA-l {TAPl, TAP2
Y TAPBP) del HLA-II {RFX-5, RFX-AP, RFXANKy CUTA) también causan IDC. La deficiencia de
HLA-I es rara y suele manifestarse alrededor de la pubertad con infecciones respiratorias
bacterianas recurrentes que llevan a enfermedad pulmonar crónica (bronquiectasias,
enfisema, panbronquiolitis) y compromiso nasosinusal de tipo poliposis recurrente,
lesiones granulomatosas y vasculitis en la piel, acompañada de hipogammaglobulinemia
con linfopenia selectiva de LT CD8+.

9. 6
Por el contrario, en la deficiencia de HLA-Il el cuadro clínico es típicamente de IDCS pero
asociada a linfopenia de LT CD4+ con linfoproliferacion deficiente frente a antígenos e
hipo o agammaglobulinemia. Las mutaciones en el gen TNFSF5 que codifica
Para la molécula CD154 o ligando del CD40 (CD40L presente en linfocitos T CD4+
activados) y las mutaciones AR en el gen TNFRSF5 que codifica para el CD40, causan un
Síndrome clínicamente indistinguible caracterizado por infecciones recurrentes que
usualmente se manifiestan en los dos primeros años de vida y que son comúnmente
bacterianas por la disfunción humoral dependiente de LT (antes denominados síndromes
de hiper-lgM). No obstante, predomina la susceptibilidad aumentada
a infecciones por virus (enterovLrus), hongos (i? Jiroveci) y protozoos {G. lamblia
Y Cryptosporidium) por la disfunción de LT, y por esto actualmente se clasifican como IDC.
Además, algunos pacientes tienen manifestaciones inflamatorias como hepatitis crónica y
colangitis esclerosante y mayor incidencia de neoplasias hematopoyéticas y hepáticas
(hepatocarcinoma y colangiocarcinoma). Es frecuente la atrofia del tejido linfoide sin
foritiacion de centros germinales y entre las anormalidades
Inmunes se observa neutropenia crónica (que puede ser ciclica), trombocitopenia,
Anemia hemolítica y reducción severa de IgG e IgA con IgM normal o elevada en el suero;
además, el número total de LB suelen ser normal pero no se detectan LB de memoria
CD27+ circulantes.
Finalmente, es necesario mencionar que en algunos pacientes (particularmente adultos)
se documenta linfopenia idiopatica de LT CD4-I- con pruebas de VJH negativas por ELISA y
PCR de alta resolución, y que se asocia a infecciones recurrentes de moderadas a graves
generalmente por gérmenes oportunistas)
E hipogammaglobulinemia y en los cuales se desconoce el defecto genético.
2. Deficiencias predominantemente de anticuerpos
Estas enfermedades afectan variablemente la producción de anticuerpos debido a
defectos en el desarrollo, maduración o función de los LB y representan más del 50% de
todas las IDE Se manifiestan principalmente en la niñez con infecciones recurrentes de
moderadas a graves que afectan principalmente los tractos respiratorio y gastrointestinal,
con desarrollo de secuelas que dependen del órgano
Afectado en forma recurrente (bronquiectasias y malabsorción principalmente). Los
Gennenes más comunes incluyen bacterias extraceluiares y encapsuladas (5. pneumoniae,
H. injluenzae, S. pyogenes, M. catarrhalis y 5. aureus) y en menor grado bacterias
gramnegativas, así como algunos protozoos y bacterias (G. lamblia, C. Jejuni). Además,
algunas variantes se acompañan de manrl'estaciones autoinmunes y mayor incidencia de
ciertas neopiasias.-
Deficiencias de anticuerpos con reducción severa de todos los isotipos de Ig en suero
y LB bajos o ausentes. En este grupo se incluyen las aganuuaglobultnemias congénitas

10. 7
que representan alrededor del 60% de todas las deficiencias de anticuerpos y suelen
manifestarse en los primeros cuatro a seis meses de vida con infecciones bacterianas
recurrentes del tracto respiratorio, la piel (pioderma, celulitis e impetigo) y el tracto
gastrointestinal (diarrea crónica con esteatorrea y enteropatía perdedora de proteínas).
También es frecuente observar conjuntivitis y artritis séptica y menos comúnmente
osteomielitis, sepsis, infecciones aniculares crónicas {U. urealyticum) y meningoencefalitis
(5, pmumoniae, Echovirus y Coxsackievirus). Raramente se
ha descrito en estos pacientes poliomielitis postvacunal pero las infecciones suelen dejar
complicaciones como perdida de la audición, bronquiectasias y atelectasias con
compromiso de la función pulmonar. El examen físico revela frecuentemente retraso
pondoestatural leve a moderado y atrofia generalizada del tejido linfoide con amígdalas
hipotroficas o ausentes, no se palpan nódulos linfoides y el bazo esta disminuido de
tamaño.
Las anormalidades inmunes incluyen linfopenia severa de LB (menos de 2% en la sangre
periférica) con linfocitos totales normales o levemente disminuidos
y neutropenia y, característicamente, todas las Ig séricas están muy bajas o ausentes
(agammaglobulinemia) y no se detectan isohemaglutininas. La agammaglobulinemia
ligada al cromosoma X resulta de mutaciones en el gen btk que codifica para una quinasa
esencial en la señalización intracelular de los LB en la medula ósea durante la ontogenia, y
corresponde aproximadamente al 85% de las aganimaglobulinemias. Las formas AR son
menos frecuentes y resultan de mutaciones en genes que codifican para moléculas
importantes en la expresión y función del BCR como la cadena pesada Miu ((i), la cadena
invariante 5, las moléculas correcepioras Iga e Ig^ (CD79a y CD79P respectivamente) y
BLNK.
En todas estas formas AR el cuadro clínico y las anormalidades inmunes son similares a la
observada ligada al X pero la presentación clínica suele ser más temprana y las
complicaciones más graves.
Deficiencias de anticuerpos con reducción severa de al menos dos isotipos de Ig en
suero y LB normales o bajos. Este grupo está constituido fundamentalmente por la
inmunodeficiencia común variable (IDCV), un síndrome heterogéneo cuya prevalencia
en humanos es de alrededor de 1 en 10.000 individuos y se manifiesta bimodalmente en
la niñez o en las dos a tres primeras décadas de la vida, con distribución similar en ambos
sexos. La mayoría de los casos son esporádicos pero alrededor del 25% tienen familiares
con IDCV o deficiencia selectiva de IgA (DSIgA) con segregación tanto autosómica
dominante (AD) como AR. Clínicamente la IDCV se manifiesta sobre todo por infecciones
bacterianas recurrentes de los tractos respiratorio y gastroiniesunal y que también llevan
a daño pulmonar crónico, malabsorción (que puede simular una enfermedad inflamatoria
intestinal tipo esprue tropical o enfermedad de Crohn), y es frecuente observar gastritis
{H. pylori) y atrofia gástrica con aclorhidrosis que lleva a anemia perniciosa. En alrededor
del 10% de los pacientes se observan granulomas

11. 8
no caseificantes en pulmones, bazo, hígado y piel que pueden aparecer antes de la
hipogammaglobulinemia, así como infiltración linfoide difusa, hiperplasia de nódulos
linfáticos y del tejido linfoide asociado a las mucosas, hepatomegalia y esplenomegaUa
con hiperesplenismo, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica y trombocitopenia.
Hasta el 15% de los pacientes presentan autoinmunidad como primera manifestación y
hasta en el 20% se identifican manifestaciones autoinmunes asociadas tales como
síndrome de Guillan-Barre, hepatitis crónica activa, endocrinopatías (tiroiditis
autoinmune), vasculitis, artritis reumatoide y LES.
Las neoplasias son 25 veces más frecuentes en pacientes con IDCV y afectan
principalmente el tracto gastrointestinal y el tejido linfoide.
La IDCV se diagnostica con concentraciones séricas bajas de al menos dos de tres Ig
(IgG e IgA o IgM) y producción deficiente de anticuerpos específicos contra antígenos
Tdependientes (ID) o T-independientes (TI). Las isohemaglutininas séricas suelen estar
bajas y la linfoproliferación frente a mitogenos es nonnal (aunque en algunos pacientes
esta disminuida), mientras que las pruebas de hipersensibilidad cutánea retardada (PlIR)
suelen ser negativas. La mayoría de los pacientes tienen recuentos normales de LB
circulantes pero en algunos hay linfopenia de LB y fs. frecuente observar defectos en la
diferenciación de estos (LB de memoria CD27+ con recuento bajo de LB IgD- o sin el que
han hecho cambio de isotipo); también se han descrito alteraciones funcionales en LT y
células dendríticas.
La IDCV se asocia en menos de 10% de los casos a mutaciones en los genes que
Codifican para el marcador CD19, el coestimulador inducible de linfocitos T (ICOS), el
receptor para el factor activador de linfocitos B (BAFF-R) y la molécula activadora
transmembrana TACI (aunque en esta ultimo existe mucha controversia por la gran
cantidad de mutaciones que han resultado ser polimorfismos que modifican el cuadro
clínico), no obstante, en la mayoría de los pacientes el defecto es desconocido. Sin
embargo, avances en la secuenciación del genoma humano han puesto en evidencia, en
algunos pacientes con IDC y una gran variabilidad en el número de copias de genes y
segmentos génicos, lo cual sugiere que la inestabilidad genómica pudiera ser parte
De la etiología de este síndrome.
Reducción marcada de IgG e IgA en suero con IgM normal o elevada y LB normal.
Este grupo corresponde a dos defectos genéticos que incluyen mutaciones en los
Genes desaminasa de citidina inducida por activación {AlCDA) y uracilo-N-glicosilasa
(JJDG), los cuales regulan el cambio de isotipo y la hipermutacion somática en los órganos
linfoides secundarios. Ambas suelen manifestarse en los primeros años de vida con
susceptibilidad aumentada a infecciones, aunque es característica la hipenrofia de
órganos linfoides con linfadenopatias recurrentes y hay una alta incidencia de
manifestaciones autoinmunes.

12. 9
Otras anormalidades inmunes incluyen respuestas disminuidas a anticuerpos específicos
aunque tanto las subpoblaciones de linfocitos en sangre periférica como las respuestas
iinfoproiiferativas suelen ser normales.
Deficiencias de cadenas livianas o de un solo isotipo con LB normales. En unos pocos
Casos se han descrito pacientes con mutaciones que; infectan a alguno de los genes de
Las cadenas pesadas (IgG, IgA o IgE o subclases de IgG) o de la cadena liviana kapa {IgLk) y
estos pacientes suelen ser asintomáticos aunque pueden presentar ocasionalmente
infecciones recurrentes. Por otro lado, en algunos individuos se observan niveles séricos
bajos de al menos una de las subclases de IgG (2, 3 o 4) y aunque el significado clínico aún
no está claro, por ser un hallazgo relativamente común en la población general, cuando se
acompaña de manifestaciones clínicas como infecciones sinopulmonares recurrentes,
alergias y en algunos casos infecciones virales, se la denomina deficiencia de subclases de
IgG (IgGSCD). En estos casos hay IgM e IgG totales normales pero es frecuente encontrar
IgA baja y puede haber deficiencia de anticuerpos específicos a antígenos TI
(particularmente en la deficiencia de IgG2); finalmente, es común
Encontrar IgGSCD en el contexto de otras IDP como en la ataxia telangiectasia (AT) y el
síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) (ver abajo).
La deficiencia selectiva de IgA (DSIgA) es la IDP humoral más común a nivel mundial y se
define total cuando la IgA total es menos de 5 mg/dL o parcial cuando esta 2 DS por
debajo de lo esperado para la edad con otros isotipos de Ig normales; algunos pacientes
presentan edemas deficiencia de subclases de IgG. Su etiología es desconocida y su
prevalencia en donantes asintomáticos en bancos de sangre es de aproximadamente una
en 700 individuos por lo cual la mayoría no requieren tratamiento.
Sin embargo, la DSlgA puede heredarse como un rasgo AR o AD con expresividad variable
y cuando se manifiesta clónicamente lo hace alrededor de los primeros cinco años de vida
con infecciones recurrentes de los aparatos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario
que en su mayoría son causadas por bacterias extracelulares. A semejanza de la IDCV es
frewp"' cuente obscrv'ar hiperplasia linfoide y manifestaciones
Autoinmunes, alergias respiratorias y cutáneas y neoplasias.
En algunos pacientes se pueden observar anormalidades en la diferenciación
Terminal de los LB y deficiencia de anticuerpos específicos a antígenos TI, y la DSIgA
También se ha asociado a microdeleciones en el cromosoma 18p (pero con dimorfismo).'
Una forma transitoria y reversible de deficiencia de IgA se observa con el uso crónico de
medicamentos como la fenitoina, el dilantin, la sulfasalazina
Y la penicilamina, entre otros.
Deficiencia de anticuerpos específicos con inimiunogiobulinas normales y IB totales
Normales. (DAElgN). Se presenta con infecciones bacterianas recurrentes del tracto
Respiratorio comúnmente asociadas a asma y dermatitis atópica que no responden
adecuadamente a la terapia. Típicamente los pacientes tienen Ig y subclases de IgG
normales con producción deficiente de anticuerpos específicos contra antígenos TI y el

13. 10
diagnostico solo debe considerarse en pacientes mayores de 2 años cuando el sistema
inmune ha madurado lo suficiente para poder evaluar la respuesta humoral a estos
antígenos TI. La DAElgN es frecuente y se demuestra hasta en un 10% de los niños que
consultan por infecciones respiratorias recurrentes, aunque se ha observado
Aisladamente en pacientes con mutaciones en CD20 u otras IDP tales como WAS,
síndrome de hipar IgE (SHIE), AT, IDCV, la deficiencia de IgG2 y la asplenia congénita.
La Iipogammaglobulineuiia prolongada de la infancia (HPI) con LB normales es
De origen desconocido y se define con concentraciones séricas de IgG total 2 DS por
debajo de lo esperado para la edad. Se inicia alrededor del primer año y se caracteriza por
infecciones bacterianas virales y recurrentes que afectan el tracto respiratorio y
gastrointestinal, y que en muchos casos simulan alergias o fiebres prolongadas de origen
desconocido y de difícil tratamiento. Las manifestaciones suelen prolongarse hasta los 4 a
5 años de edad en niños (en niñas puede tardar hasta la adolescencia),
Luego de lo cual suele haber recuperación completa. Se pueden detectar IgA e IgM
Bajas (menos frecuentemente IgM baja), con subpoblaciones de linfocitos normales en
sangre periférica e inmunidad celular intacta con producción normal de anticuerpos
específicos TD y TI.
La asplenia congénita es más común en asociación a anomalías congénitas como
el síndrome de Ivemark (30% de pacientes y con inmunodeficiencia marginal) así como en
otros síndromes (Pearson, Stormorken y Smith- Fineman-Myers, entre otros). Por el
contrario, la asplenia congénita aislada es rara y puede heredarse como un rasgo
autosomico o ligado al cromosoma X y suele ser silente hasta su aparición súbita
(usualmente en la niñez) con infecciones bacterianas invasivas por gérmenes
Encapsulados. Por esto es importante reconocerla ya que más de la mitad de los pacientes
mueren tempranamente de sepsis. El defecto genético es desconocido. Finalmente, se
pueden observar pacientes con mielodisplasia e infecciones recurrentes y graves y uno o
más de los isotipos de Ig disminuidos con linfocitos proB disminuidos, en los cuales se
pueden detectar monotonía en el cromosoma 7 o trisomía en el cromosoma 8, o
asociación con disqueratosis congénita.
Síndromes de inmunodeficiencia
Algunos defectos moleculares causan IDP como manifestación principal pero también
Generan alteraciones no inmunes en otros órganos. La inmunodeficiencia suele ser
variable pero en la mayoría de los casos afecta tanto la inmunidad innata como la
adaptativa e incluso puede llegar a manifestarse clínicamente como un cuadro de IDC.
Estas IDP representan alrededor del 15% del total y las asociaciones clínicas de ID con
infecciones recurrentes o autoinmunidad o manifestaciones alérgicas con dismorfismo o
presentaciones sindrómicas específicas, deben orientar la sospecha diagnostica.

14. 11
El síndrome de XVislcott-Aldrich (WAS XL) resulta de mutaciones en el gen WAS que
codifica para una proteína (WASP) que se expresa fundamentalmente en células
hematopoyéticas y regula el citoesqueleto. Se manifiesta desde los primeros meses de
vida con la triada clásica de trombocitopenia con diátesis hemorrágica (petequias, purpura
y diarrea sanguinolenta), inmunodeficiencia y eczema crónico, aunque esta triada solo se
presenta en una tercera parte de los pacientes (en los otros casos suele presentarse
aisladamente como trombocitopenia o neutropenia ligada al cromosoma X).
Las infecciones recurrentes afectan el tracto respiratorio y son causadas generalmente por
gérmenes extracelulares encapsulados, aunque a medida que progresa el síndrome
aparecen infecciones por patógenos intracelulares y oportunistas. Los pacientes que
alcanzan la adolescencia desarrollan citopenias, vasculitis autoinmune y mayor frecuencia
de neoplasias hematológicas y mielodisplasia.
La trombocitopenia se presenta con plaquetas pequeñas (volumen plaquetario menor de
5 fl) y con alteraciones de la adhesividad que provocan su destrucción masiva en el bazo.
La IgE sérica esta elevada y pueden observarse tardíamente IgM e IgG disminuidas e IgA
Normal o elevada, deficiencia marcada de anticuerpos contra antígenos TI e
isohemaglutininas bajas.
Con el tiempo disminuyen los LT circulantes así como la linfoproliferación y la
citotoxicidad mediada por LNK.
Entre los defectos de reparacion del ADN esta la ataxia-telangiectasia (AT), una
enfermedad AR que resulta de mutaciones en el gen AIM que codifica para la proteína que
monitoriza la integridad del ADN durante el ciclo celular, por lo cual en esta enfermedad
se producen anormalidades cromosomicas y aumenta marcadamente la radiosensibilidad
del ADN. Los pacientes manifiestan tempranamente
ataxia progresiva y gradualmente desarrollan telangiectasias oculares asociadas
a infecciones recurrentes del tracto respiratorio, la piel y otros sistemas, causadas por
bacterias, virus y hongos; es usual que estos pacientes fallezcan por neumopatia cronica
grave, neoplasias linforreticulares o deterioro neurologico. Las anormalidades inmunes
son heterogeneas y dos terceras partes de los pacientes tienen deficiencia de TgA e IgE o
hipogammaglobulinemia, o deficiencia selectiva de IgG2 con perdida gradual de
anticuerpos especificos y linfopenia de LT progresiva con linfoproliferacion
deficiente; caracteristicamente los niveles de a-fetoproteina en suero estan
elevados.
Existe una variante de AT denominada Al' like clisease o ATLD que es causada por
mutaciones hipomorficas en el gen MKEll; se presenta clínicamente con manifestaciones
similares pero tipicamente sin elevacion de la o-fetoproteina. El síndrome de DiGeorge
(SDG) que en mas del 90% de los casos se debe a microdelecciones hemizigotas en el
cromosoma 22q l l .2; cuando se demuestran, se debe hacer el diagnostico de síndrome
por delecioii del 2 2 q ll (SDC-22qll). Las microdeleciones heterogeneas alrededor de la
misma region son igualmente responsables de otros sindromes como el 'veioc^rdiofacial y
el de anomalias

15. 12
faciales y conotruncales.
El SDG tiene una frecuencia de uno en 3-000 nacidos vivos y resulta de alteraciones en el
desarrollo de la tercera y cuarta bolsas faringeas durante la embriogenesis y se caracteriza
principalmente por hipoplasia (80%-90% de los pacientes) o aplasia del timo (menos del 1
%), cardiopatias congenitas conotruncales tipo tetralogia de Fallot, arco aonico
interrumpido y defectos ventriculo-septales (mas del 90%), hipoplasia
de paratiroides con hipoparatiroidismo e hipocalcemia (60%) y otras manifestaciones
como anomalias palatinas de tipo labio leporino, insuficiencia velofaringea, paladar
hendido y uvula bifida, entre otras. Algunos pacientes pre.sentan agencsia o displasia
renal, anormalidades esqueletic as de columna y miembros inferiores y anomalias
dentales; ademas, hasta en la mitad de los pacientes pueden detectarse trastornos de
hiperactividad y deficit de atencion, del desarrollo del lenguaje y esquizofrenia. Existen
dos variantes clinicas del SDG: el “parcial” que es mas frecuente y se caracteriza por
hipoplasia timica variable con linfopenia leve a moderada y el SDG “completo” con aplasia
timica, linfopenia intensa y manifestaciones clinicas de IDCS. En estos el numero y la
funcion de los LB suelen ser normales excepto en la forma completa en
la que se observan hipogammaglobulinemia o IgE serica elevada. Ademas debido a
anomalias en la funcion timica, es comun observar alteraciones en la clonalidad de los LT
asociadas a aumento de manifestaciones autoinmunes que usualmente aparecen en la
adolescencia.
El sindrome de Iiiper E (SHIE) es una IDP que resulta de mutaciones AD en el factor
de transcripcion STAT3 (AD mas del 98%).nLas manifestaciones clinicas se inician en
los primeros meses con dermatitis cronica pruriginosa frecuentemente impetiginizada,
candidiasis oral y neumonias piogcnas recurrentes con desarrollo de neumatoceles
perennes que se sobreinfectan frecuentemente con gramnegativus y hongos. Los
principales microorganismos causantes de las infecciones son en su orden S. aureus, S.
pneutnoniae, li.influenzae, C. albicans, P. aeruginosa 'y Aspergillus spp.
Con los anos, las facies de los pacientes adquiere una apariencia tosca con frente
prominente, ojos profundos, puente nasal ancho y nariz ancha y carnosa, prognatismo
y asimetria facial. Tambien se desarrolla osteopenia marcada que puede llevar a fracturas
frecuentes, escoliosis y aplastamiento de los cuerpos vertebrales; ademas, se observan
alteraciones en la exfoliacion de los dientes dcciduales. En la mayoria de los pacientes se
observa IgE serica por encima de 2.000 Ul/mL con eosinofilia en sangre y moco aunque es
infrecuente encontrar atopia. Las concentraciones sericas de otras Ig y de subclases de IgG
suelen ser normales pero puede observarse produccion deficiente de anticuerpos contra
antigenos TI. Aunque estos pacientes tienen subpoblaciones normales de linfocitos en
sangre periferica, hay reduccion de LB de memoria y deficiencia en la generacion de
linfocitos Thl7; ademas, las respuestas de PHR
estan disminuidas asi como la linfoproliferacion frente a antigenos.

16. 13
El diagnostico se puede sospechar si un paciente presenta mas de 30 puntos en la tabla de
puntaje clinico y de laboratorio del Instiuito Nacional de Salud (NIH) de USA, junto con el
hallazgo de linfocitos T CD4+ productores de IL-17 marcadamente
disminuidos; no obstante, el diagnostico debe comprobarse mediante secuenciacion
delADN.
Las displasias inmuno-oseas incluyen la Hipoplasia cartilago-pelo (CHH) con
enanismo con extremidades cortas, disostosis mctafisiaria y pelo escaso entre otras, con
inmunodeficiencia y causado por mutaciones en la RNAasa ribunucleoproteina
mitocondrial (R-MRP-R) y la Enfermedad de Scliimke asociada a estatura corta, displasia
espondiloepifisiaria, nefropatia e IDCS con aplasia medular, causada por mutaciones en
SMARCALl.
La Candidiasis mucocutanea cronica (CMC) se caracteriza por infecciones persistentes
de piel y mucosas causadas principalmente por C. albicans, con expresion clinica
variable de sintomas locales minimos hasta diseminacion sistemica, y puede segregarse
en forma AR asociada a autoinmunidad en pacientes con mutaciones CARD9, la subunidad
alfa del receptor de IL17 (!LllRa) o la IL17, o ser parte de sindromes mas complejos como
APECED o HIES.
La Enfermedad veno-oclusiva con inmunodeficiencia o VODl se manifiesta con IDC,
hepatoesplenomegalia con hipogamaglobulinemia y trombocitopcnia y es causada por
mutaciones en SPllO.
Otros sindromes en este grupo incluyen Sindrome de Hoyeraal-ureidarsson (una forma
ligada al X de disqueratosis congenita) y el Sindrome de Comel-Netherton.
3. Sindromes por disregulación inmune
Algunas de estas IDP se caracterizan principalmente por manifestaciones infecciosas e
inflamatorias como resultado de alteraciones en el transporte de los granulos
intracelulares con cambios en la pigmentacion, mientras en otros pacientes los defectos
afectan los procesos intracelulares y de exocitosis durante la actividad citotoxica, con
reacciones hiperinflamatorias que llevan a la produccion excesiva de ciertas citoquinas y al
desarrollo de hemofagocitosis. Finalmente, en otros pacientes los defectos geneticos
afectan el desarrollo de tolerancia durante la ontogenia de los LT y LB en
la medula osea.
El prototipo de las ID con hipopigmentacion es el sindrome de Chediak-Higaslu
(CHS), una enfermedad AR causada por mutaciones en el gen CUSI que codifica para
la proteina CHSl/Lyst, imprescindible en la regulacion del transpone lisosomal y el
funcionamiento del citoesqueleto. Este sindrome se diagnostica en la primera decada de
la vida y se caracteriza por infecciones bacterianas recurrentes, albinismo oculocutaneo

17. 14
parcial con fotofobia y nistagmus y dano neurologico variable (neuropatia periferica,
miopatia, compromiso leptomeningeo y trastornos autonomicos).
Con el tiempo la mayoria de los pacientes desarrollan una “fase acelerada” de
linfoprolifcracion con invasion linfohistiocitaria difusa, polladenopatias, organomegalias y
pancitopenia marcada. No obstante, existen 372 formas moderadas en las que los
pacientes alcanzan la adolescencia e incluso la adultez
y usualmente solo presentan manifestaciones de neuropatia periferica. El extendido de
sangre periferica revela granulos gigantes en el citoplasma de los leucocitos aunque
tambien hay granulaciones anormales en melanocitos, celulas de Schwann, del epitelio
mbular renal, los fibroblastos y el cabello; la quimiotaxis suele estar disminuida asi como
la citotoxicidad de LNK.
El sindrome de Griscelli tipo 2 es una variante de ID con hipopigmentacion
causada por mutaciones en RAB27A y se manifiesta con ataxia, convulsiones y
anormalidades oculomotoras y de reflejos, e infecciones bacterianas recurrentes que
afectan el tracto respiratorio, la piel y otros organos; es frecuente
encontrar hepatoesplenomegalia y practicamente todos los pacientes desarrollan
una fase acelerada similar al CHS.
Finalmente,el sindrome de Hermansky-Pudlak tipo 2 causado por mutaciones AR en el gen
APJBl, se manifiesta principalmente como albinismo oculocutaneo parcial con
encefalopatia tardia, alteraciones en la hemostasis, infecciones recurrentes
del tracto respiratorio, neutropenia con lisosomas gigantes y actividad citotoxica
deficiente de LT CD8-t- y LNK.
Los sindromes de Linfohistiocitosis hemofagocitica familiar o FLH se caracterizan
por respuestas inflamatorias multisistemicas exageradas con activacion extensa de
macrofagos, histiocitos y LT CD8-I-, acompanadas de proliferacion excesiva y
anormalidades en la citotoxicidad tanto de los LT CD8+ como de los LNK. En la mayoria de
los pacientes las manifestaciones clinicas aparecen antes del primer ano de vida con fiebre
prolongada, hepatoesplenomegalia y sintomas neurologicos tipo ataxia y convulsiones,
asociados a otras manifestaciones variables; el exantema,
las linfadenopatias y la diarrea son menos frecuentes. En la mayoria de los pacientes las
manifestaciones clinicas progresan hasta hacer peligrar la vida pero en algunos mejoran
espontanea y gradualmente haciendo dificil el diagnóstico. Las pruebas de laboratorio
tipicamente revelan citopenias (leucopenia, anemia y trombocitopenia), disfunción
hepática, hipofibrinogencmia, hipertrigliceridemia, hipoalbuminemia e hiponatremia, y
aunque la hemofagocitosis en el aspirado de médula osea es un hallazgo frecuente, no es
comun observado en las fases tempranas.
Se han descrito cuatro variantes geneticas de FLH de las cuales la mas frecuente
corresponde a mutaciones en los genes PRFl que codifica para la proteina citolitica
perforina (FHL2).

18. 15
Los otros genes afectados son UNC13D que codifica para Munc 23-4 necesaria
para promover la fusion de las fesciculas citoliticas (FLH3), 57X7 i que codifica para la
sintaxina 1 1 relacionada cbn trafico y fusion de fesciculas (FLH4), y STXBP2 que codifica
para Munc 18-2 necesaria para la fusion de las vesciculas secretorias con la membrana
celular y la liberacion del contenido (FLH 5).
El grupo de los sindromes con autoinmunidad resultan de apoptosis defectuosa
de los LT y el mas relevante es el sindrome linfoproliferativo autoinnnine (ALPS). Este
sindrome es causado en la mayoria de los pacientes por mutaciones AD o AR en el gen
TNFRSF6 que codifica para FAS o CD95 (ALPSFAS), y se manifiesta fundamentalmente por
linfadcnopatia cronica generalizada no maligna (con histologia tipica), esplcnomegalia (y
en algunos casos hepatomegalia) y citopenias autoinmunes (anemia hemolitica,
trombocitopenia, neutropenia); estos pacientes tambien exhiben mayor riesgo de
neoplasias hematologicas. Es comun encontrar hipergammaglobulinemia
policlonal, y la mayoria tienen linfocitosis a expensas de LT con aumento
de los LT TCRab+ CD4- CD8- (LT doble negativo o DN) en la sangre periferica; tambien
suelen encontrarse niveles elevados en suero de FAS soluble, lL-10 e IL-18 y vitamina B12.
Las mutaciones en el gen TNFSF6 que codifica para el FASL o CD95L (ALPS-FASL) asi como
en los genes CASPIO (ALPS-CASPIO) y CASP8 (CEDS o Caspase 8 Deficiency State) que
codifican para las caspasas 8 y 10, respectivamente, tambien resultan en ALPS aunque en
CEDS se observa hipogammaglobulinimia con mayor susceptibilidad a infecciones
recurrentes bacterianas y virales y los LT DN pueden ser normales.
Por ultimo, las mutaciones en FADD causan hipoesplenismo funcional con infecciones
bacterianas y virales recurrentes, encefalopatia recurrente y disfuncion hepatica y es
considerado dentro de esta categoria debido a la apoptosis defectuosa que se observa
igualmente.
El grupo de los denominados sindromes linfoproliferativos ligados al cromosoma
X resultan de mutaciones en los genes SH-2D1A (XLPl) o XIAP (XLP2), los cuales codifican
para una proteina reguladora negativa de activacion y proliferacion de los LT y un
inhibidor de apoptosis, respectivamente, y la consecuencia en todos los casos es que no
se eliminan los LT efectores y citotoxicos activados despues de las infecciones. Aunque la
mayoria de los individuos afectados suelen ser asintomaticos o sufrir anormalidades
inmunes sutiles en los primeros anos de vida, la enfermedad se hace evidente cuando se
desarrollan infecciones principalmente por EBV Esto conduce a que en mas de la mitad de
los casos se produzca una mononucleosis grave con linfohistiocitosis,
hepatitis, hipoplasia medular e inflamacion del sistema nervioso central, la
cual es casi siempre fatal. No obstante, aquellos que sobreviven a la infeccion por EBV,

19. 16
desarrollan mas tarde disgammaglobulinemia con infecciones recurrentes, lo cual puede
ser dificil de distinguir de la IDCV; en otros casos, los pacientes desarrollan anemia
aplastica o linfomas.
El sindrome de poliendocrinopatia autoiiunune tipo I con distrofia ectoderniica
y candidiasis (APECED) es causado por mutaciones en el gen AIRE que codifica
para una proteina que regula la expresion de antigenos propios en las celulas epiteliales
medulares del timo para la eliminacion de LT altamente autorreactivos. Clinicamente se
caracteriza por endocrinopatias autoinmunes (hipotiroidismo y falla adrenal
principalmente), distrofia ectodermica y candidiasis mucocutanea
cronica; en la mayoria de los pacientes se documentan autoanticuerpos contra
interleuquinas como los interferones tipo 1 y las citoquinas de la familia de la lL-17. El
sindrome de inmunodeficiencia, poiiendocrinopatiay enteropatia ligado al X (IPEX)
es causado por mutaciones en el gen F0XP3 que codifica para el factor de transcripcion
(FOXP3) que se expresa principalmente en LT reguladores (Treg), dando como resultado
una deficiencia intensa de estos.
La enfermedad se manifiesta usualmente en neonatos con la triada de endocrinopatia
(mas comunmente diabetes melitus tipo I), enteropatia grave y dermatitis ezcematoide,
asociada a citopenias autoinmunes, nefropatia y enfermedad hepatica
con alta mortalidad antes del primer ano de vida. Finalmente, las mutaciones en el gen
IL2Ra que codifica para la cadena a del receptor de la IL-2 (CD25) causan un fenotipo
clinicamente similar al IPEX.
5. Deficiencias del número o la función de las células fagocíticas
Los fagocitos son fundamentales en la defensa contra las bacterias y los hongos; por lo
tanto, estas enfermedades predisponen a infecciones recurrentes de la piel, las mucosas y
los organos profundos por bacterias piogenas extracelulares,
hongos y algunos oportunistas. Estas enfermedades constituyen alrededor del 15%
de las IDP y tienen una prevalencia general de uno en 100.000 nacidos vivos.
Neutropeiiias congenitas.
La neutropenia congenita grave (NCS) es un sindrome caracterizado por numeros bajos de
neutrofilos circulantes (menos de 500//xL y frecuentemente menos de 200//xL) como
re.sultado de alteraciones en la maduracion de los promielocitos en la medula osea. Suele
manifestarse desde los primeros meses de vida con infecciones cronicas y de evolucion
grave como neumonias, otitis supurativa cronica, gingivoestomatitis
y diarreas prolongada con formacion de fistulas perianales, onfalitis, retardo en la
caida del cordon umbilical y ulceras cronicas con escasa supuracion. En la mayoria de los
pacientes se identifican mutaciones en el gen ELANE que codifica para la eiastasa del
neutrofilo, y existe una variante clinica denominada neutropenia ciclica, en la cual se

20. 17
observan oscilaciones periodicas (cada 20 a 25 dias) de la neutropenia y las
manifestaciones cUnicas.
En unos pocos pacientes se presenta una variante de NCS con linfopenia de LT y LB que
se asocia a mutaciones en FGIl el cual codifica para un factor de transcripcion que regula la
represion del gen ElANE. En la NCS hasta el 10% de los individuos afectados sufren de
mielodisplasia y leucemia mieloide aguda asociada en algunos a mutaciones somaticas en
el gen CSF3R que codifica para el receptor para el factor de crecimiento de los
granulocitos (G-CSF). Por el contrario, la e n f e rm e d a d d e K o s t n i a n n es una
variante de neutropenia congenita que se debe a mutaciones AR en el gen HAXl y se
asocia ademas a defectos cognitivos y neurologicos graves. Por otro lado las
mutaciones en R0BLD3 que codifica para pl4, se presenta con albinismo parcial y estatura
corta y se asocian a neutropenia congenita con hipogammaglobulinemia y disminucion en
la citotoxicidad de los LT CD8+.
Las mutaciones en el gen G6PCS3 que codifica para la glucosa-6 fosfatasa se manifiestan
con defectos cardiacos y urogenitales y angiectasias venosas superficiales asociadas con
apoptosis aumentada de neutrofilos. Por ultimo se encuentra la e n f e r m e d a d p o r d e
p o s i t o d e g l i c o g e n o t ip o I b que es causada por mutaciones en el gen G6PT1 y
que se manifiesta tempranamente con hipoglicemia, acidosis lactica, hiperlipidemia
y hepatonaegalia, asociadas a infecciones recurrentes por la neutropenia con disfuncion
de los neutrofilos.
6. Deficiencias de adhesion leucocitaria (LAD)
La deficiencia de leucocitaria tipo 1
(LAD-I) es causada por mutaciones AK en el gen INTGD2 que codifica para el CD18 o
cadena p comun de las integrinas leucocitarias, necesario para la union de los leucocitos al
endotelio, a otros leucocitos y a bacterias. Los pacientes presentan infecciones
recurrentes graves de la piel y los tractos respiratorios e intestinal con formacion de
ulceras necroticas, escasa supuracion y cicatrizacion lenta,
gingivoestomatitis recurrente y cronica y periodontitis destructiva con perdida de los
dientes y el hueso alveolar; en los neonatos afectados es frecuente observar onfalitis
piogena y retardo en la caida del cordon umbilical. En el hemoleucograma es caracteristica
la marcada leucocitosis cronica, aun en ausencia de infeccion, y los granulocitos son
deficientes en la quimiotaxis y la fagocitosis.
El LAD-II o enfermedad congenita de glicosilacion tipo Ilc resulta de mutaciones en el gen
FUCTl que codifica para el transportador de la Iucosa-GDP.
Las manifestaciones infecciosas son similares al LAD-I pero estos pacientes ademas
presentan talla baja, facies dismorficas y retardo mental.

21. 18
La neutropenia puede tambien presentarse como manifestacion asociada en la
periodontitis localizada juvenil (mutaciones en l'PRl), e f sindrome de Papillon-Lefevre
(mutaciones en CTSC, con periodontitis e hiperqueratosis palmoplantar), la deficiencia
de granulos especificos (mutaciones en CEBPE), la deficiencia de niieloperoxidasa
(mutaciones en MPO), el sindrome de Shwachman-Dianiond (mutaciones en SBDS
con pancitopenia, insuficiencia pancreatica exocrina y condrodisplasia),'asi como en
sindromes de aplasia medular tales como la disqueratosis congenita y la anemia de
Fanconi, y en trastornos congenitos del metabolismo como la acidemia propionica, la
metilmalonica y la isovalerica, entre otros.
La enfermedad granulomatosa cronica (EGC) resulta de mutaciones ligadas al cromosoma
X en el gen CYBB que codifica para la proteina gp9P'“’‘ (70% de los pacientes), mientras el
resto se debe a mutaciones AR en los genes CYBA, NCF-l,NCF-2yNCF-4, que codifican para
p22’’'’“ , p47P'’°^ poV'^y p40>’*'“ ,
respectivamente, que conforman el sistema NADPH-oxidasa responsable de la produccion
de especies reactivas de oxigeno (explosion respiratoria) y de la activacion de enzimas
liticas en el fagolisosoma que llevan a la destruccion de los microorganismos en el interior
de las celulas fagociticas. Clinicamente la EGC se
manifiesta con infecciones recurrentes como abscesos del tejido subcutaneo, higado,
pulmones y cerebro, gingivoestomatitis, periodontitis, adenitis supurativa, osteomielitis
multifocal y enfermedad diarreica recurrente o cronica por bacterias catalasa (+) y hongos
(5. aureus, B. cepacia, S. marcescens y especies de Nocardia y Aspergillus) -, tambien hay
mayor susceptibilidad a las infecciones micobacterianas.
La formacion de granulomas en muchos organos puede producir obstruccion
de los aparatos digestivo y genitourinario o formar trayectos fistulosos perianales. Algunas
de estas infecciones son frecuentemente graves y pueden ser fatales en los primeros anos
de vida particularmente en los pacientes con la variante ligada al X y, de manera
interesante, algunas madres portadoras de esta variante desarrollan lesiones similares al
lupus discoide, ulceras anosas y fotosensibilidad, por desviacion anormal en la ionizacion
de uno de los cromosomas X en precursores de los neutrofilos.
El sindrome de susceptibilidad mendellana a infecciones por niicobacterias (MSDS por sus
siglas en ingles) es causado por defectos geneticos que perturban el eje de senalizacion de
las citoquinas 1L-12/1L-23/ IFN-y que conectan la respuesta inmune en
LT a los monocitos, macrofagos, celulas dendriticas y LNK, esencial pani las respuestas
celulares contra infecciones producidas por microorganismos iptracelulares. Los pacientes
presentan infecciones diseminadas principalmente por micobacterias atipicas, aunque en
muchos casos esta manifestacion clinica inicial corresponde a la diseminacion de M. bovis
de la vacuna BCG. Tambien se presentan infecciones
persistentes por Salmonelas (no typhi) y L monocytogenes, herpesvirus y virus respiratorio
sincitial (particularmente en la deficiencia de STATl) y, tipicamente, las lesiones se
caracterizan por ausencia de granulomas maduros o bien circunscritos. En algunos casos,
las infecciones aparecen a edad temprana y tienden a ser muy graves y frecuentemente

22. 19
fatales, mientras en otros se presentan posteriormente con mejor respuesta al
tratamiento antibiotico. Las Ig sericas suelen ser normales asi como las subclases de Ig y la
produccion de anticuerpos especificos, las subpoblaciones de
linfocitos y las respuestas linfoproliferativas.
7. Defectos en la inmunidad INNATA
En anos recientes se han descrito IDP por mutaciones en genes que codifican para
receptores o moleculas de senalizacion intracelular fundamentales para el reconocimiento
de Patrones Moleculares Asociados a Microorganismos (PMAM), o del eje lL-12/ IL-
23/1FN-Y o eje de las citoquinas tipo I (que tambien incluye a IL-17).
Las displasias ettodermicas con ininunodeficiencia (DEI) se caracterizan principalmente
por displasia ectodcmiica con hipo o atricosis (piel, cejas y pestanas), anomalias dentales y
displasia ungueal, e inmunodeficiencia. Se ha identificado una variante genetica ligada al
cromosoma X por mutaciones hipomorficas en IKBKG que afectan la senalizacion
intracelular mediada por este factor de transcripcion fundamental para la senalizacion de
multiples inmunorreceptores incluyendo el TCR, BCR,IL-1, 18, el TNF y P/MRc, entre
otros. Las anormalidades inmunes incluyen hipogammaglobulinemia
con IgM normal o elevada, ausencia de respuestas de anticuerpos a antigenos TI,
LB de memoria CD27-t- reducidos por deficiencia funcional en la via del CD40L que afecta
el cambio de isotipo y defectos en la actividad citotoxica de los LNK. Li forma AR puede
presentarse clinicamente con irifecciones de curso mas grave pero es infrecuente
observar infecciones por micobacterias.
Mutaciones del gen 1KAK4. Los receptores tipo Toll (TLR) y otros receptores de inmunidad
innata señalizan intracelularmente mediante quinasas tales como 1RAK4 la cual se une a
una proteina adaptadora denominada !VIYD-88 que es reclutada primero a vias
dependientes de proteinas con dominios especificos (TIRA?) durante la activacion celular.
Los pacientes con mutaciones AR en IRAK4 desarrollan infecciones frecuentemente
diseminadas y debidas principalmente a bacterias grampositivas (S. pneumoniae y 5.
aureus). Igualmente los pacientes con mutaciones AR en el gen MYD88 presentan
infecciones graves e invasivas por bacterias piogenas, especialmente 5. pneumoniae, y
ocasionalmente Salmonella. Es de resaltar que aunque en los pacientes con defectos
geneticos que afectan las vias de senalizacion de la inmunidad innata
se presentan caracteristicamente infecciones iniciales graves y diseminadas desde
temprana edad, su frecuencia se reduce con la edad lo cual sugiere compensacion por
mecanismos inmunes adicionales. Los pacientes pueden presentar mutaciones en CARD9
o STATl.
Candidiasis mucocutanea cronica (CMC), caracterizada por infecciones micoticas
persistentes de la piel, mucosas y anexos causadas principalmente por C. albicans, y con

23. 20
expresion clinica variable que va desde sintomas locales minimos persistentes, hasta
micosis deformante con diseminacion sistemica o fungemia ocasional.
Sindrome de WHIM. Este acronimo define una IDP AD caracterizada por verrugas
(Wans), Hipogammaglobulinemia, Inmunodeficiencia y Mielokatexis) causada por
mutaciones en el gen CXCR4 que codifica para el receptor de la quimioquina CXCR4,
responsable del trafico de leucocitos a la periferia. Aunque se manifiesta en la ninez,
frecuentemente no se diagnostica sino en la vida adulta por infecciones recurrentes del
tracto respiratorio y de la piel causadas por papilomavirus que pueden llevar a verrucosis
cutanea extensa con cambios displasicos. Tambien hay incidencia aumentada de
enfermedad linfoproliferativa.
Lo mas caracteristico es la neutropenia intensa,que contrasta con la hipercelularidad de la
serie mieloide en la medula osea; sin embargo los neutrofilos migran normalmente a la
periferia durante las infecciones (miclokatexis).
8. Sindromes autoinflamatorios
Corresponden a defectos geneticos que afectan proteinas críticas para el control de la
respuesta inflamatoria y llevan a la aparicion temprana de episodios recurrentes y
periodicos de inflamacion sistemica y serositis que ocasionan fiebre y manifestaciones
clinicas con un espectro variable.
Los defectos que afectan la funcion del inflamasoma (tambien conocidos como fiebres
periodicas) se caracterizan por episodios recurrentes de fiebre de aparicion subita
asociados a exantema, serositis (peritonitis y pleuritis), linfadenopatias y artritis, con
elevacion marcada de reactantes de fase aguda y leucocitosis en algunos casos, y que
caracteristicamente se presentan a intervalos variables separados por periodos libres de
sintomas.
Las mutaciones AR en el gen MEFV causan la fiebre mediterranea familiar (FMF), mientras
que las mutaciones en el gen quinasa de mevalonato causan deficiencia de MK o sindrome
de hiper IgD (SHIgD).
En la FMF los episodios de fiebre suelen durar de 24-48 h y se observa inflamacion
recurrente que con el tiempo predispone a vasculitis y enfermedad inflamatoria intestinal,
ademas de mayor susceptibilidad a desarrollar amiloidosis renal
en pacientes no tratados.
En la deficiencia de MK las manifestaciones clinicas son de aparicion precoz con episodios
de fiebre que duran de cuatro a cinco dias, aunque se observa
una buena tasa de resolucion espontanea en la edad adulta y es rara la amiloidosis.
El gen ClASl codifica para una proteina denominada criopirina la cual es parte de un

24. 21
complejo citoplasmatico denominado inflamasoma que es inducido por estimulos
externos o senales de “alarma” en la celula, y que resultan en el procesamiento y
secrecion de lL-1.
Las tres presentaciones clinicas asociadas a defectos en este gen generalmente aparecen
a edad temprana y a menudo con elevacion de los reactantes de fase aguda.
El sindrome autoiiiflaniatorio familiar inducido por frio (Familial Coid Autoinflammatory
Syndrome o FCAS) se caracteriza por exantema de tipo urticaria
con picos de fiebre menores de 24 horas inducidos por la exposicion al frio, acompanado
frecuentemente de artralgias.y conjuntivitis asi como de mareos, cefalea, sed extrema y
nauseas.
El sindrome de Muckle-Wells tiene manifestaciones clinicas similares pero generalmente
no son provocadas por la exposicion al frio y, con el tiempo los pacientes desarrollan
sordera, poliartritis y en algunos casos, amiloidosis.
La enfermedad inflamatoria multisistemica neonatal (Neonatal Onset
Multisystem Inflammatory Disease o NOMID) tambien denominada sindrome neurologico,
articular y cutaneo infantil cronico (Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular
syndrome o CINCA) constituye el fenotipo mas grave y se manifiesta en los primeros dias
de vida con fiebres recurrentes y un exantema
Generalizado de tipo urticaria y signos de inflamacion sistemica progresiva que afectan
varios organos (conjuntivitis, uveitis, cocleitis), artropatia progresiva por displasia
epifisiaria deformante y compromiso grave del sistema nervioso central
(ventriculomegalia, atrofia cerebral, convulsiones, hipertension intracraneana
y retardo mental), principalmentecomo resultado de las meningitis asepticas.
Hay un grupo de enfermedades autoinflamatorlas no relacionadas con el inflamasoma:
se encuentra el sindrome periodico asociado al receptor del TNF (TRAPS) causado
por mutaciones AD en genes como TNFRSFIA.
9. Deficiencias del complemento
Las deficiencias del complemento constituyen cerca del 5% de las IDP y comprenden un
grupo de enfermedades causadas por mutaciones en genes que codifican para las
proteinas de las cascadas del complemento (vias clasica, alterna y de las colectinas) o para
las proteinas reguladoras de su activacion. Practicamente todas se heredan en forma
autosomica codominante con excepcion de la deficiencia de properdina que es ligada al
cromosoma X. La prevalencia de las deficiencias del complemento se calcula en 0,03% de
la poblacion general, excluyendo la deficiencia de la lectina unidora
de manosa (MBL) la cual puede presentarse hasta en un 3% y su frecuencia es alta en
pacientes con enfermedades autoinmunes y en ciertos pacientes con infecciones
recurrentes.

25. 22
Las alteraciones inmunes en las deficiencias del complemento son variables segun el tipo
de proteina afectada. Los pacientes deficientes en componentes de la via clasica,
particularmente del C3, tienen respuestas reducidas de anticuerpos a antigenos TD y
alteraciones en el cambio de isotipo a IgG. Las respuestas de anticuerpos contra antigenos
TI no han sido definidas en todos los pacientes pero al menos en los deficientes en C2 no
se observan alteraciones significativas. Similarmente, los
pacientes con defectos en las proteinas del complejo de ataque y la properdina si montan
respuestas protectoras de anticuerpos contra la vacuna de meningococo tetravalente.
La caracteristica mas comun que exhiben estas IDP es la ausencia o reduccion de la
actividad hemoliuca del complemento (CH50 o CA30) y del complejo de ataque de
membrana que en muchos casos resulta en reduccion o susencia de la actividad
bactericida.
Deficiencias de las proteinas de la via clasica. Los defectos geneticos que afectan las
proteinas Cl, C2 y C4 se asocian clasicamente con enfermedades autoinmunes,
especialmente lupus eritematoso sistemico (LES) de aparicion temprana que cursa con
ANA bajos y poca afectacion renal. Por la redundancia funcional, la ausencia de esas
proteinas generalmente no predispone a infecciones recurrentes aunque en algunos casos
se han reportado complicaciones infecciosas serias. De las tres subunidades
que conforman cl Cl la deficiencia mas comun es la de Clq. La deficiencia de C2 no es
muy sintomatica (solo el 30% de los afectados sufre LES) pero los individuos
heterocigoticos para mutaciones en este gen tienen una frecuencia mayor de
enfermedades autoinmunes que la poblacion general. La deficiencia de C4A o C4B
tambien se asocia con enfermedades autoinmunes y los individuos que simultaneamente
tienen deficiencia de Clq y C4 presentan la incidencia mas alta de LES o enfermedades
relacionadas (80% a 90%). La deficiencia de C3 tiene gran impacto en la morbilidad debido
a que en este factor confluyen las tres vias de activacion del complemento y los pacientes
presentan infecciones recurrentes {S. pneumonia-e y M. meningitidis) tales como
bacteriemia, septicemia, neumonia, meningitis y peritonitis que son de aparicion
temprana y tienden a diseminarse con facilidad. Del 15%
a 20% de los afectados tambien pueden presentar enfermedades autoinmunes tales como
LES, vasculitis y glomerulonefritis membranoproliferativa.
Entre las deficiencias de las proteinas de la via alterna la mas frecuente es la de la
properdina y se manifiesta principalmente por una infeccion fulminante causada por
bacterias encapsuladas particularmente por meningococo.
Es comun encontrar que al momento del diagnostico en estos pacientes no exista el
antecedente de infecciones recurrentes causadas por estas bacterias.
Deficiencias de la via de la lectina unidora de manosa. El gen MBL que codifica para
la MBL exhibe un alto polimorfismo en la poblacion general con alelos asociados a baja y
alta produccion. Los alelos que determinan baja produccion confieren mayor
susceptibilidad a infecciones por germenes extracelulares de evolucion moderada en los

26. 23
dos a tres primeros anos de vida, al parecer mientras se establece una adecuada
respuesta inmune humoral especifica que colabore en la opsonizacion
de los microorganismos. Tambien se ha asociado la deficiencia de MBL con trastornos
autoinmunes, particularmente artritis reumatoide de inicio temprano.
Deficiencias del complejo de ataque a la membrana. El complejo de ataque a la
membrana es necesario para la lisis de los microorganismos extracelulares encapsulados,
especialmente gramnegativos como las Neisserias. Las deficiencias de C5, C6, C7 o C8 se
manifiestan con un cuadro cUnico relativamcnte homogeneo de episodios recurrentes de
meningococcemia, meningitis meningococcica o diseminacion de las infecciones
gonococcicas. Aunque estas infecciones son mas frecuentes en los pacientes con estas
deficiencias, su gravedad no es mayor que la observada en la poblacion general y la
infeccion iulminante por meningococo no es tan frecuente
como en la deficiencia de properdina. Solo un 1196 de los afectados presenta trastornos
autoinmunes generalmente LES o fenomeno de Raynaud. La deficiencia de C9 tiene por lo
general pocas manifestaciones pues, aunque mas lenta, la lisis de los germenes tiene lugar
en ausencia de este factor. En varias partes del mundo es la deficiencia del complemento
mas frecuente y se ha observado en donantes de
sangre sin antecedentes infecciosos.
Deficiencias de las proteinas reguladoras. La deficiencia de una proteina reguladora del
complemento puede llevar a la activacion excesiva de este sistema y generar una
enfermedad secundaria a la liberacion funcional de un factor. El angioedema hereditario
se origina por mutaciones en el gen ClINH que codifica para el inhibidor de C1 esterasa
que es un inhibidor fisiologico de varias proteasas que mantiene la homeostasis de los
sistemas del complemento (Cl, C2 y C4), la coagulacion
(factor de Hageman, factor Xlla, plasmina) y de contacto (quininas). Como existe una
activacion no inhibida de los componentes del factor Cl, se consumen rapidamente el C2 y
C4 y esto se acompana de activacion espontanea del sistema de contacto con generacion
de bradiquinina a partir del quininogeno de alto peso molecular. Los pacientes
experimentan ataques recurrentes de angioedema no doloroso y no pruriginoso que
frecuentemente afecta las extremidades, el tronco, la cara,
las visceras abdominales y el tracto respiratorio superior. El edema en la pared intestinal
puede simular un abdomen agudo pero no se asocia con fiebre ni leucocitosis; en las vias
respiratorias puede haber obstruccion laringea grave que puede ocasionar la muerte. Al
parecer los principales desencadenantes de los ataques pueden ser el trauma local,
tension emocional y cambios endocrinos como la menstruacion. En esta deficiencia no hay
susceptibilidad anormal a las infecciones, pero la disminucion cronica de C2 y C4
predispone al desarrollo de manifestaciones autoinmunes.
El factor 1 regula la activacion espontanea de la via alterna uniendose al C3b, inhibiendolo
e impidiendo su union al factor B para formar la convenasa del C3- En la deficiencia de
este factor el C3 se consume libremente generando un cuadro clinico similar a la
deficiencia congenita del C3 con infecciones piogenas recurrentes

27. 24
y meningitis por meningococo. En algunos afectados tambien se presenta un trastorno
similar al LES con compromiso glomerular; la deficiencia del factor H tambien causa
disminucion en los niveles de C3 y un cuadro clinico similar. La hemoglobinuria paroxistica
nocturna (HPN) es una enfermedad adquirida que resulta de mutaciones somaticas que
afectan la expresion de proteinas de la membrana celular reguladoras del complemento
como el CD55 (que inhibe las C3 y C5 convertasas de los factores) y el CD39 (inhibidor de
la insercion de C8 y C9).
La caracteristica principal es la tendencia a la hemolisis intravascular cronica
y la trombosis venosa de grandes vasos. La ausencia de estos reguladores aumenta la
susceptibilidad a la lisis mediada por complemento en los eritrocitos y, ademas, se
observa disminucion de la expresion del regulador CD46 o MCP (proteina cofactor de
membrana), lo cual aumenta la susceptibilidad a la lisis y lleva a la hemolisis cronica. La
tendencia a la trombosis se debe a que las plaquetas tienen alteraciones en la expresion
de proteinas de membrana que regulan su adhesividad.
Sindromes geneticos asociados con anormalidades inmunes
Son enfermedades en las cuales predominan manifestaciones clinicas que no se
relacionan directamente con un defecto en la inmunidad. Estas enfermedades son
causeadas por anormalidades durante la embriogcnesis que resultan de mutaciones,
cromosomicas o genicas, muchas de ellas de origen desconocido pero en algunos casos,
debidas a la exposicion a agentes teratogenicos o como resultado de trastornos
metabólicos. Las alteraciones inmunologicas presentes en estos sindromes son muy
variables en tipo y frecuencia dependiendo de la enfennedad de base, y se han descrito
anormalidades tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa asociadas a reacciones
alergicas e inflamatorias cronicas, e incluso en algunos casos con mayor frecuencia de
neoplasias especialmente de origen hematopoyetico.
La trisoniia 2 1 o sindrome de Down constituye uno de los mas importantes ya que hasta
en una tercera parte de estos pacientes se presentan infecciones recurrentes
de moderadas a graves con presencia significativa de autoanticuerpos en la sangre
y aumento en la frecuencia de neoplasias (especialmente leucemias).

28. 25
Inmunodeficiencias secundarias
La malnutricion es una de las principales causas de inmunodeficiencias. Afecta la
inmunidad innata y adquirida.
Predispone a muchas infecciones y estas a su vez agravan la inmunodeficiencia.
La piel se adelgaza y atrofia por la desnutricion. Las secreciones de las mucosas
disminuyen. La producción de defensinas es deficiente. Se compromete la sintesis de
proteínas como los factores del complemento, la transferrina y los interferones El
funcionamiento de PMNs y M0 se hace deficiente.
Clasificacion de las inmunodeficiencias secundarias.
 Malnutricion proteico-calorica
 Deficiencias de vitaminas; A, D, E, C, B12, B6
 Deficiencia de hierro
 Deficiencia de otros minerales: zinc, selenio, cobre
 Enfermedad renal cronica - uremia
 Sindrome nefrotico
 Hepatopatia cronica
 Enteropatia perdedora de proteinas
 Efermedades cronicas debilitantes
 Inmunodeficiencia relacionada con la edad
 El Cáncer
 Enfermedades autoinmunes
Lesiones de la columna vertebral
 Prematuridad
 Lactantes
 Senectud
Agentes inmunosupresores
Fisicos:
 Radiacion ionizante

29. 26
Biológicos
• Anticuerpos terapeuticos (gamaglobulinas)
• Globulina antilinfocitos T
• Anticuerpos monoclonales
Químicos
• Glucocorticoides
• Ciclosporina y otras cidoMnas
• Drogas citotoxicas y antiproliferativas
• Drogas anticonvulsivantes
• Otras
Bacterianas
 Lepra
 Tuberculosis
Micoticas
Parasitarias
 Malaria
Virales
• Virus de inmunodeficiencia humana (HIV)
•Sarampion
• Influenza
• Adenovims
• Herpes.virus1,2y6 . ,,
• Virus Epstein Barr
• Citomegalovirus

30. 27
Enfermedades Inflitrativasde lamédulaóseayneoplasias hematológicas
 Leucemias y linfomas
 Histiocitosis de celulas de Langerfians
 Anemia aplastica
 Agranulocitosis secundaria
 Sarcoidosis
 Enfermedad linfoproliferativa en trasplantados
 Trauma craneoencefalico
 Trauma de torax y abdomen
 Quemaduras '
 Cirugias mayores o de urgencia, esplenectomfa
 Trasplante de medula osea
 Trasplante de organos solidos
Otras enfermedadesasociadasconinmunodeficienciayOtrossíndromesasociadoscon
inmunodeficiencia
 Diabetes meliitus
 Asplenia congenita
 Anemia de celulas falciformes
 Esferocitosis hereditaria
 Anemia de Fanconi
 Sindrome de Down
 Errores del metabolismo con inmunodeficiencia
 Hipoplasia cartilago-pelo
 Displasia esqueletica de extremidades cortas con ID
 Displasia inmuno-osea de Schimke
 Incontinentia pigmenti
 Displasia ectodermica anhidrotica hipohidrotica
 Xeroderma pigmentoso
 Sindrome de Bloom
 Otros sindromes geneticos con inmunodeficiencia

31. 28
1. IDS POR malnutrición
La carencia de un apone adecuado de macronutrientes (carbohidratos, proteinas, grasas)
o de micronutrientcs como zinc, selenio, hierro y las vitaminas antioxidantes puede llevar
a una deficiencia inmune clinicamente significativa, con predisposicion a las infecciones
principalmente en los ninos. Las relaciones entre la malnutricion y la susceptibilidad a las
infecciones son complejas y de reforzamiento mutuo. Un nino malnutrido se infecta con
mayor facilidad y un nino infectado puede evolucionar a una malnutricion más
rapidamente.
Malnutricion proteico-calorica .La alta mortalidad asociada con la malnutricion
proteico-calórica se debe a una deficiente respuesta contra las infecciones. La respuesta
inmune humoral esta aparentemente conservada (en terminos de la concentracion de
anticuenlos sericos), pero hay un deterioro notable de la produccion de anticuerpos
especificos en las mucosas, con perdida de los LB y de celulas plasmaticas productoras de
IgA, lo que explica en parte la prevalcncia de infecciones entericas y respiratorias.
En los casos de desnutricion proteica y/o calorica grave (clinicamente correspondiente a
un Kwashiorkor o un marasmo, respectivamente) la alteracion mas relevante se observa
en la respuesta inmune celular. Una dieta pobre en proteinas conlleva a involucion del
timo, linfopenia y disminucion de los linfocitos en las zonas T-dependientes del tejido
linfoide. Los unfocitos obtenidos de sangre periferica de los sujetos malnutridos tienen
respuestas disminuidas, tanto in vivo como in vitro. Se presenta anergia (ausencia de
respuesta) en las reacciones de hipersensibilidad retardada. La malnutricion cronica afecta
la produccion de citoquinas y altera el tráfico de los linfocitos.
La malnutricion proteicocalorica y la deficiencia de zinc activan el eje hipotalamo-hipofisis-
adrenal, aumentando los niveles sericos de glucoconicoides que causan atrofia timica y
afectan la hematopoyesis. Tambien se observan alteraciones en las barreras nanjralcs,
panicularmente en la piel y las mucosas, y deficiencias en la respuesta inmune innata.
Todas estas alteraciones aparentemente revierten por completo al corregir la
malnutricion. La vitamina A tiene un amplio rango de efectos inmunologicos y su
deficiencia se asocia con una mayor gravedad de muchas infecciones en la ninez, como el
sarampion, la diarrea por rotavirus y las infecciones del tracto respiratorio. Su carencia
altera las barreras mucosas y disminuye la funcion de PMN y celulas NK.
La vitamina C es un regulador de la oxidoreduccion y la activacion y supervivencia de las
celulas inmunes, influye selectivamente en la produccion de citoquinas, aumenta la
produccion de oxido nitrico sintasa inducible por los M0 activados y regula la explosion
respiratoria y la produccion de especies reactivas de oxigenopor las celulas fagociticas.
La vitamina D, ademas del papel en el metabolismo oseo, afecta la expresion de mas de

32. 29
200 genes en una gran variedad de tejidos; tiene propiedades antinflamatorias e
inmunomoduladoras tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. Regula la
activacion delas celulas presentadoras de antigeno, particularmente las DC y la produccion
del peptido antimicrobiano catelicidina. Ademas, modula la funcion de los LTreg y la
produccion de la lL-10, favoreciendo el desarrollo de tolerancia inmune. La deficiencia de
vitamina D se ha asociado con una mayor susceptibilidad a las enfermedades
autoinmunes e infecciones cronicas por micobacterias.
La vitamina E es un antioxidante potente que favorece las respuestas mediadas por los
M0 e influye en la funcion de los LT al regular negativamente la sintesis de prostaglandina
E2. En los sujetos atopicos, la vitamina E mejora el eczema y reduce los niveles sericos
de IgE.
2. Deficiencias de vitaminas
Es muy raro encontrar la carencia aislada de una vitamina o un oligoelemento en un
individuo en particular, y la mayoria de las veces estas deficiencias se encuentran
asociadas con una malnutricion proteico-calorica cronica.
La vitamina A, la riboflavina y la piridoxina tienen un efecto positivo en la defensa contra
las infecciones, aunque el mecanismo no esta claro todavia, mientras que las vitaminas
antioxidantes A, E y C, y los beta-carotenos son cofactores importantes en la respuesta
inmune.
3. Deficiencias de elementos:
El zinc es un cofactor esencial para todas las especies y es necesario para la actividad de
mas de 1.300 enzimas; es esencial para las celulas con alta tasa de proliferacion,
especialmente de las superficies epiteliales y del sistema inmune, tanto innato como
adaptativo.
Es un cofactor esencial para las hormonas itimicas; promueve la maduracion, activacion y
función de las celulas T, incluyendo la produccion do IL-2, la citotoxicidad y las funciones
supresoras. Tambien modula la liberacion de otras citoquinas, y se ha asociado con mejor
desarrollo de respuestas tipo Thl. Ayuda a mantener la integridad de la piel y de las
membranas mucosas. Ademas, las sales de zinc han demostrado tener actividad contra
más de 40 virus, ya sea directamente o mediante sus efectos inmunomoduladores.
La deficiencia de zinc es frecuente en la malnutricion proteico-calorica, pero tambien
se observa en la .deficiencia de IgA, la infeccion por el VIH, el sindrome del feto alcoholico,
la anemia de celulas falciformes, las enteritis, la enfermedad celiaca y muchas formas
de diarrea. Se han encontrado bajas concentraciones de zinc en la sangre de pacientes

33. 30
con tuberculosis, enfermedad de Crohn y durante el embarazo. Defectos en el transpone
de zinc hacia la leche materna tambien pueden causar deficiencia de zinc en los lactantes.
El declive de la inmunidad observado en las personas mayores podria deberse en parte
a una deficiencia marginal de zinc, ya que su ingesta inadecuada es frecuente en este
grupo de poblacion.
La deficiencia de zinc contribuye a una mayor susceptibilidad a las infecciones, sobre
todo en la infancia; altera la respuesta inmune innata al afectar la actividad de los M0
(fagocitosis, actividad litica intracelular), de los PMN (quimiotaxis y la explosion
respiratoria) y de las celulas NK, asi como la actividad del complemento. En la deficiencia
de zinc tambien existe linfopenia por una disminucion en el número de los LT y LB, e
interfiere con una adecuada respuesta de hipersensibilidad retardada, actividad citotoxica
y produccion de anticuerpos.
Una deficiencia exclusiva de zinc se observa en la acrodermatitis enteropatica, un defecto
genetico autosomico recesivo de la absorcion del zinc causado por mutaciones en el gen
SLC39A4 que codifica para una proteina transponadora del zinc.
4. IDS POR ENFERMEDADES ORGANICAS ESPECÍFICAS
4.1. Enfermedadesrenales
Tanto el sindrome nefrotico como la insuficiencia renal cronica son causa de
inmunodcficiencia secundaria. El sindrome nefrotico se caracteriza por un aumento en la
permeabilidad de los glomerulos renales, lo que lleva a perdida de proteinas por la orina y
a su disminucion en la sangre, con hipogamaglobulinemia; inicialmente la membrana
glomerular deja escapar inmunoglobulinas pequenas como la IgG, y posteriormente las de
mayor peso molecular como la IgM. Lo anterior causa susceptibilidad a las siguientes
infecciones: peritonitis, infecciones pulmonares, cutaneas y urinarias y, en casos mas
graves, a la septicemia.
La uremia, independientemente de la nefropatia que la produzca, afecta negativamente
la respuesta inmune mediada por los LT, asi como los mecanismos microbicidas de los
neutrofilos. La hemodialisis altera los mecanismos de defensa al activar el complemento y
afectar la adherencia de los neutrofilos. Euteropatia perdedora de proteinas.
La perdida enterica de proteinas se observa en las siguientes circunstancias;
1. Enfermedades que danan la mucosa intestinal como colitis ulcerativa, esprue tropical,
edema angioneurotico y fistulas gastrocolicas.
2. Enfermedades que producen obstruccion de los linfaticos intestinales como
linfangiectasia intestinal, enteritis regional, taponamiento cardiaco y neoplasias.

34. 31
3. Infecciones por VIH, disenteria por Shigella, estrongiloidiasis y tuberculosis.
La perdida masiva de proteinas por el intestino produce hipoproteinemia y edema; el
edema altera aun mas los mecanismos de defensa intestinal. Suele haber
hipogamaglobulinemia, la cual llega a ser tan significativa que amerita terapia de
sustitucion con gamaglobulina intravenosa. Sin embargo, en la enteropatia
perdedora de proteinas tambien se afecta la inmunidad celular, debido a una profunda
linfopenia.
5. IDS POR ENFERMEDADES CRONICAS
5.1. Neoplasiasmalignas
Los tumores malignos se desarrollan por un escape a la vigilancia inmunologica, ejercida
fundamentalmente por las celulas NK y los LTctx. Al crecer el rumor evade y deprime la
función del sistema inmune. Los pacientes con cancer diseminado son mis susceptibles a
las infecciones pues en esa etapa tienen alterados los mecanismos inmunes efectores,
tanto celulares como humorales. Ademas, los tumores pueden producir sustancias
inmunosupresoras como el TGF-|3 e inducir la expresion de Fas-1., promoviendo la
apoptosis de celulas inmunes que expresen Fas.
6. IDS RELACIONADAS CON LA EDAD
IDS del prematuro y lactante. La inmunidad del feto y del neonato se considera
funcionalmente inmadura, pues no ha tenido el entrenamiento adecuado (la exposicion
a los antigenos extranos) para aprender a desplegar oportunamente las respuestas
necesarias para controlar los intentos de invasion por los microorganismos.
En la vida fetal no se producen o se producen muy pocos anticuerpos de los isotipos IgA,
IgG e IgE; sin embargo, se desarrollan los LB naturales (B-1) que secretan desde entonces
anticuerpos del isotipo IgM, y hay transferencia de IgG materna al feto en el ultimo
trimestre de la gestacion.
Los factores del complemento y otros reactantes de fase aguda son escasos en el plasma
del feto y el neonato. En los prematuros se presentan alteraciones de la respuesta inmune
humoral y de los PMN.
La infeccion bacteriana es la mayor causa de muerte y morbilidad en los neonatos
prematuros. Estas infecciones se asemejan en gravedad y frecuencia a las que se observan
en los pacientes con neutropenias graves.
La produccion de TNF-a por los monocitos de los neonatos pretermino esta reducida en un

35. 32
75%. El pane anticipado impide el paso adecuado de la IgG materna a traves de la placenta
generando una deficiencia humoral.
Los neonatos a termino exhiben deficiencias en la fase temprana de la respuesta innata
de resistencia antiviral y en la respuesta inmune celular adaptativa. La actividad citotoxica
de las celulas mononucleares, los monocitos y las celulas NK es deficiente en el neonato a
termino.
Hay un retraso en el desarrollo de la respuesta especifica de los LT a antigenos y de
la produccion de IPN-y. Estas alteraciones son factores importantes en la susceptibilidad
del neonato a la infeccion con el virus herpes simplex.
7. IDS en la edad avanzada
En los adultos mayores aumenta la incidencia de infecciones y procesos malignos, que se
ha asociado con una disminucion de la respuesta inmune celular. Hay un repertorio
limitado de LT y dificultad para producir celulas T virgenes, que afectan principalmente la
respuesta a antigenos nuevos.
Los LB tambien exhiben una menor diversidad, y se observa dificultad para generar una
respuesta inmune protectora frente a vacunas. Las barreras naturales y algunos
mecanismos efectores de la inmunidad innata tambien se van alterando con la vejez;
el proceso de cicatrizacion y reparacion de la piel y las mucosas se hace mas lento.
8. IDS POR TERAPIAS INMUNOSUPRESORAS
Algunas IDS aparecen por el tratamiento con agentes inmunosupresores en los receptores
de trasplantes de organos y en los que padecen de enfermedades autoinmunes. Los
medicamentos supresores de la respuesta inmune son los glucocorticoides, la
ciclosporina, el tacrolimus, la rapamicina y los farmacos utilizados como antineoplasicos y
para el tratamiento de algunas enfermedades autoinmunes, como el metotrexato, la
ciclofosfamida, el micofenolato y la azatioprina. Tambien inducen inmunodeficiencia la
globulina antilinfocitica, la radiacion utilizada para el tratamiento del cancer y diferentes
anticuerpos monoclonales que bloquean selectivamente algunas moleculas importantes
durante la respuesta inflamatoria (anticuerpos anti-TNF, anti-IL-6 o IL-1) o que
contribuyen a la eliminacion de subpoblaciones especificas de celulas inmunes (rituximab,
un anticuerpo anti-CD20 que contribuye a la eliminacion de los LB).

36. 33
9. IDS POR INFECCIONES
Existen evidencias de diversas alteraciones inmunologicas presentes en los individuos
afectados por infecciones bacterianas, virales, parasitarias y fiingicas. Son multiples los
mecanismos por los cuales un microorganismo patogeno puede interferir con la respuesta
inmune del hospedero: infeccion directa de las celulas participantes en dicha respuesta
(caso tipico de la infeccion con el VlH-1), con destruccion de ellas o modificacion de su
funcion; expansion exagerada de subpoblaciones de LT o produccion de factores solubles
que pueden suprimir o alterar la respuesta inmune.
9.1. Agentesinfecciososconaccioninmunosupresora son:
9.1.1. Virus
VIH-1, sarampion, Epstein-Barr, citomegalovirus, herpes simplex, varicela-
zoster, hepatitis B y C, influenza, rabia,rubeola, adenovirus y rinovirus. El caso mas
importante es la infeccion por VIH
9.1.2. Bacterias
Cualquier infeccion baaeriana grave puede asociarse con profundos trastornos del
sistema inmune; componentes de la pared de las micobacterias son capaces de
suprimir in vitro la respuesta de los LT ante los antigenos. Otros germenes
producen superantigenos que conducen a una activacion descontrolada de los LT
CD4+.
9.1.3. Hongos
Hay evidencias in vitro del efecto inmunosupresor de extractos de Candida
albicans y de Histoplasma.
9.1.4. Parasitos
Un efecto supresor de la respuesta inmune se ha observado asociado con la infeccion
producida por T. cruzi.

37. 34
10. IDS a trauma y dolor
Proporcional a la intensidad del trauma y el dolor, la respuesta neuroendocrina y
hemodinamica aguda produce depresion de la respuesta inmune por varios mecanismos.
El mas comun es el estres fisico agudo, que lleva a la descarga de catecolaminas y cortisol,
moleculas que tienen un efecto inmunosupresor bien documentado. Ademas, en el
trauma se encuentran alteraciones metabolicas e hidroelectroliticas secundarias a una
lesion tisular importante, fenomenos que impiden una adecuada respuesta inmune.
A estos mecanismos se les agrega la alteracion de las barreras mecanicas (piel y mucosas),
que permite un mayor paso de los germenes hacia el compartimiento intersticial. Lo
anterior lleva al desarrollo de una respuesta inflamatoria a consecuencia de la activacion
de celulas de la inmunidad innata, con produccion de IL-6, TNF-a y de quimioquinas que
aumentan el reclutamiento de celulas inmunes.
Los pacientes que sufren trauma grave pueden presentar una respuesta inflamatoria
sistemica, sindrome respiratorio inflamatorio del adulto y falla multiorganica; la activacion
celular inespecifica observada en estas condiciones induce muene celular por activacion y
un estado de anergia que genera paralisis inmunologica.
11. IDS por enpermedades y neoplasias de la médula ósea
La función hematopoyética de la médula ósea se ve alterada por los siguientes factores:
 Aplasia medular
 Mielofibrosis
 Infecciones medulares crónicas
 Toxicidad por medicamentos o agentes químicos
 Neoplasias hematologicas
Entre las neoplasias hcmatologicas que se asocian con inmunodeficiencia secundaria se
destaca la enfermedad de Hodgkin, en la que los pacientes presentan anergia en las
reacciones de hipersensibilidad retardada cutanea, lentitud en el rechazo de injertos y
poca o nula respuesta in vitro de los LT frente a los antigenos. Las deficiencias inmunes
tambien pueden estar relacionadas con neutropenia, neoplasias hematologicas,
disgamaglobulinemias en pacientes con mieloma multiple o leucemia linfoide crónica.

38. 35
12. IDS a 0tras enfermedades
12.1. Diabetesmellitus
Los pacientes diabeticos son más susceptibles a las infecciones, especialmente a
tuberculosis, candidiasis mucocutanea y celulitis piogena, por alteraciones sutiles de la
respuesta inflamatoria. Se han demostrado alteraciones de la quimiotaxis de los PMN y de
los M0 acompanadas de una menor capacidad de ingestion de particulas y
microorganismos, y de deficiencias en la actividad bactericida.
Las causas mas importantes de inmunodeficiencia secundaria son las alteraciones
enzimaticas; aunque son raras, se han descrito inmunodeficiencias secundarias con
afectacion predominante de la inmunidad celular especifica en la galactosemia, la
deficiencia de G-6-P translocasa microsomal (glicogenosis tipo 1 b) y la anemia de celulas
falciformes.
12.2. Aspleniacongenitayadquirida
El bazo es esencial para el desarrollo de la respuesta inmune humoral contra los
microorganismos que evaden la fagocitosis y logran alcanzar el torrente circulatorio, como
por ejemplo los germenes encapsulados. Asi, la ausencia del bazo o de su funcion se
asocia con una inmunodeficiencia secundaria de tipo humoral, con disminucion de
anticuerpos contra los polisacaridos.
Las principales causas de asplenia son:
 Ausencia congenita
 Extirpacion quirurgica por causa medica (hiperesplenismo, trombocitopenia grave,
etc.) o trauma (estallido esplenico)
 Microinfartos recurrentes que llevan a asplenia funcional como en la anemia de
celulas falciformes.
La siembra peritoneal de tejido esplenico, practica quirurgica habitual, busca solucionar
esta inmunodeficiencia. Ademas, se recomienda que todo paciente programado para una
esplenectomia electiva reciba vacunas contra neumococo, Haemofilus influenz a e tipo b y
meningococo.

39. 36
Conclusión