Psychopharmacologic 
  Advances 1950‐60 
 Part 1: Reserpine and 
   Chlorpromazine



               Kevin Nasky, DO
the                 restraints
pre‐neuroleptic          ECT
     era                 insulin coma
                        ...
the                 restraints
pre‐neuroleptic          ECT
     era                 insulin coma
                        ...
the                 restraints
pre‐neuroleptic          ECT
     era                 insulin coma
                        ...
the                 restraints
pre‐neuroleptic          ECT
     era                 insulin coma
                        ...
the                 restraints
pre‐neuroleptic           ECT
      era                 insulin coma
                      ...
the               restraints
pre‐neuroleptic        ECT
     era               insulin coma
                       hydroth...
the              restraints
pre‐neuroleptic       ECT
     era              insulin coma
                      hydrotherap...
the               BROMIDES
pre‐neuroleptic            Used to tx canine seizures
                           Widely used in...
the              BROMIDES
pre‐neuroleptic        1930  four of every 10 
      era              prescriptions written by 
...
the           Psychosurgery
pre‐neuroleptic 
     era • Portuguese neurologist Egas
             Moniz introduced the 
   ...
Reserpine
INDIA 1932



             Sen and Bose report success using 
               Rauwolfia Serpentina 
        to lower blood ...
Rauwolfia Serpentina

first antipsychotic ever 
used
Indole alkaloid
used in ancient India for 
2000 years
also used to tr...
INDIA 1949                       King Edward VII 
                               Memorial Hospital, 
                     ...
His historical 1949 
rustom jal vakil    paper proclaimed 
                    that  Rauwolfia
                    was a p...
SWITZERLAND
              1952


    Emil Schlitter et al. publish the structure 
    of reserpine, which they claim was 
...
BOSTON 
 1952


 Hypertension expert Robert Wilkins 
 studies Rauwolfia’s efficacy in 
 western patients at Boston Univers...
robert w           HTN expert; AHA president
                   He & colleagues at Boston U. use 
wilkins, md        reser...
NEW YORK 
  1954


  Swiss pharm company Ciba 
  asks Dr. Nathan Kline to 
  undertake a study of Rauwolfia.
gave Rauwolfia to over 700 patients
nathan               the first to show that reserpine 
                     could be u...
Ciba 
 markets 
“Serpasil”
…acts as a gentle mood‐
leveling agent…sets up needed 
‘tranquility barrier’ for many 
patients who, without some 
help, a...
Reserpine’s popularity fades

After a short‐lived popularity from 
1954 to 1957, the use of reserpine 
and other Rauwolfia...
Reserpine’s Mechanism

inhibition of the ATP/Mg2+ pump 
responsible for the reuptake of 
neurotransmitters into storage 
p...
Reserpine’s Role in the Advancement of 
         Psychopharmacology


 The study of reserpine played a 
  pivotal role in ...
NIH 1955



Brodie publishes study showing LSD 
suppresses 5HT action, while reserpine 
releases 5HT from its bound state
bernard          Found that the brains of 
 ‘steve’         animals given reserpine 
 brodie          have very low levels...
Chlorpromazine
TUNISIA 
 1949


    French surgeon and anesthetist 
   Henri Laborit uses promethazine
       to prevent surgical shock
Surgical Shock: 1950s


The operation was a success, 
    but the patient died.
Surgical Shock
  Hemodynamic shock 
  undermined the 
  accomplishments of
  even the most 
  technically skilled 
  surge...
Surgical Shock
Despite many
hypotheses, the 
mechanism of 
shock remained an 
enigma. 
henri       French Naval surgeon & 
             anesthetist
laborit      sought pharmacological 
             prevention ...
Goal: reduce autonomic 
 henri       activity during and after 
laborit      surgery via a complex 
             pharmacol...
1890s

discovery of the antimalarial…

          … properties of 
          the phenothiazine,
          methylene blue 
French pharmaceutical company
Developed series of synthetic 
antihistamines (one was Benadryl)
None had antimalarial prope...
observed patients who received 
 henri      promethazine were more calm
laborit     and relaxed after surgery
            ...
FRANCE 
 1945


 Laborit asked Rhône‐Poulenc to 
 manufacture a more centrally‐acting 
 antihistamine
R‐P goes to work ⎯ sends memo asking for

quot;chemical work that will provide 
substances with maximal activity 
  in pro...
Rhône‐Poulenc chemist
   paul         phenothiazine expert
charpentier     synthesized the first tricyclic 
              ...
simone 
courvoisier
   Rhône‐Poulenc Head of Pharmacology
   ran team that performed series of 
   screening tests for ant...
Courvoisier’s tests demonstrated 
         that RP‐4560…
 potentiated barbiturates
 was an anti‐emetic 
 was an α‐blocker
...
Ingredients for rope climbing test
   rats
   platform with food 
  rope tied to the platform
  shock stimulus

          ...
We don’t experiment the way 
         we used to.
 Laborit participated in the first 
 administration of chlorpromazine to...
PARIS, 1945
HÔPITAL VAL‐DE‐ GRACE




                                 Laborit persuades Hamon, 
                         ...
First patient treated with 
chlorpromazine
  57 y/o laborer admitted to the Val‐de‐Grace 
  secondary to erratic uncontrol...
PARIS 
1952


 Jean Delay and Pierre Deniker at Hôpital Saint‐
 Anne describe chlorpromazine’s clinical effects: 
 slowed ...
Along with Pierre Deniker, 
Jean Delay   he was the first psychiatrist 
             to recognize the therapeutic 
       ...
Delay hears of CPZ from 
Deniker’s surgeon brother‐in‐law
Presented clinical reports describing 
 38 acutely psychotic pat...
MONTRÉAL
  1953


 Heinz Lehmann writes one of the 
 first North American publications 
 on chlorpromazine
Berlin psychiatrist refugee from Nazi 
  heinz    Germany, working in hospital in 
           Montréal
lehmann    Regularl...
heinz lehmann

 Drug rep left literature with his 
 secretary:  quot;It isn’t necessary [to 
speak to him directly], I'll ...
1952 Smith, Kline & French bought the North 
American rights
1954 received U.S. FDA approval, as an 
antiemetic,  to marke...
Wonder Drug of 
                                1954?
                                Monday, Jun. 14, 1954

For several t...
Pills for the Mind
                                    Monday, Jun. 11, 1956

Chlorpromazine (brand name: Thorazine), firs...
the         fluphenazine
post‐thorazine  promazine 
     era        prochlorperazine 
                thioproperazine
    ...
paul           HALOPERIDOL (1959)
                  Mice with induced 
janssen           amphetamine 
                  in...
CPZ
  blocks postsynaptic dopamine 
receptors in the mesolimbic system and 
increases dopamine turnover by 
blockade of th...
CPZ Metabolism
metabolism is extensive, and >100 
metabolites have been identified
half‐life is 23—37 hours
7‐hydroxychlor...
CPZ Pharmacokinetics
 rapidly absorbed po
 onset of sedation (not antipsychotic  
effect) occurs within 30—60 minutes and ...
CPZ Dosing
25 mg PO three times per day. 
increase by 25—50 mg q 3—4 d
minimal effective dose is roughly 
200—400 mg/d
dos...
CPZ Monitoring Parameters
 AIMS assessment
 CBC (agranulocytosis)
 ophthalmologic exam 
(pigmentary retinopathy, corneal o...
A chronology of 1950s’ psychopharmacology 
1949      Cade               The antimanic effects of lithium salts
1950      C...
Questions?  
Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine
Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine
Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine
Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine
Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine
Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine
Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine
Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine
Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine
Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine
Upcoming SlideShare
Loading in...5
×

Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine

2,553

Published on

Grand rounds presentation reviewing the history of the development of the first antipsychotic medications: reserpine and chlorpromazine (Thorazine). Part one of a two-part presentation.

0 Comments
2 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

No Downloads
Views
Total Views
2,553
On Slideshare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
0
Actions
Shares
0
Downloads
98
Comments
0
Likes
2
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Psychopharmacologic Advances of the 1950s, Part 1: Reserpine and Chlorpromazine

  1. 1. Psychopharmacologic  Advances 1950‐60  Part 1: Reserpine and  Chlorpromazine Kevin Nasky, DO
  2. 2. the  restraints pre‐neuroleptic  ECT era insulin coma hydrotherapy pharmacologic chloral hydrate paraldehyde barbiturates Goal was to control agitation  and reduce violence. No  other alternatives.
  3. 3. the  restraints pre‐neuroleptic  ECT era insulin coma hydrotherapy pharmacologic chloral hydrate paraldehyde barbiturates Solid treatment for severe  depression and an excellent  means of controlling extreme  agitation.
  4. 4. the  restraints pre‐neuroleptic  ECT era insulin coma hydrotherapy pharmacologic chloral hydrate paraldehyde barbiturates Sakel’s insulin‐induced coma  was the gentler and less  deleterious of the somatic  techniques
  5. 5. the  restraints pre‐neuroleptic  ECT era insulin coma hydrotherapy pharmacologic chloral hydrate paraldehyde barbiturates Sakel’s insulin‐induced coma  was the gentler and less  deleterious of the somatic  techniques
  6. 6. the  restraints pre‐neuroleptic  ECT era insulin coma hydrotherapy pharmacologic Synthesized in 1832 chloral hydrate Fulfilled need  paraldehyde barbiturates for a sleep‐ Doesn’t disrupt sleep architecture aid Withdrawal reactions virtually  unheard of.  Reasonably safe.
  7. 7. the  restraints pre‐neuroleptic  ECT era insulin coma hydrotherapy pharmacologic disadvantages chloral hydrate offensive  paraldehyde barbiturates order addictive Often the preferred  drug for treating  alcohol withdrawal
  8. 8. the  restraints pre‐neuroleptic  ECT era insulin coma hydrotherapy pharmacologic Popular in  chloral hydrate paraldehyde 1930‐1940s barbiturates Strong abuse potential Lethal in overdose
  9. 9. the  BROMIDES pre‐neuroleptic  Used to tx canine seizures Widely used in 19th Century era “Sleeping salts” Low doses were part of OTC preparations up to 1960's very small therapeutic index Bromism (central reactions reaching from  somnolence to coma, cachexia, exicosis, loss of  reflexes or pathologic reflexes, clonic seizures,  tremor, ataxia, loss of neural sensitivity, paresis,  papillar edema of the eyes, abnormal speech,  cerebral edema, delirium, aggressiveness,  psychoses)
  10. 10. the  BROMIDES pre‐neuroleptic  1930  four of every 10  era prescriptions written by  doctors were for drugs  containing bromides Early 1900s: millions of people taking bromides  prescribed as a cure for everything from  battlefield anxiety to masturbation; given to  pregnant women for quot;nerves,quot; two children for  quot;overactivity,quot; and to just about anybody who  couldn't sleep well at night.
  11. 11. the  Psychosurgery pre‐neuroleptic  era • Portuguese neurologist Egas Moniz introduced the  prefrontal leukotomy • no alternative therapies  available for chronically  institutionalized patients
  12. 12. Reserpine
  13. 13. INDIA 1932 Sen and Bose report success using  Rauwolfia Serpentina  to lower blood pressure and induce a  hypnotic effect in experimental animals
  14. 14. Rauwolfia Serpentina first antipsychotic ever  used Indole alkaloid used in ancient India for  2000 years also used to treat  snakebites, epilepsy,  cataracts, cholera
  15. 15. INDIA 1949 King Edward VII  Memorial Hospital,  Bombay Rustom Jal Vakil publishes A Clinical Trial of  Rauwolfia Serpentina in Essential Hypertension in The British Medical Journal.  
  16. 16. His historical 1949  rustom jal vakil paper proclaimed  that  Rauwolfia was a powerful  tranquilizing agent. His 1957 Lasker Award citation  noted that his work open up  “an entirely new method of  study of mental disorder itself.”
  17. 17. SWITZERLAND 1952 Emil Schlitter et al. publish the structure  of reserpine, which they claim was  active component of Rauwolfia
  18. 18. BOSTON  1952 Hypertension expert Robert Wilkins  studies Rauwolfia’s efficacy in  western patients at Boston University.
  19. 19. robert w  HTN expert; AHA president He & colleagues at Boston U. use  wilkins, md reserpine for the 1st time in the US Noted its “remarkable therapeutic  effectiveness for the management  of hypertension.” Also noted mental status  changes “I haven't felt this good for  years,” … “nothing bothers  me anymore.”‐ Wilkins’s patients
  20. 20. NEW YORK  1954 Swiss pharm company Ciba  asks Dr. Nathan Kline to  undertake a study of Rauwolfia.
  21. 21. gave Rauwolfia to over 700 patients nathan the first to show that reserpine  could be useful for treating  kline, md psychoses Later, in 1957, first reported the  beneficial effects of iproniazid in  the treatment of severe depression “Dr. Kline more than any other single  psychiatrist has been responsible for  one of the greatest revolutions  ever to occur in the care and  treatment of the mentally ill.”  ‐ Lasker  Award Citation
  22. 22. Ciba  markets  “Serpasil”
  23. 23. …acts as a gentle mood‐ leveling agent…sets up needed  ‘tranquility barrier’ for many  patients who, without some  help, are incapable of dealing  calmly with a daily pile‐up of  stressful situations.
  24. 24. Reserpine’s popularity fades After a short‐lived popularity from  1954 to 1957, the use of reserpine  and other Rauwolfia alkaloids  rapidly declined Reports had emerged of patients  becoming depressed and suicidal on  reserpine
  25. 25. Reserpine’s Mechanism inhibition of the ATP/Mg2+ pump  responsible for the reuptake of  neurotransmitters into storage  presynaptic vesicles results in NE and 5HT depletion  from central and peripheral axon  terminals
  26. 26. Reserpine’s Role in the Advancement of  Psychopharmacology The study of reserpine played a  pivotal role in the development  of the dopamine theory of  schizophrenia, and the biogenic  amine theory of depression
  27. 27. NIH 1955 Brodie publishes study showing LSD  suppresses 5HT action, while reserpine  releases 5HT from its bound state
  28. 28. bernard Found that the brains of  ‘steve’  animals given reserpine  brodie have very low levels of 5HT  and NE Suggested that reserpine  inactivates a mechanism to  essential for 5HT storage first demonstration of a link  between brain chemistry  and behavior
  29. 29. Chlorpromazine
  30. 30. TUNISIA  1949 French surgeon and anesthetist  Henri Laborit uses promethazine to prevent surgical shock
  31. 31. Surgical Shock: 1950s The operation was a success,  but the patient died.
  32. 32. Surgical Shock Hemodynamic shock  undermined the  accomplishments of even the most  technically skilled  surgeons.
  33. 33. Surgical Shock Despite many hypotheses, the  mechanism of  shock remained an  enigma. 
  34. 34. henri  French Naval surgeon &  anesthetist laborit sought pharmacological  prevention of surgical shock because histamine lead to  hypertension… …one hypothesis was  that histamine release  causes shock
  35. 35. Goal: reduce autonomic  henri  activity during and after  laborit surgery via a complex  pharmacological regime The “lytic cocktail” was  born  (i.e. sympatho‐parasympatho‐lytic)  This cocktail included  the phenothiazine, promethazine.
  36. 36. 1890s discovery of the antimalarial… … properties of  the phenothiazine, methylene blue 
  37. 37. French pharmaceutical company Developed series of synthetic  antihistamines (one was Benadryl) None had antimalarial properties However, many had potent  antihistaminic activity One of these was promethazine
  38. 38. observed patients who received  henri  promethazine were more calm laborit and relaxed after surgery postoperative morphine was  unnecessary lower doses of anesthetic  agents required Laborit wonders if there’s an  even better compound than  promethazine for his quot;lytic  cocktailquot;
  39. 39. FRANCE  1945 Laborit asked Rhône‐Poulenc to  manufacture a more centrally‐acting  antihistamine
  40. 40. R‐P goes to work ⎯ sends memo asking for quot;chemical work that will provide  substances with maximal activity  in prolonging the action of  general anesthetics.quot;
  41. 41. Rhône‐Poulenc chemist paul  phenothiazine expert charpentier synthesized the first tricyclic  antihistamine, promethazine chlorination was known to make  compounds more potent Charpentier chlorinated a  phenothiazine derivative RP‐4560,  which he sends to Simone  Courvoisier
  42. 42. simone  courvoisier Rhône‐Poulenc Head of Pharmacology ran team that performed series of  screening tests for antihistamine effects use of rope climbing test may be the first  use of a behavioral test to screen for  pharmacologic properties
  43. 43. Courvoisier’s tests demonstrated  that RP‐4560… potentiated barbiturates was an anti‐emetic  was an α‐blocker inhibited conditioned avoidance  response ⎯ rope climbing test
  44. 44. Ingredients for rope climbing test rats platform with food  rope tied to the platform shock stimulus rats were conditioned to climb  rope after hearing auditory  stimulus associated with electrical  shock rats given RP‐4560 didn’t climb  the rope to get the food, even  when alerted to the eminence of  a shock
  45. 45. We don’t experiment the way  we used to. Laborit participated in the first  administration of chlorpromazine to a  normal subject – his psychiatrist  friend, Dr. Quatri. She described an initial period of  awkwardness, replaced later by ‘an  extreme feeling of detachment’ in  which perception was ‘filtered,  muted.’
  46. 46. PARIS, 1945 HÔPITAL VAL‐DE‐ GRACE Laborit persuades Hamon,  Paraire and Velluz to test the  drug on psychotic patients
  47. 47. First patient treated with  chlorpromazine 57 y/o laborer admitted to the Val‐de‐Grace  secondary to erratic uncontrollable behavior.   Before hospitalization, he’d made impassioned  political speeches in cafés, proclaimed a love of  liberty while walking down the street with a flower  pot, and intermittently assaulted strangers. Within  one day of receiving chlorpromazine, he was noted  to be more calm, and one week later he was joking  with the medical staff. After three weeks, the  patient appeared nearly normal and was  discharged.
  48. 48. PARIS  1952 Jean Delay and Pierre Deniker at Hôpital Saint‐ Anne describe chlorpromazine’s clinical effects:  slowed motor activity, affective indifference  and emotional neutrality.
  49. 49. Along with Pierre Deniker,  Jean Delay he was the first psychiatrist  to recognize the therapeutic  value of phenothiazines in  the treatment of  schizophrenia Proposed the definition of  neuroleptic drugs   (literally, quot;substances that   take the nervesquot;)
  50. 50. Delay hears of CPZ from  Deniker’s surgeon brother‐in‐law Presented clinical reports describing  38 acutely psychotic patients that  confirmed the therapeutic  effectiveness as well as the poor  response in cases of depression and  the negative symptoms of  schizophrenia
  51. 51. MONTRÉAL 1953 Heinz Lehmann writes one of the  first North American publications  on chlorpromazine
  52. 52. Berlin psychiatrist refugee from Nazi  heinz  Germany, working in hospital in  Montréal lehmann Regularly read European journals;  learned of Delay and Deniker’s work Never owned a car, cycled everywhere One of the first psychiatrists in North  America to introduce imipramine “No one in his right mind  in psychiatry was  working with drugs. You  used shock or various  psychotherapiesquot;
  53. 53. heinz lehmann Drug rep left literature with his  secretary:  quot;It isn’t necessary [to  speak to him directly], I'll leave this  here, this is something new, and so  good I don't have to explain it to  him, he will certainly pay attention  to it once he reads itquot;
  54. 54. 1952 Smith, Kline & French bought the North  American rights 1954 received U.S. FDA approval, as an  antiemetic,  to market it under trade name  Thorazine 1955 $75 million in profits 1956 4 million patients in the United States  had taken chlorpromazine
  55. 55. Wonder Drug of  1954? Monday, Jun. 14, 1954 For several types of mental patients, especially senile psychotics, it  serves as a highly effective relaxer. After a few doses, says Dr. Scull of  Smith, Kline & French, patients who were formerly violent or withdrawn  lie quot;molded to the bed.quot; When a doctor enters the room, they sit up  and talk sense with him, perhaps for the first time in months. There is  no thought that chlorpromazine is any cure for mental illness, but it  can have great value if it relaxes patients and makes them accessible to  treatment. The extremely agitated or anxious types often give up  compulsive behavior, a surface symptom of their illness. It is, says Dr.  Scull, as though the patients said, quot;I know there's something disturbing  me, but I couldn't care less.quot;
  56. 56. Pills for the Mind Monday, Jun. 11, 1956 Chlorpromazine (brand name: Thorazine), first of the ataraxics or tranquilizing  drugs used in North America, has clinched its leadership as the one most  generally effective in treating the severe mental illnesses that usually need  hospitalization. The earlier used, the better. It is best in agitated cases, least  effective (and occasionally harmful) in the depressed. Reserpine, synthesis of which was announced by Harvard's Professor Robert B.  Woodward,*has the advantage over chlorpromazine that large doses can be  given to calm acutely disturbed patients. Mississippi's Dr. Veronica Pennington  finds that the most enduring tranquilization of state‐hospital patients comes  from reserpine; its effects persist as long as a month after the last dose has  been administered. To cut down the cases of depression caused by reserpine,  one manufacturer (Ciba) is combining it with a second drug, Ritalin, designed  to give a lift.
  57. 57. the  fluphenazine post‐thorazine  promazine  era prochlorperazine  thioproperazine methotrimeprazine perphenazine  Within less than 10 years,  periciazine 12 antipsychotic phenothiazines pipotiazine were in development. mesoridazine trifluoperazine   thioridazine
  58. 58. paul  HALOPERIDOL (1959) Mice with induced  janssen amphetamine  intoxication responded  to haloperidol  “Even when he was pulled off his bike  and congratulated by a reporter, he  tried to continue cycling. It was obvious  that finding a treatment for  amphetamine intoxication would  provide a cure for paranoid  schizophrenia.”
  59. 59. CPZ blocks postsynaptic dopamine  receptors in the mesolimbic system and  increases dopamine turnover by  blockade of the D2 somatodendritic autoreceptor strong anticholinergic and alpha‐ adrenergic receptor blocking effects
  60. 60. CPZ Metabolism metabolism is extensive, and >100  metabolites have been identified half‐life is 23—37 hours 7‐hydroxychlorpromazine (active  metabolite) half‐life of 10—40 hours most of drug found in urine; only  about 1% excreted unchanged
  61. 61. CPZ Pharmacokinetics rapidly absorbed po onset of sedation (not antipsychotic   effect) occurs within 30—60 minutes and  lasts for 4—18 hours 92—97% bound to plasma protein distributes to breast‐milk and crosses the  placenta
  62. 62. CPZ Dosing 25 mg PO three times per day.  increase by 25—50 mg q 3—4 d minimal effective dose is roughly  200—400 mg/d doses of 800 mg/d not uncommon maximum total daily dosage should  not exceed 2 g/day
  63. 63. CPZ Monitoring Parameters AIMS assessment CBC (agranulocytosis) ophthalmologic exam  (pigmentary retinopathy, corneal opacification) serum prolactin
  64. 64. A chronology of 1950s’ psychopharmacology  1949  Cade  The antimanic effects of lithium salts 1950  Charpentier  Chlorpromazine synthesized 1952  Hamon et al.  1st publication of the efficacy ofchlorpromazine 1952  Delay & Deniker  First systematic evaluation of  chlorpromazine 1952  Selikoff  Mood‐elevating effects of isoniazid  1954  Steck & Thiebaux 1st formal accounts of parkinsonism with chlorpromazine 1954  Kline  Reserpine  1954  Methylphenidate  1955  Meprobamate  1955  First trial of G22355 (Imipramine)  1956  Ayd  Identification of dystonia with chlorpromazine 1957  Kline  Introduction of MAOIs  1957  Kuhn  1st report of antidepressant effect of imipramine 1957  Randall  Behavioral effects of 1,4 benzodiazepines  1958  Petersen  Thioxanthenes  1958  Janssen  Butyrophenones (haloperidol)  1958  Zeller  MAO inhibition  1959  Introduction of imipramine  1959  Sigwald et al.  First report of tardive dyskinesia  1959  Clozapine 
  65. 65. Questions?  
  1. A particular slide catching your eye?

    Clipping is a handy way to collect important slides you want to go back to later.

×