化學治療的併發症    徐思淳醫師 台大醫院檢驗醫學部/內科部血液腫瘤科主治醫師
Principles of Chemotherapy
Cancer Biology• A 1-cm tumor: 109 cells• Lethal tumor burden: 1012 cells• Chemotherapy can kill a specific fraction of  tu...
Mechanisms of   antineoplastic drug action• Some drugs are cell cycle phase  specific (ex. Cytarabine in S phase),  some a...
Class of Chemotherapy Agents• Alkylating agent: cross link DNA   – cyclophosphamide,     ifosfamide, melphalan• Cisplatin ...
Class of Chemotherapy Agents• Topoisomerase inhibitor: binding to DNA &  interfere with mitosis  – adriamycin, etoposide• ...
化療的基本原理• 以DNA為目標的化療藥物 – 干擾DNA合成 – 產生不可逆的DNA缺損• 以分裂過程為目標的化療藥物 – 使癌細胞無法有絲分裂• 細胞分裂是化療藥物發揮作用的重點• 腫瘤細胞較容易被化學治療殺死
化療的基本原理• 腫瘤細胞的特性: – 增殖速度快: – 凋亡速度快:細胞修復能力差• 腫瘤的生長是增殖與凋亡的動態平衡 – 長大:增殖>凋亡 – 縮小:增殖<凋亡• 化療後 – 腫瘤細胞數目減少2-3個數量級 – 在下次化療之前,腫瘤細胞數量...
化療副作用產生的原理• 化療藥物本身對於代謝藥物的器官有毒性 – 含鉑化療藥物,易傷腎 – 許多藥物有肝毒性• 化療的毒性通常沒有特異性• 分裂快速的正常細胞一樣會受到攻擊 –   黏膜組織 –   指甲 –   毛囊 –   造血幹細胞 – ...
General Toxicities• Nausea, vomiting  – 噁心,嘔吐 (最先出現,含鉑藥物最嚴重,甚    至延遲三天才能緩解)• Skin, mucosa, hair toxicity  – 皮膚,黏膜,毛髮受損(Adr...
General Toxicities• Numbness  –麻• Pain  – 疼痛• GI symptoms: Constipation, Diarrhea  – 腸胃道症狀:便秘,腹瀉
General Toxicities• Myelosuppression 骨髓抑制 – WBC platelet RBC – WBC count drop: D5-D14 – WBC count recovery: D7-D21• 骨髓抑制...
General Toxicities• Testicular/ovarian function impairment  – 睪丸與卵巢功能受損(不孕)  – 常見於Alkylating agents  – 男性精蟲減少  – 女性停經
毒性的影響因子• 劑量 – 同一使用方式,劑量越高,毒性越大• 藥物半生期 – 半生期長,毒性持續較久• 給藥方式 – 相同劑量,長時間輸注,最高濃度較   低,毒性較低• 藥物相互作用
Ara-C 的範例• Ara-C是一種短效的化療藥物• 劑量有三種等級 – 低劑量:   • 20 mg/m2 24小時輸注 14天 – 標準劑量:   • 100 mg/m2 24小時輸注5-7天 – 高劑量:   • >1000 – 300...
5FU與Leucovoran• 5FU是短效的化療藥物• Leucovorin與5FU結合會增強療效 – 也加強骨髓抑制• 給予方式: – 一般劑量:   • 5FU (425/m2/d ) Leucovoran (20 mg/m2/d)   ...
Drug specific toxicity -1• Cyclophosphamide: general side  effects of C/T  – HD- Cyclophosphamide : for stem cell    harve...
Drug specific toxicity -2• Adriamycin:  – A vesicant  – Congestive Heart Failure :    • rare if doxorubicin < 450 mg/m2  –...
Drug specific toxicity -3• High-dose Ara-C:  • Cerebellar toxicity  • Skin rash  • Conjunctivitis  – Prophylactic steroid ...
Drug specific toxicity -4• L-asparaginase:  – Hypersensitivity  – Low albumin  – Low coagulation factors  – Pancreatitis
Drug specific toxicity -5• Etoposide:  – General side effects of chemotherapy  – Hypersensitivity  – 泡製濃度要<0.4 mg/ml,濃度高較不...
Drug specific toxicity -6.1High dose MTX : MTX > 500mg/m2  need hydration and urine alkalinization  Leucovorin (folinic ac...
Drug specific toxicity -6.2Hydration : 12 hours before MTX , 24-48 hrs afterstopping MTX , keep u/o 1500-2000cc/dayUrine a...
Drug specific toxicity• 高劑量5FU+Leucovorin骨髓抑制  與黏膜發炎的副作用減輕• 長時間輸注,5FU會使細胞代謝產  生ATP的克氏循環受到抑制• ATP不足時,Urea cycle無法進行,  使NH3在...
次發性副作用-腫瘤解離症候群• 英文:Tumor lysis syndrome• 大量腫瘤細胞在短時間被化療殺死而發生 – 尿酸,鉀離子快速上升• 尿酸:沈積於腎臟,造成急性腎衰竭• 鉀離子:心律不整,心室陣顫
次發性副作用-水分積存• 英文:Fluid retention• 發生原因  – 大量水分,以減輕腎臟毒性  – 水分過多即發生積存  – 部分病人心臟腎臟功能不良,無    法接受需要的水分  – 使用高量類固醇,也會發生
次發性副作用-感染• 化療後發生感染的原因: – 造血功能抑制:白血球數目低下 – 黏膜受損:喪失保護機制• 常見於中性球數目低於500/mL• 嚴重度的相關因子 – 中性球數目 – 中性球數目低下的時間 – 病原種類
次發性副作用-感染病原• 細菌:通常是格蘭氏陰性菌 – 格蘭氏陽性菌通常與病人身上的導管有關 – 最常見的來源是腸內菌 – 以E. coli最多• 黴菌: – 最常見的是念珠菌 – 非念珠菌感染通常發生在中性球<500/mL超過   一週以後
次發性副作用-感染病原• 原生蟲:卡氏肺囊虫 – 使用免疫抑制藥物如類固醇較容易發生 – 中性球數目低於500/mL超過一週以上• 病毒 – 常見疱疹病毒家族的再活化 – 口腔黏膜發炎(嘴破),帶狀疱疹
Approach to the Patient with Cancer• Verify the diagnosis  – Leukemia: Morphology,    immunophenotype, cytogenetics  – Lym...
Approach to the Patient with Cancer• Underlying disease?  – Ex. DM, CAD, CKD• Previous treatment & toxicities• Menstruatio...
化學治療治療的範例• 某位28歲男性病人,診斷為大腿骨惡性骨  肉瘤,需要化學治療先縮減腫瘤,然後在  進行手術• 病人身體狀況良好  – 無肝炎病毒帶原  – 心肺功能正常  – 腎臟功能正常• 使用藥物處方:  Doxorubicin+If...
化學治療治療的範例• 預期一般副作用 –   噁心,嘔吐 –   掉髮 –   骨髓抑制 –   黏膜破損• 預期Doxorubicin副作用 – 心臟功能受損(長期) – 皮膚侵蝕(若藥物滲出)• 預期Ifosphamide副作用 – 腎臟功...
化學治療治療的範例• 預防一般副作用 –   噁心,嘔吐:給予止吐劑 –   掉髮: –   骨髓抑制:白血球生長因子 –   黏膜破損:左麩醯胺酸• 預防Doxorubicin副作用 – 心臟功能受損(長期) – 皮膚侵蝕(若藥物滲出):建立...
化學治療治療的範例• 化療進行第一天 – 噁心:少許 – 水分淤積:無 – 排尿:正常• 第四天發生腹瀉數次,大便呈黏液狀 – 未發燒• 第六天無腹瀉,但是全身不適 – 傍晚忽然打冷顫,然後發高燒 – 血壓下降,心跳加快,冒冷汗
化學治療治療的範例• 白血球只有1200/mL,中性球260/mL – 做完血液培養,給予廣效第三線抗生素 – 給予休克的治療 – 一天後退燒,血壓心跳也恢復正常• 第十二天發生黏膜破損,十分疼痛 – 給予抗疱疹病毒藥物 – 局部治療 – 抗黴...
化療併發症與復健師有什麼關係?• 化療的併發症有時會導致病人長期臥床,  無法勝任日常的自我照顧• 判斷化療併發症的嚴重度 – 安排適當治療時機 – 避免有危險的治療
Take Home Message• 化療併發症與藥物,使用方法,劑量有關 – 發生時間有先後順序 – 針對各種藥物,需小心特殊的併發症• 使用藥物之前妥適評估,並給予預防處置,  可以減少併發症發生。• 伴隨造血功能抑制而來的併發症,往往在 ...
化學治療的併發症 徐思淳
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化學治療的併發症 徐思淳

  1. 1. 化學治療的併發症 徐思淳醫師 台大醫院檢驗醫學部/內科部血液腫瘤科主治醫師
  2. 2. Principles of Chemotherapy
  3. 3. Cancer Biology• A 1-cm tumor: 109 cells• Lethal tumor burden: 1012 cells• Chemotherapy can kill a specific fraction of tumor cells present – Fraction of cell kill: cell sensitivity & dose of drug• At least 4 courses of treatment are needed – 1011108105102almost 0 cell• What is a “course”? – Period that is for normal tissue recovery
  4. 4. Mechanisms of antineoplastic drug action• Some drugs are cell cycle phase specific (ex. Cytarabine in S phase), some are not• Chemotherapy target: DNA
  5. 5. Class of Chemotherapy Agents• Alkylating agent: cross link DNA – cyclophosphamide, ifosfamide, melphalan• Cisplatin and its analogue: inhibit DNA formation – cisplatin, carboplatin• Antimetabolites: inhibit purine or pyrimidine synthesis – Ara-C, methotrexate, fludarabine
  6. 6. Class of Chemotherapy Agents• Topoisomerase inhibitor: binding to DNA & interfere with mitosis – adriamycin, etoposide• Antimicrotubule: spindle damage, absent metaphase – vincristine, vinblastine,paclitaxel• L-asparaginase – hydrolyzes asparagine into aspartic acid,Destroy extracellular asparagine stores – kills those unable to synthesize asparagine
  7. 7. 化療的基本原理• 以DNA為目標的化療藥物 – 干擾DNA合成 – 產生不可逆的DNA缺損• 以分裂過程為目標的化療藥物 – 使癌細胞無法有絲分裂• 細胞分裂是化療藥物發揮作用的重點• 腫瘤細胞較容易被化學治療殺死
  8. 8. 化療的基本原理• 腫瘤細胞的特性: – 增殖速度快: – 凋亡速度快:細胞修復能力差• 腫瘤的生長是增殖與凋亡的動態平衡 – 長大:增殖>凋亡 – 縮小:增殖<凋亡• 化療後 – 腫瘤細胞數目減少2-3個數量級 – 在下次化療之前,腫瘤細胞數量無法恢復2-3個 數量級的數目
  9. 9. 化療副作用產生的原理• 化療藥物本身對於代謝藥物的器官有毒性 – 含鉑化療藥物,易傷腎 – 許多藥物有肝毒性• 化療的毒性通常沒有特異性• 分裂快速的正常細胞一樣會受到攻擊 – 黏膜組織 – 指甲 – 毛囊 – 造血幹細胞 – 生殖細胞:精子,卵子
  10. 10. General Toxicities• Nausea, vomiting – 噁心,嘔吐 (最先出現,含鉑藥物最嚴重,甚 至延遲三天才能緩解)• Skin, mucosa, hair toxicity – 皮膚,黏膜,毛髮受損(Adriamycin)• Risk of secondary malignancy – 次發性癌症 (Alkylating agent, VP-16)
  11. 11. General Toxicities• Numbness –麻• Pain – 疼痛• GI symptoms: Constipation, Diarrhea – 腸胃道症狀:便秘,腹瀉
  12. 12. General Toxicities• Myelosuppression 骨髓抑制 – WBC platelet RBC – WBC count drop: D5-D14 – WBC count recovery: D7-D21• 骨髓抑制的結果: – 出血傾向:瘀清,出血點 – 貧血:蒼白,無力 – 白血球數目低下:感染
  13. 13. General Toxicities• Testicular/ovarian function impairment – 睪丸與卵巢功能受損(不孕) – 常見於Alkylating agents – 男性精蟲減少 – 女性停經
  14. 14. 毒性的影響因子• 劑量 – 同一使用方式,劑量越高,毒性越大• 藥物半生期 – 半生期長,毒性持續較久• 給藥方式 – 相同劑量,長時間輸注,最高濃度較 低,毒性較低• 藥物相互作用
  15. 15. Ara-C 的範例• Ara-C是一種短效的化療藥物• 劑量有三種等級 – 低劑量: • 20 mg/m2 24小時輸注 14天 – 標準劑量: • 100 mg/m2 24小時輸注5-7天 – 高劑量: • >1000 – 3000 mg/m2 每12小時一次,每次2小時, 輸注6-8個劑量,約3-4天 • 可進入中樞神經系統• 哪一個副作用比較厲害?
  16. 16. 5FU與Leucovoran• 5FU是短效的化療藥物• Leucovorin與5FU結合會增強療效 – 也加強骨髓抑制• 給予方式: – 一般劑量: • 5FU (425/m2/d ) Leucovoran (20 mg/m2/d) • 每天一次60分鐘輸注,一個療程五天 – 高劑量: • 5FU (2600/m2/d ) Leucovoran (300 mg/m2/d) • 每週一次24小時輸注,一個月三次• 哪一個副作用比較厲害?
  17. 17. Drug specific toxicity -1• Cyclophosphamide: general side effects of C/T – HD- Cyclophosphamide : for stem cell harvest • Hemorrhagic cystitis • Mesna use and keep high urine output • Mesna = 0.6 to 1.5  dose of Cyclophosphamide (before ,during & after 4hr/8hr)• Ifosfamide: – Hemorrhagic cystitis/Renal tubular
  18. 18. Drug specific toxicity -2• Adriamycin: – A vesicant – Congestive Heart Failure : • rare if doxorubicin < 450 mg/m2 – 550 ,600 ,700 mg/m2  7% ,15% ,30%• Vincristine: peripheral neuropathy, ileus• Steroid: candidiasis, GI upset, edema Principles of chemotherapy
  19. 19. Drug specific toxicity -3• High-dose Ara-C: • Cerebellar toxicity • Skin rash • Conjunctivitis – Prophylactic steroid use for skin rash and conjunctivitis
  20. 20. Drug specific toxicity -4• L-asparaginase: – Hypersensitivity – Low albumin – Low coagulation factors – Pancreatitis
  21. 21. Drug specific toxicity -5• Etoposide: – General side effects of chemotherapy – Hypersensitivity – 泡製濃度要<0.4 mg/ml,濃度高較不穩定而且容 易發生沈澱 – 腎功能異常要減量 Principles of chemotherapy
  22. 22. Drug specific toxicity -6.1High dose MTX : MTX > 500mg/m2 need hydration and urine alkalinization Leucovorin (folinic acid) LV rescueToxicity : Myelosuppression , Mucositis Renal toxicity and liver toxicity Neurotxicity : systemic : acute cerebral dysfunction intrathecal : acute/subacute arachnoiditis, chronic encephalopathyMonitor serum level
  23. 23. Drug specific toxicity -6.2Hydration : 12 hours before MTX , 24-48 hrs afterstopping MTX , keep u/o 1500-2000cc/dayUrine alkalinization : keep PH>7.0LV rescue : 12-24 hours after finishing MTX 10-15mg (60-100mg) iv q6hKeep LV rescue to MTX < 0.05μmol/ L. MTX level (48hr) LV dose (mg) 0.5 uM 15mg q6h * 8 1.0 uM 100mg q6h * 8 2.0 uM 200mg q6h * 8
  24. 24. Drug specific toxicity• 高劑量5FU+Leucovorin骨髓抑制 與黏膜發炎的副作用減輕• 長時間輸注,5FU會使細胞代謝產 生ATP的克氏循環受到抑制• ATP不足時,Urea cycle無法進行, 使NH3在血液裡堆積。• 營養不良,肝功能太差的病人會發 生腦病變
  25. 25. 次發性副作用-腫瘤解離症候群• 英文:Tumor lysis syndrome• 大量腫瘤細胞在短時間被化療殺死而發生 – 尿酸,鉀離子快速上升• 尿酸:沈積於腎臟,造成急性腎衰竭• 鉀離子:心律不整,心室陣顫
  26. 26. 次發性副作用-水分積存• 英文:Fluid retention• 發生原因 – 大量水分,以減輕腎臟毒性 – 水分過多即發生積存 – 部分病人心臟腎臟功能不良,無 法接受需要的水分 – 使用高量類固醇,也會發生
  27. 27. 次發性副作用-感染• 化療後發生感染的原因: – 造血功能抑制:白血球數目低下 – 黏膜受損:喪失保護機制• 常見於中性球數目低於500/mL• 嚴重度的相關因子 – 中性球數目 – 中性球數目低下的時間 – 病原種類
  28. 28. 次發性副作用-感染病原• 細菌:通常是格蘭氏陰性菌 – 格蘭氏陽性菌通常與病人身上的導管有關 – 最常見的來源是腸內菌 – 以E. coli最多• 黴菌: – 最常見的是念珠菌 – 非念珠菌感染通常發生在中性球<500/mL超過 一週以後
  29. 29. 次發性副作用-感染病原• 原生蟲:卡氏肺囊虫 – 使用免疫抑制藥物如類固醇較容易發生 – 中性球數目低於500/mL超過一週以上• 病毒 – 常見疱疹病毒家族的再活化 – 口腔黏膜發炎(嘴破),帶狀疱疹
  30. 30. Approach to the Patient with Cancer• Verify the diagnosis – Leukemia: Morphology, immunophenotype, cytogenetics – Lymphoma: cell type, stage• Disease status: CR, PR, relapse, refractory• Goal of therapy: curative, salvage, palliation
  31. 31. Approach to the Patient with Cancer• Underlying disease? – Ex. DM, CAD, CKD• Previous treatment & toxicities• Menstruation• Viral status: HBV, HCV, HIV
  32. 32. 化學治療治療的範例• 某位28歲男性病人,診斷為大腿骨惡性骨 肉瘤,需要化學治療先縮減腫瘤,然後在 進行手術• 病人身體狀況良好 – 無肝炎病毒帶原 – 心肺功能正常 – 腎臟功能正常• 使用藥物處方: Doxorubicin+Ifosphamide
  33. 33. 化學治療治療的範例• 預期一般副作用 – 噁心,嘔吐 – 掉髮 – 骨髓抑制 – 黏膜破損• 預期Doxorubicin副作用 – 心臟功能受損(長期) – 皮膚侵蝕(若藥物滲出)• 預期Ifosphamide副作用 – 腎臟功能受損 – 出血性膀胱炎
  34. 34. 化學治療治療的範例• 預防一般副作用 – 噁心,嘔吐:給予止吐劑 – 掉髮: – 骨髓抑制:白血球生長因子 – 黏膜破損:左麩醯胺酸• 預防Doxorubicin副作用 – 心臟功能受損(長期) – 皮膚侵蝕(若藥物滲出):建立安全輸注管路• 預防Ifosphamide副作用 – 腎臟功能受損:給予大量水分 – 出血性膀胱炎:與mesna合併使用解毒
  35. 35. 化學治療治療的範例• 化療進行第一天 – 噁心:少許 – 水分淤積:無 – 排尿:正常• 第四天發生腹瀉數次,大便呈黏液狀 – 未發燒• 第六天無腹瀉,但是全身不適 – 傍晚忽然打冷顫,然後發高燒 – 血壓下降,心跳加快,冒冷汗
  36. 36. 化學治療治療的範例• 白血球只有1200/mL,中性球260/mL – 做完血液培養,給予廣效第三線抗生素 – 給予休克的治療 – 一天後退燒,血壓心跳也恢復正常• 第十二天發生黏膜破損,十分疼痛 – 給予抗疱疹病毒藥物 – 局部治療 – 抗黴菌漱口水預防念珠菌感染• 白血球在第17天恢復,黏膜破損也改善,在完成 抗生素療程後出院。
  37. 37. 化療併發症與復健師有什麼關係?• 化療的併發症有時會導致病人長期臥床, 無法勝任日常的自我照顧• 判斷化療併發症的嚴重度 – 安排適當治療時機 – 避免有危險的治療
  38. 38. Take Home Message• 化療併發症與藥物,使用方法,劑量有關 – 發生時間有先後順序 – 針對各種藥物,需小心特殊的併發症• 使用藥物之前妥適評估,並給予預防處置, 可以減少併發症發生。• 伴隨造血功能抑制而來的併發症,往往在 血球數目恢復正常時,一併改善。 Principles of chemotherapy

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