1. K. Harzallah
Service de Médecine interne et de Néphrologie
Hôpital de Charles Nicolle
Le 31/03/09
2. INTRODUCTION
La transplantation rénale chez l’enfant:
traitement de choix de l’IRCT
Le succès de la TX rénale: Aspirer à une
meilleure qualité de vie
○ Niveau physique
○ Niveau social
○ Niveau psychologique
La TX chez l’enfant pose des problèmes
médicaux et éthiques spécifiques à l’âge
pédiatrique.
L’enfant est en évolution constante
Tous les aspects techniques, métaboliques,
immunologiques et psychosociaux individualisés pour
chaque patient.
4. Le modèle d’activation des lymphocytes T
[adapted from Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
6. Particularités du système immunitaire
de l’enfant (2)
Différences qualitatives et quantitatives :
Naïveté : Les cellules T sont phénotypiquement et
fonctionnellement naïves. Manque de cellules avec un
phénotype mémoire et une fonction
Lymphopénie relative: le nombre de cellules T périphériques
diminue à la naissance puis augmente progressivement
Le nombre des cellules NK et inefficaces
La proportion des cellules B est élevée avec un phénotype
immature
Déficit de la réponse des AC : durée raccourcie et initiation de la
réponse tardive
Diminution des cellules dendritiques
Déficit des composants du complément
7. Incidence de l’IRCT chez l’enfant
1 à 3 par millions d’enfants
Les causes les plus habituelles
dépendent de l’âge
En bas âge
Uropathies malformatives
Hypodysplasies rénales
Néphropathie de reflux
Chez les enfants les plus âgés
Glomérulonéphrites
8. Évolution du nombre des malades
greffés selon l’étiologie de la TX
Agence de biomédecine
19. Protocoles d’immunosuppression
Faible incidence de l’IRCT en pédiatrie
La majeure partie des informations
concernant l’utilisation et le
développement des
immunosuppresseurs
Découlent d’études réalisées chez l’adulte
Registres pédiatriques européens et nord-
américains
Collecte des données épidémiologiques et
cliniques afin d’évaluer leur évolution à long
terme
20.
21. Signaux de l’activation des lymphocytes T
[adaptés de Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
22. Anticorps polyclonaux « antithymocyte globulins [ATGs]
»
ATG cheval : Atgam
ATG lapin: thymoglobulin
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
ATG
23. Anticorps monoclonaux
OKT3ϒ♦
(Orthoclone OKT3): souris, anti-CD3
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
OKT3
24. Anticorps monoclonaux
Basliximabϒ
(Simulect) : chimérique, anti-CD25
Daclizumabϒ
(Zenapax) : humanisé, anti-CD25
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Anti-IL-2R
27. Indication de l’induction
A tous les transplantés
Aux patients à risque : Hyperimmunisés
Aux patients chez qui on prévoit l’arrêt des
corticoïdes ou des anti-calcineurines.
28. Quel traitement d’induction?
Les anticorps déplétifs (OKT3, ATG,
thymoglobulines, alemtuzumab)
Les anticorps modulateurs: Antirécepteurs de
l’interleukine2 (IL2).
29. Modes d’actions comparatifs
ObjectifObjectif TypeType
d’anticorpsd’anticorps
AgentAgent EffetsEffets
secondairessecondaires
T-cells activéesT-cells activées
Non déplétifsNon déplétifs
ChimériquesChimériques
HumanisésHumanisés
BasiliximabBasiliximab
DaclizumabDaclizumab
Comparables àComparables à
un placeboun placebo
T-cells restantsT-cells restants
et activéset activés
Déplétifs etDéplétifs et
modulateursmodulateurs
MurinMurin MuromonabMuromonab
CD3CD3
Syndrome deSyndrome de
libération deslibération des
cytokinescytokines
Risque accruRisque accru
d’infections etd’infections et
de PTLDde PTLD
Polyclonaux dePolyclonaux de
lapinlapin
ATG lapinATG lapin
Polyclonaux dePolyclonaux de
chevalcheval
ATG chevalATG cheval
B-cells et T-cellsB-cells et T-cells
activéesactivées
(antigène CD25)(antigène CD25)
DéplétifsDéplétifs
HumanisésHumanisés AlemtuzumabAlemtuzumab ToxicitéToxicité
hématologique,hématologique,
infectionsinfections
30. Les immunoglobulines
antilymphocytaires
ATG-Fresinus et les thymoglobulines
A partir de sérum de lapins immunisés
par l’injection de lymphocytes humains
Durée de 3 à 10 jours
« profonde et durable » lymphopénie qui
peut durer plus d’un an.
Chez l’enfant: retransplanté ou
hyperimmunisé.
31. Avantages des agents déplétifs
Lymphopéniants : permettent
l’introduction retardée des anti-
calcineurines.
Dysfonction primitive du greffon.
Meilleurs résultats chez les patients à
risque :
Patients retransplantés.
Hyperimmunisés.
Cross-match borderline en cytométrie de
flux
32.
33. Le Basiliximab
AC monoclonal chimérique (homme-souris) dirigé contre
la chaîne α du récepteur de l’IL2
Adultes:
2 doses de 20 mg1ère
dose 2 heures avant la greffe
2ème
dose: 4ème
jour post-TX
Saturation de la chaîne α : 30-45 jours
Enfants:
< 35 kg: 2 doses de 10 mg
> 35 kg: 2 doses de 20 mg par voie IV
Bien toléré avec très peu d’effets secondaires: cas
rarissimes mais graves de choc anaphylactique lors de
sa réutilisation chez les patients sensibilisés
Ne pas réutiliser de Simulect® après une première cure.
34. Le Daclizumab
AC monoclonal humanisé dirigé contre
la chaîne α du récepteur de l’IL2.
Dose: 1 mg/kg/dose toutes les 2
semaines pendant 2 mois (5 doses)
Blocage du R-IL2 pendant 3 mois.
Efficacité comparable au Basiliximab et
pas d’effet secondaire répertorié.
Inconvénient : lourdeur de son schéma
thérapeutique.
35. Avantages des anti-IL2
Pas d’effets de déplétion (moins d’effets
secondaires).
Non associés aux néoplasies
Agents idéaux pour les protocoles
d’arrêt des corticoïdes ou des anti-
calcineurines
36. Effets comparatifs
Anticorps déplétifsAnticorps déplétifs Anticorps modulateursAnticorps modulateurs
-Rares épisodes de rejetRares épisodes de rejet
- Arrêt des anti-Arrêt des anti-
calcineurines possible.calcineurines possible.
-Effets secondaires lorsEffets secondaires lors
de l’administrationde l’administration
- Infections et néoplasiesInfections et néoplasies
-Rejet plus fréquentRejet plus fréquent
-Arrêt ICN nonArrêt ICN non
recommandérecommandé
- Effets secondairesEffets secondaires
aigus non décritsaigus non décrits
- Très bien tolérés etTrès bien tolérés et
non associés auxnon associés aux
complications decomplications de
surimmunosuppressionsurimmunosuppression
37. Alemtuzemab (Campath 1H)
AC monoclonal humanisé puissant
lymphopéniant
AC antiCD52 exprimés sur les cellules
mononuclées.
A l’AMM pour la leucémie lymphoïde
chronique
Objectif : induction avec épargne des
corticoïdes et des anticalcineurines
38.
39.
40.
41. Lymphocyte depleting therapies with Tacrolimus
Monotherapy in Pediatrics
Shapiro et al.
17 enfants (14 DV, 3 DC)
Induction:
ATG [5 mg/kg-3 mg/kg preop + 2 mg/kg intraop] (8 pts);
Alemtuzumab [0.4-0.5 mg/kg] (9 pts);
Methylpred 10-15 mg/kg au moment de l’ ATG/alemtuzumab
Moyenne suivi : 22 mois
4 patients ont nécessité des corticoïdes (transitoire)
Rejet aigu (2)
Anémie hémolytique (2)
Survie du greffon: 94% (1 perte chez un non compliant)
16 patients en monothérapie (tacro-15; sirolimus-1)
Conclusion:
La lymphopénie et l’immunosuppression minimale : bien tolérée et
efficace en TX pédiatrique.
Shapiro et al. J Pediatr. 148:813-818, 2006
42. Spaced dose therapy in 14/16 patients
Shapiro et al. J Pediatr 2006
5/7ATG pts on qod or 3 times/wk; 9/9 alemtuzumab: qod or 3 times/wk
46. Signaux de l’activation des lymphocytes T
[adaptés de Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Corticoïdes
47. Sites of Action of Immunosuppressive
Medications
[adapted from Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Interleukin-2 receptor
Antigen Presenting Cell
Signal 1 Signal 2
TCR
Calcineurin
Pathway
Cytokine gene
nucleus
Purine
Synthesis
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Steroids
Anti-IL-2R
Sirolimus
MMF
Steroids
ATG
Cyclosporine
& Tacrolimus
Belatacept
OKT3
48. Les corticoïdes: Toxicité à
multifacettes (1)
Déficit de la croissance
Faciès cushingoïde, acné
Hypocalcémie,
déminéralisation osseuse
Hypertension
Dyslipidémie,
Athérosclérose
Diabète cortico-induit
Dépression -mood swings
Cataracte
Le coût cumulé de
10 ans de
corticothérapie
(Etude de cohorte sur
50 patients)
⇓
16 000 $: cataracte
94000 $: Hypertension
et le reste des
complications
cardioVx
Veenstra DL, Incidence
and long-term cost of steroid-related side effects after
renal transplantation. Am J Kidney Dis 1999; 33: 829–839.
49. Les corticoïdes: Toxicité à
multifacettes (2)
L’impact sur l’aspect physique source de non compliance
notamment à l’adolescence.
La majorité des centres:
fortes doses initiales250 à 300 mg/m2
de
méthylprednisonolone par voie IV
Schéma de réduction progressive des doses pour
arriver à une dose de 2,5 mg/m2
de prednisone à 6
mois de la greffe.
Un des soucis majeurs : taille adéquate à l’âge adulte.
50. Limiter cet effet néfaste ?
Corticothérapie alternée « un jour sur deux »
Amélioration de la croissance staturale des
enfants significative sans effet négatif sur la
survie du greffon
Mais
Limitation de l’effet bénéfique aux deux premières
années.
Source de non compliance accidentelle
Stratégie abandonnée.
Broyer, J Pediatr 1992
51. Stratégies thérapeutiques pour minimiser
les corticoïdes en TX pédiatrique
Non utilisation des corticoïdes
Arrêt précoce des corticoïdes
Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)
52. Stratégies thérapeutiques pour minimiser
les corticoïdes en TX pédiatrique
Non utilisation des corticoïdes
Arrêt précoce des corticoïdes
Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)
Le succès de l’arrêt des corticoïdes peut dépendre
de l’efficacité du restant du traitement
immunosuppresseur de maintenance et la juste
séléction des patients
53. Etude randomisée multicentrique NIH d’un
Protocole sans corticoïdes Vs avec corticoïdes. N=
130.Protocole Stanford, ATC 2008.
130 enfants non immunisésTX pour la 1ère fois
randomisés 1:1 à :
1. Bras sans corticoïdes: Daclizumab 10 mg/kg sur
9 doses + Tacrolimus + MMF
2. Bras avec corticoïdes: Daclizumab 5 mg/kg sur
4 doses + Tacrolimus + MMF + corticoïdes
24.1% du bras 1 et 27.5% du bras 2 sont afro-
américains.
Sarwal MM, Pediatr Transplant Sep 2008
54. Pas de
corticoïdes
N=60
Corticoïdes
N=70
P
Survie patient 100% 100% n.s.
Survie greffon 96.7% 98.6% n.s.
∆ Τaille SDS 0.34 SDS 0.34 SDS n.s.
BPAR 23.3% 21.4% n.s
DFG calculé
ml/min/1.73 m²
90.0 90.6 n.s.
% 1ère hospitalisation 55% 70% n.s.
Néoplasies 0% 6.3% n.s.
Diabète post-Tx 0% 4.5% n.s.
Résultats 1 an Sarwal et al, ATC 2008
Sarwal MM, Pediatr Transplant Sep 2008
55. Revue des stratégies de la
minimisation des corticoïdes
Non utilisation des corticoïdes
Arrêt précoce des corticoïdes
Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)
61. Revue des stratégies de la
minimisation des corticoïdes
Non utilisation des corticoïdes
Arrêt précoce des corticoïdes
Arrêt tardif des corticoïdes (>1 an post-TX)
62. Etude multicentrique propsective randomisée
sur l‘arrêt tardif des corticoïdes chez les
enfants avec une fonction rénale stable
(Traitement de maintenance à base de CsA et
MMF)
Burkhard Tönshoff, Britta Höcker, Lutz Weber
University Children‘s Hospital
Heidelberg, Germany
German Study Group on Pediatric Renal
Transplantation
63. Rationel de l’étude
Quelques centres en Europe : arrêt tardif des
corticoïdes chez des patients sélectionnés
Approche non prouvée dans des études
controlées prospectives.
Première étude prospective randomisée
multicentrique
64. Critères d‘inclusion et d‘exclusion
Critères d‘inclusion:
Age > 18 ans
Age osseux ≤ 15 ans chez les garçons et ≤ 13 ans chez les filles
Durée post-transplantation: 12 – 24 mois
1ère
ou 2ème
Tx: DV ou DC
Triple immunosuppression à l‘entrée dans l‘étude: CsA, MMF, corticoïdes.
Critères d‘exclusion:
Rejet aigu dans les 6 mois précédant l‘étude.
PRA > 80% dans les 12 mois précédant l‘étude
Rejet cortico-résistant, 2 épisodes de RA avant la RT ou 1 RA dans les 6
mois précédant l‘étude
DFG < 40 mL/min*1.73 m²
Augmentation de la créat plasmat > 20% dans les 6 mois précédant
l‘étude.
Rejet chronique prouvé à la PBR
Absence de compliance
Traitement par la GH
65. Caractéristiques des patients (n=41)
Paramètres
Arrêt
corticoïdes (n
= 23)
Groupe
contrôle
(n = 18)
p
Sexe 7 filles, 16 garçons 7 filles; 11
garçons
n.s.
Prépuberté (n = 20) 13 7 n.s.
Puberté (n = 21) 10 11 n.s.
Age à la transplantation [ans] 8.4 ± 4.7 9.8 ± 3.2 n.s.
Vivant/cadavérqiue + RTx 18 DC; 5 DV 13 ; 5 LD n.s.
Age à l’entrée dans l’étude 10.0 ± 4.4 11.5 ± 3.1 n.s.
Durée entre la TX et l’entrée
dans l’étude [ans] 1.53 ± 0.48 1.65 ± 0.42 n.s.
Fonction du greffon ) l’entrée
dans l’étude [CC
rmL/min*1.73
m²]
105 ± 37 94 ± 20 n.s.
BMI SDS 0.80 ± 0.22 0.37 ± 0.35 n.s.
Dose CsA [mg/kg/j] 5.5 ± 2.2 5.6 ± 2.1 n.s.
Tx résiduel CsA [ng/mL] 107 ± 43 107 ± 34 n.s.
Dose MMF [mg/m²*day] 944 ± 369 948 ± 221 n.s.
Dose prednisone [mg/m²*day] 4.4 ± 1.5 4.6 ± 1.3 n.s.
67. *p<0.05 vs. Groupe contrôle
**p<0.005 vs. Groupe contrôle
#
p<0.05 vs. Base
##
p<0.005 vs. Base
Arrêt corticoïdes
Groupe contrôle
Time [months]
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
∆HeightSDS
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
* * ** **
Objectif principal:
Croissance longitudinale: Données à 2 ans (n = 28)
#
## ##
##
##
n = 14
n = 14
68. Time [months]
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
∆BMISDS
-1.2
-0.8
-0.4
0.0
0.4
0.8
#
**
# #
#
*
*
**** *** ***
*p<0.05 vs. Groupe contrôle
**p<0.01 vs. Groupe contrôle
***p<0.001 vs. Groupe contrôle
#
p<0.05 vs. Base
Changements du BMI: Données 2 ans (n = 28)
n = 14
n = 14
Arrêt corticoïdes
Groupe contrôle
69. Body mass index SDS
(mean +/- SEM)
Time [months]
0 3 6 9 12
BMISDS
0
1
2
Body Mass Index
* P = 0.008 versus Base
Avant l‘arrêt des Cs 1 an après l‘arrêt des
Cs
*
Arrêt corticoïdes
Groupe contrôle
Andreas S.
72. Fonction du greffon: Données à 2 ans (n = 28)
Time [months]
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27
CCr
[mL/min*1.73m²]
0
20
40
60
80
100
120
140
n.s.
n = 14
n = 14
Arrêt corticoïdes
Groupe contrôle
73. Histologie (n = 41)
Histologie Arrêt corticoïdes (n =
23)
Groupe contrôle
(n = 18)
Nombre des biopsies 6 (26%) 4 (22%)
BPAR
● Borderline 0 1 (9 mois)
● Banff IIa 0 1 (21 mois)
NCA ± néphrotoxicité de la
CsA
5 1
Nephrotoxicié de la CsA 1 0
74. Etude sur l’arrêt tardif des
corticoïdes
Dans cette étude, l’arrêt tardif des corticoïdes (> 1 an
pos-Tx) chez des receveurs pédiatriques séléctionnés
sous CsA et MMF après une période d’observation de 2
ans a été
Pas d’augmentation du taux de RA, pas de différence du
DFG calculé et de la protéinurie
Croissance de rattrapege: gain de la taille + 1 SDS en 2
ans
Amélioration des facteurs de risque cardiovasculaires:
Diminution du cholésterol plasmatique, pression artérielle,
BMI
75. Controverse……….
Un nombre important d’effets
secondaires: l’ostéopénie, la cataracte,
l’HTA, les maladies cardiovasculaires,
les infections et le diabète post-
transplantation se développent très tôt
après la TX
Pas d’intérêt de l’arrêt tardif des
corticoïdes pour ces complications.
Sivaraman P,. Lack of long-term benefits
of steroid withdrawal in renal transplant recipients. Am J
Kidney Dis 2001; 37: 1162–1169.
80. Signaux de l’activation des lymphocytes T
[adaptés de Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Antigen Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Récepteur de l’IL-2
Lymphocyte T lymphocyte cible
Cellule présentatrice
de l’antigène
Signal 1 Signal 2
TCR
Voie des
Calcineurines
Gène des cytokines
noyau
synthèse des
purines
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Cyclosporine
& Tacrolimus
81. La ciclosporine
Petit peptide cycliques de 11 acides
aminés d’origine fungique
(Tolypociadium inflatum)
Se lie à des protéines intracellulaires
appelées cyclophilines
Ce complexe bloque la voie de la
calcineurine-phosphatase inhibant ainsi
la production d’IL2 et l’activation des
lymphocytes T
82. Ciclosporine (en pédiatrie)
Doses: 5 mg/kg/j à J0
250 mg/m2 en 2 doses après.
Diminution au cours du temps pour
arriver 1 an après la greffe à des doses
de 5,6 mg/kg2
à 8 mg/kg2.
83. Sites of Action of Immunosuppressive
Medications
[adapted from Sing-Leung 2001]
MHC II B7
Interleukin-2
CD45 CD4 CD3 CD28 Interleukin-2 receptor
Antigen Presenting Cell
Signal 1 Signal 2
TCR
Calcineurin
Pathway
Cytokine gene
nucleus
Purine
Synthesis
Signal 3
TOR
Pathway
Cell Cycle
Steroids
Anti-IL-2R
Sirolimus
MMF
Steroids
ATG
Cyclosporine
& Tacrolimus
Belatacept
OKT3
84.
85. Calcineurin Inhibitor Withdrawal
This strategy is being utilized to avoid:
Risks of hypertension
Risks of renal dysfunction
Risks of chronic allograft nephropathy
Risks of irreversible long-term nephrotoxic effects of
calcineurin inhibitors (CNI).
Patients are transitioned from CNI to MMF or
Sirolimus
Concerns re: sirolimus include hyperlipidemia, anemia,
and proteinuria
86. Rapammune Maintenance Regimen Study
Large, randomized trial
Patients on steroids/CsA/sirolimus initially
Tested:cyclosporine (CsA) withdrawal at 3
months post-transplant in one half of
patients
Outcomes measured: graft survival &
function
430 patients; 4 year follow-up
Kreis H et al. J Am Soc Nephol 15:809-817, 2004.
87. Rapammune Maintenance Regimen (Cont)
Sirolimus/steroids vs Sirolimus/steroids/CsA
Results
○ 91.5% vs 84.2% 4 year graft survival (P=0.024)
○ Estimated GFR: 58.3% vs 43.8% (p<0.001)
○ Mean arterial BP: 97.1 vs 101.3 mmHg (P=0.047)
○ Biopsy proven rejection: did not differ significantly
○ Protocol biopsies showed improvement in chronic
allograft damage index with lower incidence and
severity of chronic allograft nephropathy (CAN).
Kreis H et al. J Am Soc Nephol, 15:809-817, 2004.
88. CsA withdrawal in MMF regimen
Less Favorable
Steroid/MMF/CsA (77 pts) vs
Steroid/MMF (74 pts)
5 yr F/U: Patient and graft survival
CsA group: 95% & 92% vs CsA free group:
93% & 88%
Also more acute & chronic rejection in CsA
free group
Abramowicz D et al. J Am Soc Nephrol, 16: 2234-2240, 2005
*Note: CNI avoidance still not considered standard in transplantation.
Longer follow-up is needed before adopting this strategy.
89. Early Steroid Withdrawal (ESW) in African
American (AA) Renal Transplants Haririan A et al.
Retrospective in 73 AA renal transplants
40 pts in ESW vs 33 in steroid maintenance (SM) group
ATG induction; MMF, tacrolimus or sirolimus +/- steroids as
maintenance
1 year patient/graft survival: 100% and 97% ESW group and SM
group, respectively
Acute rejection rate of 13% ESW vs 15% for SM group
Less hypercholesterolemia and post-transplant diabetes mellitus
in ESW group.
Conclusions: ESW with modern immunosuppression in AA
patients is safe in short term and could be associated with
improved outcomes.
Haririan A et al. Am J Transplant; 2006, 6:2396-2402.
90. How to Battle the Evil Players?
Spiderman aside, do we have any other options?
91.
92.
93.
94.
95.
96. Immunosuppression avant
greffe (1)
Première greffe - Donneur en état de
mort encéphalique
Traitement à administrer après avoir pris la décision de dialyser ou
de ne pas dialyser avant greffe, et à administrer après la dialyse si
elle a lieu, avant même le résultat du cross-match.
Solumédrol® 60 mg/m² IVL
Cellcept® 500 mg/m² en perfusion de 2 h (dilué dans glucosé
5% avec une concentration de 6 mg/mL)
Simulect®
Première injection sous anesthésie au bloc
Poids < 35 kg : 10 mg IVD
poids > 35 kg : 20 mg IVD
à renouveler à J4
97. Première greffe - Donneur vivant
apparenté
5 jours avant la greffe
commencer Cortancyl® : 2 x 30 mg/m² par 24 h
La veille de la greffe
commencer Cellcept® : 2 x 400 mg/m² par 24 h (car
IRCT)
Le jour de la greffe
Cortancyl® et Cellcept® le matin de la greffe
Simulect® (cf 2.3.1.) sous anesthésie au bloc
opératoire
Puis retour au protocole de transplantation à partir
de donneur cadavérique
98. Transplantation itérative
et/ou receveur immunisé
Quadruple immunosuppression d’emblée :
prednisolone (Solumedrol®)
mycophénolate mofetil (Cellcept®)
ciclosporine (Sandimmun® IV puis
Neoral®)
Thymoglobuline® si Simulect® lors d’une
greffe antérieure
Simulect® si Thymoglobuline lors d’une
greffe antérieure
99. Néphrose cortico-résistante
Donneur vivant
Programmer la greffe et d’entreprendre un pré-traitement
par
○ ciclosporine (Néoral®) pendant une semaine: 200 mg/m² par
jour, en visant une concentration sanguine de 250-300 mg/L,
à maintenir pendant environ 1 mois après la greffe.
○ La prednisone (Cortancyl®) sera débutée de la même
manière une semaine avant la greffe, sur la base de 2 x 30
mg/m² par jour.
Donneur en état de mort encéphalique
Utilisation de la ciclosporine d'emblée (IV puis PO)
Posologie IV initiale sur la base de 80 mg/m2/24h – Relais per
os après une semaine IV.
Concentration souhaitable entre 250 et 300 mg/L.
100. A la transplantation
Corticothérapie (1)
Méthylprednisolone (Solumédrol®) puis prednisone (Cortancyl®)
Le Cortancyl® a moins d’effet minéralocorticoïde que le Solupred®,
mais ce dernier a l’avantage d’être soluble dans l’eau.
J0-J14: 60 mg/m2/j sans dépasser 80 mg/j en 2 prises IV ou PO
J15-J60: diminution progressive jusqu'à 12,5 mg/m2/j
2 prises quotidiennes diminuer d'abord la prise du soir _ 0
puis diminuer la prise du matin.
2m-6m: diminution progressive jusqu'à 7 mg/m2/j (1 prise le matin)
101. Corticothérapie (2)
6m-12m diminution progressive jusqu'à 4 mg/m2/j
paliers de 1 mg si posologie quotidienne > 5 mg
paliers de 0,5 mg si posologie = 5 mg
à long terme selon fonction rénale
diminution de 1 mg par an (0,5 mg si posologie
= 5 mg)
selon le cas traitement discontinu
voire tentative prudente d’interruption (notamment si
association au Cellcept®)
surveillance accrue de la créatininémie en cas
de changement
102. Mycophénolate mofétil
Forme injectable tant que la voie orale n’est pas possible
• ampoules dosées à 500 mg
• 2 x 500 mg/m² par 24 h
• dilution dans sérum glucosé 5% pour avoir une concentration
de 6 mg/mL
• administration au pousse-seringue sur 2 h
Capsules à 250 mg et 500 mg, suspension buvable (reconstituée
par le pharmacien) à 1g/5mL
• Introduction durant les 48 premières heures
• J1 : 2 x 400 mg/m2 par 24 h – J2 : 2 x 500 mg/m2 par 24 h –
J3 : 2 x 600 mg/m2 par 24 h (posologie à maintenir par la suite)
Hypersensibilité au mycophénolate mofetil
103. Mycophénolate mofétil (2)
Adaptation selon concentration sanguine:
• globalement, il n’est pas utile d’augmenter la
posologie si la concentration sanguine est inférieure à 1
mg/L, à condition que la dose administrée soit correcte et
que l’observance soit bonne
• inversement, si la concentration sanguine est
supérieure à 4 mg/L, la dose administrée doit être réduite
• Précautions
• Diminuer la dose si PNN = 2 G/L ou si plaquettes =
100 G/L
• Arrêt si PNN = 1 G/L ou si plaquettes = 50 G/L
104. Mycophénolate mofétil (3)
• Effets secondaires
• diarrhée
• leucopénie, anémie (plus fréquente qu’avec l’azathioprine)
• vomissements
Ces effets secondaires peuvent être réduits par quelques petits moyens
simples :
• diminution transitoire de la dose
• prise du produit pendant les repas
• fractionnement de la dose quotidienne en 3 prises au lieu de 2
• recours à l’azathioprine (Imurel®) en cas d’intolérance persistante (cf
4.4.2)
• Interactions
Diminution de la posologie du Prograf® et du Cellcept® de 50% en
cas de co-médication
Puis ajustement selon concentrations respectives
• Contre-indications
Jeune femme en âge de procréer (effet mutagène)
105. ANTICORPS ANTI HLA < 25%
ISCHÉMIE < 36 HEURES
CROSS MATCH NÉGATIF
AGE > 5 ANS ET < 16 ANS
AVANT LE BLOC
POIDS = Surface corporelle* =
S* = (4* poids + 7) / (poids +
90)
1/ SOLUMEDROL
300 mg / m² dilué dans 100 ml de G5% ou Nacl iso sur 1/2 heure
1/ SIMULECT
poids < 35 kg
10 mg dilué dans 100 ml de G5% ou Nacl 9% à passer en IV lente sur ½ heure
poids> > 35 kg
20 mg dilué dans 100 ml de G5% ou Nacl 9% à passer en IV lente sur ½ heure
2/ PROGRAF
0.1 mg / kg en une seule dose avant le bloc, dose totale = _____________
vérifier si autorisation parentale d’anesthésie
106. RETOUR DE BLOC
1/ PAS DE PROGRAF après le bloc
PERFUSIONS ET TRAITEMENTS POST OPERATOIRES
1/ PERFUSIONS
Compensation vol/vol si diurèse > 2 ml / kg / heure avec en alternance :
du sérum physiologique (250 ml) et du glucosé à 5% (250 ml)
Potassium en fonction de la kaliémie
Volume de Base sur 24 h = 40 ml / kg / 24 heures ;
type G5% + 0,3 mEq / kg de NaCl (ampoule à 10% , 1 ml = 1,7 mEq)
2/ DIURETIQUES
Lasilix = 5 mg / kg à la S.E si la diurèse post-op est < 1 ml / kg / heure (à partir de H4)
Pas de lasilix si TA < 100 mm Hg
Dose maxi = 10 mg / kg / 24 h
107. 3/ ANTALGIQUES
Prodafalgan = 30 mg / kg en IV toutes les 6 heures, OU
Perfalgan = 15 mg / kg en IV toutes les 6 heures
en alternance avec du Nubain 0,2 mg / kg / toutes les 6 heures (ampoule à 20 mg )
Si pompe à morphine suivre prescriptions des anesthésistes ou suivre le protocole ci-
dessous
0,1 mg/kg en charge
Puis, faire une titration avec des bolus de 25 µg / kg toutes les 10 minutes jusqu’à disparition
de la douleur
ajouter une dose de base de 0.25 mg / kg / j au MAXIMUM
Régler la machine avec des bolus de 25µg / kg, et des périodes réfractaires de 6 à 10 mn en
fonction de la douleur
Pour l’ablation des drains ou tous gestes douloureux privilégier l’utilisation du
MEOPA
disponible au 83557 ou au 83496
108. TRAITEMENTS ASSOCIES à partir de J1
1/ BACTRIM
BACTRIM suspension
FG < 30 ml / mn /1.73 m2
poids < 20 kg 1 cuillère-mesure par jour
poids > 20 kg 2 cuillères-mesure par jour
FG > 30 ml / mn / 1,73 m2
doses multipliées par 2
PREVENTION DES MYCOSES
FUNGIZONE : 1 cuillerée à café pour 10 kg / 24 H pendant 3 mois
PREVENTION DU CMV si D+ /R- et D+/R+ et D-/R+
Rovalcyte cp à 450 mg
Si dialyse Cymevan 1,25 mg / kg apres chaque Séance
109.
TRAITEMENTS ANTI REJET à partir de J1
1/ CELL CEPT
a) moins de 6 ans Suspension 1 ml = 200 mg
b) plus de 6 ans comprimés
dose :
600 mg / m2 à chaque prise à 12 heures d’intervalle pour les 15 premiers jours
300 mg / m² par prise à partir de J16
2/ PROGRAF
0.1 mg /kg / 24 h puis adapté en fonction des taux résiduels 10 à 15 ng / ml
3/ SIMULECT à J4 ==> même dose qu’à J0
110. PREVENTION EBV D+ / R-
1) enfant de moins de 6 ans
ZOVIRAX Suspension buvable à 200 mg / 5 ml :
si FG < 15 ml / mn / 1,73 m2 dose = 5 ml / j
si FG > 15 et < 50 dose = 10 ml / j
FG > 50 dose = 20 ml / j
2) enfant entre 6 et 12 ans
ZELITREX cp à 500 mg
3) enfant de plus de 12 ans
ZELITREX cp à 500 mg
111. SURVEILLANCE TENSIONNELLE
Toute systolique > 140 et/ou diastolique > 90 nécessite
une mesure thérapeutique urgente :
TRANDATE en perf. continue
0,1 mg à 1mg / kg / heure (ampoules à 5 mg par ml )et/ou
TRANDATE par voie orale
3 à 15 mg/kg/j en 2 ou 3 prises (cp à 200 mg)
Toute HTA sévère doit faire discuter une hypervolémie
qui nécessiterait une ultrafiltration en cas d'échec du
Furosémide (dose maxi 10 mg / kg : J)
112.
PREVENTION DES THROMBOSES VASCULAIRES
LOVENOX : 0.5 mg / kg en SC toutes les 12 h. à commencer 4
à 8 h. après le BO
Pas de dosage de l'activité anti-X a , simple surveillance des
plaquettes
Contre-Indication : Symptômes évocateurs d'un saignement
persistant, HTA mal contrôlée
EPO RECOMBINANTE
100 unités / kg en IV lent toutes les 48 heures si Hb < 10 gr
/ 100 ml
113. Filtration glomérulaire estimée par
1,73 m2 (formule de Schwartz)
FG = 40 * taille (en cm) / créatinémie (en
µmol / l)
114. Etiquette patient
ClCréat
(ml/min/1.73m2
)
< 30 kg 30 – 50 kg ≥ 50 kg
≥ 60 10 - 12 mg/kg/j 450mg/j 900mg /j
40 to 59 5 - 6 mg/kg/j 225mg/j 450mg /j
25 to 39 5 - 6 mg/kg 1j/2 225mg 1j/2 450mg 1j/2
10 to 24 5 - 6 mg/kg x2/sem 225mg x2/sem 450mg x2/sem
Clairance de la créatinine Posologie
50 à 75 ml/min 1000 mg, 4 fois/jour
25 à 50 ml/min 1 000 mg, 3 fois/jour
10 à 25 ml/min 1000 mg, 2 fois/jour
< 10 ml/min 1 000 mg/jour
Clairance de la créatinine Posologie
50 à 75 ml/min 1500 mg, 4 fois/jour
25 à 50 ml/min 1 500 mg, 3 fois/jour
10 à 25 ml/min 1500 mg, 2 fois/jour
< 10 ml/min 1 500 mg/jour
115.
116. CONCLUSION
“ La transplantation doit être organisée de manière
à ce que la période de dialyse ne
soit pas prolongée pour des raisons autres
que la disponibilité en greffons.
Idéalement, une transplantation sans
dialyse préalable est la solution
souhaitable dans la plupart des cas ”
Recommandations pour la Pratique Clinique
, Néphrologie 1997;18:199-275
P. Cochat
Notes de l'éditeur
Au cours de la vie foetale, la stimulation des lymphocytes B en plasmocytes est possible et paraît précoce puisqu&apos;une production d&apos;IgM a été remarquée dès la 12ème semaine. Les productions d&apos;IgG et d&apos;IgA sont plus tardives. Avant le 5ème mois de gestation, il se produit un transfert placentaire des IgG de la mère à l&apos;enfant et ce transfert est beaucoup plus marqué durant le dernier mois. Ceci explique l&apos;hypogammaglobulinémie du prématuré. Par ailleurs, à la naissance un nouveau-né normal n&apos;a que des IgG maternelles (s&apos;il n&apos;y a pas eu de stimulation antigénique). Ces immunoglobulines vont diminuer progressivement après la naissance pour disparaître entre 3 et 6 mois. Entre temps le nouveau-né aura une production progressive de ces propres immunoglobulines dont les valeurs sont inférieures à celles de l&apos;adulte. Avant d&apos;interpréter un taux d&apos;immunoglobulines chez l&apos;enfant, il faut se référer aux courbes de référence pour l&apos;âge. Les anticorps de classe IgA et IgM présents dans le lait de mère surtout en début de lactation jouent un rôle important dans les infections dues aux diverses bactéries, notamment les entérobactéries. A titre d&apos;exemple, les lymphocytes B issus des plaques de PEYER sensibilisés aux antigènes intestinaux migrent vers la glande mammaire durant la lactation et produisent des anticorps spécifiques vis-à-vis des bactéries présentes chez la mère et qui ont donc le plus de chance d&apos;ensemencer l&apos;intestin du nouveau-né.
This coincided with the increased use of these antibodies, so that in 2003 about 70% of patients were induced with a biologic agent prior to transplantation. I think this trend seems to be continuing.
Another category where induction seems to be very important and is being increasingly used, is those protocols that result in very early and aggressive corticosteroid sparing or corticosteroid elimination or withdrawal; or some of the more recent calcineurin inhibitor-free regimens, where induction therapy appears to be very important. We can categorize these antibodies mechanistically. In this slide, we are dividing them into those that we would like to call depleting antibodies, OKT3, which is both a depleter and immunomodulator, but OKT3 basically does function to deplete, as well as ATG and thymoglobulin. We actually have loss of lymphocytes or T lymphocytes predominantly.
This slide summarizes the comparative modes of actions of the IL-2 antibodies, basiliximab and daclizumab, only on activated T cells as compared to the other 3 antibodies, OKT3, ATG, and thymoglobulin, that deplete all T cells, whether resting or activated.
Down here - I am not going to say much about this product other than to mention it - this is what is called Campath. This is a humanized antibody that is directed against a CD52 on the surface of lymphocytes. It is used to treat CLL (chronic lymphocytic leukemia) predominantly. Several transplant centers have used it as induction therapy because with 1 or 2 doses you can induce induction of lymphocytes for months. The B cells may get reconstituted within maybe a few weeks, but the T lymphocytes may remain depleted for at least a year, sometimes even longer. There are all kinds of protocols utilizing this sort of prolonged biologic depletion. The only problem is, that this is uncontrolled depletion; it lasts very long, and whether in long term it is safe, we do not know at the present time. The follow-up on these patients for 1 or 2 years appears to be fine, but depletion long term could be associated - I will show you later - with potential problems.
On the other hand, the anti-interleukin 2 antibodies do not produce depletion, they produce modulation. They bind to the surface of the IL-2 receptor without necessarily resulting in any depletion of the lymphocytes.
What are the advantages of these two categories of antibodies? The advantages of depleting agents are that they deplete lymphocytes and allow delayed interaction of the calcineurin inhibitors. They are more effective in DGF (delayed graft function); especially in African Americans with DGF the depleting agents are much more effective. From one series, I have compared the IL-2 antibodies to the depleting agents, primarily thymoglobulin. They appeared to be more effective in retransplant patients who are highly sensitized. Clearly, we want the depleting agents in patients who may have a borderline positive crossmatch, not by cytotoxicity, but by flow. They have antibodies at low levels, and these patients tend to have a higher rate of rejection. What are the advantages of the IL-2 antibodies? First of all, these are the only agents that have been proven in phase III trials to reduce acute rejection. The depleting agents, while effective - there have been a lot of investigative, initiative trials and so on - have never actually had rigorous trials of their effectiveness, but I think we assume from a number of studies and from meta-analysis that, in fact, they are effective. They do not deplete. Because they do not deplete, they are not associated with an increased risk of malignancy or infections, and so the safety profile of the IL-2 antibody is extremely positive. They are also ideal agents for the steroid-sparing protocols.This slide compares some of the advantages and disadvantages of the depleting and nondepleting antibodies. One of the interesting features is, that you rarely get a rejection while you are using a depleting agent; however, during the use of the IL-2 antibodies there may be rejections that occur, and that is because the IL-2 antibodies block on the IL-2, but there is a lot of redundancy. There are other cytokines that mimic the effect of IL-2, but if you follow the patient for 6 or 12 months and compare the 2 groups, those who receive depleting agents versus IL-2 agents, ultimately the cumulative incidence of rejection is no different. One of the advantages of the depleting agents is that while you use these antibodies, you can delay the introduction of calcineurin inhibitors. This is clearly not safe in patients who are being treated with IL-2 antibodies. They are most effective when they are used in conjunction with calcineurin inhibitors. Unlike the IL-2 antibodies, the depleting agents produce cytokine release, so patients can get fever, chills, and other side effects from the cytokine release. They have been associated with an increased incidence of malignancy. As I said a few minutes ago, all the biologic agents are being utilized more and more as part of the protocols that result in either aggressive withdrawal or elimination of corticosteroids. These are 5 series to show you the variations in usage. For example, this is a Canadian study, where dacliximab was utilized instead of steroids and the patients were maintained on MMF and calcineurin inhibitors, cyclosporine, with a rejection rate of about 25%.
Les corticoïdes ont des effets anti-inflammatoires bien connus en agissant prioritairement sur l’immunité cellulaire. (spécifier)
Ils ont de nombreux effets secondaires. Leur utilisation en Tx rénale pédiatrique est généralisée, néanmoins, leurs nombreux effets secondaires rendent cette utilisation délicate
Ils ont de nombreux effets secondaires. Leur utilisation en Tx rénale pédiatrique est généralisée, néanmoins, leurs nombreux effets secondaires rendent cette utilisation délicate
Hinsichtlich des cushingoiden Erscheinungsbildes konnten wir eine signifikante Abnahme des Body Mass Index in der Fallgruppe 12 Monate nach Steroidentzug im Vergleich zum Basalwert feststellen. Den BMI-SDS berechneten wir hierbei bezogen auf das Größen-, nicht auf das chronologische Alter der Patienten.
Les corticoïdes ont des effets anti-inflammatoires bien connus en agissant prioritairement sur l’immunité cellulaire. (spécifier)