Antivirales udem

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Antivirales udem

  1. 1. AntiviralesPrimavera 2013
  2. 2. AntiviralesPrincipios básicos Los virus son parásitos intracelulares obligados La replicación viral depende de los procesos desíntesis de la célula humana Los antivirales pueden tener actividad: A nivel de la entrada del virus a la célula A nivel de la salida del virus a la célula A nivel del interior de la célula
  3. 3. AntiviralesPrincipios básicos Los inhibidores no selectivos de la replicación viralpueden interferir con la función celular del huésped yproducir toxicidad La investigación farmacológica busca compuestosquímicos que inhiban funciones especificas de losvirus Selectividad Estabilidad in vivo Carencia de efectos tóxicos
  4. 4. AntiviralesPasos de la replicación viral1. Unión del virus a la célula del huésped2. Adsorción y penetración celular3. Descubrimiento del ácido nucleico del virus4. Síntesis temprana de proteínas regulatorias5. Síntesis de RNA o DNA6. Síntesis tardía de proteínas estructurales7. Ensamblaje (maduración) de proteínasestructurales8. Liberación de partículas viralesLos antivirales pueden dirigirse a blancos en cualquiera de estos pasos
  5. 5. Antivirales Medicamentos usados para el tratamiento deinfecciones por virus del herpes simple (HSV) yvirus varicela zoster (VZV)1. ACICLOVIR (Oral, intravenoso, tópico)2. VALACICLOVIR (Oral)3. FAMCICLOVIR (Oral)4. PENCICLOVIR (Tópico)5. DOCOSANOL (Tópico)6. TRIFLURIDINA (Tópico)
  6. 6. AntiviralesAciclovir (Zovirax ® ) Uso oral, intravenoso y tópico Actividad clínica contra: HSV-1 HSV-2 VZV Menor actividad contra: Virus Epstein-Barr, CMV, yHHV-6
  7. 7. AciclovirMecanismo de acción Fosforilación en 3 pasos para su activación Timidin cinasa viral realiza fosforilación inicial Selectividad para acumularse en célulasinfectadas Trifosfato de aciclovir inhibe la síntesis de DNAviral
  8. 8. AciclovirFarmacocinética Biodisponibilidad oral es del 15 – 20% No se modifica con la ingesta de alimentos Eliminación por filtración glomerular y secrecióntubular Distribución amplia en líquidos y tejidos LCR alcanza concentraciones de 50% de la sèrica
  9. 9. AciclovirUsos clínicos Herpes genital primario Herpes genital recurrente Se acorta el cuadro clínico No cambia la frecuencia o gravedad de las recurrencias Disminuye la transmisión sexual Herpes labial Mìnimo efecto Varicela Disminución en el número total de lesiones Menor duración de la enfermedad Iniciar Tx. dentro de las primeras 24 horas de la erupción Zoster Disminución en el número total de lesiones Menor duración de la enfermedad Iniciar Tx. dentro de las primeras 72 horas Profilaxis en Trasplante de órganos (HSV)
  10. 10. AciclovirUsos clínicos Uso parenteral: Encefalitis por herpes simple Infección neonatal por VHS Varicela o Zoster en huésped inmunosuprimido Herpes mucocutáneo en huéspedinmunocomprometido
  11. 11. AciclovirMecanismos de resistencia Alteración a nivel de la cinasa de timidinaviral Alteración a nivel de la polimerasa de DNA Resistencia cruzada con: Valaciclovir Famciclovir GanciclovirFoscarnet, Cidofovir y Trifluridina no requieren activarse por latimidin cinasa
  12. 12. AciclovirEfectos adversos Generalmente es bien tolerado Náusea, diarrea y cefalea Administraciòn intravenosa relacionada conNefropatía cristalina (Insuficiencia renal reversible) Toxicidad neurológica Temblores Delirio ConvulsionesSe previene con adecuada hidratación y administración lenta
  13. 13. Valaciclovir (Rapivir ® ) Administración únicamente oral Se convierte a aciclovir después de su administraciónoral Concentraciones sèricas 3 a 5 veces mayores quecon aciclovir oralBiodisponibilidad oral es de 54%
  14. 14. ValaciclovirUsos clínicos Herpes genital primario o recurrente Supresión de recurrencias frecuentes de herpesgenital Herpes zoster Herpes orolabial (Tx . De 1 día) Prevención de CMV en Trasplante de órganos
  15. 15. ValaciclovirVentajas sobre el aciclovir Para infecciones por Herpes Zòster1.- Menor duración del dolor asociado a Zòster2.- Frecuencia menor de neuralgia postherpèticaLos índices de curación cutánea son similaresEficacia clínica similar a aciclovir
  16. 16. ValaciclovirEfectos adversos Es bien tolerado Náusea, vómito, ò erupciones cutánea Agitación ,mareo, cefalea, aumento de enzimas hepáticas,anemia, neutropenia (raro) A dosis elevadas: confusiòn, alucinaciones y crisisconvulsivas En pacientes con SIDA: Intolerancia gastrointestinal Púrpura trombocitopènica Sd hemolìtico urèmico
  17. 17. Famciclovir Forma de prodroga Conversiòn hepàtica en penciclovir con actividad similar aaciclovir Fosforilación por timidin cinasa viral Inhibición de polimerasa de DNA Inhibe la síntesis de DNA Alcanza mayor concentración intracelular Biodisponibilidad oral de 70% Exreciòn renal
  18. 18. FamciclovirUsos clínicos Herpes genital primario y recurrente Supresión de herpes genital Herpes Zoster Agudo Menor duración del dolor asociado a zoster, comparado con aciclovir Herpes orolabial Herpes orolabial y genital en huéspedinmunocomprometido
  19. 19. FamciclovirEfectos adversosGeneralmente es bien tolerado Cefalea, diarrea, náusea Atrofia testicular en ratones Adenocarcinoma de mama en ratas
  20. 20. Penciclcovir Metabolito con actividad biológica de famciclovir Está disponible para uso tópico Crema al 1% es eficaz en herpes labial recurrente enadultos inmunocompetentes Inicio temprano dentro de la primera hora de iniciadoel cuadro clínico Efectos adversos infrecuentes
  21. 21. Docosanol Es un alcohol Inhibe la fusión entre la membrana plasmática y la envolturadel HSV Previene la entrada a las células Se impide la replicaciòn viral Presentación en crema al 10% para uso tòpico Inicio temprano en primeras 12 horas de haber iniciado elcuadro clìnico
  22. 22. Trifluridinaò Trifluorotimidina Inhibe la síntesis de DNA viral Actividad contra VHS 1 y 2 y algunos adenovirus Se fosforila intracelularmente a su forma activa No se usa por vía sistémica Usos clínicos Queratoconjuntivitis primaria Queratitis epitelial recurrente Debidas a HSV -1 y HSV-2 En soluciòn al 1%
  23. 23. Antivirales usados para el tratamiento de lasInfecciones por citomegalovirus (CMV)1. Ganciclovir (intravenoso, oral, inyecciónintraocular)2. Valganciclovir (oral)3. Foscarnet (intravenoso)4. Cidofovir (intravenoso)
  24. 24. Ganciclovir (Cymevene ® ) Introducción a finales de 1980 Requiere tres fosforilaciones para activarse Fosforilación inicial en las células infectadas porCMV Responsable de la fosforilación: fosfotransferasaUL97 viral Inhibe polimerasa de DNA viral
  25. 25. GanciclovirActividad Citomegalovirus ( CMV ) Virus herpes Simple ( VHS ) Virus varicela Zoster ( VZV ) Virus Epstein- Barr ( EBV ) Virus Herpes Humano tipo 6 ( HHV-6 ) Herpes virus asociado al sarcoma de Kaposi ( KSHV )ACTIVIDAD CONTRA CMV ES 100 VECES MAYOR QUELA DE ACICLOVIR
  26. 26. GanciclovirFarmacocinética Vías de administración Oral Intravenosa Implantes intraoculares Biodisponibilidad oral es pobre (6-9%) Concentración en LCR alcanza 50% de la sèrica Eliminación renal
  27. 27. GanciclovirUsos clínicos Retinitis por CMV en pacientes con SIDA Colitis, esofagitis, neumonitis por CMV Reducción del riesgo de sarcoma de Kaposi Reducción del riesgo de infección por CMV en receptoresde transplante de órgano Vía intraocular en retinitis por CMV, remplazo quirúrgicoen 5-8 meses Tratamiento combinado (IV ,oral) para CMV en implantesoculares para dar protección sistémica.
  28. 28. GanciclovirResistencia La resistencia a ganciclovir se incrementa con eltiempo de uso Mecanismos más comunes de resistencia Mutaciones en fosfotransferasa UL97 Realizar pruebas de susceptibilidad antiviral Sobre todo en sospecha de resistencia clínica
  29. 29. GanciclovirReacciones adversas Administración intravenosa: mielosupresión (más común) Náusea, diarrea, fiebre, erupción cutánea, cefalea,insomnio, neuropatía periférica En implantes oculares: desprendimiento de retina Toxicidad del SNC ( confusión, crisis convulsivas,alteraciones psiquiàtricas) Hepatotoxicidad
  30. 30. Valganciclovir (Valcyte ® ) Prodroga que se hidroliza a ganciclovir (activo) Participan enzimas esterasas intestinales y hepàticas Biodisponibilidad oral es de 60% Consumir con alimentos Mínima unión a proteínas (2%) Vía de eliminación renal: filtración glomerular y secrecióntubular
  31. 31. ValganciclovirUsos clínicos Retinitis por CMV en SIDA Prevención de enfermedad por CMV en pacientes dealto riesgo con trasplante renal, de corazón y de riñón-páncreas Efectos adversos Mismos que ganciclovir
  32. 32. Foscarnet(Acido fosfonofòrmico)Inhibe la polimerasa de DNA viral Inhibe la polimerasa de RNA y transcriptasa reversade VIH No requiere fosforilación para su actividad
  33. 33. FoscarnetActividad antiviralVHS : Virus herpes simple VZV : Virus varicela Zoster CMV :Citomegalovirus EBV : Virus Epstein Barr HHV-6: Virus Herpes Humano Tipo 6 HHV-8 :Virus Herpes Humano Tipo 8 VIH: Virus de la inmunodeficiencia humana
  34. 34. FoscarnetFarmacocinética Solo para administración intravenosa Concentración en LCR 43 a 67 % de la sèrica 30% se deposita en hueso, con vida media devarios meses Excreción renal Ajustar a función renal
  35. 35. FoscarnetUsos clínicos Retinitis por CMV Colitis por CMV Esofagitis por CMV Eficacia similar a ganciclovir Infecciones por VHS y VZV resistentes a aciclovir Sinergismo con ganciclovir para CMV
  36. 36. FoscarnetReacciones adversas Insuficiencia renal Hipo o hipercalcemia Hipo o hiperfosfatemia Náusea, vómito, anemia y fatiga Toxicidad en SNC (cefalea, alucinaciones,crisisconvulsivas.) Precauciones Tiene baja solubilidad necesitando de alto volumen desoluciòn para diluirlo Hidrataciòn previene nefrotoxicidad
  37. 37. Cidofovir Nucleótido análogo de citosina Actividad antiviral: CMV HSV-1 VHS-2 VZV EBV HHV-6 KSHV Adenovirus Poxvirus Poliomavirus Virus del papiloma humano
  38. 38. Cidofovir La fosforilación inicial es independiente de enzimas virales Inhibidor potente de la síntesis de DNA Resistencia cruzada con ganciclovir pero NO a foscarnet Vida media intracelular prolongada del metabolito activoque es difosfato de cidofovir (65 horas) Pobres niveles en LCR Eliminación por secreción tubular (Bloqueado por probenecid)
  39. 39. CidofovirUsos clínicos Administración intravenosa Retinitis por CMV Infecciones por adenovirus (experimental) Administrar junto con probenecid para bloquear lasecreción tubular Ajustar la dosis a la función renal
  40. 40. CidofovirEfectos adversos Nefrotoxicidad dependiente de la dosis Se disminuye el riesgo con hidratación con solución salina Evitar el uso de fármacos nefrotòxicos Administraciòn previa de foscarnet incrementa elriesgo de nefrotoxicidad Neutropenia y acidosis metabólica
  41. 41. AntiviralesAntihepatitisFármacos eficaces para SUPRIMIR Virus de la hepatitis B (HBV) Virus de la hepatitis C (HCV) No son curativos
  42. 42. Interferòn α Interferòn α 2a Interferòn α 2b Interferòn α 2a pegilado Interferòn α 2b pegilado Citocinas endógenas con actividad antiviral actividad inmunomoduladora actividad antiproliferativas Unión a receptores de membrana específicos de la superficiecelular Supresión de proliferación celular e inhibición de la replicaciónviral
  43. 43. Interferón α Las formas pegiladas se han introducidorecientemente para infección crónica por HBV yHCV• Menor excreción• Mejor absorción• Mayor vida media• Estabilidad en la concentración Eliminación renal Vía de administración :• Subcutáneo• Intramuscular
  44. 44. Interferón αUsos clínicos Interferón α 2b Hepatitis C Aguda Hepatitis C Crónica Hepatitis B Crónica Interferón α 2a, α2b, α2a pegilado,α2b pegilado Hepatitis C crónica
  45. 45. Interferón αEfectos colateralesSíndrome similar a la gripa (30%) Trombocitopenia y Granulocitopenia Transaminasemia transitoria Artralgias y erupción cutánea Síntomas neuropsiquiàtricos Neumonitis, mielosupresiòn, retinopatía.
  46. 46. Tratamiento de la infección por virus de lahepatitis B El tratamiento suprime la replicación del VHB No erradica el virus Fàrmacos con potente actividad contra HBV(NRTIs= Inhibidores Nucleósidos y Nucleótidos deTranscriptasa Reversa)1.- Emtricitabina2.- Lamivudina (Aprobado)3.- Tenofovir
  47. 47. Lamivudina 3 TC ® Anàlogo de citosina Biodisponibilidad oral mayor de 80% Sin relaciòn a alimentos Eliminaciòn renal (reajustar en falla) Efectos adversos màs frecuentes: Nàusea Cefalea Fatiga
  48. 48. Lamivudina Vida media intracelular más prolongada en célulasinfectadas por HBV Se puede administrar aún en hepatopatìadescompensada Inhibe la polimerasa de DNA de HBV Solo 17 % logran seroconversiòn negativa al antìgenoHBeAg El Tx crónico ocasiona cepas de HBV resistentes Excelente perfil de seguridad
  49. 49. Adefovir Dipivoxil Aprobado para tratamiento de la infección por HBV Inhibiciòn competitiva de polimerasa de DNA de HBV Eliminación renal Puede administrarse en falla hepáticadescompensada Tratamiento prolongado de 72 semanas produce Seroconversiòn antiHBeAg en 23% Mejoría histopatológica a nivel hepático
  50. 50. Adefovir DipivoxilEfectos adversos Bien tolerado Nefrotoxicidad dependiente de la dosis Acidosis làctica Esteatosis hepàtica Cefalea, diarrea, astenia ,dolor abdominal
  51. 51. Entecavir Biodisponibilidad del 100% Administrar con estómago vacío Eliminación renal Índices similares de seroconversiòn de HBeAgcomparado con lamivudina Índices mayores de supresión viral de DNA de HBVcomparado con lamivudina Buena tolerancia Cefalea, cansancio, mareo, náusea
  52. 52. Tratamiento de la infección por Hepatitis C Objetivo primario : erradicación del virus Respuesta viral sostenida: ausencia de viremiadetectable después de 6 meses de terminar eltratamiento Esta RVS se asocia con: Mejoría histopatológica hepática Reducción en riesgo de Carcinoma hepatocelular Ocasionalmente regresión de la cirrosis
  53. 53. Tratamiento actual en infección crónica porHCVInterferòn alfa pegilado una vez porsemana (SC)+ Ribavirina por vía oral diariamente
  54. 54. Ribavirina Mecanismo de acción no es muy claro ?? Inhibe la polimerasa de RNA viral Espectro antiviral amplio: Inhibe replicaciòn de Virus RNA y DNA Influenza A y B Parainfluenza Virus sincitial respiratorio Paramixovirus HCV HIV-1
  55. 55. AntiviralesAntiinfluenzaVirus de Influenza A Virus de Influenza B1.- AMANTADINA (Kinestrel ®)2.- RIMANTADINA (Gabirol ® )
  56. 56. Amantadina y rimantadina Rimantadina es un derivado α metilo de laamantadina Inhiben la denudación del RNA viral de Influenza A Dentro de las células infectadas Así inhibe la replicación viral Actividad solo contra influenza tipo A
  57. 57. Amantadina y rimantadina Rimantadina es 4 -10 veces más activa que amantadina Amantadina se elimina vía renal sin cambios Rimantadina se metaboliza en hígado y se elimina pororina Ajustar ambos en insuficiencia renal Ajustar rimantadina en Insuficiencia hepática marcada
  58. 58. Amantadina y RimantadinaUsos clínicos Prevención de enfermedad clínica de Influenza A ( 70– 90 %) Amantadina 100 mg dos veces al día Rimantadina 200 mg una vez al día RESULTADOS Eficacia de 70 a 90 % cuando se inicia Tx antes de laexposición Profilaxis en 1 a 2 días después del inicio de influenzareduce la fiebre y el malestar general en 1 a 2 dìas
  59. 59. Amantadina y rimantadinaEfectos adversosIntolerancia gastrointestinal (náusea, anorexia) Toxicidad a nivel de SNC (mareo, insomnio,nerviosismo, dificultad para concentrarse) Mayor toxicidad con amantadina
  60. 60. Zanamivir y Oseltamivir Inhibidores de neuraminidasa viral Neuraminidasa: glucoproteìna viral esencial para lareplicación y liberación de partículas virales Interfieren con la liberación de los descendientes delos virus de influenza desde las células infectadas alas nuevas células huésped Disminuye la diseminación de la infección en el tractorespiratorio
  61. 61. Zanamivir y OseltamivirUsos clínicosInfecciones por Virus de influenza tipo A y B Tratamiento y Profilaxis Indicada antes de 48 horas del cuadro clínicodisminuye severidad y duración de la infección, asícomo de las complicaciones respiratorias
  62. 62. Zanamivir Pobre biodisponibilidad por vía oral Administración por inhalador por vía oral Mínimo metabolismo Eliminación rápida renal Efectos adversos Tos Broncoespasmo Malestar en nariz y faringe
  63. 63. Oseltamivir Forma de prodroga administrada vía oral Se activa en hígado Vida media de 6 – 10 horas Eliminación renal Náusea y vómito en 5 – 10%
  64. 64. ANTIRETROVIRALESInhibidores Nucleósidos y Nucleótidos deTranscriptasa reversa (NRTIs)Inhibidores No Nucleòsidos de la transcriptasareversa (NNRTIs)Inhibidores de proteasa (IP)Inhibidores de FusiónInhibidores de Integrasa
  65. 65. Abacavir (Ziagenavir ® )Didanosina (ddI) Videx EC ® )EmtricitabinaLamivudina (3TC ®)Estavudina (Zerit ® )TenofovirZalcitabinaZidovudina (azidotimidina, AZT) Retrovir –AZT ® )INHIBIDORES NUCLEÒSIDOS Y NUCLEÒTIDOSDE TRANSCRIPTASA REVERSANRTIs
  66. 66. DelavirdinaEfavirenz (Stocrin ® )Nevirapina ( Viramune ® )EtravirinaINHIBIDORES NO NUCLEÒSIDOS DE LATRANSCRIPTASA REVERSANNRTIs
  67. 67. AmprenavirAtazanavir ( Reyataz ® )FosamprenavirIndivavir (Crixivan ® )Lopinavir / RitonavirNelfinavir (Viracept ® )Ritonavir ( Norvir ® )Saquinavir (Invirase ® )TipranavirDarunavirINHIBIDORES DE PROTEASA
  68. 68. Enfuvirtide ( Fuzeon ® )INHIBIDORES DE FUSIÒN
  69. 69. RALTEGRAVIRINHIBIDORES DE INTEGRASA
  70. 70. Antirretrovirales Primer fármaco introducido en 1987: Zidovudina Estàndar del Tratamiento:HAART: Terapia antirretroviral altamente activa.Combinar 3 a 4 fármacos Objetivos del tratamiento:1. Reducir la carga viral al nivel más bajo posible2. Disminuir la posibilidad de surgimiento de resistencia
  71. 71. Tratamiento de individuos infectados con HIVImportancia del conocimiento de la farmacocinética Utilizan muchos fármacos (POLIFARMACIA)1. Combinaciones de antirretrovirales2. Profilaxis o Tratamiento de Infecciones por oportunistas3. Antieméticos4. Medicamentos Neuropsiquiàtricos5. Analgèsicos opioidesAlerta sobre interacciones farmacocinéticas y farmacodinámicas
  72. 72. Interacciones farmacocinéticas en pacientes coninfección por VIH Metabolismo de los NNRTIs y los Pis: Por el sistema del citocromo P 450 (3A4) Pueden ser inductores o inhibidores Efectos variables de CYP450 hacen interaccionesimpredecibles
  73. 73. Tratamiento de paciente con SIDA yTuberculosis Uso de Rifampicina (potente inductor de 3A4) Disminuye la eficacia de : Atazanavir Lopinavir Incrementa la toxicidad de: SaquinavirModificación de las concentraciones sèricas
  74. 74. Tratamiento de individuos infectados con HIVImportancia del conocimiento de la farmacocinética Administración conjunta de claritromicina con ritonavir,indinavir y atazanavir Potente inhibición de CYP3A4a) Tratamiento profilàctico de la infección porMycobacterium aviumb) Antimicrobiano para otras infeccciones Se incrementan las concentraciones sèricas Se incrementa el potencial de prolongaciòn delintervalo QT
  75. 75. Tratamiento de individuos infectados con HIVImportancia del conocimiento de la farmacocinética Administración conjunta de claritromicina conEfavirenz Inhibidor e inductor de CYP3A4 Disminuye sus concentraciones sericas Reduce su eficacia antimicrobiana
  76. 76. Esquemas de Potenciación Esquemas duales con inhibidores deproteasa Incrementa en sangre el sustrato ( p. ej. lopinavir , saquinavir) Cuando se administra conjuntamente con un POTENCIADOR(ritonavir) Mejor exposición al medicamento Mayor actividad antiviral Dosificación más conveniente Mejor tolerabilidadMEJOR APEGO ALTRATAMIENTO
  77. 77. INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOSDE TRANSCRIPTASA REVERSA (NRTIs) Inhiben competitivamente la transcriptasa reversadel HIV-1 Necesitan de activación intracelular porfosforilación por enzimas celulares Actividad contra HIV-1 y HIV-2 Análogos de nucleósidos producen: Toxicidad mitocondrial Acidosis láctica Esteatosis hepática Alteración en el metabolismo de lípidos
  78. 78. Indicaciones de suspensión de NRTIAscenso rápido de concentraciones deaminotransferasas Hepatomegalia progresiva Acidosis metabólica de causa desconocida
  79. 79. NRTIs: ABACAVIR Análogo de guanosina Absorción adecuada por vía oral (83%) Independiente de alimentos Concentración en LCR ( 1/3 del plasma) Efectos adversos: Hipersensibilidad Fiebre, malestar abdominal, erupción cutánea, Elevación de transaminasas Raros: pancreatitis
  80. 80. NRTIs : DIDANOSINA (ddI ) Análogo sintético de Desoxiadenosina Biodisponibilidad oral de 30 a 40 % Disminuye con pH ácido y alimentos Concentración en LCR 20% de las séricas Presentaciones farmacológicas cuentan conamortiguadores ó con capa entérica Administración con estómago vacío Vida media de eliminación 1.5 h Vida media intracelular 20 a 24 h Eliminación renal (ajustar en Dep de Creat. )
  81. 81. NRTIs : DIDANOSINA Se desarrolla resistencia Efectos adversos Pancreatitis dependiente de dosis Neuropatía distal dolorosa Diarrea Hepatitis Ulceraciones esofágicas Miocardiopatía Toxicidad en S.N.C.(cefalea, irritabilidad, insomnio) Hiperuricemia (precipita ataques de gota) Neuritis óptica y alteraciones de retina
  82. 82. NRTIs : DIDANOSINA Tetraciclinas y FQ quelan la didanosina Separar su administración 2 h Contraindicaciones relativas:1.- Factores de riesgo para pancreatitis:AlcoholismoHipertrigliceridemia2.- Uso de medicamentos con potencial de desarrollode pancreatitisZalcitabinaEstavudinaEvitar el uso concurrente con medicamentos neuropáticos
  83. 83. NRTI : EMTRICITABINA Llamada antes FTC Análogo fluorinado de Lamivudina Biodisponibilidad oral es de 93% Independiente de alimentos Vida media intracelular prolongada de 39 h Administración cada 24 horas Baja penetración en LCR Eliminación renal Actividad in vitro contra VHB
  84. 84. NRTI : EMTRICITABINAContraindicaciones Solución oral contiene propilenglicol Niños pequeños Mujeres embarazadas Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Ingesta de metronidazol Ingesta de disulfiram No se administre con lamivudina por perfil deresistencia y mecanismo de acción similar
  85. 85. NRTI :LAMIVUDINA (3TC) Análogo de citosina Actividad contra: HIV -1 Actividad sinérgica con otros antirretrovirales HBV Biodisponibilidad oral superior a 80% Sin relación a alimentos Eliminación por vía renal sin cambios Efectos Adversos Cefalea, insomnio, fatiga, malestar gastrointestinal
  86. 86. NRTI: ESTAVUDINA ( D4T ) Análogo de timidina Alta biodisponibilidad oral de 86 % No dependiente de alimentos Eliminación renal (ajustar en IR) Efectos adversos: Neuropatía periférica sensitiva dependiente de dosis Pancreatitis Lipodistrofia HiperlipidemiaEvite el uso concomitante de medicamentos neuropáticos
  87. 87. NRTI: TENOFOVIR Análogo de adenosina En un nucleótido Inhibe de forma competitiva la transcriptasa reversa del HIV Se usa como prodroga en forma de disopoxilfumarato de tenofovirque se convierte in vivo a tenofovir. Biodisponibilidad oral en ayuno es de 25% Se incrementa con dieta rica en grasa (hasta 39 %) Eliminación renal de metabolitos Efectos adversos: Gastrointestinales Toxicidad ósea en animales de experimentación(Osteomalacia ) Falla renal
  88. 88. NRTI: ZALCITABINA (ddC) Análogo de Citosina Alta biodisponibilidad por vía oral (> 80%) Alimentos y antiácidos disminuyen su absorción Ajuste de dosis en IR Efectos adversos: Neuropatía periférica dependiente de dosis (10 – 20 %) Ulceraciones orales y esofágicas PancreatitisEVITE EL USO CONCOMITANTE CON MEDICAMENTOS NEUROPÁTICOS
  89. 89. NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)Azidotimidina Análogo de Desoxitimidina Primer antirretroviral autorizado Ha mostrado disminuir el índice de progresión clínica y prolongala sobrevida Se ha demostrado eficacia en Tx de demencia ytrombocitopenia asociada a VIH Uso oral durante el embarazo, intravenosa durante el trabajode parto y en jarabe al neonato para reducir el índice detransmisión vertical del HIV hasta en 23%
  90. 90. NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)Azidotimidina Se absorbe bien en intestino Distribución amplia en líquidos y tejidos corporales,incluyendo LCR LCR, concentraciones hasta de 65% de las séricas. Metabolismo hepático por conjugación Eliminación renal Existe resistencia que limita la eficacia clínica
  91. 91. NRTI: ZIDOVUDINA (AZT)Azidotimidina Efectos adversos Mielosupresión ( más común ) Anemia macrocítica ( 1 a 4 %) Neutropenia ( 2 a 8 % ) Intolerancia gástrica Cefalea Insomnio Mayores niveles cuando se usan fármacos conmetabolismo hepático o bloquean la secreción tubular
  92. 92. Inhibidores no nucleósidos de latranscriptasa reversa (NNRTIs) Unión directa a la transcriptasa reversa del VIH-1 Bloqueando actividad de polimerasa de DNA y RNA No necesitan de fosforilación para su activación La monoterapia con NNRTI produce resistenciarápidamente Intolerancia gastrointestinal Erupciones cutáneas (Sd Stevens- Johnson) Interacciones medicamentosas innumerables por elmetabolismo a través del sistema CYP450
  93. 93. NNRTI: DELAVIRDINA Biodisponibilidad oral de 85% Disminuye con antiácidos o bloqueadores H2 Concentraciones en LCR menos de 1% Reacciones adversas: Erupción cutánea (18 % ) leves Erupción cutánea grave (rara) Eritema multiforme Síndrome de Stevens – Johnson Elevación de aminotransferasas
  94. 94. NNRTI: DELAVIRDINAContraindicado su uso en el embarazo Ha demostrado ser teratogénico en ratas Origina defectos septales ventriculares
  95. 95. NNRTI: EFAVIRENZ Biodisponibilidad oral de 45% Aumenta con alimentos grasos Se recomienda tomarlo con estómago vacío Vida media prolongada : dosis única diaria Pobre concentración en LCR (< 1.2 %)
  96. 96. NNRTI: EFAVIRENZEfectos adversos Sistema nervioso central (50% , son graves, remiten 1mes) Mareo, insomnio, cefalea, confusión, amnesia,agitación, depresión, pesadillas, euforia. Erupción cutánea 28% Leve a moderada Puede continuar la administración del fármaco Náusea, vómito, diarrea, cristaluria Transaminasemia Hipercolesterolemia
  97. 97. NNRTI: EFAVIRENZ Contraindicado en embarazadas Principalmente primer trimestre Altos índices de alteraciones fetales en primates Alteraciones congénitas en humanos Múltiples interacciones medicamentosas porque esinhibidor e inductor de CYP 3A4
  98. 98. NNRTI : NEVIRAPINA Biodisponibilidad oral excelente > 90% Sin relación con alimentos Concentración en LCR 45% de la sérica Metabolismo hepático CYP3A4 Eliminación renal Previene transmisión vertical de madre a neonatodurante el parto Es inductor moderado del metabolismo deCYP3A4
  99. 99. NNRTI : NEVIRAPINAEfectos adversos Erupción cutánea ( 17 % ) Desde formas leves hasta graves como: Síndrome de Stevens-Johnson Necrólisis epidérmica tóxica Hepatotoxicidad ( 4 % ) Hepatitis fulminante (raro)
  100. 100. NNRTI : ETRAVIRINA APROVADO PARA TRATAMIENTO DERESCATE EFECTOS SECUNDARIOS: EXANTEMA HIPERLIPIDEMIA TRANSAMINASEMIA INTERACCIONES CON SISTEMA CITOCROMO
  101. 101. Inhibidores de proteasa (PI) Las proteasas virales producen proteínasestructurales finales del core del virión maduro Los PIs ocasionan la producción de partículas viralesinmaduras y no funcionales Es común el desarrollo de resistencia enmonoterapia Resistencia cruzada en este grupo Comparten metabolismo con CYP con otrosantirretrovirales
  102. 102. Inhibidores de proteasaSíndrome de Redistribución de grasa Síndrome de redistribución y acumulación de grasa ccorporal Obesidad central Ensanchamiento de la grasa dorsocervical (giba de búfalo) Ensanchamiento facial periférico Crecimiento mamario Aspecto cushingoide Incremento en las concentraciones de triglicéridos y de cLDL Intolerancia a la glucosa Resistencia a la insulina Se desconoce la causa Esto no ocurre con atazanavir
  103. 103. Inhibidores de proteasaAmprenavir Absorción rápida gastrointestinal, independientede alimentos Alimentos grasos reducen su absorción Metabolismo hepático Efectos adversos: Digestivos Erupción cutánea 3% severa como Sd Stevens – Johnson Parestesias peribucales La suspensión oral tiene propilenglicol Contraindicado en alergia a sulfas porque es una sulfonamida
  104. 104. Inhibidores de proteasaAtazanavir Inhibidor de proteasa de reciente introducción Biodisponibilidad oral de 68% Administrarlo con alimentos Penetra LCR y líquido seminal Principal vía de eliminación biliar Efectos adversos: Gastrointestinal Neuropatía periférica Erupciones cutáneasNo se relaciona con dislipidemias, redistribución grasa o síndrome metabólico
  105. 105. Inhibidores de proteasaFosamprenavir Profarmaco de amprenavir Se hidroliza rápidamente por enzimas del epiteliointestinal Se pueden tomar con o sin alimentos Farmacocinética y farmacodinamia son los deamprenavir
  106. 106. Inhibidores de proteasaIndinavir Máxima absorción ingiriéndolo con estómagovacío Biodisponibilidad oral 65% Altas concentraciones en LCR (hasta 76% de lasérica) Eliminación por heces Efectos adversos Hiperbilirrubinemia (principalmente indirecta) Nefrolitiasis (cristalización del fármaco) 10 – 20 % Insuficiencia renal Trombocitopenia Resistencia a la insulina ( 3-5 % )
  107. 107. Inhibidores de proteasaLopinavir/Ritonavir Mejor eficacia y tolerancia su uso combinado Dosis de ritonavir son subterapéuticas Inhiben el metabolismo de lopinavir por CYP Se origina incremento de lopinavir Se mantiene una potente supresión viral Ritonavir actúa como potenciador farmacocinéticomás que como un antirretroviral Toxicidad gastrointestinal
  108. 108. Inhibidores de proteasaNelfinavir Alimentos mejoran la absorción Metabolismo hepático y eliminación por heces Efectos adversos más frecuentes: diarrea yflatulencia Perfil farmacocinético y de seguridad favorablepara embarazadas
  109. 109. Inhibidores de proteasaRitonavir Alta biodisponibilidad ( 75 % ) Se incrementa con alimentos Metabolismo hepático CYP450 Excreción en heces Efectos adversos: Digestivos ( más comunes) Parestesias perioral y periférica Elevación de transaminasas hepáticas Alteraciones del sentido del gusto HipertrigliceridemiaPotente inhibidor de CYP3A4
  110. 110. Inhibidores de proteasaSaquinavir Biodisponibilidad oral baja cerca de 4% (cápsula de gel sólido) Se incrementa tres veces con la cápsula de gel suave (peromayor toxicidad) Se usa junto con alimentos grasos (primeras 2 h ) Unión a 98% de las proteínas plasmáticas Mínima concentración en LCR Metabolismo hepático extenso por CYP 3A4 Excreción por heces Toxicidad gastrointestinal Mayores concentraciones cuando se usa con ritonavir
  111. 111. Inhibidores de proteasaTipranavir Nuevo inhibidor de proteasa Biodisponibilidad oral pobre Se incrementa con alimentos grasos Metabolismo hepático Combinarlo con ritonavir para tener concentraciones séricasefectivas Contraindicado en Insuficiencia hepática Contraindicado en alergia a sulfas Efectos adversos: Toxicidad gastrointestinal Erupciones cutáneas Toxicidad hepática Hemorragia intracraneana
  112. 112. Inhibidores de proteasaDarunavirUSO ACTUAL EN PACIENTES CON RESISTENCIA COMBINADOCON RITONAVIREFECTOS ADVERSOS: INHIBE EL SISTEMA CITOCROMO P450: INTERACCIONES CAUSA DISLIPIDEMIA EN MENOR GRADO QUE OTROS IP HEPATOTOXICIDAD(HEPATITIS AGUDA) EN PACIENTES CONHEPATOPATIA : VHB, VHC Y HEPATOPATIA CRONICA DIARREA, NAUSEAS, CEFALEA Y EXANTEMA
  113. 113. Inhibidores de fusiónEnfuvirtide ( T-20) Bloquea la entrada del virus a la célula Es un péptido sintético que se une a la glucoproteína de laenvoltura del virus Impide la fusión de las membranas del virus y de la célula Uso por inyección subcutánea Metabolismo por hidrólisis proteolítica No CYP450 Se desarrolla resistencia No tiene resistencia cruzada Efectos adversos: Reacciones locales en el sitio de aplicación Reacciones de hipersensibilidad EosinofiliaNo interacciones medicamentosas
  114. 114. Inhibidores de INTEGRASARALTEGRAVIRSE UNE A INTEGRASA: ENZIMA VIRICA NECESARIA VIH 1 Y VIH 2IMPIDE LA INTEGRACION DEL DNA VIRAL AL CROMOSOMA DELHUESPEDUTILIDAD CLINICA EN PACIENTES CON RESISTENCIAFARMACOCINETICA:METABOLISMO POR GLUCURONIZACION SIN INTERACTUAR CONCITOCROMO p450MENOR INTERACCIÓN FARMACOLOGICAAUNQUE RIFAMPICINA AUMENTA SU METABOLISMO (EVITARSE)CATIONES (HIERRO, MAGNESIO, CALCIO) INTERFIEREN LA ABSORCION(EVITAR LOS ANTIACIDOS)EFECTOS ADVERSOS:DIARREA, NAUSEAS, MAREO Y CEFALEAMINIMO EFECTO EN LIPIDOS SERICOS
  115. 115. Criterios para Inicio de Terapia ARV
  116. 116. ESQUEMAS DE INICIO Actualmente las combinaciones más comunesrecomendadas para inicio de tratamiento son: 2 ITRAN + 1 ITRNN 2 ITRAN + IP/r (potenciación con uso debajas dosis de Ritonavir) con excepción deNelfinavir que no se recomienda en usoconcomitante con Ritonavir y solo en casosde mujeres con potencial reproductiva.
  117. 117. Tratamiento ARV en Personas sin Tratamiento Previo
  118. 118. Objetivos del Tratamiento ARV Clínicos: Prolongar la vida Mejorar la calidad de vida (disminuir o evitar lashospitalizaciones, disminuir la morbilidad) Inmunológicos: Preservar o restaurar elsistema inmune (incremento de linfocitos CD4+). Virológicos: Reducir la CV a < 50 copias/ml porel mayor tiempo y tan bajo como sean posibles,lo ideal sería CV menos de 50 copias/ ml.

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