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3 set hepatitis b

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  • 1. Hepatología Dr. Armando Téllez Hernández Universidad de MonterreyServicio Medico de la Sección 50 del Magisterio Monterrey, Nuevo Leon
  • 2. Vena cava InferiorLóbulo Derecho Lóbulo IzquierdoLigamentoFalciforme Ligamento Redondo Vesícula biliar Higado
  • 3. Funciones del hígado• Metabolismo: • Síntesis proteínas – Carbohidratos – Albúmina – Proteínas – Factores de coagulación – Lípidos • Función inmune• Excreción – Excreción biliar • Función endocrina – Detoxificación de drogas • Almacenamiento• Digestión – Vitamina A – Emulsificación de lípidos – Hierro• Reciclaje hierro
  • 4. Conceptos Generales• Multiplicidad y heterogeneidad de funciones• Órgano clave en el mantenimiento de la homeostasis corporal• Gran reserva funcional• Gran capacidad de regeneración
  • 5. Objetivos• Describir los mecanismos de daño hepático agudo• Conocer las causas frecuentes de daño hepático agudo• Resumir las fases generales de metabolización de drogas en el hígado• Reconocer la importancia de CYP en el metabolismo de drogas• Familiarizarse con aspectos generales de la hepatitis aguda por virus A y B• Entender y detectar la Falla Aguda• Conocer generalidades del Hepatocarcinoma
  • 6. Síntesis de Albúmina • Síntesis 12 g/d • Proteína plasmática más abundante • Responsable de generar presión oncótica • Disminución contribuye a la generación de edema (mecanismos renales…)
  • 7. Factores de coagulación• El hígado sintetiza todos los factores de la coagulación excepto el factor VIII• Insuficiencia hepática afecta coagulación: Disminución de la protrombina• Importante: Descartar déficit de Vitamina K
  • 8. Función inmune• Primer “filtro” para flujo sanguíneo que drena al intestino (normalmente “contaminado”)• Gran cantidad de macrófagos (céls. Kupffer). Reconocimiento de antígenos• Excreción de IgA al intestino a través de la bilis
  • 9. Función Endocrina• Secreción de múltiples hormonas: – Somatomedinas – Trombopoyetina• Insuficiencia hepática genera alteraciones endocrinas: – Hipogonadismo por cambios en los receptores de estrógenos hepáticos – Metabolismo de hormonas esteroidales
  • 10. Virus RNAFamilia Tipo Poliovirus 1-3Picornaviridae Hepatitis A RhinovirusOrthomyxoviridae Influenza A y B ParotiditisParamyxoviridae Sarampión Respiratorio sincitialTogaviridae Rubeola Fiebre amarilla DengueFlaviviridae Hepatitis C Hepatitis GRhabdoviridae RabiaCaliciviridae Hepatitis EFiloviridae Ebola y MarburgReoviridae RotavirusRetroviridae VIHArenaviridae Fiebre de LassaBunyaviridae HantavirusDeltaviridae Hepatitis D
  • 11. Virus DNAFamilia Tipo Herpex simplex tipo 1 Herpes simplexHerpesviridae tipo 2 Varicela-Zoster Citomegalovirus Epestein-BarrAdenoviridae Adenovirus 1-42 VacunaPoxviridae Molluscum contagiosumPapovaviridae Papiloma 1-60Hepadnaviridae Hepatitis BSin clasificar Hepatitis F
  • 12. Características de los virus desnudosComponentes Proteínas Estabilidad a la temperatura, acidez,Propiedades proteasas, detergentes y desecación. Se liberan por lisis Facilidad de diseminación (fómites, manos, polvo, gotas pequeñas) Resistencia a la desecación Supervivencia en elCaracterísticas tracto gastrointestinal y aguas residuales insuficientemente tratadas Pueden inducir una respuesta inmune humoral protectora
  • 13. Características de los virus envueltos Lípidos, proteínasComponentes y glicoproteínas Sensibilidad a la temperatura, acidez, detergentesPropiedades y desecación. Se liberan por gemación y lisis Dificultad de diseminación (gotas grandes, secreciones, sangre y tejidos) No sobreviven enCaracterísticas el tracto gastrointestinal Pueden inducir una respuesta inmune celular y humoral protectora
  • 14. HEPATITIS VIRALES PROPIEDADES DE VIRUS HEPATOTROPOS PRIMARIOS A B C D E PICORNAVIRUS HEPADNAVIRUS FLAVIVIRUS NO CLASIFICADO VIRUS NO SI SI SI DESCONOCIDO ENVOLTURA GENOMA ARN ADN ARN ARN ARN HUESPEDES HUMANO HUMANO HUMANO HUMANO HUMANO CHIMPACES PATOSTRANSMISION FECAL-ORAL PARENTERAL PARENTERAL PARENTERAL FECAL-ORAL EVOLUCION AGUDA AGUDA AGUDA AGUDA AGUDA CRONICA CRONICA CRONICAPATOGENESIS INMUNE INMUNE INMUNE INMUNE? DESCONOCIDO CHC NO SI SI SI NO HEPATITIS 0 300-400 50-100 ? 0CRONICA EN EL MILLONES MILLONES MUNDO
  • 15. Características de los virus VHA VHB VHC VHD VHE VGB-C VTTTamaño (nm) 27 42 55 36 32 ? 30-50Acido ARN ADN ARN ARN ARN ARN ADNNucleicoLongitud del 7,5 3,2 9,4 1,7 7,5 9,4 3,8Genoma (kb)Clasificación Picornavirus Hepadnavirus Flavivirus ----- Calicivirus Flavivirus ----Días de 15 - 45 30 – 180 15 – 160 21– 14-63 ? ?Incubación 140
  • 16. Transmision VHA VHB VHC VHD VHE VGB-C VTTFecal/Oral +++ - - - +++ ? +Percutane Rara +++ +++ +++ - ++ ++aSexual ? ++ + ++ - ? ?Perinatal - +++ + + - ? ?
  • 17. Caracteristicas Clinicas VHA VHB VHC VHD VHE VGB-C VTTGravedad Generalmente Moderada Leve Puede ser Generalmente Leve Leve Leve Grave leveInfección No 1-10% y 80 - Si No Si SiCrónica 90 % en 90% neonatosEstado de No Si Si Si No Si SiPortadorHepatitis 0,1 % 1% Raro Si En Embarazo ? ?Fulminante 10 a 20 %Cáncer No Si Si ? No ? NoHepatocelularProfilaxis Si Si No No No No No
  • 18. HEPATITIS VIRUS A FAMILIA: Picornaviridae GENERO: Hepatovirus – cápside ARN M.A.LUnidad de la cápside R.N.C. R.N.C.(VP1,VP2,VP3,VP4)
  • 19.  Patogenia – Afectación hepática – Lesión por mecanismos inmunopatológicos – Factor relacionado: edad vs. Infección Transmisión – Liberación de viriones : en las heces de individuos infectados (incubación y etapa aguda) – Fecal – oral – Viremia breve Epidemiología – Diseminado mundialmente – Condiciones socioeconómicas y sanitarias  Higiene ambiental deficitaria facilita transmisión fecal-oral – Prevalencia
  • 20.  Diagnóstico (test inmunoenzimáticos) – IgM anti VHA (fase aguda) – IgG anti VHA (estudios de seroprevalencia) IgM IgG
  • 21.  Prevención y Control – Inmunización pasiva y activa – Medidas de higiene personal y colectiva
  • 22. Virus de la hepatitis
  • 23. Virus de la hepatitis B
  • 24. Virus de la hepatitis B
  • 25. Microfotografía electrónica
  • 26. Microfotografía electrónica
  • 27. Microfotografía electrónica
  • 28. Proteina de superficie (AgsHB)
  • 29. HEPATITIS POR VIRUS B Enfermedad de importancia mundial (más de 300 millones de individuos crónicamente infectados) Estrechamente relacionada a cáncer primario de hígado Característica epidemiológica: – edad de inicio de la infección, ruta (áreas de intermedia y alta prevalencia) – Infección crónica inversamente proporcional a la edad Aumento de mortalidad (falla hepática, cirrosis y cáncer) Esfuerzos preventivos deben dirigirse tomando en cuenta la prevalencia
  • 30. HEPATITIS POR VIRUS B ASPECTOS VIROLOGICOS Familia Hepadnaviridae Genoma pequeño de ADN (alto grado de compactación) Biología molecular compleja (incluye etapa de transcripción reversa)VIRIÓN ESFERA FILAMENTO
  • 31.  Transmisión – Percutanea (I/M, I/V, tatuajes, etc.) – Sexual – Vertical Grupos de riesgo – Hemodializados – Adultos heterosexuales con más de una pareja – Hombres homo y bisexuales – Personas con riesgo ocupacional – Adolescentes Epidemiología – Uruguay: país de baja prevalencia (0,5% HBsAg en donantes de sangre)
  • 32. Tipos de partículas del virus de la hepatitis B
  • 33. El virus se pega a la célula hepática
  • 34. El virión entra al hepatocito
  • 35. El genoma viral se desenvuelve y entra al núcleo del hepatocito
  • 36. El virus usa la maquinaria de la célula para su replicación
  • 37. El virión es ensamblado intracelularmente
  • 38. Algunas proteínas de superficie se disponenen partículas no infecciosas que son liberadas también al torrente sanguíneo
  • 39. Todas las partículas virales, tanto infecciosas como no infecciosas son liberadas
  • 40. DIAGNOSTICO VIROLOGICO HEPATITIS AGUDA POR VIRUS B DIAGNOSTICO SEROLOGICO Antígeno de superficie HBsAg Marcadores serológicos: HBcAc (totales),fectio n w ith R eco v ery A cu te H ep atitis B V iru s In HBcAc IgM, HBeAg, HBeAc, HBsAc Diagnóstico evolutivoT y p ic a l S e r o lo g ic C o u r se S ym p to m s HBeAg a n ti-H B e T o ta l a n ti-H B c T ite r T ite r HBsAg Ig M a n ti-H B c a n ti-H B s 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 52 100 W e e k s a fte r E x p o su r e W e e k s a fte r E x p o su r e
  • 41. Hepatitis Aguda
  • 42. DIAGNOSTICO VIROLOGICO HEPATITIS CRONICA POR VIRUS B DIAGNOSTICO SEROLOGICO HBsAg persistentemente detectable HBeAg presencia variable HBcIgM generalmente indetectable a los 6 meses de la infección aguda
  • 43. DIAGNOSTICO VIROLOGICO HEPATITIS POR VIRUS B DIAGNOSTICO MOLECULAR Detección de ADN viral: – hibridización (1.5 pg/ml = 4 x 105 genomas/ml) – PCR (100 – 1000 genomas/ml) Identificación de genotipos – Análisis de secuencias – Estudio del polimorfismo de los fragmentos por enzimas de restricción Cuantificación del ADN viral – Monitorizar el efecto sobre la replicación viral – Identificar la aparición de resistencia a las drogas – Evidenciar la infección crónica, asegurar la infectividad y estimar un pronóstico
  • 44. DIAGNOSTICO VIROLOGICO HEPATITIS POR VIRUS B Utilidad – Monitorización de la respuesta al tratamiento con:  alfa interferón  nuevas estrategias : análogos de nucleósidos: – famciclovir y lamivudine – Descienden niveles de ADN viral – “clearance” de HBeAg – Descenso de niveles de aminotransferasas Resistencia – Mutaciones en el gen de la polimerasa Metionina – 15 – 25% de cepas resistentes – Reaparición del ADN viral y recaída – Aumento de resistencia YMDD  1 año – 24% Valina/Isoleucina  2 años – 38%
  • 45.  Prevención y Control – Educación – Inmunización pasiva y activa – Test de tamizajes  Donantes de sangre  Embarazadas – Control de inmunización  Cuantificación de respuesta – < 10 mUI/ml : falta de respuesta – 10 – 100 mUI/ml : respuesta moderada – > 100 mUI/ml : buena respuesta
  • 46. Serología de un paciente con hepatitis B
  • 47. Serología de un paciente con hepatitis B
  • 48. Hepatitis Aguda por Virus B con Recuperacion Curso Serologico Tipico SintomasT Anti- HBc totalITULO Anti-HBsS Semanas despues de exposicion
  • 49. Los grupos de riesgo son los siguientes:- Hijos de madres infectadas por el virus- Consumidores de drogas que comparten jeringuillas- Personas con tatuajes o piercings realizados con jeringuillas no esterilizadas- Parejas de personas infectadas- Personas que conviven con miembros portadores del virus o en contacto íntimo- Personas con múltiples contactos sexuales (homosexuales y heterosexuales)- Individuos institucionalizados (discapacitados, prisioneros, etc.)- Trabajadores sanitarios- Transfundidos múltiples- Pacientes sometidos a hemodiálisis- Personas que viajan a países de alto riesgo- Padres adoptivos de niños procedentes de zonas con alta endemicidad para la hepatitis B que son portadores del virus de la hepatitis B
  • 50. Areas de Endemicidad Elevada• Donde la Población se infecta en el periodo Peri natal o en la infancia• Porcentaje de portadores 5-20 %• Prevalencia 10 a 15 %• Positividad Serologica de contacto previo de 50 a 90 % en la Población General
  • 51. Zonas y Paises de Endemicidad Elevada• África• India• Republicas Asiáticas• Asia Menor• Áreas del Caribe• Bulgaria• Rumania Prevalencia de Portadores de 5 a 10 % de la Población Gral.• Albania• Moldava
  • 52. Areas de Endemicidad Intermedia• La transmision es de Niño a Niño o entre adultos• La prevalencia es de 2 a 5 %• 30 al 50 % Dan positividad a pruebas serologicas de Hepatitis B
  • 53. Zonas y Países de endemicidad intermedia•Algunas partes del Este y Sureste de Europa•Este Medio•Oeste asiático a lo largo del subcontinente Indu•Partes de América Central y del Sur.
  • 54. Areas de Endemicidad Baja• La Transmisión Peri natal y de Niño a Niño es rara• La Infección se contrae en el adulto generalmente Vía sexual Drogadicción Perforaciones cutáneas Exposición Accidental Laboral
  • 55. Países de endemicidad baja• América del Norte• Oeste de Europa• Australia• Algunas Zonas de América del Sur• España tiene una incidencia media o baja con un índice de portadores de 1%.
  • 56. PrevenciónInmunización activa.• Consiste en la administración de una vacuna.• Las vacunas para prevenir la infección por el virus de la hepatitis contienen el antígeno de superficie del virus (HBsAg)• Al inyectarlo se induce la formación de anticuerpos (anti-HBs)• Así se neutraliza y protege de la infección por el virus de la hepatitis• La forma más efectiva de prevenir la infección por este virus es una inmunización activa con la vacuna de la hepatitis B.
  • 57. Vacunación• La vacuna de la hepatitis B se administra intramuscular, en el deltoides en adulto o en la cara anterolateral del muslo en recién nacidos.• Se requieren tres dosis (meses 0,1 y 6).• Actualmente la OMS recomienda que no se utilice ninguna sustancia de origen humano en la fabricación de estas vacunas• Han de ser altamente purificadas• Estas vacunas son muy seguras, únicamente suelen producir reacción local transitoria
  • 58. Vacunación• Según la OMS se ha demostrado que la vacuna es efectiva• Previene el estado de portador crónico en el 95% de niños y adultos que no habían sido previamente infectados.• En Países donde el 8%-15% de los niños llegaban a ser portadores crónicos, estas cifras se han reducido gracias a la inmunización activa a menos del 1%• Además otros estudios han demostrado una reducción directa del cáncer de hígado
  • 59. Hepatitis B Vacunacion• 3 dosis• Hijo de Madre portadora a las 12 hs se aplica junto con Gammaglobunlina hiperinmune• El resto de dosis a criterio del Pediatra• Madre no Portadora Se da primera dosis en cualquier momento hasta la 4ª a 8 sem de vida, la 2da al mes y la 3ª a los 6 meses
  • 60. Inmunización pasiva• Consiste en la administración de inmunoglobulinas (proteínas con actividad de anticuerpo, están relacionadas con la inmunidad, encuentran en suero) contra el antígeno de superficie del virus B de la hepatitis (anti-HBsAg).
  • 61. La inmunización pasiva se utiliza en 4 situaciones:- Neonatos nacidos de madres HBsAg positivas- Después de un pinchazo con accidental con aguja posiblemente contaminada- Después de una exposición sexual de riesgo- Después de un trasplante hepático, en pacientes que anteriormente eran HBsAg positivo
  • 62. AGENTES ANTIVIRALES Infección Viral virus sist.inmune Virulencia responde Titulo *Inf.Aguda Sitio de Entrada *Inf.Crónica no responde *Inmunodep. Antivirales Interrumpir el proceso patogénicoFactores DROGA, ESTADO INMUNE, CARGA VIRAL RESISTENCIA, AGUDAS, CRONICAS
  • 63. • Desarrollo lento – Replicación viral vs. Metabolismo celular – Replicación intracelular obligada – Menor nº de enzimas asociadas – Existencia de vacunas – Investigación de alto riesgo• Acción selectiva – Inhibir la replicación viral a concentraciones no tóxicas para el huésped• Objetivo – Infecciones no controlables por vacunas – Afectan nº elevado de personas – Diagnóstico rápido – Relativa severidad – Largos períodos de tratamiento
  • 64. TratamientoInmunomoduladores•Mejoran la enfermedad hepática,•Reducen la capacidad de las células del hígado (hepatocitos) para mantener la replicación viral•Estimulan la respuesta inmune específica•El interferón alfa es actualmente el más ampliamente utilizado en el tratamiento de la hepatitis B.•En su eficacia influye la edad,•La raza•Gravedad de la enfermedad•Forma de adquisición de la misma,•Si se presentan la llamada "forma precore" del virus•Este tratamiento se administra mediante inyección por vía subcutánea.•La timosína alfa-1, regula algunos aspectos de la función de las llamadas células T. Aunque su perfil de seguridad está muy mejorado su eficacia resulta limitada.
  • 65. Antivirales•Actúan directamente frente al virus•Interfiriendo en su replicación.•La Lamivudina que es un potente inhibidor de la multiplicaciónviral muy selectivo y poco tóxico (actúa sobre las célulasinfectadas).•La respuesta que se obtiene con el tratamiento con lamivudinano depende del origen del paciente (asiático, occidental…) Estetratamiento se administra por vía oral•Los estudios clínicos realizados con Lamivudina han demostradoque además de mejorar la enfermedad hepática, reduce laprogresión a fibrosis y mejora la histología hepática.
  • 66. Otros Antivirales• Adefovir, Ha mostrado un bajo índice de resistencia y minimas mutaciones hasta de 3,4 % al 4 año de tratamiento, el cual es de 10 mg v.o.• Entecavir, su dosificación es de tab de .5 mg al dia con un buen índice de respuesta y sin resistencia referida hasta el momento
  • 67. HEPATITIS VIRUS C Virus C es el agente responsable del mayor porcentaje de casos de hepatitis crónica no A no B Familia: Flaviviridae Virus ARN con gran heterogeneidad genética Métodos de biología molecular han permitido caracterizar a este virus y tienen un rol importante en el diagnóstico clínico para confirmar la infección activa.
  • 68. DIAGNOSTICO VIROLOGICO HEPATITIS CRONICA POR VIRUS C DETECCION DE ANTICUERPOS ANTI VHCEnsayos Serológicos Tamizajes (EIA) Individuo infectado por HCV Infección pasada, presente EIA REACTIVO No diferencian infección aguda, crónica, resuelta EIL POSITIVO Sensibilidad > 97% Individuo no infectado por HCV Bajo valor predictivo EIA NO REACTIVO positivo EIA REACTIVO Y EIL Complementarios (EIL) NEGATIVO Alta especificidad Indeterminados Seroconversión Inf. Crónicas Falsos positivos
  • 69. HEPATITIS CRONICA POR VIRUS C • Virus ARN, Sentido Positivo, 9600 nucleótidos • IFN-PKR • represor • •5’NCR C E1 E2 P7 NS2 NS3 NS4aNS4b NS5a NS5b 3’NCR • • HVR1 386-411 Cambios de aa/mes: HVR2 474-480 0.7 – 1.7% • Codifica una poliproteína de 3000 aminoácidos
  • 70. DIAGNOSTICO VIROLOGICO HEPATITIS CRONICA POR VIRUS C DIAGNOSTICO MOLECULAR Electroforesis en gel de agarosa (1.5%)A B C D E F G M C+ C- H I M 1 2 3 4 M 1 2 3 4 M 1 2 3 4 1a/1b 1b 1bM: Marcador de peso molecular (100 pb) M: Marcador de peso molecular (25 pb)A,B,C,....: Muestras de pacientes 1,2,3,4,....: Digestión enzimáticaC+ : Control positivoC- : Control negativo
  • 71. DIAGNOSTICO VIROLOGICO HEPATITIS CRONICA POR VIRUS C Distribución geográfica 1a 1b 2a 2b 2c 3a 1a 1b 1a 2a 1b1a 2b 4a 2a1b 2c 2b 3a 2c2a 6 3a2b 52c3a
  • 72. DIAGNOSTICO VIROLOGICO HEPATITIS CRONICA POR VIRUS C Estudios de prevalencia – Centro de Referencia de Hepatitis Virales D.L.S.P. – M.S.P. Genotipo % Subtipos – 1 70.5 1a(50%) 1b(50%) 2 3 2a 3 26.5 3a 4 5 6
  • 73. EXPOSICION INF.AGUDARECUPERACION CRONICIDAD(15%) (85%) CIRROSIS ESTABLE (20%) (80%) PROGRESION HEPATOCARCINOMA LENTA (75%) TRANSPLANTE MUERTE
  • 74. Hepatitis C CronicaFactores que Promueven laProgresion de la Severidad• Incremento en ingesta de alcohol• Edad > 40 anos al momento de la infeccion• Co-infection HIV• Otros – Genero Masculino – Co-infection con HBV Cronica
  • 75. Hepatitis por Virus CPeriodo de Incubacion Promedio 6-7 weeksRango 2-26 weeksEnfermedad Aguda (ictericia) Leve (<20%)Nivel de Casos fatales BajoInfeccionCronica 60%-85%Hepatitis Cronica 10%-70%Mortalidad de EHC 1%-5%
  • 76. Patron Serologico de Infeccion AgudaRecuperacion con Patron Serologico de Infeccion Aguda por HCV con por HCV Recuperacion anti- HCV Sintomas +/- HCV RNA Titer ALT Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Meses Anos Tiempo Despues de la Exposicion
  • 77. Patron Serologico de Infeccion Aguda HCV con Progresion a Infeccion Cronica anti- HCV Sintomas +/- HCV RNA Titer ALT Normal 0 1 2 3 4 5 6 1 2 3 4 Meses Anos Tiempo despues de la Exposicion
  • 78. HEPATITIS C Y CIRROSIS
  • 79. INFILTRADO MONONUCLEAR
  • 80. Hepatitis por Virus C, en Estados UnidosNuevas infecciones por ano 1985-89 242,000 2001 25,000Muertes por falla Hepatica Aguda RaroPersonas infectedas (1.8%) 3.9 millones (3.1-4.8)*Personas con Infeccion Cronica 2.7 millones (2.4-3.0)*Enfermedad Cronica relacionada con HCV 40% - 60%Muertes por Enfermedad cronica/ano 8,000-10,000*Intervalo de Confianza 95%l
  • 81. Incidencia Estimada de Infeccion Aguda HCV en Estados Unidos, 1960-2001 Nuevas Infecciones/100,000 140 120 100 80 Disminucion en drogadictos 60 con uso de drogas IV 40 20 Disminucion en Receptores de Transfusion 0 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1989 1992 1995 1998 2001 AnoSource: Hepatology 2000;31:777-82; Hepatology 1997;26:62S-65S;CDC, unpublished data
  • 82. Factores Conocidos Asociados a Infeccion HCV en Estados Unidos• Uso de Drogas Intravenosas• Transfusion, transplantes de donador infectado• Exposicion Ocupacional a sangre• Principalmente jeringas• Exposicion Iatrogenica• Nacidos de Madre Infectada por HCV• Relaciones sexuales con parejas infectadas • Multiples parejas sexuales
  • 83. Casos Reportados de Hepatitis C Aguda por Riesgo de Factores Seleccionados en Estados Unidos, 1982-2001* 80 70Porcentage de Casos 60 50 Uso de Drogas IV Sexual 40 30 20 Trabajadores de la salud 10 Transfusion 0 1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000 2001 * 1982-1990 basedo en Hepatitis no-A, no-B Ano
  • 84. Uso de Drogas Intravenosas y HCV Transmision •Altamente Eficiente •Contaminacion Parafernalia de drogas, no solo agujas y jeringas •Rapidamente es adquirida la infeccion desde el inicio •La prevalencia es de 30 % despues de 3 anos >50% despues de 5 anos •Cuatro veces mas comun que HIV
  • 85. Hepatitis C Postransfusion 30 Todos los donadores voluntarios % of Reciptores Infectados HBsAg 25 20 15 Escrutinio del donador para Factores de riesgo para HIV Anti-HIV 10 ALT/Anti-HBc Anti-HCV 5 Mejoria de las pruebas de HCV 0 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 YearAdaptedo de HJ Alter y Tobler y Busch, Clin Chem 1997
  • 86. Transmision Ocupacional de HCV• Ineficiente proteccion ocupacional• Porcentaje de incidencia 1.8% seguida de lesion con aguja de fuente HCV-positiva• Reporte de caso de transmision de salpicar de sangre al ojo; una exposicion con piel intacta• Prevalencia de 1-2% entre trabajadores de la salud • Mas baja que en adultos de la Poblacion General 10 veces mas baja que la infeccion por HBV
  • 87. Transmision Perinatal de HCV• Transmision solo de mujeres HCV-RNA positiva al nacimiento• 6% nivel de porcentaje de infeccion• (17%) Mas alta si la mujer esta co-infectada con HIV• El valor del nivel de titulos virales no son claros• No hay asociacion con metodo de Nacimiento• Alimentacion Materna
  • 88. Sexual Transmision Sexual de HCV•Casos-control, Estudios Cruzados Seccionales • Pareja Infectada • Multiples pareja • Sexo temprano • No-uso de condon • Sexo con trauma
  • 89. Fuentes de Infeccion para Personas Con Hepatitis CUso de drogas Intravenosas 60% Sexual 15% Transfusion 10% (antes del screening) Ocupacional 4% Otros 1%* Desconocida 10% * Nosocomial; iatrogenic; perinatalSource: Centers for Disease Control and Prevention
  • 90. Prevalencia de HCV en Grupos Seleccionados en USA Hemofilia usuarios drogas iv Hemodialisis STD repeticion Gen poblacion adulta CirujanosMujeres Emabarazadas Personal Militar 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 Porcentaje Promedio Anti-HCV Positivo
  • 91. Prueba de HCV Recomendada Rutinariamente Basado sobre incremento en el riesgo de infeccion• Siempre con el uso drogas ilegales inyectables• Receptores de factores de coagulacion antes de 1987• Receptores de sangre/organos antes de Julio de 1992• Sempre con hemodialysis cronica• Evidencia de enfermedad hepatica Basado en la necesidad de exposicion por manejo• Trabajadores de la salud, emergencia, Trabajadorees de seguridad publica despues de lesion en mucosa por navaja con sangre HCV-positivo• Ninos nacidos de madres HCV-positivas
  • 92. Manejo Post-exposicion de HCV• IG, antivirales no recomendado para profilaxis• Seguimiento despues de la exposicion de mucosas a rastrillos, navajas, de personas con sangre HCV- positiva Pruebas para anti-HCV – Prueba al trabajador si la fuente anti-HCV positiva • Anti-HCV y ALT basal y 4-6 meses despues • Para diagnostico temprano, HCV RNA a las 4-6 sem. – Confirmar los resultados anti-HCV con RIBA• Referir al trabajador infectado a especialista para evaluacion medica y manejo
  • 93. Pruebas para HCV No Recomendada de Rutina (Sin Factor de Riesgo Identificado)• Trabajadores de la salud, emergencia medica, y Trabajadores de seguridad publica• Embarazadas• Utensilios (no-sexual) en contacto con personas HCV-positivo• Poblacion General
  • 94. Algoritmo de pruebas para HCV para el Diagnostico en Personas Asintomaticas Negativa Prueba de Escrutinio para ALTO Anti-HCV Positiva O Negativa RIBA para Anti-HCV NAT para HCV RNA Negativa Indeterminada Positiva Positiva Laboratorio Adicional Evaluacion ALTO Evaluacion (e.g. PCR, ALT) Medica Negativa PCR, Positiva PCR, Normal ALT Anormal ALTSource: MMWR 1998;47 (No. RR 19)
  • 95. HCV Consejeria Prevenir Transmision de HCV a otros Exposicion Indirecta a Sangre• No donar sangre, organos, otros tejidos o semen• No Usar utensicilios que puedan tener sangre de ellos – Cuidado personal (e.g., rastrillos, cepillos dentales) – Tratamientos en hogar (e.g., agujas y jeringas)• Cubrir las heridas de piel
  • 96. HCV Consejeria Usuarios de Drogas Ilegales• Proveer reduccion del con counsejos y, educacion – Suspender el uso de Inyectables – Referir el abuso de substancias en programas de tratamiento – Si se continua con el uso de inyectables • Nunca reusar jeringas o agujas, o equipo de preparacion de drogas • Vacunas contra hepatitis B y hepatitis A
  • 97. HCV Conseria Transmision de Madre-a-hijo HCV• Post-exposicion no hay profilaxis disponible• No necesecita evitar el embarazo o alimentacion materna – Considerar biberon si hay lesion de pezon• No se nececita determinar el modo de nacimiento basado en el status de la Infeccion por HCV• Pruebas a ninos nacidos de madres HCV-positivas – >15-18 meses – Considerar pruebas a cualquier nino nacido de madres infectedas reciemntemente – Evaluar ninos infectados para Enfermedad Hepatica Cronica
  • 98. HCV Consejeria Transmision Sexual de HCV Personas con Pareja sexual permanente• No nececita cambiar practicas sexuales• Debera discutir con su pareja – Riesgo (bajo pero no ausente) de transmision sexual – Consejo y pruebas de parejas debera ser individualizada – Pueden proveer ,mayor precaucion algunas parejas pueden decidir usar barreras por precaucion que bajen mas el limite de riesgo futuro
  • 99. HCV Consejeria Transmision Sexual de HCV Personas con Conductas sexuales de Alto Riesgo• Riesgo de Enfermedades transmitidas sexualmente, e.g., HIV, HBV, gonorrea, clamydia, etc.• Riesgo Reducido – Numero de Parejas Limitadas – Uso de condones de Latex – Vacunarse contra contra hepatitis B – Estar Vacunado contra hepatitis A
  • 100. HCV Consejeria Otras Formas de Transmision• HCV no se esparce por besos, abrazos, estornudos, tos, comida o agua, utensilios de limpieza de oidos dientes, bebiendo de los mismos vasos o contacto casual.• No se excluye de trabajo, escuela, lugares de juegos, cuidados de niños o otros escenarios basados en el estatus infeccioso de HCV.
  • 101. Complicaciones de Hepatitis• Hepatitis Crónica• Cirrosis - Hipertension Portal - Ascitis - Encefalopatia• Hepatocarcinoma
  • 102. Falla Hepatica Aguda Dr. Armando Tellez Hernandez Universidad e MonterreyServicio Medico de la Seccion 50 Monterrey, N.L.
  • 103. Falla Hepatica Aguda DefinicionPadecimiento potencialmente mortal que cursa con ictericia, encefalopatía y severos problemas de coagulación en un periodo breve generalmente menos de 12 semanas en un Hígado previamente sano y que generalmente se ven comprometidos diversos órganos y sistemas
  • 104. Etiologias*• Enfermedad de Wilson• Sobreinfeccion de Hepatitis Delta en Pacientes con Hepatitis B• Hepatitis Autoinmune * Aceptadas aun sin Hígado sano
  • 105. Daño hepático agudo Drogas Hepatitis A ShockHepatitis B Necrosis
  • 106. Daño hepático agudo Elevación de transaminasas Daño inmunológico (linf. CD8) Citoquinas (TNF) Daño de membranas Daño mitocondrial Otros . . Necrosis .Hepatocito Regeneración Falla hepática
  • 107. Causas de daño hepatico agudo 1• Hepatitis Viral: Virus A, B, C, D, E Herpes Simplex Eptein Barr. Citomegalovirus, Herpesvirus 6 Influenza tipo B, Virus de fiebres hemorragicas (Lassa, Ebola, Marburg)• Drogas: Paracetamol (accidental o intento suicida) Antibioticos (Isoniacida, Nitrofurantoina, Tetraciclina, Ciprofloxacino, eritro micina. Amoxicilina-acido clavulanico) Acido clavulanico, Lavastatina,Fenitoina, Triciclicos, Halothano, Oro, F lutamida, Antabuse, Ciclofosfamida, Ectasism Loratadina, Propiltiouracilo, Diclofenaco, Sulfas,Amoidarona, Et c.
  • 108. Causas de daño hepático agudo IHepatitis Viral: • Virus de Hepatitis A, B, C, D, E, Herpes Simplex, Epstein- Barr, Citomegalovirus, Herpesvirus 6, Influenza tipo B, Virus de fiebres hemorrágicas (Lassa, Ebola, Marburg).Drogas: • Paracetamol (accidental o intento suicida), Antibióticos (isoniazida, nitrofurantoína, tetracilina, ciprofloxacino, eritromicina, amoxicilina-ácido clavulánico), Acido valproico, Lovastatina, Fenitoína, Tricíclicos, Halotano, Oro, Flutamida, Antabuse, Ciclofosfamida, Ectasis, Loratadina, Propiltiouracilo, Diclofenaco, Sulfas, Amiodarona, etc.
  • 109. Causas de daño hepático agudo IIToxinas: • Amanita Phalloides, Solventes orgánicos, Hierbas medicinales (ginseng, valeriana, etc), Toxinas bacterianas (Bacillus cereus, cianobacterias)Misceláneas: • Hígado graso agudo del embarazo, Síndrome HELLP, Hepatitis autoinmune, Budd-Chiari, Trombosis portal, Insuficiencia cardiaca derecha, Isquemia, Leucemia, Linfoma, Metástasis, Malaria, Tuberculosis, Síndrome de Reye, Enfermedad de WilsonIndeterminadas
  • 110. Nomenclatura Insuficiencia hepática aguda Hígado sano Hígado dañado Falla hepática Descompensaciónfulminante (FHF) DHC
  • 111. Como se define hepatotoxicidad? Nivel de transaminasas (veces sobre el valor normal) Grado 4 10 “Hepatotoxicidad severa” Grado 3 5 Grado 1 or 2Límite alto de lo normal  1 Normal 0
  • 112. Hepatotoxicidad por drogas• El metabolismo de la drogas requiere eliminación renal o biliar• La mayoría de los medicamentos orales son drogas lipofílicas (insolubles en agua)• Existe un paso inicial de metabolismo hepático para hacerlas hidrosolubles
  • 113. Metabolismo hepático de drogas• Fase I: Adición de grupos polares por acción del citocromo P450• Fase II: Conjugación
  • 114. Metabolismo hepático de drogas NADPH NADP+ Metabolito Droga conjugadaDroga Fase I Fase II activo CYP Transferasas -Oxidación -Glucuronización -Reducción -Sulfatación -Hidroxilación -Metilación -Acetilación
  • 115. Fase I - CYP (Citocromo P450)• Familia de proteínas (enzimas)• 30 isoformas agupadas en 10 familias y subfamilias• Localizadas en el retículo endoplásmico• Tienen una apoproteína y un grupo heme• Reacciones de oxidación, reducción e hidrólisis• Funcionan con NADPH• Habitualmente produce el metabolito activo
  • 116. Fase I - CYP (Citocromo P450)• CYP4 a CYP10 metabolizan compuestos endógenos• CYP1 a CYP3 metabolizan drogas y toxinas, por lo que son inducibles• Muchas drogas son metabolizadas por CYP3A: Ciclosporina, Warfarina, Cisaprida, Amiodarona, Eritromicina, Lidocaína
  • 117. Fase II - Conjugación• Unión de la droga o metabolito con un grupo polar hidrosoluble: – Glucurónido – Sulfato – Acetato – Metilo• Habitualmente el metabolito es inactivo luego de la conjugación
  • 118. CYP (Citocromo P450) CYP2E1Citocromo Familia Subfamilia Variante P450
  • 119. Actividad de CYP es variable• La actividad de CYP varía: – Factores genéticos: Mutaciones – Inducción Otras drogas – Inhibición
  • 120. ¿Quién no hatenido hepatitis? (levantar la mano)
  • 121. LEVANTEN LA MANO !!!!
  • 122. Clasificacion Tiempo• Fulminante antes de 2 semanas• Sub-fulminante ente 2 y 12 semanas
  • 123. Clasificación Pronostico y Terapia Tipo EncefalopatíaHiperaguda 8 díasAguda 8 – 28 díasSub-aguda 4 – 12 semanas
  • 124. Falla Hepatica Aguda Etiologia• Viral ( A, B, Agente Delta, E, Herpes Simple, Epstein Barr, Citomegalovirus• y Fiebre Amarilla• Toxica ( Drogas y Tóxicos: Acetaminofen, AINES, Halothano,• Antiepilépticos Antimicrobianos, Amanita Phaloides , Ginseg)• Metabolica (Higado Graso del Embarazo, Enfermedad de Wilson y• Síndrome de Reye)• Isquemia (Síndrome de Bud-Chiari, Enfermedad Ven oclusiva,• Hepatitis Hipoxico-izquemica• Otros (Hígado Metastático, Leucemia Aguda, Abscesos Hepaticos,• Infección Bacteriana)
  • 125. Cuadro Clinico y Complicaciones• Edema Cerebral Citotoxico Angiogenico• Encefalopatia• Coagulopatia• Hipoglicemia• Alteraciones Hemodinamicas• Insuficiencia Renal• Infecciones• Sangrado de Tubo Digestivo• Pancrfeatitis• Distress Rrespiratorio
  • 126. Encefalopatia Grados.-• I Cambios en la personalidad• II Desorientación tiempo y persona, Asterixis, somnolencia• III Estupor , Responde solo a estímulos dolorosos• IV No hay respuesta a estímulos
  • 127. Falla Hepatica Aguda Tratamiento Medico• Especifico N- acetil cisteina Flumasenil• Soporte Linea Central Cateter radial Sonda Nasogastrica y vesical Omeprazol Medidas antiamonio energicas Sopote ventilatorio Nutricion (NPT)
  • 128. Falla Hepatica aguda Tratamiento Edema Cerebral• Elevar cabecera de cama 30 grados• Tratamiento de Hipertermia• Evitar crisis tusigena• Manejo adecuado de Hipoxemia e hipercapnia• Sedación• Intubación• Vigilancia de la presión Intracraneana• Uso de Manitol, diuréticos• Valorar el uso de vasopresores
  • 129. Falla Hepatica Aguda Tratamiento• Soluciones glucosada 10 %• Plasma y Vitamina K• Antibioticos• Valoracion adecuada de Hemodialisis• Ventilacion mecanica con buen usos de flujos
  • 130. Falla Hepatica Aguda Otros• Hemodialisis• Plasmaferesis• Higado Artificial• Trasplante Hepatico
  • 131. Trasplante Hepatico Contraindicaciones• Presión de perfusion cerebral menor de 40 por mas de 2 hs• Presión Intracraneal mayor de 50 sostenida• Sepsis• Pancreatitis Hemorrágica• SIRPA severo• Enfermedad Cardiopulmonar severa• Alcoholismo o Drogadicción activo• HIV +• Trombosis Portal o Mesentérica• Daño Cerebral Severo• MEJORIA DE LA FUNCION HEPATICA
  • 132. Bloque Viceral Normal
  • 133. Hígado Normal
  • 134. Corte Microscópico Normal
  • 135. Corte Histológico Normal
  • 136. Cuerpos Hialino de Mallory
  • 137. Falla Hepática Aguda
  • 138. NECROSIS
  • 139. COLAPSO
  • 140. Hepatocarcinoma• Tipos Primario Metastasico
  • 141. Hepatocarcinoma• Variantes Hepatocelular Fibrolamelar Colangiocarcinoma Carcinosarcoma Hepatoblastoma
  • 142. Sintomatología• Dolor• Sensación de Pesantez• Ictericia• Baja de peso• Ascitis• Hepatomegalia
  • 143. Cáncer de hígado debido a hepatitis B • Esta mujer no está embarazada • Ella tiene hepatitis B y sufre de cáncer de hígado • Esta mujer era una refugiada de Camboya • La foto fue tomada en un campo de refugiados tailandés • Ella murió 4 meses después de llegar al campo de refugiados (la esperanza de vida después del diagnóstico de cáncer hepático es de 6 meses) Courtesy of Patricia Walker, MD, Ramsey Clinic Associates, St. Paul, MN
  • 144. Diagnostico• Clinico• Laboratorio• Radiologico• Gabinete - Placas simples - Ecografia - Tomografia - Resonancia
  • 145. HEPATOCARCINOMA CON MULTIPLES NODULOS SATELITES
  • 146. GRAN TUMORACION HEPATICA EN LOBULO DERECHO
  • 147. Puntaje de Child-Pugh: escala convalor pronóstico en Hepatocarcinoma
  • 148. La evolución del hombre
  • 149. ¡Cuide su hígado!
  • 150. Alcohol• Es una de las principales causas de cirrosis• El consumo per cápita está correlacionado a la mortalidad global por cirrosis• En Chile: Dependencia de alcohol en 5% de la población• Umbral de riesgo: 60 g/d en hombres, 20 g/d en mujeres
  • 151. Contractura de Dupuytren
  • 152. Alcohol ↓ Potencial Redox ADH ALDHAlcohol Acetaldehído Acetato Tóxico Reactivo Unión a membranas Peroxidación de lípidos Daño mitocondrial
  • 153. Alcohol
  • 154. ASCITIS
  • 155. GINECOMASTIA
  • 156. Ictericia y Coluria
  • 157. Comprometidas en daño hepático:• Metabolismo: • Síntesis proteínas – Carbohidratos – Albúmina – Proteínas – Factores de coagulación – Lípidos • Función inmune• Excreción – Detoxificación de drogas • Función endocrina – Excreción biliar • Almacenamiento• Digestión – Vitamina A – Emulsificación de lípidos – Hierro• Reciclaje hierro
  • 158. Síntesis de Albúmina • Síntesis 12 g/d • Proteína plasmática más abundante • Responsable de generar presión oncótica • Disminución contribuye a la generación de edema (mecanismos renales…)
  • 159. Factores de coagulación• El hígado sintetiza todos los factores de la coagulación excepto el factor VIII• Insuficiencia hepática afecta coagulación: Disminución de la protrombina• Importante: Descartar déficit de Vitamina K
  • 160. Función inmune• Primer “filtro” para flujo sanguíneo que drena al intestino (normalmente “contaminado”)• Gran cantidad de macrófagos (céls. Kupffer). Reconocimiento de antígenos• Excreción de IgA al intestino a través de la bilis
  • 161. Función Endocrina• Secreción de múltiples hormonas: – Somatomedinas – Trombopoyetina• Insuficiencia hepática genera alteraciones endocrinas: – Hipogonadismo por cambios en los receptores de estrógenos hepáticos – Metabolismo de hormonas esteroidales
  • 162. Evaluación de la hepatotoxicidad por drogas• Se ha observado esta reacción adversa antes?• Es el momento de la hepatotoxicidad consistente?• El problema mejora al descontinuar la droga?• Hay recurrencia con la re-exposición del medicamento?• Se descartaron otras posibles causas de hepatotoxicidad? Ann et al. Ann Intern Med 2002; 136:480-483
  • 163. Daño hepático crónicoHepatitis C AlcoholHepatitis B Hígado graso Apoptosis
  • 164. Daño hepático crónico Daño inmunológico (linf. CD8) Citoquinas (TNF) Daño de membranas Daño mitocondrial Otros . Apoptosis . . Respuesta estereoptipadaHepatocito •Activación de células estrelladas •TGF beta •Depósito de colágeno •Distorsión de la arquitectura •Alteraciones vasculares
  • 165. Cirrosis• Cirrosis: Proceso hepático difuso con fibrosis y formación de nódulos• Muchas causas; resultado final similar – Necrosis – Fibrosis Cirrosis – Regeneración• Disminución síntesis• Alteraciones vasculares: Hipertensión portal
  • 166. Etiologia de la Cirrosis• Alcohol• Virus• Autoinmunidad• Drogas• Enfermedades Colestasicas• Problemas de almacenamiento• Deficeincias enzimaticas• Congestivas• Otras
  • 167. Progresión de la fibrosis
  • 168. Circulación colateral
  • 169. Palma hepática
  • 170. Telangiectasias
  • 171. Clasificación de severidad
  • 172. Hepatitis A• Picornavirus RNA• Causa hepatitis aguda e infección asintomática• Principal causa de hepatitis aguda en niños y jóvenes• No produce infección crónica• Se generan anticuerpos protectores
  • 173. Hepatitis A
  • 174. Hepatitis A• Período de incubación: 30 días (15-50)• Formas inhabituales: – Fulminante: 1% – Bifásica (recaida) – Colestásica (prurito)
  • 175. Hepatitis A Síntomas ALT IgM IgG Viremia HAV en depos.0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Semanas
  • 176. Hepatitis A Depos SueroFluido Saliva Orina 100 102 104 106 108 1010 Dosis infecciosa por mL
  • 177. Hepatitis A• Vías de transmisión: – Oro-fecal – Consumo de verduras regadas con aguas servidas – Consumo de mariscos crudos• Prevención: – Medidas de higiene y sanitización – Vacuna: Altamente eficaz (98%) – 2 dosis (0 y 6 meses) – Inmunoglobulina: 2 semanas
  • 178. Alcohol• Es una de las principales causas de cirrosis• El consumo per capita está correlacionado a la mortalidad global por cirrosis• En Chile: Dependencia de alcohol en 5% de la población• Umbral de riesgo: 60 g/d en hombres, 20 g/d en mujeres
  • 179. Mejoría del pronóstico con abstinencia