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  • 1. Hipersensibilidades
  • 2. Tipos de Hipersensibilidades
    • Segundo Coombs e Gell na sua classificação de 1963, existem 4 tipos de hipersensibilidades:
    • Tipo I – Hipersensibilidade imediata, mediada por anticorpos IgEs (2-30min.)
      • asma, eczema, anafilaxia
    • Tipo II - Hipersensibilidade citotóxica mediada por anticorpos citotóxicos IgM e IgG (5-8 horas)
      • transfusões de sangue
    • Tipo III - Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (2-8 horas)
      • artrites, glomerulonefrites
    • Tipo IV - Hipersensibilidade mediada por células (24-72 horas)
      • teste DTH tuberculina
  • 3. Hipersensibilidade Tipo I
  • 4. Hipersensibilidade Tipo I
    • Constituem as reacções de hipersensibilidade imediata – alergia ou anafilaxia; ocorrem a poucos minutos do contacto com o antigénio e são consequência de anticorpos IgE específicos para esse antigénio. As consequências deste tipo de resposta dependem do tipo de antigénio, da via de entrada e da intensidade da resposta imune
    • Mecanismo de acção:
    • “ mast cells” ou mastócitos ligam-se à IgE via receptores Fc; no encontro com o antigénio -alergénio,a IgE fica em ligação cruzada induzindo a desgranulação e libertação de mediadores vasoactivos dos mastócitos
    • Ex: reinite alérgica, asma, alergia a comida
  • 5. Hipersensibilidade Tipo I
    • Seguido o contacto inicial do alergénio com a mucosa á uma complexidade de eventos até a IgE ser produzida e os sintomas ocorrerem após um 2º contacto com o antigénio- alergénio ; a resposta IgE dá-se a nível local e envolve a estimulação de células B para a produzirem. Os níveis desta imunoglobulina são aumentados nas reacções alérgicas e em infecções parasíticas; a determinação por si só dos níveis de IgE não pré-determina um estado alérgico, embora sejam feitos testes na pele para determinar esses mesmos valores, tendo em conta, também, factores genéticos e ambientais-também se chama esta hipersensibilidade de atopia
  • 6. Hipersensibilidade Tipo I (Genética)
    • Páis alérgicos têm tendência para ter filhos alérgicos, no entanto existem outros factores que influenciam na resposta do hospedeiro, ex: quantidade de exposição,estado nutricional, presença de outras infecções crónicas ou virais. Os três mecanismos genéticos de pre-desposição para a hipersensibilidade tipo I são:
      • níveis totais de IgE
      • HLA
      • resposta imunitária geral
      • Alergénio - antigénio com capacidade de induzir a formação de anticorpos IgE, que , em alguns indivíduos, leva a hipersensibilidade
  • 7. Hipersensibilidade Tipo I Mastócitos
    • São encontrados junto aos vasos sanguíneos na maioria dos tecidos e com morfologia variável; assim que IgE se liga aos receptores Fc dos mastócitos ou basófilos, e ao antigénio ocorre a desgranulação- esta pode ser maior ou menor dependendo de outras substâncias como as anafilotoxinas C3a e C5a,a concentração de cálcio, a presença de algumas drogas como ACTH sintética, codeína e morfina.
    • Ao nível intracelular os domínios citoplasmáticos dos receptores Fc activam as PTKs que vão fosforilar as ITAMs
  • 8. Hipersensibilidade Tipo I
    • O 1º resultado desta ligação é a exocitose de grânulos, maioritariamente histamina.
      • histamina e serotonina (vasodilatador, »permeabilidade capilar, quimiotático)
      • heparina (anticoagulante)
      • enzimas (proteolíticas)
      • ECF-A e NCF ( quimiotáticos)
    • O 2º resultado é a libertação de mediadores derivados do ácido araquinóico, como prostaglandinas e leucotrienos; estes têm um impacto directo nos tecidos locais e ao nível dos pulmões causam edema e hipersecreção.
      • LTB4 leucotrieno (quimiotáticos)
      • Prostaglandinas (broncoconstrição)
      • PAF (agregação plaquetária)
  • 9. Hipersensibilidade Tipo I
    • Acompanhando a libertação do PAF, leucotrienos e prostaglandinas, são libertadas também citoquinas que contribuem para as manifestações clínicas da “doença”: IL-1, TNF-  ,IL-4, IL-5 e IL-6;para além dos efeitos locais estas citoquinas recrutam mais células inflamatórias- neutrófilos e eosinofilos. A IL-4 aumenta o nível de produção de IgE pelas células B (“Isotype switching”), a IL-5 é importante na activação dos eosinófilos; a TNF-  secretada em altas concentrações pode contribuir para o choque sistémico anafilático, ex: choque séptico bacteriano
    • O teste típico para alergias deste tipo é a introdução do antigénio na pele - edema, eczema e comichão; ao mesmo tempo efectua-se o RAST, para detecção de IgE
  • 10. Hipersensibilidade Tipo I
    • Avaliação da hipersensibilidade tipo I
    • 1- Testes in vivo como as provas cutâneas
    • 2- testes in vitro no laboratório
    • Terapia das doenças causadas por hipersensibilidade tipo I
    • 1- evitar activação crónica dos linfócitos B e basófilos ( redução de exposição ao alergénio)
    • 2-inibição da resposta ao alergénio (terapia de hiposensibilização)
    • 3-bloquear produção e função de mediadores ( corticóides e anti-histamínicos)
    • 4-tratamento sistémico da anafilaxia ( adrenalina)
  • 11. Hipersensibilidade Tipo II
  • 12. Hipersensibilidade Tipo II
    • As reacções deste tipo são mediadas pela interacção de antigénios presentes na superfície de diferentes células com anticorpos do tipo IgG e IgM contra o tecido em questão. Uma vez produzida a união do anticorpo circulante ao antigénio expresso nos tecidos, o dano tecidular é cusado pela subjacente activação do sistema de complemento ou por células que possuem receptores Fc – monócitos,granulócitos (libertam produtos tóxicos) ou células NK que ao activarem-se iniciam processos como o de ADCC.
    • Assim como a reacção de Hipersensibilidade Tipo III, esta também é causada por IgG e IgM, mas neste caso os danos são localizados num determinado tecido ou tipo celular, enquanto que nas reacções tipo III são afectados os orgãos onde os imunocomplexos se depositam.
  • 13. Hipersensibilidade Tipo II
    • Neste tipo de reacções, anticorpos dirigidos contra a superfície celular ou tecidular interagem com moléculas do sistema de complemento e uma variedade de células efectoras. Anticorpos activam o complemento pela via clássica; alternativamente podem ligar-se a células efectoras via receptores Fc. O sistema de complemento pode agir de 2 formas:
    • 1-Células sensitizadas com anticorpo podem ser lisadas pela acção da deposição C5-C9 do complemento e formação do MAC
    • 2-C3 pode depositar-se em tecidos target pela activação da via clássica e mediar a interacção com células efectoras como macrófagos e PMNs com receptores para o complento: CR1, CR3
  • 14. Hipersensibilidade Tipo II (Cont.)
    • Fragmentos de complemento e IgGs presentes como opsoninas nos tecidos e microorganismos também vão activar fagócitos que fagocitam as partículas opsonizadas
    • Factores determinantes desta reacção:
    • 1- neutrófilos- aderência,metabolismo do O2, libertação de enzimas lissossomais,quimiotaxia,fagocitose
    • 2- Factores quimiotáticos- mastócitos activados libertam factores quimiotáticos de eosinofilos (ECF) e leucotrienos (LTB4); o LTB4 é também produzido por macrófagos; LTB4,IL-1 e IFN-  actuam no endotélio de maneira a aumentar a aderência dos neutrófilos e monócitos (C5a é também um forte quimiotático destas células).
    • 3- Células T activadas - libertam IFN-  e um factor quimiotático linfocitário (LDCF) com importância na infiltração dos macrófagos
    • 4- Células NK- citotoxicidade em tecidos target
  • 15.  
  • 16. Hipersensibilidade Tipo II (Reacções por anticorpos isoimunes)
    • Os melhores exemplos deste tipo de reacções ocorrem em respostas a eritrócitos - Transfusões de sangue (individuo que recebe uma transfusão e possui anticorpos pré-existentes contra o mesmo).
    • -Eritroblastose fetal
  • 17.
    • Ao nível de doenças autoimunes as reacções de hipersensibilidade tipo III podem ser classificadas em:
    • 1- Destrutivas ( o autoanticorpo reage com o próprio antigénio ao nivel da superficie celular – como é o caso das anemias hemolíticas autoimunes, ou por activação do complemento ou facilitando a fagocitose por células do sistema reticuloendotelial sobre o baço, ex: rejeição de transplantes)
    • 2- Bloqueadoras ( o autoanticorpo bloqueia o receptor sobre a superfície da célula correspondente, impedindo a sua actuação como ligando natural do dito receptor, ex: diabetes insulino-dependente e miastenia gravis
    • 3- Activadoras ( estas últimas também tem vindo a denominar-se como estimuladoras, pois aqui os autoanticorpos funcionam como agonistas, ex: hipertiroidismo
    Hipersensibilidade Tipo II (Reacções por anticorpos autoimunes)
  • 18.  
  • 19. Hipersensibilidade Tipo III
  • 20. Hipersensibilidade Tipo III As reacções de hipersensibilidade tipo III são aquelas produzidas pela existência de imunocomplexos circulantes que ao depositar-se sobre os tecidos causam a activação de granulócitos e macrófagos. A reacção sucede 4-6 horas após a entrada de antigénios soluveis no organismo e a sua união a anticorpos do tipo IgG. Esta união causa a activação da cascata de complemento e a produção de C5a que atrai granulócitos e macrófagos ao sítio da inflamação. Esta activação causa dano tecidular caracterizado pela presença de um infiltrado linfocitário. Este tipo de hipersensibilidade é sintoma de algumas doenças como endocardites, glumerulonefrites, artrite reumatóide, Lupus, etc……..
  • 21. Hipersensibilidade Tipo III
    • Complexos imunes despertam uma variedade de processos inflamatórios; podem interagir com o sistema de complemento, gerando C3a e C5a com propriedades anafiláticas e quimiotáticas. Também causam a libertação de mediadores vasoactivos pelos mastócitos e basófilos aumentando a permeabilidade vascular e atraindo PMNs.
    • Complexos imunes podem também interagir com plaquetas através dos receptores Fc levando á formação de trombos. Os PMNs atraídos tentam fagocitar os complexos e não o conseguindo, acabam por libertar enzimas líticas causadoras de inflamação
  • 22. Hipersensibilidade Tipo III
    • A maior parte da danificação tecidular que ocorre é resultado da activação do complemento que leva á atracção de neutrófilos e sua desgranulação;a deposição local destes imunocomplexos- reacção de Arthus- pode ter efeitos sistémicos como febre, artrites, vasculites e glomerulonefrites: imunocomplexos séricos podem depositar-se nas veias sanguíneas-vasculite, ou nos rins-glomerulonefrite
    • Arthus - pequenos imunocomplexos na pele activam directamente receptores Fc e o complemento tendo como resultado uma aguda reacção inflamatória mediada por mastócitos.
  • 23. Hipersensibilidade Tipo III (Persistência dos imunocomplexos)
    • Complexos imunes são presentes no nosso sistema e geralmente removidos de maneira eficaz; ocasionalmente ocorrem doenças- reacções hipersensiveis tipo III- quando estes complexos não são removidos, cujas causas podem ser:
    • a) infecção persistente (antigenio microbiano)
    • b) defeito intrínseco no sistema de depuração ou no sistema fagocítico
    • c) extrinseco (antigenio ambiental)
    • O tamanho de um complexo imune é importante para a sua remoção- regra geral complexos grandes são removidos pelo fígado enquanto que os pequenos circulam por mais tempo; a remoção é feita pelo complemento e eritrócitos e após a acção de ambos pela acção do Factor I.
    • Na presença de grandes quantidades de imunocomplexos o sistema mononuclear fagocítico fica sobrecarregado podendo estes persistir e demonstrando afinidade para tecidos particulares em doenças particulares
  • 24.  
  • 25. Hipersensibilidade Tipo IV
  • 26. Hipersensibilidade Tipo IV Ao contrário de outras hipersensibilidades esta ocorre cerca de 24h após o contacto com o antigénio- retardada, e é mediada por células T juntamente com células dendríticas, macrófagos e citoquinas; a persistência do antigénio resulta na formação de granulomas e por vezes inflamação crónica. Esta reacção é caracterizada pela chegada ao foco inflamatório de um grande número de células não específicas do antigénio com predomínio de fagócitos mononucleares. A grande quantidade de tecido lesionado constitui uma forma de reacção contra agentes patogénicos intracelulares que incluem bactérias, parasitas e substâncias tóxicas. Ao contrário da hipersensibilidade imediata, nesta as células que intervem são linfócitos Th1
  • 27. Hipersensibilidade Tipo IV
    • O contacto da pele com determinadas moléculas pode também resultar em DTH- hipersensibilidade retardada . As reacções do tipo IV reconhecem-se como retardadas pois ocorrem 1 ou máis dias após o contacto com o antigénio inoculado. O antigénio interage com linfócitos T CD4+ e colaboradores, produtores de citoquinas como o IFN- γ que causam uma acumulação primeira de neutrófilos e depois de macrófagos no sítio da lesão, daí que em estudos anatomico-patológicos se encontre um infiltrado mononuclear rico em linfócitos T , monócitos e macrófagos, cuja activação causam o dano tecidular
    • Resumindo, este tipo de reacção pode ser - a prova da tuberculina, a produção de granulomas ou a dermatite de contacto.
  • 28. Hipersensibilidade Tipo IV
    • Doenças que se fazem acompanhar de granulomas:
    • -infecciosas ( Coxiella burnetti,Listeria …)
    • -micobacterioses ( lepra e tuberculose)
    • -sífilis ( Treponema pallidum )
    • -protozoários (Leishmaniose)
    • - doenças cusadas por metais
    • - doenças causadas por silício
    • - de causa desconhecida (sarcoidose)
  • 29. Hipersensibilidade Tipo IV
  • 30. Hipersensibilidade Tipo IV (Reacções) 1) Prova da Tuberculina Inicialmente descrita por Koch como a reacção á injecção subcutânea de antigénios micobacterianos derivados de Mtb, é actualmente conhecida como a reacção de Mantoux; neste teste PPD é injectado na pele e passadas 72 horas é analisado o edema avermelhado- influxo de células dendríticas, células T e macrófagos ao local 2) Produção de granulomas A persistência do antigénio, devido ao seu escape ou impossibilidade de eliminação leva á estimulação crónica de células T CD4+ e á contínua produção de citoquinas; a fusão de macrófagos infectados e a proliferação de fibroblastos leva ao granuloma, ex. TB e Lepra 3) Sensibilidade por contacto Pode ser causada por um pequeno número de moléculas- dermatite, constituintes de agentes químicos ou outros produtos; na pele há uma exacerbação das APC- cél. De Langerhans, que apresentam o antigénio ás células T CD4+, Th1: a subsequente reacção envolve a libertação de citoquinas que causam vasodilatação e pustulas localizadas