好中球減少性発熱

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好中球減少性発熱

  1. 1. 好中球減少性発熱 IDSAの腫瘍に伴うNeutropenia guideline 2011参照 Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):427–431
  2. 2. Febrile Neutropenia 総論 • 定義 • BT ≧38度, Neu ≦500/mm3, or 1000/mm3で, 500/mm3に24-48hr以内に 到達すると予測される状態 • 原因 • 抗腫瘍薬のほとんどが原因となる • ステロイド投与により好中球の末梢からの動員, 増殖は UPするが、遊走能, 貪食能, 殺菌能は低下する
  3. 3. 薬剤性顆粒球減少症 Ann Intern Med 2007;146:657-65 • 原因薬剤
  4. 4. • 薬剤暴露~発症までの期間 • 発症~改善までの期間の一覧 (Ann Intern Med 2007;146:657-65)
  5. 5. 各薬剤のOR Drug OR Drug OR Acetaminophen 2.4[1.1-5.2] Erythromycin 7.6[1.1-51.1] Acetyldigoxin 9.9[2.3-42.0] Indomethacin 8.9[2.9-27.8] Aprindine 上昇 Methimazole 230.9[120.4-453.5] Ca dobesilate 77.8[4.5-1346] Phenytoin 11.6[3.1-43.5] Carbamazepine 5.9-16.9 Prednisone 19.9[10.1-49.7] Carbimazole 16.7[2.6-69.7] Procainamide 上昇 Cinepazide 上昇 Propranolol 2.5[1.1-6.1] Clomipramine 20.0[6.1-57.6] Pyrithyldione 200.11[22.62-∞] Chlorpromazine 15.7[1.3-182] Spironolactone 20.0[2.3-175.9] Diclofenac 3.9[1.0-15.0] Sulfasalazine 24.8-74.6 Digoxin 2.5-5.9 Ticlopidine 103.2[12.7-837.4] ST合剤 10.4-25.1 Ann Intern Med 2007;146:657-65
  6. 6. • 化学療法と 好中球減少リスク Table 1. Risk of Febrile Neutropenia, According to the Type of Cancer and Chemotherapy Regimen.* Risk of Neutropenia and Type of Cancer Chemotherapy Regimen High risk (>20%) Bladder cancer MVAC (methotrexate, vinblastine, doxorubicin, and cisplatin) for neoadjuvant or adjuvant therapy and metastatic disease Breast cancer Docetaxel and trastuzumab for metastatic or relapsed disease Dose-dense ACT (doxorubicin, cyclophosphamide, and paclitaxel) for adjuvant therapy† Doxorubicin and paclitaxel for metastatic or relapsed disease Doxorubicin and docetaxel for metastatic or relapsed disease TAC (docetaxel, doxorubicin, and cyclophosphamide) for adjuvant therapy Esophageal and gastric cancer Docetaxel, cisplatin, and fluorouracil Hodgkin’s lymphoma BEACOPP (bleomycin, etoposide, doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, procarbazine, and prednisone)‡ Kidney cancer Doxorubicin and gemcitabine Non-Hodgkin’s lymphoma CFAR (cyclophosphamide, fludarabine, alemtuzumab, and rituximab) for chronic lymphocytic leuke- mia with del(17p) and relapsed or refractory disease ICE (ifosfamide, carboplatin, and etoposide) for diffuse large-B-cell lymphoma, peripheral T-cell lym- phomas, and second-line or salvage therapy RICE (rituximab, ifosfamide, carboplatin, and etoposide) CHOP-14 (cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, and prednisone) with or without rituximab† MINE (mesna, ifosfamide, novantrone, and etoposide) for diffuse large-B-cell lymphoma, peripheral T-cell lymphomas, second-line therapy, and refractory disease DHAP (dexamethasone, cisplatin, and cytarabine) for diffuse large-B-cell lymphoma, peripheral T-cell lymphomas, and second-line therapy ESHAP (etoposide, methylprednisolone, cisplatin, and cytarabine) for diffuse large-B-cell lymphoma, peripheral T-cell lymphomas, second-line therapy, and recurrent disease HyperCVAD (cyclophosphamide, vincristine, doxorubicin, and dexamethasone) plus rituximab Melanoma Dacarbazine-based combination (dacarbazine, cisplatin, and vinblastine) for advanced, metastatic, or recurrent disease Dacarbazine-based combination (dacarbazine, cisplatin, and vinblastine) plus interleukin-2 and inter- feron alfa for advanced, metastatic, or recurrent disease Multiple myeloma Modified HyperCVAD Myelodysplastic syndromes Rabbit antithymocyte globulin and cyclosporine Decitabine Ovarian cancer Topotecan, paclitaxel, or docetaxel Sarcoma MAID (mesna, doxorubicin, ifosfamide, and dacarbazine) or doxorubicin Small-cell lung cancer Topotecan Testicular cancer VeIP (vinblastine, ifosfamide, and cisplatin) VIP (etoposide, ifosfamide, and cisplatin) BEP (bleomycin, etoposide, and cisplatin)‡ TIP (paclitaxel, ifosfamide, and cisplatin)N Engl J Med 2013;368:1131-9.
  7. 7. N Engl J Med 2013;368:1131-9. Table 1. (Continued.) Risk of Neutropenia and Type of Cancer Chemotherapy Regimen Intermediate risk (10–20%) Occult primary adenocarcinoma Gemcitabine and docetaxel Breast cancer Docetaxel every 21 days Epirubicin for adjuvant therapy Epirubicin plus sequential cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil for adjuvant therapy CMF classic (cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil) for adjuvant therapy AC (doxorubicin and cyclophosphamide) plus sequential docetaxel for adjuvant therapy (during docetaxel portion only) AC plus sequential docetaxel and trastuzumab for adjuvant therapy FEC (fluorouracil, epirubicin, and cyclophosphamide) plus sequential docetaxel Paclitaxel every 21 days for metastatic or relapsed disease Vinblastine for metastatic or relapsed disease Cervical cancer Cisplatin and topotecan for recurrent or metastatic disease Topotecan for recurrent or metastatic disease Irinotecan for recurrent or metastatic disease Colorectal cancer FOLFOX (fluorouracil, leucovorin, and oxaliplatin) Esophageal and gastric cancer Irinotecan and cisplatin Epirubicin, cisplatin, and fluorouracil Epirubicin, cisplatin, and capecitabine Hodgkin’s lymphoma ABVD (doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine)‡ Stanford V (mechlorethamine, doxorubicin, vinblastine, vincristine, bleomycin, etoposide, and prednisone)‡ Non-Hodgkin’s lymphoma EPOCH (etoposide, prednisone, vincristine, cyclophosphamide, and doxorubicin) for AIDS-related disease, Burkitt’s lymphoma, and recurrent disease EPOCH plus intrathecal chemotherapy for AIDS-related disease, diffuse large-B-cell lymphoma, and recurrent disease ACOD (modified CHOP: doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine, and prednisone) GDP (gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin) for diffuse large-B-cell lymphoma, peripheral T-cell lymphomas, and second-line therapy GDP plus rituximab for diffuse large-B-cell lymphoma and second-line therapy FM (fludarabine and mitoxantrone) CHOP plus rituximab, including regimens with pegylated liposomal doxorubicin or mitoxantrone sub- stituted for doxorubicin Non–small-cell lung cancer Cisplatin and paclitaxel for adjuvant therapy and advanced or metastatic disease Cisplatin and vinorelbine for adjuvant therapy and advanced or metastatic disease Cisplatin and docetaxel for adjuvant therapy and advanced or metastatic disease Cisplatin and irinotecan for advanced or metastatic disease Cisplatin and etoposide for adjuvant therapy and advanced or metastatic disease Carboplatin and paclitaxel for adjuvant therapy and advanced or metastatic disease§ Docetaxel for advanced or metastatic disease Ovarian cancer Carboplatin and docetaxel Prostate cancer Cabazitaxel¶ Small-cell lung cancer Etoposide and carboplatin Testicular cancer Etoposide and cisplatin Uterine cancer Docetaxel for uterine sarcoma and advanced or metastatic disease
  8. 8. 感染巣は60%で不明 • 感染巣が明らかになるのは30-50% • 炎症反応が低下するため、 肺炎象, 膿瘍形成が起こらないことも • Vital sign, 血ガス, 症状の方がより感染巣を示唆する • Neu<100では • 咽頭炎患者の22%でしか膿性分泌物認めず • UIT患者の33%で排尿時痛, 22%頻尿, 11%膿尿 • 不明熱の70%が抗生剤で反応を示す
  9. 9. 感染源で整理 • 皮膚: S aureus, CNS • 口腔内: α-strep, 口腔内嫌気性菌 • 腸管: E.coli, Klebsiella, 腸球菌, 緑膿菌, 嫌気性菌 • Checkすべき部位 • 消化器の入り口(咽頭部, 歯周囲, 食道) 25% • 消化器の出口(大腸, 肛門周囲) • 呼吸器(副鼻腔・肺) 25% • 眼球 • 皮膚 15% • Device(ルート, 骨髄 刺部) • 尿カテ由来を除けば、UTIは少ない 5%
  10. 10. 避けた方がよい? • 直腸温測定は避ける • 直腸診, 経直腸の手技は細菌のTranslocationを誘発する 可能性があるため、極力避けるべきである (特に粘膜の炎症が強い場合)
  11. 11. FNは内科的Emergency! • 感染症ではない, と判断されるまで感染症として扱う • 感染のリスク • 好中球の数だけでなく, 減少速度も感染のリスク • 減少の期間 • 好中球の機能低下(ステロイド, 放射線, 化学療法) • Deviceの存在, 皮膚・粘膜障害もリスク • 怖いのはGNR • MRSAなどGPCは検出・同定されてから治療開始でもOK (明らかな場合は別) • 緑膿菌の菌血症は, 24-48hr死亡率が33-75%!!  → 緑膿菌カバーは必須!
  12. 12. 緑膿菌のRisk • 市中感染症での緑膿菌Risk • Presentation of Neutropenia OR 2.23[1.05-4.75] • Presentation with Septic shock OR 2.07[1.09-3.94] • Indwelling Central Venous Catheter OR 2.93[1.28-6.69] • Health-care-associated infection OR 11.00[5.10-23.71] (Am J of Med 2008;121:709-14) • 緑膿菌Bacteremiaは死亡リスク OR 10.60[3.83-29.30] (E. coliと比較) (Am J of Med 2008;121:709-14)
  13. 13. 低リスク? 高リスク? 低リスクを示唆   ・Neu ≧1000/mm3 ・骨髄の回復が早い兆し ・単球 ≧100/mm3 ・悪性腫瘍は寛解状態にある ・胸部Xp正常 ・Tmax <39度 ・肝, 腎機能がほぼ正常 ・神経学的, 精神状態異常なし ・好中球減少期間 < 7days ・明らかな腹痛, 疾患なし ・9日以内に改善する見込み ・その他合併症なし ・IV関連感染症なし  (ショック, 低酸素, 肺炎, 嘔吐, 下痢, 深部感染症) • 低リスク, 高リスクで治療方針, 治療薬が変わる • Neu≤100/mm3, 7d以上持続する場合, 合併症(+)例は高リスク群として扱う.(A-II) • 項目はあるが, 未だ確立したものではない. 総合的判断が大事
  14. 14. MASCC score 26点満点 ≧21pt で低リスクと評価  1%未満の死亡率. 重度合併症は5% 高リスク群では  14%の死亡率. 重度合併症は25% 7-14点では19-20に比べて倍の死亡率 • FUOの出現率 低リスク 49% vs 35% 高リスク • GNR菌血症 低リスク 31% vs 59% 高リスク • GPC菌血症 低リスク 62% vs 38% 高リスク • 合併症: 24% vs 68% • 死亡率: 2% vs 28% 症状  症状無し, 軽度の症状  中等症の症状  重症の症状   5  3  0 低血圧なし 5 慢性閉塞性肺疾患 4 固形腫瘍 or 血液腫瘍で真菌感染症の既往無し 4 脱水症状なし 3 発熱時に外来管理下 3 60歳未満 (16歳以下には適応しない) 2
  15. 15. 治療アルゴリズム 治療開始∼4-7日 • ≧38.3度, Neu <500 → 入院管理 • 低リスク群(MASCC≥21): POにて (外来治療も可能) シプロフロキサシン 700mg bid アモキシシリン/クラブラン酸 500mg bid • 高リスク群: IVにて 緑膿菌カバーの ペニシリン, セフェムを中心とし、 (セフェピム 2g q8hr, セフタジジム 2g q8hr, カルバペネム) ± アミノグリコシド ± バンコマイシン 1g q12hr (適応があれば*) • アミノグリコシド投与中は腎機能に注意  また、菌血症, 緑膿菌感染が否定的ならば3-5日で中止 • 3-5日後に再評価
  16. 16. 治療アルゴリズム 4-7日で発熱改善 • 発熱の原因が判明 • 適切な治療に変更 • 発熱の原因不明 • 低リスク: シプロフロキサシン + アモキシシリン/クラブラン酸へ変更し、帰宅 • 高リスク: 同じ抗菌薬を続行
  17. 17. 治療アルゴリズム 4-7日で発熱持続 • 再度アセスメント (胸部・副鼻腔CT, 腹部US etc.) • 状態の変化なし: 抗菌薬の続行, バンコマイシンの中止を考慮 • バンコマイシン・テイコプラニン使用の考慮 • 広域抗生剤を使用して4-7日目でも発熱持続している場合で 他にFocusが認められない場合, 抗真菌薬の投与を考慮する. • 抗真菌薬 • Candidaをターゲットに, フルコナゾール(ジフルカン) フルコナゾール耐性ならばアムホテリシンB, ミカファンギン
  18. 18. Empiric therapyに バンコマイシンを加える意義 • 初期投与メニューの成功率 OR 1.63[1.17-2.28] • 死亡率は優位差無し OR 0.67[0.42-1.05] • 副作用(腎毒性) OR 2.10[1.12-3.95] • 3-5日後に発熱残存している群にてバンコマイシン追加しても, 治療成功率に優位差なし(1.02[0.68-1.52]) • VREの出現を考えると, 初期からのバンコマイシンの併用は、  GPC感染が明らかな場合を除き, 避けるべきとも言える • 初期治療におけるバンコマイシン投与の条件は,  血行動態不安定, GPC感染の徴候, 施設でのCNS, MRSA感染の頻度が高い場合 Lancet Infect Dis 2005;5:431-39
  19. 19. 抗菌薬治療期間 抗生剤中止のタイミング • 原因菌, Focusがはっきりしている場合,  効果的な抗生剤をNeu≥500/mm3 となるまで継続,  もしくは臨床的に必要ならば延長する.(B-III) • Focus不明の場合, De-escalationはせず,  Neu≥500を達成するまで抗生剤は継続すべき(B-II) • もしくは, 適切な抗生剤を投与し, 臨床的に改善を認めた場合,  IV抗生剤は終了し, 経口FQへ切り替え  骨髄機能改善まで継続してもよい(C-III) Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):427–431
  20. 20. 治療アルゴリズム 感染巣が同定される場合 • 盲腸炎を疑う場合(Typhilitis) • Clostridium septicum, C.sordellii, 緑膿菌カバー • セフタジジム, セフェピム  + クリンダマイシン 600-900mg q8hr • 副鼻腔炎 • 院内感染の細菌+Aspergillusカバー • ボリコナゾール使用.また、耳鼻科コンサルト • カテ感染 • バンコマイシン + セフェピム, セフタジジム • カテーテル除去, カテ感染に準じて治療
  21. 21. 抗真菌薬を考慮するとき • Neutropeniaが>7日持続する事が予測される患者群において, Abx投与後4-7日経過しても解熱しない場合に考慮(A-I) • 既に抗真菌薬を予防投与している患者群では 他の薬剤に変更する必要があるかどうかは不明だが, IV投与には変更した方が良いとされる(B-III) • High-Risk群ではPreemptive treatmentも Empirical treatmentに代わり推奨される.  この場合, 発熱が持続していても, 画像検査, 血清検査, 培養検査で  真菌感染症の疑い低い場合は抗真菌薬を投与しないという選択もあり(B-II). • Low-risk群ではEmpiricalな抗真菌薬は必要ではない. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):427–431
  22. 22. 真菌検査について • β-D-Gulcan: Cut-off 60pg/mL Candidaに対するSN97%, SP93% 真菌感染症においてはSN38%, SP90-100% • S/o Aspergillus • 画像所見 XP, CT • ガラクトマンナン抗原 ELISA SN 75-100%, SP 80-98%, NPV 95% • 検体にBALを用いた時は SN 85-100% PPV100% CSFも検体として有用 • Aspergillus DNA PCRではSN50-100%, SP96-99% • AspergillusによるCNS感染症では死亡率90% • ボリコナゾール, アムホテリシンB
  23. 23. 真菌検査について Con’d • S/o Candida • (1-3)glucan, Candida抗原, 抗体が有用との報告 • Candida score (Crit Care Med 2006;34:730-37) >2.5pt でSN81%, SP74% 全腸管外栄養 1pt ICU入室のあるopeの既往(最近) 1pt 複数箇所でのコロナイズ 1pt 重症敗血症 2pt • フルコナゾール(ジフルカン) フルコナゾール耐性ならばアムホテリシンB, ミカファンギン
  24. 24. 抗真菌薬投与 Empirical vs Preemptive • 293名の好中球減少症患者(Neu<500/mcL; 血液疾患)に対して, Amphotericin B(1mg/kg/d) or Liposomal AmpB(3mg/kg/d)を • Empirical; 抗生剤治療後(4日以上経過して)も 発熱持続 or 発熱再燃があれば抗真菌薬開始 • Preemptive; 抗生剤治療後(4日以上経過して)、 真菌感染症の所見を認めれば抗真菌薬を開始(以下項目) 臨床的, 画像的に肺炎, 副鼻腔炎(+), Grade>=3の粘膜炎, Septic shock, IFIを示唆する所見, 説明困難なCNS症状, 眼球周囲炎, 肝・脾膿瘍, 重度の下痢, Galactomannan抗原(+), Aspergillus colonization 死亡率は同等だが, IFIは Empirical treatmentで有意に低い (RCT, open-label)(CID 2009;48:1042-51) Outcome Empirical Preemptive Difference 生存率* 97.3% 95.1% -2.2[-5.9~1.4] Invasive Fungal Infection 2.7% 9.1% -6.4[-10.9~-1.9] IFI関連死亡 0% 2.1% -2.1[-4.1~0] 発熱期間 13d[5-21] 12d[5-20] NS *Neu>500となり14日後,  Neu<500持続して  いれば 60日後の生存率
  25. 25. 抗真菌薬の予防投与 • カンジダに対する予防は, aHSCT例, 急性白血病に対する化学療法例で推奨される(A-I) • その場合, Fluconazole, itraconazole, voriconazole, posaconazole, micafungin, csapofunginが選択される. • Aspergillusに対する予防は, ≥13歳で  AML, MDSに対する化学療法を行う患者群で推奨(B-I) • 使用薬剤はPosaconazole • 臓器移植患者における予防投与の効果は認められないが, 侵襲性Aspergillosisの既往がある患者群では考慮される.(A-III) • Low-risk群では予防投与は推奨されない(A-III) Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):427–431
  26. 26. 好中球減少に対するAbx予防投与 • Neu≤100が7日以上持続する事が予測される例では FQの予防内服が推奨される(B-I) • その場合, FQ耐性GNRの出現に注意し, モニタリングすべき(A-II) • FQに加えて, Gram陽性菌のカバーは推奨されない(A-I) • Abxの予防投与はLow-risk群, <7dのNeutropeniaでは推奨されない(A-III) Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):427–431
  27. 27. 他の予防投与 • HSV-seropositiveの患者で, aHSCT, 白血病の導入療法を行う 患者ではAcyclovirの予防投与が推奨(A-I) • HSVやVZVの治療は臨床的, 検査で感染が確認されたときに限り 行うべき(C-III) • 呼吸感染性のウイルスの検査, 胸部XPは, 上気道症状や咳嗽があるときのみに行う(B-III) • インフルエンザのワクチン接種は癌患者全てで推奨される(A-II). • 投与のタイミングは化学療法後>7d, 次のサイクル前>2wkが 最も免疫の反応が良いと考えられる(B-III) Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):427–431
  28. 28. • インフルエンザ感染の場合, Neuraminidase阻害薬にて治療すべ きである(A-II). • neutropeniaの患者がインフルエンザに暴露し, Full-like症状が出現した場合はEmpirical treatmentを行う(C-III) • Neutropeniaで上気道症状が認められた場合,  ルーチンのRSVの治療は推奨されない(B-III) Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):427–431
  29. 29. G-CSFの予防的投与 • G-CSF; Filgrastim(グラン® ), pegfilgrastim. • 前スライドの好中球減少を高リスクで来す様なChemoで併用される. 10-20%程度の中等度リスクのChemoでは使用されないが, >65歳, 腎, 肝臓, 心疾患を併存する症例や, 以前のChemo, Radiation後に骨髄機能の改善が遅かった症例では併用される. • また, 化学療法後の好中球減少が次のサイクルまで改善しない症例があり, そういった症例でもG-CSFの予防的投与がされる. • Filgrastimは5µg/kg/dを改善するまで連日投与. • 化学療法終了後24-72時間後から開始する. • Nadirに到達する前に中止するのは避けるべき. • Pegfilgrastimは6mgの皮下注をChemoにあわせて1回のみ投与. • この場合, 化学療法後24時間後に1回のみ投与する. N Engl J Med 2013;368:1131-9.
  30. 30. • 61-80歳のリンパ腫患者でCHOP-Rを行う103名のRCT. • CHOP-Rは14日毎に行うレジメ(CHOP-14) • 2wkの化学療法の内, Day 2にPegfilgrastimを投与する群  vs. Day 4に投与する群に割り付け, 好中球減少の頻度を比較. (化学療法後1日後 vs 3日後投与の比較) • 好中球はDay 4に投与する群の方が好中球減少の頻度は少なく, 回復も良好 Annals of Oncology 22: 1872–1877, 2011 original article Table 2. Incidence of leukocytopenia (CTC grade 3 and 4) Pegfilgrastim on day 2 Pegfilgrastim on day 4 P value CTC 3, 4 (% of cycles) (<2 · 103 /mm3 ) 70.0 43.4 <0.001a CTC 4 (% of cycles) (<1 · 103 /mm3 ) 47.0 20.5 <0.001a CTC 3, 4 (% of patients) (<2 · 103 /mm3 ) 84.4 70.3 0.166 CTC 4 (% of patients) (<1 · 103 /mm3 ) 65.6 43.2 0.063 a Cochrane–Armitage test for trend: P < 0.001. CTC, Common Toxicity Criteria. original article
  31. 31. • Filgrastim使用中は2回/wkでCBCをチェック. • Neu 2000-3000/µlとなるまで継続する. • Pegfilgrastimは1回投与のみであり, モニタリングする必要は無し.   外来管理に便利. N Engl J Med 2013;368:1131-9.
  32. 32. 化学療法後の感染症予防方法 • 感染予防的隔離 • 完全隔離 + 無菌室管理 + 常在菌抑制は 感染予防効果あり, 死亡率も改善させる • 死亡率改善効果は予防的抗生剤投与が関連している. Lancet Infect Dis 2009;9:97-107 (Meta) Outcome 全Study Allogeneic HSCTのStudy Autologous HSCT, AL PEPA 全死亡Risk 0.79[0.73-0.87] 0.82[0.63-1.07] 0.77[0.62-0.95] 0.66[0.55-0.79] 感染症Risk 0.75[0.68-0.83] 0.49[0.36-0.66] 0.69[0.59-0.81] 0.62[0.53-0.76] Outcome 換気調節 + 隔離 換気調節のみ 隔離のみ 常在菌抑制 全死亡Risk 0.93[0.75-1.15] 0.81[0.73-0.91] 1.25[0.66-2.38] 0.88[0.63-1.21] 感染症Risk 0.61[0.51-0.72] 1.48[1.21-1.80] 1.64[0.93-2.89] 0.92[0.75-1.14] HSCT; Hematopoietic stem-cell transplantation, AL; Acute Leukemia PEPA; Protective-Environment-Prophylactic-Antibiotic(無菌室で, 非吸収抗生剤を用いた管理)
  33. 33. 化学療法後の感染症予防方法 • 感染予防的隔離; Secondary Outcome Lancet Infect Dis 2009;9:97-107 (Meta) Outcome RR Outcome RR 菌血症 0.66[0.55-0.79] Candida Infection 0.69[0.56-0.85] 100pt-yrあたりの感染頻度 0.53[0.45-0.63] 感染関連死亡 0.74[0.59-0.93] Gram-Positive Infection 0.66[0.56-0.79] 呼吸器感染 0.53[0.40-0.70] Gram-Negative Infection 0.55[0.46-0.66] Intervention discontinuation* 4.34[2.78-6.76] * 患者の不快感, 副作用により隔離を解除するRisk. PEPAのStudyのみで評価されている
  34. 34. FNに対する環境調節の推奨 • 手洗いは最も効果的な感染予防(A-II) • Standard barrier precautionは全患者に対して行うべき. また, 感染特異的な対応も行うべきである(A-III) • HSCT recipientは個室管理とする(B-III) Allogeneic HSCT recipientは1時間あたり>12回の 空気交換が行える, HEPA filtrationがある設備で管理(A-III) (HEPA; high-efficiency particulate air)  • 植物や乾燥, 新鮮な花はNeutropenia患者と同じ室内には 置くべきではない(B-III) Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):427–431
  35. 35. HEPA filterのMeta • 血液腫瘍に対するChemo, 骨髄移植患者を対象とし, HEPA filter vs non-HEPA filterを使用した換気設備の 真菌感染症予防効果を評価したRCT, non-RCTのMeta. • 8 RCTs The Journal of Infectious Diseases 2006;193:1408–18 Table 1. Characteristics of 8 randomized controlled trials included in the meta-analyses. Authors, year of publication [reference] Location Outcome Clinical condition(s) of participants Therapy received Portion of participants considered a Follow-up duration Additional therapy received Levine et al., 1973 [27] Bethesda, MD Fungal infection and death Acute leukemia Chemotherapy Patients in 2 of 3 study arms 50 days Topical or orificial antiseptics and antibiotics Yates et al., 1973 [26] Buffalo, NY Death Acute myeloid leukemia Chemotherapy A portion of the patients evaluated Not mentioned Partial gut sterilization Schimpff et al., 1975 [21] Baltimore, MD Fungal infection Acute myeloid leukemia Chemotherapy Patients in 2 of 3 study arms 120 days Oral nonabsorbable antibiotics Buckner et al., 1978 [24] b Seattle, WA Fungal infection and death Aplastic anemia plus acute leukemia; acute leukemia only BMT For fungal infection as the outcome, all participants; for death as the outcome, a portion of the participants 6 months to 4 years Oral nonabsorbable antibiotics c Lohner et al., 1979 [32] Brussels, Belgium Fungal infection Acute leukemia, agranulocytosis, lymphosarcoma Chemotherapy All Not mentioned Oral nonabsorbable antibiotics Storb et al., 1983 [25] Seattle, WA Death Aplastic anemia BMT All 16 months to 11 years Oral nonabsorbable antibiotics c Petersen et al., 1987 [29] Seattle, WA Death All diseases that make BMT necessary BMT All 100 days Prophylactic systemic antibiotics Petersen et al., 1988 [28] Seattle, WA Death All diseases that make BMT necessary BMT Patients in 2 of 4 study arms 30 days Prophylactic systemic anti- biotics or nonabsorbable antibiotics
  36. 36. • 8 non-RCTs  • アウトカム; 死亡率, 真菌感染率に有意差無し. Table 2. Characteristic of 8 nonrandomized controlled trials included in the meta-analyses. Authors, year of publication [reference] Location Outcome Clinical condition(s) of participants Therapy received Portion of study participants considered a Follow-up duration Additional therapy received Rodriguez et al., 1978 [23] b Houston, TX Fungal infection and death Acute leukemia Chemotherapy All 10 months to 4 years Oral antibiotics and systemic antibiotics Navari et al., 1984 [33] c Seattle, WA Fungal infection Aplastic anemia BMT Patients in 2 of 3 study arms 100 days None Rhame et al., 1984 [34] Minneapolis, MN Fungal infection All diseases that make BMT necessary BMT All Not mentioned Oral nonabsorbable antibiotics d Sherertz et al., 1987 [35] Gainesville, FL Fungal infection All diseases that make BMT necessary BMT All 150 days None Schmeiser et al., 1988 [30] e Ulm, Germany Death All diseases that make BMT necessary BMT All Not mentioned Total decontamination Gamillscheg et al., 1991 [31] Graz, Austria Death Aplastic and sideroblastic anemia; hematological and solid malignancies BMT All 10 months to 12 years Total decontamination Withington et al., 1998 [36] Christchurch, New Zealand Fungal infection All diseases that make BMT necessary BMT and chemotherapy Patients from 2 of 3 study periods Not mentioned Prophylactic intranasal amphotericin (selective) Oren et al., 2001 [37] Haifa, Israel Fungal infection AML and ALL Chemotherapy Patients in 2 of 3 study arms from 1 of 3 periods Not mentioned None NOTE. ALL, acute lymphatic leukemia; AML, acute myeloid leukemia; BMT, bone marrow transplantation. a For inclusion in the meta-analyses. b Patients were only randomized to be placed in a protected environment when a unit was available. If all units were occupied, patients were placed in hospital rooms with standard ventilation. Hence, this study was counted as a nonrandomized controlled trial. c Some of the patients who were included in the study were not randomized. d Received only by patients in the intervention group. e The study is an interventional trial. at::onJuly8,2013 http://jid.oxfordjournals.org/ Downloadedfrom アウトカム RR 死亡リスク(RCTs) 0.86[0.65-1.14] 死亡リスク(non-RCTs) 0.87[0.60-1.25] 真菌感染症リスク(RCTs) 0.57[0.13-2.53] 真菌感染症リスク(non-RCTs) 0.29[0.15-0.54]
  37. 37. • Lymphomaに対するPEPAのstudyは, (PEPA; protected environment-prophylactic Abx)  • N=58の小規模Studyのみ (Am J Med 1979; 66: 74 – 81.) • CHOP-Bleoを行い, PEPA群 vs Controlに割り付け比較(RCT). • 結果, Neutropeniaの頻度はPEPA群で有意に多い(255 vs 147d)が, 感染症合併率は2% vs 10%と有意にPEPA群で低いという結果. ChemoのDoseもPEPA群で増量可能であったが, 寛解率は有意差なかった. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2009) 63, Suppl. 1, i3–i13

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