Sm neurotransmisores

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SISTEMA LIMBICO_ GENERALIDADES

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Sm neurotransmisores

  1. 1. NEUROTRANSMISORES DEL SISTEMA LÍMBICO. HIPOCAMPO. GABA Y MEMORIA. SEGUNDA PARTE Eduardo Castro-Sierra*, Fernando Chico Ponce de León**, Luis Felipe Gordillo Domínguez***, Alison Portugal Rivera****SUMMARY Effect of µ-opioid receptors on hippocampal memory activity. Hippocampal µ-opioid receptors (MOR) have been involved in theAction of GABA agonists and antagonists on memory. The formation of memory associated with the abuse of opioid drugs.θ rhythm. Muscimol may directly alter memory. Recently, a When chronically activated, and during programmed drugmodified matching to position (MTP) paradigm was employed abstinence, MORs acutely modulate hippocampal synaptic plasticity.aimed at influencing the type of associations a rat may use to At the level of neuronal networks, MORs increase excitability ofsolve the task. The main behavioral manipulation was the area CA1 by means of a disinhibition of pyramidal cells. The specificapplication of a differential outcomes procedure (DOP). DOP inhibitory interneuronal subtypes which become affected byimplies correlating each event to be remembered with a different activation of MORs are not known. Nevertheless, not all subtypesreward condition. This procedure will result in the development are inhibited and some subtypes preferentially express theseof specific reward expectations which will in turn increase and receptors. In one study, the effect of activation of MORs onguide choice behavior. Such different reward expectations will not inhibitory patterns and propagation of excitatory activity in CA1be present when the reward assignation used is either common or of rat hippocampus was investigated through cortical images createdrandom (non-differential outcomes procedure, NOP). using voltage-sensitive dyes. Intraventricular infusion of muscimol or CSF in rats carrying MOR activation increased excitatory activity originated by theout a delayed MTP using either a MOP or an NOP protocol will increased stimulating input to stratum oriens (i.e., Schäffer collateralaffect both groups of rats, but the nature of the deficit will differ and commissural [SCC] fibers, as well as the retrograde pathway),depending on the reinforcement contingencies. Rats trained in to stratum radiatum (i.e., SCC fibers) and to stratum lacunosum-moleculareDOP will show general non-mnemonic damage independent of (i.e., the perforant pathway and the thalamus). Increased excitatorydelay, i.e., performance will be affected at all delay intervals activity was additionally facilitated by propagation through theemployed. On the contrary, rats trained in NOP will show delay- neural network of area CA1. This was observed as a proportionallydependent damage. This appears to demonstrate that muscimol greater increment of amplitudes of excitatory activity in sitesmay also have untoward memory effects, which further indicates distant from the originally evoked activity. Such facilitation wasthat activation of GABA receptors will affect a set of memory noted in excitatory activity propagating from three sites ofassociations and functions. stimulation. The increment and facilitation were prevented with Difficulties experienced in the past regarding LTP induction at GABAA receptor antagonists (bicuculline, 30 µM), but not withthe level of the CA3-CA1 synapse using time-based spike GABAB receptor antagonists (CGP, 10 µM). Besides, MORpresentation protocols have been disconcerting given the activation inhibited inhibitory post-synaptic potentials (IPSPs) inpreeminence of these synapses as a model system for the study of every layer of area CA1. These findings suggest that MOR-synaptic plasticity. Results previously discussed in experiments using originated suppression of GABA release to GABAA receptorspicrotoxin as a GABA inhibitor have suggested that such difficulties increases every type of input to pyramidal CA1 neurons andarise from the requirement that, for LTP to be induced, CA1 facilitates propagation of excitatory activity through the neuraldendrites must be persistently and totally activated. Doublets used network of area CA1.in this case represent a minimal burst, or level of post-synaptic Cannabis indica and memory. Cannabinoids (derived fromstimulation for LTP induction that subsumes greater depolarizations. Cannabis indica, or marihuana) disturb memory processes inIn vitro, synaptically induced bursts would correspond to mammalians. In spite of the fact that the neuronal cannabinoid CB1regenerative electrical events in apical dendrites of pyramidal receptor was identified several years ago, the neuronal networkneurons. The same requirements for dendritic activation would be mechanisms mediating these effects are still controversial. Tritium-satisfied in vivo during the θ rhythm, which is present during active labeled GABA-releasing experiments have been used to test forexploration. Therefore, GABA might serve as an engram modulator the localization of this receptor at a cellular and subcellular level inthrough the activation of the hippocampal θ rhythm. the human hippocampus. CB1 expression detected with this*Laboratorio de Psicoacústica y Fisiología Auditiva, Hospital Infantil de México Federico Gómez.**Laboratorio de Neuromorfología, Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente; Departamento de Neurocirugía, Hospital Infantil de MéxicoFederico Gómez.***Departamento de Neurocirugía, Hospital Infantil de México Federico Gómez.****Subdirección de Enseñanza, Hospital Infantil de México Federico Gómez.Salud Mental, Vol. 30, No. 5, septiembre-octubre 2007 47
  2. 2. technique is limited to hippocampal interneurons, most of which, con NOP mostrarán un daño que sí dependerá del retraso. Estoit could be determined, are cholecystokinin-containing basket parece demostrar que el muscimol también puede tener efectosneurons. The CB1-positive neuronal somata show immune staining adversos contra la memoria, lo que indica, además, que la activaciónof their cytoplasm, but not of their somatodendritic plasma de los receptores del GABA afectará a un conjunto de asociacionesmembrane. CB1-immunoreactive axonic terminals densely cover y funciones mnemónicas.the entire hippocampus and form symmetrical synapses, Las dificultades que se han tenido en el pasado para inducircharacteristic of GABAergic neuronal boutons. It could thus be LTP a nivel de la conexión CA3-CA1, a través de las colateralesobserved that WIN 55,212-2, a CB1-receptor agonist, considerably de Schäffer, con protocolos basados en el orden temporal dereduces the release of tritium-labeled GABA, and that this effect is presentación de los potenciales de acción, han sidopreventable using the receptor antagonist, SR 141716A. This single desconcertantes dada la preeminencia de estas sinapsis comopattern of expression and pre-synaptic modulation of GABA release sistema modelo para el estudio de la plasticidad sináptica. Lossuggests the existence of a preserved role of CB1 receptors in the resultados descritos anteriormente de experimentos que empleancontrol of inhibitory hippocampal networks responsible for the picrotoxina como inhibidor del GABA sugieren que estasgeneration and maintenance of fast and slow oscillation patterns. dificultades provienen del requerimiento de que, para que la LTPTherefore, a probable mechanism whereby cannabinoids could sea inducida, las dendritas de CA1 deberán estar persistente yaffect associational processes in memory might be a disturbance of totalmente activadas. Los “dobletes” usados en ese casosynchrony of rhythmical events in distinct neuronal populations. representarían a un séquito (“burst”) mínimo, o un nivel deGABA effects against aging. Certain components which estimulación post-sináptica para la inducción de LTP que resumierastimulate GABAergic neurotransmission might prevent the a mayores despolarizaciones. In vitro, los séquitos de potencialeshippocampal and striatal degeneration which typically appears with inducidos sinápticamente corresponderían a eventos eléctricosold age and causes memory deterioration. On using a 4-vessel regenerativos en las dendritas apicales de las neuronas piramidales.occlusion model in animals to study the effect of ischemia on Tales requerimientos para la activación dendrítica serían satisfechosexpression of GABAA receptor subunits, which are vulnerable in in vivo durante el ritmo θ, que se presenta durante la exploraciónregion CA1 and resistant in region CA3 of Ammon’s horn, an activa. Por lo tanto, el GABA podría servir como modulador delincrement in expression of GABAA2, GABAB2, GABAG2 units engrama a través de la activación del ritmo θ hipocámpico.and a decrement in expression of GABAA1 and GABAA3 subunits Cannabis indica y memoria. Los canabinoides (derivados de lain region CA3 were obtained. On the contrary, there was no change Cannabis indica, o marihuana) trastornan los procesos de memoriain region CA1 or the dentate gyrus under the same conditions. en los mamíferos. A pesar de que el receptor canabinoide neuro-These data speak in favor of the stimulation of type 2 receptor nal CB1 se identificó hace ya varios años, los mecanismos en lasGABAergic subunits which might protect certain hippocampal redes neuronales que median estos efectos son todavía motivo deareas against a harmful neurodegenerative effect, for example, of controversia. Se han usado experimentos de liberación de GABAmemory activities during old age. marcado con tritio para comprobar la localización de este recep- tor a nivel celular y subcelular en el hipocampo humano. La ex-Key words: γ-aminobutyric acid, agonists and antagonists, θ presión que se pudo detectar de CB1 con esta técnica estaba limi-rhythm, cannabinoids, aging, interneurons. tada a las interneuronas del hipocampo. Se determinó que la ma- yor parte de ellas eran neuronas en canasta que contenían cole- quistocinina. Los somas neuronales positivos a CB1 mostrabanRESUMEN tinción inmune en su citoplasma perinuclear, pero no en su mem- brana plasmática somatodendrítica. Las terminales axónicas in-Acción de distintos agonistas y antagonistas del GABA so- munorreactivas a CB1 cubrían densamente al hipocampo entero,bre la memoria. El ritmo θ. El muscimol puede alterar directa- y formaban sinapsis simétricas características de los botones neu-mente la memoria. Recientemente, se empleó un paradigma mo- ronales GABAérgicos. Se pudo así observar que WIN 55,212-2,dificado dirigido a equiparar una respuesta con una posición dada agonista del receptor CB1, reducía considerablemente la libera-(“matching to position”, MTP) con el fin de influenciar el tipo de ción del GABA marcado con 3H, y que este efecto era prevenibleasociaciones que una rata podría usar para resolver dicha tarea. La con el antagonista SR 141716A del receptor. Este patrón únicoprincipal manipulación conductual fue la aplicación de un proce- de expresión, y la modulación pre-sináptica de la liberación deldimiento de resultados diferenciales (DOP). El DOP implica co- GABA, sugieren la existencia de un papel conservado de los re-rrelacionar cada evento que deba ser recordado con una condi- ceptores CB1 en el control de las redes inhibitorias del hipocam-ción distinta de recompensa. Este procedimiento dará como re- po que son responsables de la generación y el mantenimiento desultado el desarrollo de esperanzas específicas de recompensa que patrones de oscilación rápidos y lentos. Por lo tanto, un mecanis-incrementarán y guiarán a la conducta selectiva. Tales esperanzas mo probable a través del cual los canabinoides llegarían a afectar a losdistintas de recompensa no se presentarán cuando sea empleada procesos de asociación en la memoria podría ser una alteración de launa asignación ya sea común o al azar de la recompensa (procedi- sincronía de eventos rítmicos en distintas poblaciones neuronales.miento de resultados no diferenciales, NOP). La infusión intraventricular de muscimol o de líquido Palabras clave: Acido γ-aminobutírico, memoria, agonistas y an-cefalorraquídeo (LCR) en ratas que ejecuten un MTP con retraso tagonistas, ritmo θ, receptores µ opiáceos, canabinoides, enveje-dentro de un protocolo de DOP o de NOP, dañará a ambos grupos cimiento, interneuronas.de ratas pero la naturaleza del déficit diferirá según lascontingencias de refuerzo. Las ratas entrenadas con DOPmostrarán un daño general, no mnemónico, independiente delretraso, esto es, el desempeño se afectará en todos los intervalos El muscimol puede, a su vez, alterar directamente lade retraso que se empleen. Por el contrario, las ratas entrenadas memoria. Recientemente, se empleó un paradigma48 Salud Mental, Vol. 30, No. 5, septiembre-octubre 2007
  3. 3. modificado dirigido a equiparar una respuesta con una El área septum medial/banda diagonal (MSDB), de laposición dada (“matching to position”, MTP) con el fin que se origina la vía septo-hipocámpica (figura 1), esde influenciar el tipo de asociaciones que una rata po- un punto crítico de los efectos mnemónicos de las dro-dría usar para resolver dicha tarea. La principal mani- gas muscarínicas. La infusión de agentes muscarínicospulación conductual fue la aplicación de un procedi- colinérgicos en la MSDB aumentará las capacidades demiento de resultados diferenciales (DOP). El DOP aprendizaje y memoria, y producirá en el hipocampoimplica correlacionar cada evento que deba ser recor- un ritmo θ continuo (con una frecuencia entre 4 y 8dado con una condición distinta de recompensa. Este hertzios, propia para la consolidación de la memoria).procedimiento dará como resultado el desarrollo de es- Los agonistas muscarínicos intraseptales también ali-peranzas específicas de recompensa que incrementarán y viarán la amnesia producida por la administración sis-guiarán a la conducta selectiva. Tales esperanzas distintas témica de antagonistas de los receptores muscarínicos.de recompensa no se presentarán cuando una asignación Se había considerado hasta el momento de la investiga-ya sea común o al azar de la recompensa sea empleada ción sobre este particular, que los mecanismos celula-(procedimiento de resultados no diferenciales, NOP) (11). res subyacentes a los efectos de los agonistas muscarí- La infusión intraventricular de muscimol o de líqui- nicos involucraban la excitación de las neuronas coli-do cefalorraquídeo (LCR) en ratas que ejecuten un MTP nérgicas septo-hipocámpicas, con la consecuente ele-con retraso dentro de un protocolo de DOP o de NOP, vación de acetilcolina en el hipocampo. Por medio dedañará a ambos grupos de ratas pero la naturaleza del una técnica fluorescente se visualizaron selectivamentedéficit diferirá según las contingencias de refuerzo. Las neuronas colinérgicas vivas, y se halló que los agonis-ratas entrenadas con DOP mostrarán un daño gene- tas muscarínicos no las excitaban; por el contrario, in-ral, no mnemónico, independiente del retraso, esto es, hibían a un subgrupo de éstas. En su lugar, las neuro-el desempeño se afectará en todos los intervalos de nas GABAérgicas septo-hipocámpicas se veían profun-retraso que se empleen. Por el contrario, las ratas en- damente excitadas por la muscarina. Así, el efecto detrenadas con NOP mostrarán un daño que sí depen- incremento de la cognición mnemónica producido porderá del retraso. Esto parece demostrar que el musci- las drogas muscarínicas en MSDB podría estar causa-mol también puede tener efectos adversos contra la do por mecanismos de desinhibición sobre vías inhibi-memoria, lo que indica, además, que la activación de torias, originados de un flujo aumentado en la víalos receptores del GABA afectará a un conjunto de GABAérgica septo-hipocámpica (16).asociaciones y funciones mnemónicas. La activación colinérgica que llega a sus propias me- tas celulares en el hipocampo puede iniciar y mantener oscilaciones en redes neurales y neuronales, tanto in vivo como in vitro. Sin embargo, el impacto de la modulación colinérgica sobre las propiedades oscilatorias de las in- terneuronas inhibitorias había permanecido hasta hace poco aún inexplorado. Por medio de registros con co- rriente atrapada (“current clamp”) en células íntegras de cortes hipocámpicos agudos, se investigó la influencia de la activación de los receptores acetilcolinérgicos mus- carínicos (mAChR) sobre las propiedades oscilatorias de las interneuronas del stratum oriens del área CA1 in vitro. En respuesta al ingreso oscilatorio de información por arriba del umbral, la activación a través de los mAChR’s causó un aumento de la confiabilidad y la pre- cisión de los potenciales producidos, y extendió el an- cho de banda al cual se sincronizaban las descargas de las interneuronas. Estos efectos por arriba del umbralFig. 1. Conexiones del septum medial/banda diagonal eran máximos a un ritmo de frecuencia θ lo que indica(MSDB) al hipocampo. El área MSDB, de la que se origina lavía septo-hipocámpica, es un punto crítico de los efectos que la activación de los mAChR’s sintoniza a las con-mnemónicos de las drogas muscarínicas. ductancias activas para que aumente la confiabilidad y Cuerpo calloso la precisión de las descargas en respuesta al ingreso de Hipocampo retrocomisural o hipocampo propiamentedicho información a ritmo de frecuencia θ. Así, la sintoniza-Σ Areas septales ción muscarínica de las propiedades oscilatorias intrín-β Bandeleta diagonal de Broca Comisura blanca anterior secas de las interneuronas sería un mecanismo novedo- Corteza temporal so crucial en la génesis del ritmo θ (6).Salud Mental, Vol. 30, No. 5, septiembre-octubre 2007 49
  4. 4. Las dificultades que se han tenido en el pasado para cilitó adicionalmente al propagarse por la red neuro-inducir LTP a nivel de la conexión CA3-CA1 a través nal del área CA1. Esto se observó en forma de unde las colaterales de Schäffer, con protocolos basados aumento proporcionalmente mayor de las amplitudesen el orden temporal de presentación de los potencia- de la actividad excitatoria en sitios que distaban deles de acción, han sido desconcertantes dada la pre- aquellos donde había sido originalmente provocada laeminencia de estas sinapsis como sistema de modelo actividad. Tal facilitación se notó en la actividad exci-para el estudio de la plasticidad sináptica. Los resulta- tatoria que se propagaba de los 3 sitios de estimula-dos descritos anteriormente de experimentos que em- ción. El aumento y la facilitación se prevenían con losplean picrotoxina como inhibidor del GABA sugieren antagonistas de los receptores de GABAA [bicuculina,que estas dificultades provienen del requerimiento de 30 micromolar (µM)], pero no con los antagonistas deque, para que la LTP sea inducida, las dendritas de los receptores de GABAB (CGP 55845, 10 µM). Ade-CA1 deberán estar persistente y totalmente activadas. más, la activación de los MOR’s inhibía a los potencia-Los “dobletes” usados en ese caso representarían a un les post-sinápticos inhibidores (IPSP’s) en todas las ca-séquito (“burst”) mínimo, o un nivel de estimulación pas del área CA1. Estos hallazgos sugieren que la su-post-sináptica para la inducción de LTP que resumiera presión por medio de los MOR’s de la liberación dea mayores despolarizaciones. In vitro, los séquitos de GABA a los receptores GABAA incrementa todos lospotenciales inducidos sinápticamente corresponderían ingresos de información a las neuronas piramidales dea eventos eléctricos regenerativos en las dendritas api- CA1 y facilita la propagación de la actividad excitato-cales de las neuronas piramidales (14). Tales requeri- ria a través de la red neuronal del área CA1.mientos para la activación dendrítica serían satisfechosin vivo durante el ritmo θ que se presenta durante la Daño al hipocampoexploración activa (2). Por lo tanto, el GABA podría Existe alguna evidencia que apoya la idea de que, aservir como modulador del engrama a través de la ac- pesar de que esta memoria dura por toda la vida, eltivación del ritmo θ¸ hipocámpico. hipocampo deja de tener un papel fundamental en la retención de la memoria declarativa después de unEfecto de los receptores µ opiáceos sobre la acti- período de consolidación. El daño al hipocampo ge-vidad mnemónica del hipocampo neralmente resulta en una profunda dificultad de for-Los receptores µ opiáceos del hipocampo (“hippocam- mar nueva memoria (amnesia anterógrada), y normal-pal µ-opioid receptors”, MOR) han estado implicados en mente también afecta el acceso a memoria previa alla formación de la memoria asociada con el abuso de daño (amnesia retrógrada).drogas opiáceas. Al ser activados en forma crónica, y A pesar de que el efecto retrógrado afecta a la memo-en el curso de la abstención programada de ingestión ria creada años atrás, puede a veces retenerse la viejade las drogas, los MOR’s modulan la plasticidad si- memoria. La capacidad de conservar la vieja memorianáptica hipocámpica en forma aguda. Al nivel de las parece indicar que la consolidación de la memoria a tra-redes neuronales, los MOR’s incrementan la excitabili- vés del tiempo involucra a la transferencia de ésta desdedad en el área CA1 por medio de la desinhibición de el hipocampo a otras áreas cerebrales. Sin embargo, estelas células piramidales. Se desconocen los subtipos in- efecto se refiere a memoria muy antigua, por lo que suterneuronales inhibitorios específicos que se vean afec- papel en la memoria vieja permanece en discusión.tados por la activación de los MOR’s. No obstante, no El daño al hipocampo no afecta a algunos aspectostodos los subtipos se inhiben y algunos subtipos inter- de la memoria, como la habilidad de tocar un instru-neuronales específicos expresan de modo preferencial mento musical (memoria de procedimientos, consoli-a estos receptores. En un estudio se investigaron, por dada en el estriado). También hay evidencia de que elmedio de imágenes de cortes cerebrales creadas con famoso paciente H. M., de Helen Milner, cuyos lóbu-tinciones sensibles al voltaje, el efecto de la activación los temporales fueron resecados bilateralmente para elde los MOR’s sobre los patrones de inhibición y la tratamiento de la epilepsia, retenía la memoria semán-propagación de la actividad excitatoria en el CA1 del tica o conceptual (9).hipocampo de la rata (7). La liberación de glucocorticoides y ácido glutámico La activación de los MOR’s aumentó la actividad está involucrada en la atrofia hipocámpica evidente enexcitatoria provocada por los ingresos de información pacientes con Síndrome de Estrés Post-traumáticoestimulante al stratum oriens [esto es, las vías colaterales (PTSD). Ciertos mecanismos glutamatérgicos activany comisurales de Schäffer (SCC), así como la vía anti- a la sintasa del óxido nítrico (NOS), mientras que eldrómica], al stratum radiatum (esto es, las SCC) y al stra- GABA puede inhibir tanto a la transmisión glutama-tum lacunosum-moleculare (SLM; esto es, la vía perforante térgica como a la nitrérgica. En ratas, el estrés provocay el tálamo). La actividad excitatoria aumentada se fa- un aumento en la actividad de NOS así como una re-50 Salud Mental, Vol. 30, No. 5, septiembre-octubre 2007
  5. 5. ducción en la densidad de los receptores de NMDA y han enfatizado clínicamente los efectos cognoscitivosde los niveles totales de GABA (3). De este modo, el del uso crónico de esta droga. Kolansky y Moore (5),papel del ácido nítrico en la toxicidad neuronal, y su por ejemplo, en un estudio crítico de 1971, consigna-regulación por ácido glutámico y GABA tiene impli- ron casos de adolescentes, adultos jóvenes y adultoscaciones importantes en la degeneración hipocámpica que habían usado marihuana en grandes dosis por lorelacionada con el estrés. menos dos veces por semana por más de un año. Ha- En el ser humano, el PTSD es usualmente un tras- bía en ellos síntomas cognoscitivos de respuestas men-torno crónico que seguidamente permanece refracta- tales y físicas apáticas y lentas, confusión mental, difi-rio al tratamiento farmacológico. La memoria de even- cultades con la memoria reciente e incapacidad de com-tos traumáticos, al estimular repetidamente al hipocam- pletar los pensamientos durante la comunicación ver-po y la amígdala (“kindling”), parece alterar a muchos bal. Estos síntomas comenzaban después del inicio delsistemas biológicos los que incluyen a las vías GA- uso de Cannabis y desaparecían después de 3 a 24 me-BAérgicas. La tiagabina, un inhibidor selectivo de la ses de abstinencia.recaptura del GABA, ha sido evaluada en el tratamien- A pesar de que el receptor canabinoide neuronal CB1to del PTSD. En un breve lapso, este fármaco mejoró se identificó hace ya varios años, los mecanismos quemarcadamente los síntomas del PTSD en 6 de 7 pa- median estos efectos en las redes neuronales son toda-cientes femeninas, y estas 6 pacientes fueron clasifica- vía motivo de controversia. La localización de los re-das ya sea como “muy mejoradas” o como “notable- ceptores se ha estudiado a nivel celular y subcelular enmente mejoradas” (15). Por lo tanto, la inhibición se- el hipocampo humano y de rata (figura 2), por mediolectiva de la recaptura del GABA parece ser una po- del empleo de tejidos de testigo post mortem o proce-sibilidad importante de tratamiento de ciertos trastor- dentes de lobectomías en el tratamiento de la epilep-nos traumáticos a nivel hipocámpico en los que se haya sia. Estos últimos tejidos también se han usado en ex-involucrada una alteración de la memoria. perimentos de liberación de GABA marcado con tritio (3H; isótopo radioactivo del hidrógeno con un protón yEfectos de la Cannabis indica dos neutrones en el núcleo, que decae a helio-3), paraLos canabinoides (derivados de la Cannabis indica, o comprobar las predicciones de los datos anatómicos.marihuana) trastornan los procesos de memoria en los La expresión que se pudo detectar de CB1 con estamamíferos (figura 2). Desde la primera mitad del siglo técnica estaba limitada a las interneuronas del hipo-XIX, J Moreau de Tours describió que la Cannabis campo. Se determinó que la mayor parte de ellas eranafectaba a la memoria reciente. Más recientemente, se neuronas en canasta que contenían colequistocinina.Fig. 2. Contenido de receptores canabinoides de CB1 en distintas áreas encefálicas. Imagen del cerebro de la rata marcadoautorradiográficamente con CP-55940, ligando agonista de alta afinidad de estos receptores. Las áreas marcadas son: elcerebelo, el núcleo entopeduncular, el hipocampo, la corteza frontal, el globo pálido y la substancia negra reticulada. (Véaseel Cuadro de Índice de Símbolos.) Corteza frontal Hipocampo retrocomisural, o hipocampo propiamente dicho Globo pálido Núcleo entopeduncular Substancia negra CerebeloSalud Mental, Vol. 30, No. 5, septiembre-octubre 2007 51
  6. 6. Los somas (cuerpos) neuronales positivos a CB1 mos-traban tinción inmune en su citoplasma perinuclear,pero no en su membrana plasmática somatodendríti-ca. Las terminales axónicas inmunorreactivas a CB1cubrían densamente al hipocampo entero, y formaban asinapsis simétricas características de los botones neu-ronales GABAérgicos. En los experimentos de liberación se emplearonmuestras de lobectomía temporal en humanos ya queeran similares a los tejidos en los testigos en cuanto ala distribución celular y subcelular de los receptoresCB1. Se pudo así observar que WIN 55,212-2, ago-nista del receptor CB1 (figura 3), reducía considera-blemente la liberación del GABA marcado con 3H, yque este efecto era prevenible con el antagonista SR141716A del receptor (4). Este patrón único de expre-sión, y la modulación pre-sináptica de la liberación delGABA, sugieren la existencia de un papel conservadode los receptores CB1 en el control de las redes inhibi- btorias del hipocampo que son responsables de la gene-ración y el mantenimiento de patrones de oscilaciónrápidos y lentos. Por lo tanto, un mecanismo probable Fig. 3. Canabinoides. Estructuras estereoquímicas de:a través del cual los canabinoides llegarían a afectar a a) ∆9-tetrahidrocanabinol (canabinoide natural en Canna-los procesos de asociación en la memoria podría ser bis sativa) b) Un agonista sintético de los receptores de CB1, WINuna alteración de la sincronía de eventos rítmicos en 55,2122.distintas poblaciones neuronales.Acción del GABA en el envejecimiento bre la memoria. Con el fin de localizar a los receptoresCiertos componentes que estimulan la neurotransmi- funcionales del ácido glutámico y el GABA en neuro-sión GABAérgica podrían prevenir la neurodegenera- nas individuales del hipocampo, se han efectuado ex-ción del hipocampo y el estriado que se presenta típi- perimentos de fotólisis, o liberación por acción lumí-camente con el envejecimiento, y que causa un dete- nica, de moléculas atrapadas (“caged”) de ácido glutá-rioro de la memoria. Al utilizarse un modelo de oclu- mico y GABA, en el curso de la medición de las co-sión de cuatro vasos sanguíneos en animales para es- rrientes eléctricas que resultan de la activación de lostudiar el efecto de la isquemia sobre la expresión de receptores liberados (10). En los neurotransmisoressubunidades receptoras de GABAA, las cuales son vul- liberados, las respuestas no serán espacialmente uni-nerables en la región CA1 y resistentes en la región formes y variarán de acuerdo con los receptores y lasCA3 del asta de Amón del hipocampo, se halló un neuronas. Cada región de las células piramidales enaumento en la expresión de las subunidades GABAA2, CA1 responderá a cualquiera de los dos neurotrans-GABAB2 y GABAG2, así como una disminución en la misores, y esta respuesta se volverá más densa confor-de las subunidades GABAA1 y GABAA3, en la región me se adentre más en las dendritas distales. Habrá gra-CA3 (12). Por el contrario, no había ningún cambio en dientes similares de respuesta al ácido glutámico den-la región CA1 o en el giro dentado del hipocampo en tro de las interneuronas del stratum radiatum, mientraslas mismas condiciones. Estos datos hablan a favor de que las respuestas al GABA se detectarán sólo en laque la estimulación de las subunidades receptoras región perisomática de las interneuronas. Estas varia-GABAérgicas del tipo 2 pueda proteger a ciertas áreas ciones regionales indican que existen metas selectivasdel hipocampo contra un efecto neurodegenerativo que de los receptores en las neuronas centrales, lo que po-lesióne la función de la memoria en el curso de la edad dría reflejar la existencia de un mecanismo de regula-avanzada. ción local de la eficacia sináptica. Las interacciones sinápticas mutuas entre las inter-Los receptores del GABA y las interneuronas hi- neuronas inhibidoras GABAérgicas parecen ser de vitalpocámpicas importancia en la generación de oscilaciones en dife-La distribución de los receptores funcionales de los rentes redes neuronales y en la codificación temporal deneurotransmisores es de importancia en el procesamien- información en el hipocampo. No obstante, hasta haceto de la información neuronal, y tendrá un efecto so- poco se desconocían las propiedades funcionales de la52 Salud Mental, Vol. 30, No. 5, septiembre-octubre 2007
  7. 7. transmisión sináptica entre las neuronas hipocámpicas. datos cercanos o remotos en la memoria (8). La reten-Se han efectuado registros de la actividad de las neuro- ción y el recuerdo de datos autobiográficos detalladosnas en canasta del giro dentado seguidos de análisis y vívidos parecen depender del sistema hipocámpico,microscópicos de las mismas (figura 4). Las corrientes no importa qué tanto tiempo antes se hayan adquirido.o conductancias post-sinápticas inhibidoras (IPSC) me- La memoria semántica, por otro lado, aparenta benefi-diadas por receptores del GABAA se elevarán y decae- ciarse de una contribución hipocámpica por algún tiem-rán rápidamente en las sinapsis entre neuronas en ca- po hasta el momento en el que pueda ser recordadanasta. Por otro lado, la transmisión sináptica en estas independientemente de la actividad de esta estructura.sinapsis presentará una depresión de la actividad poste- Aun así, la memoria semántica podrá tener elementosrior a la aplicación de pulsos pareados (PPD; pre-sináp- episódicos asociados con ella que continúen depen-tica), así como depresión a la aplicación de pulsos múl- diendo del hipocampo. En resumen, la evidencia exis-tiples repetidos. Además, el curso temporal de las IPSC’s tente actualmente sugiere de manera considerable queen las sinapsis entre neuronas en canasta y neuronas la función del hipocampo (y, posiblemente, de estruc-granulosas tardará el doble de aquel que exista en las turas límbicas o neocorticales relacionadas) sea el desinapsis entre neuronas en canasta, mientras que el gra- ayudar a codificar, retener y recordar experiencias, sindo de PPD será comparable (1). Así, cambios rápidos importar el tiempo que haya transcurrido desde que seen la conductancia en las sinapsis entre neuronas en presentaron los eventos referentes a experiencias de-canasta podrían promover las oscilaciones de alta fre- terminadas. De este modo, parece ser que dicha evi-cuencia que se observan en el giro dentado in vivo, y dencia favorece una teoría de trazos múltiples (MTT),afectar la actividad mnemónica normal. o de improntas mnemónicas de valencia diversa a lo largo de un período específico, sobre otros modelosNuevas directrices de consolidación tradicional que proponen que el hi-En un análisis de Squire, de 1992 (13), se consideraba pocampo es una estructura de memoria limitada en elque en ratas, monos y seres humanos se había podido tiempo para todo tipo de recuerdo. Tal teoría subrayallegar a un consenso en cuanto a que la función del la importancia de la actividad hipocámpica en diver-hipocampo, junto con la de estructuras relacionadas, sos mecanismos de memoria en los que el tiempo jue-era fundamental para la memoria declarativa (explícita ga un papel condicionado por las circunstancias, y deo relacional), la que él contrastaba con la no declarati- la atención con la que debe estudiarse dicha actividadva (implícita) que no requería del hipocampo, y que en patología amnésica anterógrada y retrógrada varia-este órgano funcionaba para enlazar temporalmente a da, con trastornos de memoria inmediata o tardía.todos aquellos sitios en la neocorteza que juntos re-presentaban a una memoria completa. No obstante,existe evidencia muy reciente, tanto de lesiones ence- REFERENCIASfálicas como de estudios neuroimagenológicos, delpapel del hipocampo en la retención y el recuerdo de 1. 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La McBAIN CJ: Muscarinic receptor activation tunes mousetransmisión sináptica en estas sinapsis se verá deprimida stratum oriens interneurones to amplify spike reliability. Jtanto después de la aplicación de pulsos pareados de esti- Physiol, 571:555-562, 2006.mulación (PPD; pre-sináptica) como después de la aplica-ción de pulsos múltiples repetidos de estimulación (MRPD; 7. McQUISTON AR, SAGGAU P: Mu-opioid receptorspost-sináptica). Asimismo, el tiempo de duración de la inhi- facilitate the propagation of excitatory activity of allbición entre interneuronas será más rápido que aquel entre anatomical layers. J Neurophysiol, 90:1936-1948, 2003.interneuronas y neuronas granulosas, lo que afectará la 8. MOSCOVITCH M, ROSENBAUM RS, GILBOA A, ADDISactividad mnemónica normal. DR y cols.: Functional neuroanatomy of remote episodic,Salud Mental, Vol. 30, No. 5, septiembre-octubre 2007 53
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