1 f.g. mecanismos generales de la accion de farmacos

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  • 1. Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 30/08/2011 20:01 1MECANISMOS GENERALES DE LA ACCION DE FARMACOSLa Farmacología es tan antigua como el hombre. Prueba de ello son:• Los documentos escritos en las paredes de las cavernas que habitó el hombre de Cro-Magnon hace más de 20.000 años atrás.• Los papiros médicos egipcios como el Papiro de Ebers hace más de 1.550 años a.C.En todo caso, las creencias de ese tiempo estaban bañadas por lo sobrenatural,hechicería, magia y brujería.¿y cómo se inicia? Se inicia con la observación empírica de los efectos curativosde algunos productos naturales y actualmente se define como aquella cienciaencargada del estudio de las interacciones de los Fármacos con los SistemasVivientes y las consecuencias de estas interacciones.FármacoEs cualquier sustancia química natural o sintética, simple o compuesta, capaz deproducir una alteración funcional en los seres vivientes.Cuando esta sustancia química produce una alteración funcional favorable para elorganismo, hablamos de Medicamento o Remedio.En cambio, aquellas que ejercen una acción desfavorable para el funcionamientodel organismo, se denominan Tóxicos o Venenos.Por lo tanto, dependiendo de la dosis, de la forma y de la circunstancia en que seadministre un fármaco, éste puede actuar como Medicamento o Tóxico.DrogaAunque corrientemente se usa como sinónimo de Fármaco o Medicamento comotambién para referirse a sustancias cuyo uso es ilícito; en el sentido estricto de lapalabra corresponde a un producto natural, poco elaborado que cumple con losrequisitos de Fármaco.Ejemplo: el Opio, del cual se extrae la Morfina.Para que un Fármaco pueda producir esta alteración funcional es necesario queeste Fármaco alcance una concentración adecuada en aquel lugar del organismodonde actúa o Sitio de acción, el cual puede estar localizado en el Efector o lejosde él.EfectorEs aquel componente celular, célula, tejido u órgano en el que se observa elEfecto Farmacológico, que corresponde al resultado final de la serie de cambiosbioquímicos y / o biofísicos iniciados por el fármaco.Esta alteración funcional se realiza a través de uno o más de los siguientesprocesos:1. Terapia de reemplazo: que consiste en la administración de una sustanciafisiológica por insuficiencia de ella en el organismo.Ejemplo: administración de Glucocorticoides en insuficiencia suprarrenal.2. Provocando la liberación de alguna sustancia fisiológica.Ejemplo: uso de Sulfonilureas, que estimulan la liberación de Insulina.3. Imitando la acción de un neurotransmisor fisiológico.Ejemplo: Metacolina, que imita la acción de la Acetilcolina.4. Inhibiendo la acción de un neurotransmisor fisiológico.Ejemplo: Atropina, que inhibe la acción de Acetilcolina.
  • 2. Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 30/08/2011 20:01 25. Administrando un antimetabolito.Antimetabolitos son análogos estructurales de metabolitos fisiológicos capacesde producir deficiencia de ese metabolito fisiológico en un sistema biológico.Ejemplo: administración de Análogos de Purina en el tratamiento del cáncer.6. Provocando antagonismo químico.Ejemplo: administración de Antiácidos para combatir la hiperacidez gástrica.7. Alterando las propiedades físico-químicas del medio en un áreadeterminada.Ejemplo: Diuréticos Osmóticos, que aumentan la diuresis aumentando la presiónosmótica del filtrado glomerular.MECANISMOS DE ACCION FARMACOLOGICAAl estudiar los mecanismos íntimos por los cuales los Fármacos producen unaalteración funcional en un ser viviente, encontramos que los fármacos presentandistinto grado de especificidad. Así, podemos distinguir 2 tipos de Fármacos:• Fármacos inespecíficos• Fármacos específicosFármacos inespecíficos:- Se administran en altas dosis (del orden de gramos) para producir un efectofarmacológico.- No existe una relación entre la estructura química del fármaco y su actividadfarmacológica.- Ejercen su efecto por medios físicos y / o químicos, ya sea, a nivel extracelular(Antiácidos), o bien, a nivel celular (Diuréticos Osmóticos).Fármacos específicos:- Se administran en bajas dosis (del orden de mg o mcg) para producir un efectofarmacológico.- Presentan una relación notable entre la estructura química del fármaco y suactividad farmacológica. Se demuestra por los cambios del efecto farmacológico almodificar radicales de la molécula del fármaco.Además, su efecto farmacológico puede ser bloqueado selectivamente poranálogos estructurales de la molécula.También se observa marcada diferencia entre sus estereoisómeros.- Ejercen su efecto farmacológico al interactuar con componentes especializadosde la célula que denominaremos Receptores Farmacológicos.ASPECTOS CUANTITATIVOS DE LA INTERACCION FARMACO – RECEPTOR.Existen muchos aspectos desconocidos de la interacción Fármaco – Receptor yproducción del efecto farmacológico. De ahí que para explicar los aspectoscuantitativos de esta interacción, tengamos que valernos de teorías.Introducción a las teoríasEl concepto de receptor farmacológico fue primeramente introducido por Langley(1905) quien estudiando a acción de la Nicotina en músculo estriado de batracioobservó que la contracción del músculo se producía sólo cuando este compuestoera aplicado en determinadas áreas de la superficie muscular. A raíz de estasexperiencias postuló la existencia de “Sustancias Receptivas” en aquellasregiones.
  • 3. Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 30/08/2011 20:01 3El término receptor farmacológico fue acuñado por Erlich (1913) cuandotrabajando con colorantes en microorganismos, observó que algunas células seteñían en diferentes formas y con distinta intensidad. Estas observaciones lesugirieron la posibilidad de desarrollar una teoría general para explicar la acciónselectiva del fármaco.Intentar establecer una teoría de interacción fármaco-receptor-efecto o un modeloque relacione la dosis administrada, o concentración del fármaco, con el efectoinducido es mucho más complejo que, por ejemplo, en enzimología, donde serelaciona la cantidad de producto con la cantidad de sustrato. En esta últimasituación, quien recibe la señal de entrada es la enzima y es esta misma quienentrega una señal de salida, el producto, de tal forma que la relación, en términosrelativos, es bastante directa.En el caso de la relación dosis-efecto la situación es un tanto diferente: quienrecibe la señal de entrada (F) es el receptor farmacológico y quien entrega laseñal de salida es un sistema efector, que puede ser una enzima, una proteínaque se fosforila, una membrana que altera su permeabilidad, hasta casos máscomplejos en que es una célula, un tejido o un órgano el que responde. ¿Quéeventos ocurren desde la interacción del fármaco con el receptor hasta larespuesta del efector? ¿De qué manera se acoplan estos dos procesos?En la mayoría de los casos se desconoce, y en las situaciones particulares que sesabe sobre los fenómenos bioquímicos que ocurren, no se pueden hacergeneralizaciones que permitan formular una teoría o un modelo a partir de éstas.Sin embargo, la intuición o la lógica nos dice que el sistema que acopla estos dosprocesos debe tener, entre otras, las características de un amplificador, puestoque en la interacción fármaco-receptor la cantidad de energía en juego no serelaciona directamente con las respuestas generadas por estos compuestosbioactivos que son los fármacos.A fin de formular un modelo o teoría, podemos partir de un concepto que estableceque si conocemos lo que sucede al comienzo y al final de un proceso podemosinferir lo que sucedió entre ellos. Esto puede no ser cierto en muchos casos perotendrá validez mientras pueda explicarnos nuestras interrogantes, predecirresultados, etc. En el instante que sea incapaz de ello, deberemos modificarlo yadaptarlo a los nuevos resultados y ajuste de nuestra data experimental.En resumen, con respecto a la interacción fármaco – receptor y producción delefecto farmacológico, debemos considerar: la concentración del fármaco, elreceptor específico (sistema discriminador), el acoplamiento FR-EFECTO oSistema Amplificador, y finalmente el sistema efector que nos dará la señal desalida.
  • 4. Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 30/08/2011 20:01 4TEORIA CLASICA, TEORIA DE LA OCUPACION DE LOS RECEPTORES OTEORIA DE CLARK.Basado en la similitud de la relación Sustrato – Enzima de Michaelis Menten, Clarkelaboró en 1926 un modelo matemático basado en los siguientes postulados: k1 ------> [S] + [E] [SE] -----> P <----- k2 k1 ------> [F] + [R] [FR] -----> -----> -----> -----> P <----- k21. La unión del fármaco con el receptor provoca una alteración en la función de lacélula y esta alteración va a perdurar mientras el fármaco permanezca unido alreceptor. El resultado final de esta alteración será el Efecto farmacológico.2. La unión del Fármaco al Receptor es esencialmente reversible.3. Todos los receptores de un mismo tipo son idénticos e igualmente accesibles alFármaco.4. Esta interacción Fármaco – Receptor está regida por la Ley de Acción de Masas(“la magnitud de la reacción es proporcional al producto de la concentración de losreactantes”) y por lo tanto, en estado de equilibrio se tiene:[F] [R] k1 = [FR] k2[F] [R] k2------------- = ------------- = KD[FR] k1KD = Constante de Disociación del Complejo Fármaco – Receptor.Si designamos por RT el número total de Receptores, tenemos: [RT] = [FR] + [R] => R = [RT] - [FR]Reemplazando el valor de R en la ecuación (1) puedo obtener que:[F] [R] [F] ([RT] - [FR])------------- = KD ⇒ ------------- ----------------- = KD [FR] [FR]
  • 5. Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 30/08/2011 20:01 5 [F] [RT] [F] [FR] - ------------- = KD ------------- [FR] [FR] [F] [RT] ------------- = KD + [F] [FR] [RT] KD + [F] -------- = ------------- [FR] [F] [FR] [F] -------- = ------------- (2) [RT] KD + [F]5. Además, esta Teoría supone que la magnitud del efecto es una funciónlineal de la concentración del Fármaco unido al Receptor.De tal manera que:La magnitud o intensidad del Efecto es proporcional a la cantidad de receptoresocupados por el Fármaco:E ≈ [FR] o E = k [FR]El Efecto Máximo se logra cuando el Fármaco se une u ocupa todos losReceptores:Emax ≈ [RT] o Emax = k [RT]Reemplazando en la Ecuación (2) tenemos:E [F]-------- = ------------- (3)Emax KD + [F] Emax [F]E = ------------- (4) KD + [F]Esta Ecuación describe con bastante aproximación, la curva hiperbólicarectangular (ver figura) que relaciona el efecto con la dosis.
  • 6. Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 30/08/2011 20:01 6La concentración necesaria para producir un 50% del Efecto Máximo (DE50: DosisEfectiva 50) es según esta teoría, igual al valor de la Constante de Disociación(KD) del Complejo Fármaco – Receptor. E50 [F]-------- = -------------Emax KD + [F] 1 [F]-------- = ------------- 2 KD + [F]2 [F] = KD + [F] [F] = KDSi uno grafica el Efecto versus el logaritmo de la Dosis obtiene una relación deforma sigmoidea, la cual ofrece varias ventajas sobre la anterior:- Permite representar un amplio rango de Dosis (En Farmacología, las Dosis, porlo general, se hacen variar en forma logarítmica).- Se obtiene una porción central relativamente recta con la cual es fácil trabajarestadísticamente. En esta porción central se ubica su centro de simetría, quecorresponde a la Dosis que produce un Efecto igual al 50% del Efecto Máximo(DE50).
  • 7. Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 30/08/2011 20:01 7- Permite comparar en mejor forma los distintos Fármacos. Así, por ejemplo, si seestudia un grupo de Fármacos cualitativamente iguales ( es decir, actúan en unmismo sistema efector y de un mismo tejido) y para cada uno se construye unacurva efecto versus el logaritmo de la dosis, obtengo una familia de curvasparalelas, en donde los Fármacos más potentes darán curvas desplazadas a laizquierda y los menos potentes, curvas desplazadas a la derecha.CRITICAS A LA TEORIA DE CLARK- Según esta teoría, la potencia relativa de los Fármacos que ocupan un mismotipo de Receptores es proporcional a su Afinidad, es decir, a la capacidad de lasmoléculas del Fármaco para unirse a las moléculas del receptor. Esta Afinidadcorresponde matemáticamente, al valor recíproco de la Constante deDisociación (1 / KD).- Según esta teoría, todos los Fármacos capaces de ocupar un mismo tipo deReceptores, deberían tener igual Efecto Máximo. Sin embargo,experimentalmente, esto no es así, ya que algunos Fármacos tienen sólo unporcentaje del Efecto Máximo.- No explica porqué algunos Fármacos se comportan como Agonistas y otroscomo Antagonistas.TEORIA DE LA OCUPACION DE LOS RECEPTORES MODIFICADA O TEORIADE ÄRIENS (1954)En la inducción del Efecto Farmacológico debemos distinguir 2 parámetros:Afinidad del Fármaco por los Receptores: similar al concepto de Clark.Actividad Intrínseca (α): es decir, la capacidad del Fármaco para inducir cambiosconformacionales en el receptor y / o vecindades suficientes como para producirun Estímulo Próximo (S). A este parámetro le asignó valores arbitrarios quefluctúan entre 0 y 1 y que son proporcionales al Efecto Máximo del Fármaco. Detal manera, que la Actividad Intrínseca de los Agonistas Parciales se calcula deacuerdo a los Agonistas Totales.Según estos 2 parámetros, los Fármacos se pueden clasificar en:Agonistas Totales: aquellos Fármacos que tienen Afinidad por los Receptores yuna Actividad Intrínseca igual a 1.Agonistas Parciales: aquellos Fármacos que tienen Afinidad por los Receptores yuna Actividad Intrínseca mayor que 0 pero menor que 1.Antagonistas Competitivos: aquellos Fármacos que tienen Afinidad por losReceptores y una Actividad Intrínseca igual a 0. K1 ------>[F] + [R] [FR] -----> -----> -----> S -----> E <----- K2
  • 8. Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 30/08/2011 20:01 8El Efecto Farmacológico es directamente proporcional al Estímulo Próximo (S).Por lo tanto, un Estímulo de una determinada magnitud dará siempre el mismoEfecto. E≈SLa magnitud o intensidad del Estímulo es directamente proporcional al producto dela Actividad Intrínseca de cada Fármaco por la fracción de Receptores ocupadospor éste: S = α [FR]De esto se deduce, que aquellos Fármacos que presentan una ActividadIntrínseca alta, ocuparán menos Receptores para producir un determinadoEstímulo Farmacológico y viceversa.Su Ecuación es la siguiente: α Emax [F]E = ------------- KD + [F]NICKERSON (1955)PROPUSO QUE EN ALGUNOS TEJIDOS EXISTIRIA UN EXCESO DERECEPTORES A LOS CUALES DENOMINO RECEPTORES DE RESERVA.El efecto máximo en el sistema receptor – efector puede ser producido por unagonista total ocupando sólo una fracción de la cantidad total de receptores.TEORIA DE STEPHENSON (1.956)La relación entre el efecto (E) y el estímulo (S) es una función desconocida y nonecesariamente lineal:Existe una relación lineal entre el estímulo (S) y el producto de la eficacia (e) por lafracción de receptores ocupados por el agonista (FR/RT): [FR] [F]S = e [FR] = e ------------- = e ------------- [RT] KD + [F]E [F]--------- = f e --------------EMAX KD + [F]
  • 9. Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 30/08/2011 20:01 9La eficacia al igual que la actividad intrínseca (α) de Äriens corresponde a lacapacidad del fármaco para iniciar una respuesta después de unirse al receptor ycorresponde a la sumatoria de las eficacias de cada unión fármaco – receptor deun tejido:e = Σ e1+e2+e3…enSin embargo, no son sinónimos. Teóricamente es posible que 2 agonistas totalesposean iguales actividades intrínsecas y diferentes eficacias, dependiendo de lacantidad de receptores de reserva de cada uno de ellos en un determinado tejido.Para Stephenson:Agonista Total es aquel fármaco que debido a su alta eficacia produce larespuesta máxima del sistema – efector y que pueden tener receptores dereserva.Agonista Parcial es aquel fármaco que debido a su baja eficacia produce unarespuesta máxima inferior a la posible de obtener en el sistema – efector ypara ello necesita, obligatoriamente, ocupar la totalidad de los receptores deese sistema – efector.TEORIA DE FURCHGOTT (1.966)Debido a la diferente cantidad de receptores presentes en los distintos tejidos, laeficacia (e) de Stephenson no era un parámetro intrínseco del fármaco ya quevariaba según el tejido en el cual estuviera interactuando el mismo sistemafármaco – receptor.Para subsanar este problema, Furchgott introdujo el término eficacia intrínseca( ε ): eε = -------------- [RT]La eficacia intrínseca corresponde a la actividad estimulante de una molécula delagonista cuando interactúa con un receptor y por lo tanto, no varía de un tejido aotro. EMAX [F]E = f ε ---------------- KD + [F]
  • 10. Dr. SERGIO CASTILLO SUAZO 30/08/2011 20:01 10CARACTERISTICAS DEL RECEPTOR FARMACOLOGICO- Es una macromolécula de naturaleza proteica, que posee grupos específicoscapaces de reconocer químicamente a algunas moléculas de sustanciasendógenas y / o fármacos.- La especificidad y función de estos grupos está determinada genéticamente.- La unión del fármaco al receptor produce un cambio de estado o de forma(cambio conformacional) en el receptor, en la vecindad de él o en ambos, lo cualinicia una cadena de eventos que conducen finalmente a lo que llamamosRespuesta o Efecto Farmacológico.- La unión del fármaco al receptor no implica cambios químicos en el fármaco.De esta manera, el Receptor Farmacológico cumple 2 funciones distintas:- Reconocimiento específico de una sustancia.- Inicio de un evento bioquímico y / o biofísico que a través de la función deacoplamiento lleva a la respuesta característica de la célula.