TEMA 17. Metabolismo del glucógeno.                    Importancia y función del glucógeno. Degradación del glucógeno:    ...
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COMPARACIÓN DE LAS FUNCIONES DEL                            GLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULAR                  GLUCÓGENO HEPÁT...
Estructura del Glucógeno                                            (α 1 6)                                               ...
GLUCOGENOLISIS                                                                 Enlace                                     ...
GLUCÓGENO FOSFORILASA    Ser-14                                                               Ser-14                      ...
REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (II) B) HÍGADO. Objetivo: mantener la [glucosa] constante en sangre  A ) REGULACIÓN...
DEGRADACIÓN Y BIOSÍNTESIS DEL                                         GLUCÓGENO     Glucogenolisis                        ...
Glucógeno sintasa              UDP-glucosa                               Glucógeno         Glucógeno (n)                  ...
ACCIÓN DE LA ADRENALINA Y EL GLUCAGÓN SOBRE EL                                 METABOLISMO DEL GLUCÓGENO                  ...
INSULINA, GLUCAGÓN Y ADRENALINA en el metabolismo glucídico                                           GLUCOSA             ...
Principales enfermedades de depósito del glucógeno                                                                  Fundam...
FIN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO                                         25TEMA 17
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  1. 1. TEMA 17. Metabolismo del glucógeno. Importancia y función del glucógeno. Degradación del glucógeno: glucógeno fosforilasa, enzima desramificante. Biosíntesis del glucógeno: glucógeno sintasa, enzima ramificante. Regulación hormonal y alostérica. Regulación diferencial en tejido muscular y hepático. Control coordinado de la síntesis y degradación del glucógeno. Algunos transtornos del metabolismo glucídico. BIOQUÍMICA-1º de Medicina Departamento de Biología Molecular M. Dolores Delgado IMPORTANCIA Y FUNCIÓN DEL GLUCÓGENO • Forma de almacenamiento de glucosa fácilmente movilizable • El exceso de glucosa de la dieta se almacena como glucógeno. Se moviliza cuando surge una necesidad: actividad muscular, entre comidas (reserva energética 12 - 24 h) • Se encuentra en el citosol: gránulos de 10-40nm. Contiene las enzimas para su degradación y biosíntesis y las enzimas reguladoras. • Lugares principales de almacenamiento: hígado y músculo esquelético • Funciones diferentes: regular el nivel de Glucosa en sangre (hígado) y suministrar glucosa para la actividad muscular vigorosa (músculo) • Existen defectos enzimáticos congénitos que alteran el metabolismo del glucógeno: enfermedades de almacenamiento del glucógeno 2TEMA 17
  2. 2. EL CONTENIDO DE GLUCÓGENO DEL HÍGADO VARÍA A LO LARGO DEL DÍA Gránulos de glucógeno 3 TEMA 17 FUNCIONES DEL GLUCÓGENO EN HÍGADO Y MÚSCULO GLUCÓGENO GLUCÓGENO Glucosa-1-P Glucosa-1-P Glucosa-6-P Glucosa-6- Glucosa-6-P fosfatasa Glucosa GLUCOLISIS Gluconeogénesis ATP CO2 Glucosa en Lactato sangreMÚSCULO HIGADO 4 TEMA 17
  3. 3. COMPARACIÓN DE LAS FUNCIONES DEL GLUCÓGENO HEPÁTICO Y MUSCULAR GLUCÓGENO HEPÁTICO GLUCÓGENO MUSCULAR Función Mantenimiento de la concentración Combustible de reserva para la de glucosa en sangre contracción muscular principal Utilizado como combustible para Ninguna, el músculo carece de Otras cualquier tejido: el hígado contiene glucosa- 6- fosfatasa y la glucosa-6-P Funciones glucosa-6-fosfatasa que desfosforila no puede abandonarlo. la Glu y permite que salga a sangre. Aprox. 1-2% del peso del músculo Depósitos Aprox. 10% del peso del hígado. (pero tenemos mucha más masa Sólo duran 12-24 h durante el ayuno muscular, por lo que hay el doble de glucógeno que en el hígado) El glucagón y la adrenalina La adrenalina estimula la Control estimulan la glucogenolisis. glucogenolisis hormonal La insulina estimula la síntesis La insulina estimula la síntesis 5TEMA 17 DEGRADACIÓN Y BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO Glucogenolisis GLUCÓGENO Glucogenogénesis Glucógeno Pi sintasa + Enzima Glucógeno ramificante fosforilasa + Enzima UDP-Glucosa desramificante UDP-glucosa pirofosforilasa UTP Glucosa-1-P Fosfoglucomutasa Glucolisis, Glucosa-6-P otras vías Glucosa-6- fosfatasa Hexoquinasa músculo Pi Glucosa OJO, solo ATP Glucoquinasa en hígado hígado Glucosa 6TEMA 17
  4. 4. Estructura del Glucógeno (α 1 6) (α 1 4) 7TEMA 17 HIDROLISIS Y FOSFOROLISIS HIDROLISIS: Digestión de polisacáridos y disacáridos H2O + OH HO FOSFOROLISIS: Movilización del glucógeno intracelular Pi + O P HO 8TEMA 17
  5. 5. GLUCOGENOLISIS Enlace (α 1 6) Glucógeno Glucógeno Pi 1. FOSFOROLISIS fosforilasa Glucosa-1-P 4. fosfogluco 2. ACTIVIDAD mutasa Enzima desramificador TRANSFERASA Glucosa-6-P 3. ACTIVIDAD Enzima desramificador DESRAMIFICANTE “Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. Polímero (α1 4) sin ramificaciones, sustrato para la acción posterior de la 9TEMA 17 fosforilasa REGULACIÓN DE LAS RUTAS METABÓLICAS Objetivos: •Que la velocidad de la vía esté adaptada a las necesidades de la célula •Que las vías de síntesis y degradación no estén activas a la vez Mecanismos: •Enzimas alostéricos (segundos o menos) •Regulación hormonal (segundos a minutos) •Regulación genética (horas) Generalidades: •Las enzimas reguladoras catalizan reacciones irreversibles •Las primeras reacciones de la ruta metabólica suelen estar reguladas • Las isoenzimas específicas de tejido permiten regulación diferencial en los distintos órganos •Las enzimas reguladoras catalizan etapas limitantes de la ruta •Muchas rutas tienen regulación por retroalimentación (inhibición por producto final) •La regulación hormonal integra las rutas en los distintos tejidos •Las hormonas regulan el metabolismo por • cambios en el estado de fosforilación de las enzimas • o cambios en la regulación genética (inducción o represión génica) 10TEMA 17
  6. 6. GLUCÓGENO FOSFORILASA Ser-14 Ser-14 "Biochemistry" 2nd ed. Garrett, R.H. and Grisham, C.M. Saunders College Publishing. 1999. Proteína fosforilada Ser ADP fosfatasa H2O quinasa Modificación covalente Pi ATP reversible: Proteína no fosforilada Ser-OH fosforilación/desfosforilación 11 TEMA 17 REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (I) A) MÚSCULO. Objetivo: producción de ATP vía glucolisis A ) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN COVALENTE C ) REGULACIÓN ALOSTÉRICA Forma b (poco activa) Forma a (activa) p p Fosforilasa bFosforilasa a quinasa 2 AMPfosfatasa 2 ADP 2 AMP AMP AMP 2 Pi 2 ATP Forma b activa) AMP = ACTIVADOR ALOSTÉRICO Forma b (poco activa) ATP = INHIBIDOR ALOSTÉRICO B ) REGULACIÓN HORMONAL ADRENALINA Cascada de fosforilaciones Forma a (activa) 12 TEMA 17
  7. 7. REGULACIÓN DE LA GLUCÓGENO FOSFORILASA (II) B) HÍGADO. Objetivo: mantener la [glucosa] constante en sangre A ) REGULACIÓN POR MODIFICACIÓN C ) REGULACIÓN ALOSTÉRICA COVALENTEIGUAL QUE EN EL MÚSCULO Forma a (activa) p p p p Fosforilasa b quinasa Forma aFosforilasa a (activa)fosfatasa 2 ADP 2 GLU 2 Pi 2 ATP p p Forma b (poco activa) GLU GLU B ) REGULACIÓN HORMONAL fosfatasa 2 Pi GLUCAGÓN Cascada de fosforilaciones Forma b (poco GLU GLU activa) Forma a (activa) GLUCOSA = INHIBIDOR ALOSTÉRICO 13 TEMA 17 ACCIÓN DE LA ADRENALINA Y EL GLUCAGÓN SOBRE EL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO ADRENALINA GLUCACÓN 1x (músculo e (solo en hígado) hígado) Adenilato ciclasa AC C R cAMP ATP PKA C R 10x C C PKA PKA cAMP C C ATP P P fosforilasa ATP quinasa fosforilasa 100x Glucógeno Glucógeno sintasa quinasa sintasa ATP Glucógeno GLUCOGENOGENESIS P fosforilasa b Glucógeno 1000x fosforilasa a GLUCÓGENO GLUCOSA-1-P 10000x GLUCOGENOLISIS 14 TEMA 17
  8. 8. DEGRADACIÓN Y BIOSÍNTESIS DEL GLUCÓGENO Glucogenolisis GLUCÓGENO Glucogenogénesis Glucógeno Pi sintasa + Enzima Glucógeno ramificante fosforilasa + Enzima UDP-Glucosa desramificante UDP-glucosa pirofosforilasa UTP Glucosa-1-P Fosfoglucomutasa Glucolisis, Glucosa-6-P otras vías Glucosa-6- fosfatasa Hexoquinasa músculo Pi Glucosa OJO, solo ATP Glucoquinasa en hígado hígado Glucosa 15TEMA 17 Biosíntesis del glucógeno Glucosa Gluconeogénesis (dieta) HK, GK Glucosa-6-P fosfoglucomutasa 1. INICIACIÓN Glucosa-1-P UTP UDP-Glucosa- ΔGº’= -25kJ/mol pirofosforilasa 2Pi PPi pirofosfatasa UDP-Glucosa (Glucosa)n 2. ELONGACIÓN Glucógeno sintasa UDP (Glucosa)n+1 Enzima ramificante 3. RAMIFICACIÓN (glucosiltransferasa) GLUCÓGENO 16TEMA 17
  9. 9. Glucógeno sintasa UDP-glucosa Glucógeno Glucógeno (n) sintasa a Glucógeno (n+1) “Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. 17TEMA 17 Enzima ramificante 7 resíduos de Glu Enzima ramificante “Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. 18TEMA 17
  10. 10. ACCIÓN DE LA ADRENALINA Y EL GLUCAGÓN SOBRE EL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO ADRENALINA GLUCACÓN (músculo e (solo en hígado) hígado) Adenilato ciclasa AC C R cAMP ATP PKA C R C C PKA PKA cAMP C C ATP P P fosforilasa ATP quinasa Glucógeno fosforilasa Glucógeno quinasa sintasa sintasa ATP Glucógeno GLUCOGENOGENESIS fosforilasa b P Glucógeno fosforilasa a GLUCÓGENO GLUCOSA-1-P GLUCOGENOLISIS 19TEMA 17 ALGUNOS EFECTOS DE LA INSULINA1. Estimulación por insulina de la captaciónde glucosa (músculo, adipocitos) 2. Insulina activa la glucógeno sintasa via PKB---GSK3, ver temas 29 y 30 GLUT4 “Lehninger Principios de Bioquímica", 4ª ed. Nelson, D.L. y Cox, M.M. Omega. 2006. 20TEMA 17
  11. 11. INSULINA, GLUCAGÓN Y ADRENALINA en el metabolismo glucídico GLUCOSA GLUCAGÓN Movilización de combustibles en respuesta a baja [GLU] en sangre INSULINA ADRENALINA Anabolizante en respuesta a Movilización de combustibles en alta [GLU] en sangre respuesta a estrés o emergencia GLUCAGÓN ADRENALINA INSULINA FUENTE Células pancreáticas α Médula adrenal Células pancreáticas β DIANA Hígado Músculo> Músculo, Hígado Hígado,adipoc . EFECTOS: •Glucogeno lisis •Síntesis de glucógeno •Fructosa 2,6-BP •gluconeo génesis 21TEMA 17 22TEMA 17
  12. 12. Principales enfermedades de depósito del glucógeno Fundamentos de Bioquímica Metabólica 23TEMA 17 INTOLERANCIA A LA LACTOSA Déficit de Lactasa: Lactosa Glu + Gal GALACTOSEMIA Déficit de enzimas del metabolismo de la galactosa (uridil transferasa, galactoquinasa, UDP-Glucosa epimerasa) 24TEMA 17
  13. 13. FIN DEL METABOLISMO DEL GLUCÓGENO 25TEMA 17

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