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Temario farmacología
 

Temario farmacología

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Este es el compendio de los resumenes de los temas para farmacología II

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    Temario farmacología Temario farmacología Document Transcript

    • FARMACOLOGÍA II Temario I parcial Quimioterapia antiinfecciosa FCM-UNAH Contenido obtenido de: “Bases farmacológicas de la terapéutica – Goodman y Gilman, 11 edición”; resumido por alumnos de 4to año de medicina, farmacología II, catedrática: Dra. Iris Gonzalez.
    • Penicilinas, Cefalosporinas y Otros Antibióticos Lactámicos β Los antibióticos lactámicos β comparten una estructura común y el mismo mecanismo de acción, inhiben la síntesis de la pared celular bacteriana formada por péptidoglucanos. Los lactámicos β comprenden: Las penicilinas y cefalosporinas. Los mecanismos de resistencia contra estos antibióticos comprenden no solo la producción de lactamasas β que destruyen los antibióticos, sino también la modificación o adquisición de proteínas nuevas fijadoras de penicilina y la reducción de la penetración o emisión (eflujo) activa del fármaco. Penicilinas Constituyen uno de los grupos de antibióticos de mayor importancia. Los miembros de este grupo constituyen los fármacos más indicados contra un gran número de enfermedades infecciosas. Historia Mientras estudiaba una variante de estafilococos, Alexander Fleming observó que un moho que contaminaba uno de sus cultivos producía lisis de las bacterias que estaban junto a él. El moho en cuestión pertenecía al género Penicillum, por lo que Fleming dio el nombre de penicilina a la sustancia antibacteriana. En 1942, en Estados Unidos se logro contar con 122 millones de U de penicilina y los primeros estudios en el ser humano se realizaron en Yale University y la Mayo Clinic con resultados extraordinarios. Propiedades Químicas La estructura básica de las penicilinas incluye un anillo de tiazolidina unido a otro anillo lactámico β que está conectado con una cadena lateral (R). El propio núcleo de penicilina es el elemento estructural fundamental de la actividad biológica; la transformación metabólica o la alteración química de esta parte de la molécula hacen que se pierda toda acción bacteriana importante. La cadena lateral es la que rige muchas de las características antibacterianas y farmacológicas de un tipo particular de penicilina. Penicilinas Semisintéticas El descubrimiento de que el ácido 6-aminopenicilánico podía obtenerse de cultivos de P. chrysogenum, permitió obtener penicilina semisintética. Este ácido se produce en gran cantidad con el auxilio de una amidasa de P. chrysogenum; dicha enzima rompe la unión peptídica que une la cadena lateral de penicilina al ácido 6-aminopenicilánico. Pueden agregarse cadenas laterales que modifican la sensibilidad de los compuestos a enzimas inactivadoras y que cambian la actividad antibacteriana y las propiedades farmacológicas del producto.
    • Mecanismo de Acción de las Penicilinas Los antibióticos lactámicos β destruyen bacterias sensibles. Las paredes de las bacterias son esenciales para su proliferación y desarrollo normales. El péptidoglucano es un componente heteropolimérico de la pared bacteriana que le da su estabilidad mecánica rígida, gracias a su estructura en forma de entramado. En microorganismos grampositivos, la pared tiene 50 a 100 moléculas de espesor, mientras que las gramnegativas solo son de una a dos moléculas. El péptidoglucano posee cadenas de glucano que son cordones lineales de dos aminoazúcares alternantes (N-acetilglucosamina y ácido N-acetilmurámico) que están entrecruzadas por cadenas peptídicas. Mecanismos de resistencia bacteriana a penicilinas y cefalosporinas. Los microorganismos pueden presentar resistencia intrínseca por diferencias estructurales de las proteínas fijadoras de penicilinas. Los antibioticos lactamicos inhiben PBP diferentes en una sola bacteria, razón por la cual debe disminuir la afinidad de las PBP del microorganismo para que adquiera resistencia. Las PBP alteradas con menor afinidad por algunos antibióticos se adquieren por recombinación homologa entre genes de PBP en diferentes especies bacterianas. Otros casos de resistencia bacteriana a antibióticos lactamicos β son causados por la incapacidad del compuesto para penetrar en su sitio de acción: Ciertas bacterias gram + poseen capsulas de polisacáridos que se encuentran fuera de la pared celular pero no son obstáculo para los lactamicos β, mientras que las gram – tienen una estructura mas compleja (membrana interna, membrana externa, lipopolisacaridos y capsula) lo que hace una barrera impenetrable para algunos antibióticos. No obstante, algunos antibióticos difunden por los canales acuosos de la membrana externa formado por porinas, como es el caso de las amino penicilinas y algunas cefalosporinas. Las bombas de flujo de salida sirven como otros mecanismo de resistencia, al eliminar el antibiótico de su sitio de acción antes que pueda actuar. Las bacterias también tienen enzimas que destruyen los antibióticos lactamicos β. L as lactamasas β se dividen en cuatro clases: de la A a la D. • Clase A: comprenden las de amplio espectro y degradan penicilinas, algunas cefalosporinas. La clase A y D son inhibidas por inhibidores de lactamasa β como clavulanato y tazobactam. • La clase B destruyen a todos los antibioticos lactamicos β con excepción de aztreonam. • La clase C: son activas contra las cefalosporinas. • La clase D: comprenden las enzimas que degradan cloxacilina. Las lactamasas producidas por las bacterias gram + en su gran mayoría son penicilinasas. Las codificadas por las gram - pueden hidrolizar tanto penicilinas como cefalosporinas. Otros factores que inciden en la actividad de los antbioticos lactamicos β. El numero de bacterias y la duración de la infección, Mayor concentración de organismos resistentes, La cantidad de lactamasa β producida, Fase de crecimiento del cultivo son los factores que intervienen, por eso es importante saber en que fase de cultivo se encuentran ya que si están en la fase estacionaria será poco o nada el efecto. La presencia de proteínas y otros constituyentes del pus, el pH bajo o la reducida presión de oxigeno no disminuyen en grado apreciable la capacidad de los antibioticos.
    • CLASIFICACION DE LAS PENICILINAS Y RESUMEN DE SUS PROPIEDADES FARMACOLOGICAS Es útil clasificar las penicilinas según su espectro de actividad antimicrobiana: Penicilina G y V. Son activas con cepas sensibles de cocos gram + pero hidrolizadas por penicilinasas, por eso son ineficaces para S. aereus Penicilinas resistentes a penicilinasas (meticilina, nafcilina, oxacilina, cloxacilina). Generan efectos menos potentes contra microorganismos sensibles a penicilina G pero son eficaces contra S. aereus Aminopenicilinas (amoxicilina, ampicilina). Abarca tambien microorganimos gram negativos por eso se conocen como de amplio espectro Penicilinas contra Pseudomonas (Carbenicilina y ticaricilina) son menos eficaces que la ampicilina contra cocos gram + y menos activos que la piperacilina. Mezlocilina, Azlocilina y piperacilina. Actividad contra Pseudomonas, Kleibsiella y algunos otros gram -. Despues de que se ingieren las penicilinas se absorben y se distribuyen ampliamente por todo el cuerpo. Se alcanzan pronto concentraciones terapéuticas en tejidos y secreciones (sinoviales, pleural, pericardico, bilis). Su concentraciones están reducidas en secreciones prostáticas, tejido cerebral y liquido intraocular. Son eliminadas con rapidez por filtración glomerular y secreción tubular y su vida media es breve. Penicilina “G” y “V” La penicilina “G” (benzilpenicilina) y “v” (derivado fenoximetilico) son muy semejantes. La penicilina “G” es de 5 a 10 veces mas activa contra especies de neisseria, estreptococos, staphylococos, meningococos y el treponema pallidum entre otros. En cuanto a la resistencia ante esta penicilina tenemos, enterococos, algunos estreptococos (Viridians, neumoniae), staphylococos epidermis y bacteroides fragiles. Absorción • La administración de la penicilina “G” es oral, esta es destruida por el pH estomacal y su concentración máxima llega en aproxidamente 30 a 60 minutos (400,000 u) y la comida puede interferir con la absorción. (2H después de comer). • La administración oral de penicilina “V” es más estable con respecto al PH con una dosis estándar de 500mg. • La administración parenteral de penicilina “G” alcanza sus concentraciones máximas en 15 o 30 minutos luego de la inyeccion intramuscular. Para mayor vida media se utiliza el probenecid o se utilizan las penicilinas “G” benzatinica o “G” procainica por su larga duracion y lenta eliminación.
    • Distribución • El 60% de la penicilina “G” en plasma se liga de manera reversible a la proteina albumina y aparece en multiples órganos (riñon, intestino, higado). • En cuanto al liquido cefaloraquideo puede penetrar a el la penicilina si existe inflamación las meninges o una de estas capas. • El probenecid aumenta las concentraciones el LCR y penetra mediante transporte activo. Excreción La penicilina “G” se excreta por via renal y pequeñas fracciones por la bilis y otras vías; en promedio en 60 min se elimina por a orina la penicilina “G” y el resto se metaboliza en acido peniciloico, en el cual el 90% es tubular y el 10% es glomerular. La anuria incrementa la hemivida de la penicilina “G” de un valor de 0.5 a 10 Horas. La dosis adecuada en la mayoría de los tratamientos en que se aplica es de 1.5 millones de unidades internacionales cada 8 a 12 horas, pero para que esto suceda es vital el buen funcionamiento renal. Aplicaciones Terapéuticas. Infecciones por Neumococos. Neumonía Neumológica El tratamiento de la neumonía neumococica se debe realizar con alguna cefalosporina de tercera generación o administrando entre 20 y 24 millones de U/Día de penicilina G a través de una solución intravenosa hasta que exista certeza o sea muy probable que la cepa aislada es sensible a la penicilina. En la terapéutica parenteral contra cepas sensibles de estos microorganismos, se prefiere emplear penicilinas G o G procainica. El tratamiento ha de continuarse durante siete a 10 días, que incluyen tres a cinco días después de que la temperatura se normalizó. Meningitis Neumológica La meningitis de este tipo: debe tratarse con una combinación de vancomicina y una cefalosporina de tercera generación, mientras no se corrobore que el neumococo patógeno es sensible a la penicilina. La terapéutica recomendada es de 20 a 24 millones de U/día de penicilina G, por goteo intravenoso constante. El tratamiento dura casi siempre 14 días. Infecciones Estreptocócicas Faringitis Estreptocócica Trastorno más común producido por Estreptococos pyogenes. El método preferente consiste en la administración oral de 500 mg de penicilina V cada 6 horas, durante 10 días. Se obtienen resultados igual de satisfactorios con la administración intramuscular de 600 000 U de penicilina G procaínica, una vez al día, por 10 días, o mediante inyección única de 1.2 millones de U de penicilina G benzatínica.
    • Choque tóxico estreptocócico y fascitis necrosante. La administración de penicilina combinada con clindamicina (para reducir la síntesis de toxinas). Infecciones causadas por otros estreptococos. Los estreptococos viridans constituyen la causa más común de endocarditis infecciosa. El tratamiento recomendado para endocarditis enterocócica sensible a penicilina y a aminoglucósidos consta de 20 millones de U de penicilina G o 12 gramos de ampicilina/día, administrados por vía intravenosa en combinación con dosis bajas de gentamicina. Infecciones por microorganismos anaerobios La mayor parte de ellos son sensibles a penicilina G. En un estudio multicéntrico se señaló que la clindamicina es más eficaz que la penicilina para combatir abscesos pulmonares. Infecciones por estafilococos En su mayor parte, las infecciones por estafilococos son causadas por microorganismos que producen penicilinasa. Infecciones por gonococos Los gonococos poco a poco se han vuelto más resistentes a la penicilina G. La infección más común es la uretritis gonocócica no complicada y el tratamiento recomendado consiste en una sola inyección intramuscular de 250 mg ceftriaxona. Sífilis La administración de penicilina G en sujetos con sífilis es muy eficaz. Las formas primaria, secundaria y latente con menos de un año de duración pueden tratarse con penicilina G procaínica y además probenecid durante 10 días o con una a tres dosis intramusculares semanalmente de 2.4 millones de U de penicilina G benzatínica. La mayoría de los enfermos de sífilis secundaria horas después de la primera inyección de penicilina, tal vez aparezcan escalofríos, fiebre, cefalalgia, mialgias y artralgias Actinomicosis La penicilina G es el compuesto más indicado para tratar todas las formas de actinomicosis. Difteria La penicilina G elimina el estado de portador. Aplicaciones profilácticas de las penicilinas El antibiótico se ha administrado en casi todas las situaciones en que hay algún riesgo de invasión bacteriana. Se sabe con certeza que la penicilina es muy eficaz en algunas situaciones, mientras que en otras es inútil y puede y puede ser peligrosa.
    • Infecciones por estreptococos. La administración de penicilina a personas expuestas a Streptococcus pyogenes brinda protección contra la infección. Es eficaz la administración oral de 200 000 U de penicilina G o V, dos veces al día, o una sola inyección de 1.2 millones de U de penicilina G Benzatínica. Las indicaciones para este tipo de profilaxia incluyen brotes de enfermedad estreptocócica en poblaciones que viven en ámbitos cerrados, individuos con quemaduras extensas y profundas. Recurrencias de fiebre reumática. La administración vía oral de 200 000 U de penicilina G o V cada 12 h produce una disminución notable de recidivas de fiebre reumática en personas sensibles. La inyección intramuscular de 1.2 millones de U de penicilina G Benzátinica una vez al mes produce resultados excelentes. En casos de hipersensibilidad a la penicilina, es eficaz 1 g de sulfisoxazol o sulfadiazina dos veces al día en adultos; disminuye a la mitad en niños que pesan menos de 27 kg. La profilaxia debe continuarse durante todo el año. Se ha sugerido continuar la profilaxia toda la vida porque en el 5to y 6to decenios se han detectado casos de fiebre reumática aguda. Sífilis. La profilaxia ante contacto sexual con una persona que padece de sífilis comprende un ciclo terapéutico idéntico al propuesto para la sífilis primaria. A intervalos mensuales, es necesario efectuar una prueba serológica desífilis en un lapso mínimo de cuatro meses. Cirugía en sujetos con valvulapatías cardíacas. Se sabe que cerca de 25% de los casos de endocarditis bacteriana subaguda aparecen después de extracciones dentales. Muestran bacteriemia transitoria destacan la posible importancia de la quimioprofilaxia en zonas con cardiopatías valvulares congénitas o adquiridas de cualquier tipo. La coriete sanguínia por bacterias surge después de métodos quirúrgicos,como amigdalectomia y procedimientos en vias genitourinarias y gastrointestinales y en el parto;estas situaciones también constituyen indicaciones para aplicar profilaxia ne individuos con cardipatía valvular. Penicilinas resistente a penicilinasa Las penicilinas son resistentes a la hidrólisis por la penicilinasa de estafilococos. Los fármacos de esta categoría son menos activos que la penicilina G contra otros microorganismos sensibles a estos medicamentos. El lugar uqe ocupan las penicilinas resistentes a penicilinasa como es mejor recurso para combatir casi todas las enfermedades estafilocócicas; microorganismos resistentes a meticilina.se utiliza comúnmente,denota resistecia de dichas bacterias a todas las penicilinas y cefalosporina resistente a la penicilinasa.las cepas adquiridas en el hospital suelen ser resistente a aminoglucósidos,tetraciclina,eritromicina y clindamicina.En las infecciones mencionadas,se considera que la vancomicina es el compuesto más indicado.una combinación de vancomicina y rifampicina,en particular en infecciones que pueden ser fatales y en las que participan cuerpos extraños. Las cepas extrahospitalarias que son resistentes a la meticilina tienden a ser mas resistentes a otros antibióticos, con excepción de los macrólidos. S. aureus es resistente a la meticilina. 40 a 60% de las cepas de S. epidermidis también han generado resistencia a las penicilinas resistentes a la penicilinasa. La vancomicina también es el farmaco mas indicado en infecciones graves causadas S. epidermidis resistente a la meticilina; si se utiliza un cuerpo extraño en el organismo como una prótesis, se administra rifampicina de manera concomitante.
    • Isoxazolilpenicilinas; axacilina, cloxacilina y dicloxacilina. Son tres penicilinas semisintéticas del mismo genero que muestran semejanza farmacologica y por tal razón se les considera dentro de la misma categoría. Todas son relativamente estables en un medio ácido y se adsorben bien en administración oral; son muy resistentes a la degradación por penicilinasas, no sustituyen a la penicilina G en el Tx de las enfermedades que son sensibles y tampoco son activos contra enterococos o listeria. Dada la variabilidad de adsorción intestinal la abmistración oral tampoco sustituye la vía parenteral en el Tx de infecciones graves por Staphylococcus que se necesita una penicilina que no sea atacada por la penicilinasa. Propiedades farmacológica. Las isoxazolilpenilinas son inhibidores potentes de la proliferación de casi todos los estafilococos productores de penicilinasa. La dicloxacilina es la más activa y casi todas la cepas de S. aureus son inhibidaspor concentraciones de 0.05 a 0.8 mg/ml. En general los medicamentos mecionados son menos eficaces contra los microorganismos sensibles a la penicilinas G y no son utiles contra las bacterias gram negativas. Los compuestos se adsorben en forma rapida aunque incompleta (30-80%) de las vías gastrointestinales. La absorsión de los farmacos es mas eficaz cuando se ingiere con el estomago vacío, y de preferencia cuando se toma 1 h antes de los alimentos o 2 h despues. En el trascurso de 1 h se alcanzan las concentraciones maximas en plasma, que van de 5-10mg/ml después de la administración oral de 1 g de oxacilina. La misma dosis oral de dicloxacilina genera cifras plasmáticas maximas de 15 mg/ml. Todos estos congeneres se ligan a la albumina plasmatica en forma importante (90-95%) ninguna fracción de los antibioticos es extraída de la circulación en grado importante por la hemodiálisis. La isoxazolilpenicilinas se excretan pronto por lo riñones. En circunstancias normales se elimina por la orina cerca de un 50% de estos farmacos en las 6 h que siguen a la administrción oral de una dosis habitual. Tambien hay una eliminación hepatica por la bilis. Su semivida va de 30-60 min. En individuos con insuficiencia renal no es necesario modificar los intervalos entre una y otra dosis de oxacilina, cloxacilina y dicloxacilina. Las concentraciones plasmaticas producidas por isoxazolilpenicilina dependen de diferencias en la velocidad de excreción por la orina y el grado de resistencia a la degradación en el higado. Nafcilina. Es una penicilina semisintetica muy resistente a la acción de la penicilinasa y a sido eficaz contra infecciones de cepas de S. aureus. Propiedades farmacologicas. La nafcilina es un poco más activa que la oxacilina contra S. aureus resistente a la penicilina G (casi todas las cepas son inhibidas por concentraciones de 0.06 a 2 mg/ml). El medio ácido del contenido gástrico desactiva en grado variable a la nafcilina. Su absorción por la vía oral es irregular, por lo cual se deben utilizar preparados inyectables. La concentración plasmática máxima es de 8 mg/ml, 60 min después de aplicar una dosis intramuscular de 1 g. en promedio 90% de la nafcilina se liga a proteinas plasmáticas. Las cifras máximas de este medicamento en la bilis son mucho mayores que las que aparecen en plasma. Las concentraciones del medicamento en el LCR parecen ser adecuadas para tratar la meningitis por estafilococos. Aminopenicilinas: ampicilina, amoxicilina y sus congéneres
    • Los medicamentos de esta categoría son destruidos por la lactamasa β. La ampicilina y las aminopenicilinas similares son bacterias contra grampositivos y gramnegativos. La Ampicilina: es el medicamento prototípico de este grupo, es estable en medio acido y se absorbe adecuadamente por vía oral. La absorción es incompleta si antes de tomar el fármaco la persona consume alimentos, su vida media es de 80 minutos en promedio. La diálisis peritoneal no es eficaz para eliminarla de la sangre, pero la hemodiálisis expulsa en promedio 40% de las reservas corporales de ampicilina en unas 7 horas. La ampicilina aparece en la bilis, es sometida a la recirculación enterohepática y se la excreta en cantidades apreciables en heces. La Amoxicilina: es una penicilina semisintética, sensible a la penicilinasa, es estable en acido y ha sido formulado para administración oral. Su absorción por vía intestinal es más rápida y completa que la ampicilina. Los alimentos no interfieren en la absorción del antibiótico. La semivida es de 80 minutos en promedio, cerca del 20% se liga a las proteínas plasmáticas, el probenecid retrasa la excreción del fármaco. Indicaciones terapéuticas para el uso de las aminopenicilinas: Infecciones de las vías respiratorias superiores: la ampicilina y amoxicilina son activas contra S. Pyogenes y muchas cepas de S. pneumoniae y H. influenzae, que son las principales bacterias patógenas de las vías respiratorias superiores. Los fármacos son eficaces contra sinusitis, otitis media, epiglotitis causada por cepas sensibles de estos microorganismos. La amoxicilina es el más activo de los antibióticos lactámicos β contra S. pneumoniae tanto sensible como resistente a la penicilina. Infecciones de las vías urinarias: casi todas las infecciones urinarias no complicadas son causadas por Enterobacteriaceae y la especie más común es E. Coli y la ampicilina es eficaz contra ella. Las infecciones de las vías urinarias por enterococos se tratan eficazmente con la sola ampicilina. Meningitis: para el tratamiento empírico de la meningitis bacteriana sospechada es la combinación de la ampicilina y vancomicina mas una cefalosporina de tercera generación. Infecciones por Salmonella: los cuadros que conllevan bacteriemia, enfermedades con focos metastáticos y síndrome de fiebre entérica mejoran adecuadamente con los antibióticos, se consideran que los más adecuados son una fluroquinolona o la ceftriaxona, pero también son eficaces trimetropim-sulfametoxazol o ampicilina en dosis altas. Penicilinas contra seudomonas Principales penicilinas que atacan seudomonas: • carboxipenicilinas • Ureidopenicilinas Las carboxipenicilinas y ticorcilina y sus cogenes atacan seudomonas de diferentes cepas tales como p.aeuruginosa y algunas capas de proteus indolpositiva. Estas penicilinas son eficaces contra: s.aeureus, enterococus faecalis y l.monocytogenes.
    • la ureidopenicilina, mezclocilina y piperaciclina atacan a P.aeruginosa igual que las carboxipenicilinas tambien ambas son sensibles de la destruccion por Beta lactamasa. Funciones de algunas penicilinas Ticarcilina: es una penicilina semisintetica cuya actividad es 204 veces mayor contra p.aeruginosa, es inferior a la piperacilina y mezlocilina para el tratamiento de p.aeruginosa. Mezlocilina: es la mas activa contra klebsiella que la carbecilina, su accion es realmente contra seudomonas diferentes p.aeruginosa mas activa para enterococus fecalis . Estas penicilinas se han supendido en EEUU. Piperaciclina: amplia su espectro para incluir a todas las cepas P.aeruginosa no es productora de beta lactamasa. Por lo tanto tiene el espectro mas amplio de las penicilinas. Reacciones adversas de la penicilinas Rx de hipersensiblidad son Rx alergicas que afectan al 4% en periodos de tratamiento. Estas Rx incluyen: • Erupcion • Urticaria • Fiebre • Broncoespasmo • Sindrome de Steven jonh • Dermatitis exfoliativa • Vasculitis • Enfermedad del suero Las reacciones de hipersensiblidad mas grave pueden producir angioedema y anafilaxia. • Angioedema es un edema intenso de labios, cara, lengua, y tejidos mucosos de la boca. Acompañado de sibilancias asmaticas y pupilas gigantes despues de la administracion. • La reaccion anafilactica es producida y diversos factores que constituyen un peligro inmediato. Es EEUU se calcula que produce 300 muertes al año.
    • Cefalosporinas Historia: En 1948, Brotzu aisló al microorganismo de Cephalos acremonium que fue la primera fuente de cefalosporinas del agua de mar cerca de una descarga de aguas negras en la costa de Cerdeña. Mecanismo de acción Las cefamicinas inhiben la síntesis de la pared bacteriana de manera semejante a como lo hace la penicilina Clasificación de Cefalosporinas La clasificación por generaciones se basa en características generales de acción antimicrobiana. CEFALOSPORINAS DE PRIMERA GENERACION Actúan satisfactoriamente contra bacterias grampositivas y relativamente moderada contra gramnegativa. Casi todos los cocos grampositivo con excepción (de los enterococos, S. aureus resistente a meticiclina y S.epidermidis) son sensibles. Ejemplificadas por la Cefalotina y la Cefazolina CEFALOSPORINAS DE SEGUNDA GENERACION Tienen mayor acción contra las gramnegativas pero mucho menor que la de los compuestos de la tercera generación Ejemplos:cefoxitina, cefotetan,y cefmetazol CEFALOSPORINAS DE TERCERA GENERACION Casi siempre son menos activas que los medicamentos de la primera generación contra cocos grampositivos, pero son mucho más activas contra Enterobacteriacea que incluye cepas productora de lactamasa β. Incluye la ceftazidima y cefoperazona CEFALOSPORINAS DE CUARTA GENERACION Presenta un espectro ampliado de actividad en comparación con las de la tercera generación y una mayor estabilidad a la hidrólisis por lactamasa β mediada por plásmidos o cromosomas. Son de utilidad particular para el tratamiento empírico en las infecciones graves en los pacientes hospitalizados cuando una causa posible es la infección por microorganismos grampositivos. Ejemplo:Cefepima Clasificación: a pesar de que pueden clasificarse con base en su estructura química, características clínico farmacológicas, resistencia a la lactamasa β o espectro antimicrobiano, es muy útil el sistema aceptado de clasificación por generaciones, esta se basa en características generales de acción antimicrobiana. Las cefalosporinas de primera generación, por ejem. cefalotina y cefazolina, actúan satisfactoriamente contra bacterias grampositivas y relativamente moderada contra gramnegativas. Las cefalosporinas de segunda generación tienen acción un poco mayor contra gramnegativas, pero mucho menor que la de los compuestos de tercera generación.
    • Las cefalosporinas de tercera generación casi siempre son menos activas que los medicamentos de la primera generación contra cocos grampositivos, pero son mucho más activas contra Enterobacteriaceae que incluyan cepas productoras de lactamasa β. Las cefalosporinas de cuarta generación, como la cefepima, presentan un espectro ampliado de actividad en comparación con las de la tercera generación y una mayor estabilidad a la hidrólisis por lactamasa β. Son de particular utilidad para el tratamiento empírico de las infecciones graves en los pacientes hospitalizados cuando una causa posible es la infección pos microorganismos grampositivos. Es importante recordad que ninguna de las cefalosporinas posee actividad confiable contra las bacterias siguientes: S. pneumonie, resistente a la penicilina, S. aureus, resistente a la meticiclina, S. epidermidis. Mecanismo de resistencia bacteriana a las cefalosporinas- la resistencia depende de la incapacidad del antibiótico para llegar a los sitios de acción, y a alteraciones a las proteínas fijadoras de penicilina (PBP), que son los objetivos de las cefalosporinas, al grado que haya menor afinidad por la unión con el antibiótico o por la presencia de enzimas bacterianas (lactamasa β) que hidrolizan el anillo lactamico β e inactivan a la cefalosporina. El mecanismo mas frecuente de resistencia alas cefalosporinas es su destrucción por la hidrólisis del anillo lactamico β. Las cefalosporinas tienen sensibilidad variable a la lactamasa β. Por ejemplo, de los componentes de la primera generación. La cefazolina es más sensible a hidrólisis por la enzima que la cefalotina. La cefoxitina, cefuroxima y tercera generación de cefalosporinas son más resistentes a la lactamasa β producida por bacterias gramnegativas que los medicamentos de la primera generación. Las cefalosporinas de tercera generación son sensibles a hidrólisis por lactamasa β del tipo I. la inducción de lactamasa β del tipo I mediante tratamiento de infecciones por bacilos gramnegativos aerobios con cefalosporinas de segunda o tercera generación, pueden hacer que surja resistencia a todos los miembros de la tercera generación de estos fármacos. Las cefalosporinas de la cuarta generación son inductores débiles de las lactamasas β del tipo I y menos sensibles a la hidrólisis que los compuestos de la tercera generación. Características generales de las cefalosporinas-la cefalexina, cefadrina, cefaclor, cefadroxilo, loracarbef, cefprozilo, ceftibuten se absorben pronto tras la adminostracion oral. Cefprozilo, cefdinir, ceftibuten y cefditoren también son eficaces por vía oral. Las cefalosporinas se excretan ante todo por el riñón, entonces hay que modificar sus dosis en personas con insuficiencia renal. Algunas penetran en el LCR en concentración suficiente para ser útiles en el tratamiento de meningitis. Cruzan la placenta y aparecen el altas concentraciones en los líquidos sinovial y pericardico.
    • Fármacos específicos Cefalosporinas de primera generación CEFAZOLINA: • El espectro antibacteriano es igual al de las demás cefalosporinas de primera generación, posee actividad contra algunas especies de Enterobacter. • Es bien tolerada después de su administración intramuscular o intravenosa. • Se excreta por filtración glomerular y se fija a proteínas plasmáticas en gran medida (cerca de 85%). • Es una de la s mas utilizadas porque ese puede administrar con menos frecuencia por su semivida mas prolongada. CEFALEXINA: • Se presenta para administración oral y tiene el mismo efecto antibacteriano que las de primera generación, es menos activa contra estafilococos productores de penicilinasa. • La cefalexina oral es adecuada para inhibir muchos grampositivos y gramnegativos. • El antibiótico no se metaboliza; en la orina se excreta 70 a 100%. CEFRADINA: • Tiene estructura similar a la cefalexina y su acción in vitro es casi idéntica. • No se metaboliza y se excreta sin cambios en la orina. • Se puede administra por vías oral, intramuscular o intravenosa. CEFADROXILO: • Es el análogo para-hidroxi de la cefalexina; sus concentraciones en plasma y orina son un poco mayores que las observadas que en la cefalexina. • Puede administrarse por vía oral, para tratar infecciones urinarias. • Su actividad in vitro es semejante a la cefalexina. Cefalosporinas de segunda generación Tienen un espectro mas amplio que las de primera generación y son activadas contra especies de Enterobacter, de Proteus indolpositivo y de Klebsiella.
    • CEFOXITINA: • Es una cefamicina producida por Estreptomyces lactamdurans. • Es resistente contra algunas lactamasas β producido por ciertos bacilos gramnegativos. • Es menos activos que las cefalosporinas de primera generación contra bacterias grampositivas. • Es mas activos (excepto cefotetán) contra anaerobios y, en particular B. fragilis. • La semivida es de unos 40 min. • La utilidad es contra algunos anaerobios o mixtas con la enfermedad inflamatoria pélvica y algunos abscesos pulmonares. CEFACLOR: • Uso oral. • Es mas activo que cefalexina contra H. influenzae y M. catharralis algunas cepas de lactamasa β pueden ser resistentes. • El loracarbef es una carbacefina oral cuya actividad es similar a la cefaclor y mas estable contra algunas lactamasa β. CEFUROXIMA: • Similar a loracarbef, pero mas amplio contra gramnegativos Citrobacter y especies de Enterobacter. • Carece de actividad contra B. fragilis. • En el tratamiento de la meningitis por H. influenzae, N. meningitidis y S. pneumoniae. • El axetilo es ele ster 1-acetiloxietilo de la cefuroxima. CEFOTETÁN: • Es una cefamicina que posee acción contra B. fragilis. • Su semivida es de 3.3 hrs. • En desnutridos se ha detectado hipoprotrombinemia con hemorragia, evitable administrando vit. K. CEFPROZILO • Es un medicamento oral mas activo que las cefalosporinas de primera generación contra E. coli, P. mirabilis , klebsiella y Citrobacter. • Semivida sérica 1.2 a 1.4 hs.
    • Cefalosporinas de tercera generación La cefotaxima es muy resistente a muchas de las lactamasas β bacterianas y posee acción satisfactoria contra muchas aerobias gram positivas y gram negativas. Es débil B. fragilis. La cefotaxima tiene una semivida aproximada de 1 h. se metaboliza hasta dar de desacetilcefotaxima, que es menos activa contra casi todos los microorganismos. Se utiliza en meningitis causada por H. influenzae, S. pneumoniae sensibles a penicilina y N. meningitidis. La ceftizoxima tiene un espectro semejante a cefotaxima salvo porque es poco activa contra S. pneumoniae y más activa contra B. fragilis. Su semivida es poco mayor de 1.8 h. no se metaboliza, el 90% se recupera en la orina. La ceftriaxona posee acción muy semejante a la ceftizoxima y cefotaxima. Destaca por su semivida de 8 h. es eficaz en meningitis administrándola dos veces al día y en otras infecciones 1 vez al día. La mitad del fármaco se recupera por la orina y el resto al parecer se elimina por secreción biliar. Una sola dosis es eficaz contra gonorrea uretral, cervicouterina, rectal o faríngea, incluidos microorganismos productores de penicilinasa. El proxetilo de cefpodoxima es de administración oral con actividad semejante a cefepima pero es más activa contra especies de Enterobacter o Pseudomonas. Su semivida en el suero es de 2.2 h. El pivoxilo de cefditoren es un profármaco que es hidrolizado por esterasas durante su absorción hasta producir el fármaco activo cefditoren. Su semivida es de 1.6 h y se elimina sin cambios en la orina. Es activo contra las cepas de S. aureus que son sensibles a meticilina, las cepas de S. pneumonie sensibles a penicilinas, S. pyogenes, H. influenzae, H. parainfluenzae, Moraxella catarrhalis. Esta indicado únicamente en faringitis leves o moderadas, amigdalitis, infecciones de la piel y estructuras cutáneas y exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica. El ceftibutén es por vía oral y tiene una semivida de 2.4 h. su actividad se limita a S. pneumoniae, S pyogenes, H influenzae y M, catarrhalis. Esta indicado solamente en exacerbaciones bacterianas de bronquitis crónica, otitis media aguda faringitis y amigdalitis. El cefdimir se usa por vía oral y tiene una semivida de aproximada de 1.7 h. se elimina a través de la orina. Es similar a la cefixima. Es inactivo contra Pseudomonas y enterobacter. Cefalosporinas de tercera generación con acción satisfactoria contra Pseudomonas. La ceftazidima tiene 25 a 50% de la acción, con base en el peso, que la cefotaxima contra gram positivos. Tiene actividad contra enterobacteriaceae y excelente actividad contra Pseudomonas y gramnegativas. Tiene poca actividad contra B. fragilis. Su semivida en plasma es de 1.5 h. y no se metaboliza. Cefalosporinas de cuarta generación. La cefepima es estable hidrólisis de muchas lactamasas β identificadas y codificadas por plásmido (TEM-1, TEM-2 Y SHV-1); induce débilmente las enzimas de tipo 1 codificadas por cromosomas y es más o menos resistente a ellas. Muestra acción contra muchas Enterobacteriaceae resistentes a otras Cefalosporinas por inducción de lactamasa β tipo 1
    • pero sigue siendo sensible a muchas bacterias que expresan lactamasas β mediadas por plásmidos y de espectro extendido como TEM-3 y TEM-10. Tiene mayor actividad contra gramnegativas trofoespecíficas (H. influenzae, N. gonorrhoeae y N. meningitidis). No es activa contra S. aureus resistente a meticilina, neumococos y enterococos resistentes a penicilinas B. fragilis, L monocytogenes, complejo de Mybacterium avium o M. tuberculosis. Se excreta por los riñones posee excelente penetración en el LCR en modelos de animales. La semivida sérica es de 2 h. Reacciones Adversas de las Cefalosporinas Las reacciones adversas parecen ser idénticas a las generadas por las penicilinas y ello depende de la estructura beta lactamica compartida por ambos grupos de antibióticos; dada la semejanza estructural de las penicilinas y las cefalosporinas, las personas que son alérgicas a una clase de medicamentos pueden presentar reacción cruzada con un miembro de otra clase. El más frecuente es la hipersensibilidad. Reacciones inmediatas como anafilaxia, broncoespasmo y urticaria. Erupciones maculopapulares (después de varios días de administrar los fármacos que a veces conllevan fiebre y eosinofilia). Pueden ser compuestos nefrotoxicos aunque no tanto como los aminoglucosidos o las polimixinas. Puede causar diarrea (especialmente el uso de la cefoperazona). Se ha observado una intolerancia al alcohol (con cefalorosporinas que contienen el grupo MTT, incluidos cefamandol, cefotetan, mocalactam y cefoperazona) Hiponatremia, trombocitopenia y disyunción plaquetaria. Aplicaciones Terapéuticas 1. Cefalosporinas de primera generación • Infecciones de la piel y tejidos blandos por S. aureus y S. pyogenes • Una doses única de cefazolina justamente antes de la intervención quirúrgica es la profilaxis que se refiere procedimientos en que los patógenos probables son la flora cutánea. 2. Cefalosporinas de secunda generación • Profilaxis en la intervención quirúrgica colorrectal contra anaerobios intestinales. En general, las cefalosporinas de segunda generación han sido desplazadas por las de tercera generación. 3. Cefalosporinas de tercera generación
    • • Tratamiento de las infecciones respiraciones (neumonía y otitis media por S. pneumoniae resistente a la penicilina) • La cefoxitina y el cefotetan son eficaces en infecciones intraabdominades, enfermedad inflamatoria pélvica e infección de pies en diabéticos. • La ceftriaxona ahora es el mejor tratamiento para todas las formas de gonorrea y para formas graves de enfermedad de Lyme. • Las cefalosporinas de tercera generación con aminoglucosido o sin ellos, son los mejores fármacos para tratar infecciones graves por Klebsiella, Enterobacter, Proteus, Providencia, Serratia y especies de Haemophilus. • La cefotaxina o ceftriaxona se utilizan como tratamiento inicial de la meningitis sin alteraciones inmunitarias y en niños mayores de tres meses de edad. • La ceftazidima mas un aminoglucosido es el mejor tratamiento para meningitis por Pseudomonas. 4. Cefalosporinas de cuarta generación • Tratamiento empírico de infecciones nosocomiales, donde se anticipa resistencia a antibióticos debida a beta lactamasa de espectro extendido o lactamasa beta inducidas por cromosomas. Otros Antibióticos Lactamicos Se han obtenido compuestos terapéuticos con una estructura lactamica β que no son penicilinas ni cefalosporinas. Carbapenemicos Los carbapenemicos son lactamicos β que contienen un anillo lactamico β fusionado y un sistema de anillos de cinco miembros que difiere de las penicilinas en que están insaturados y contienen un átomo de carbono en lugar del de azufre. Poseen un espectro de actividad más amplio que casi todos los otros antibióticos lactamicos β. Imipenen: se distribuye en el comercio combinado con cilastatina, fármaco que inhibe la degradación de dicho antibiótico por acción de una dipeptidasa en los túbulos renales. El imipenem a semejanza de otros antibióticos β lactamicos, se une a proteínas fijadoras de penicilina, entorpece la síntesis de la pared bacteriana y causa la muerte de microorganismos sensible. El imipenem muestra un efecto excelente in vitro contra muy diversos microorganismos aerobios y anaerobios. Estreptococos, enterococos, estafilococos y Listeria son sensibles. El imipenem no se absorbe por vía oral. Es más eficaz por vía intravenosa a la cual encuentra sus concentraciones máximas en plasma. Los efectos adversos más frecuentes son nauseas y vomito. También se han observado convulsiones en particular en individuos con lesiones en SNC y en quienes tienen insuficiencia renal. Personas alérgicas a otros antibióticos lactamicos β pueden dar lugar a reacciones de hipersensibilidad. Aplicaciones terapéuticas
    • La combinación de imipenem-cilastatina muestra eficacia contra diversas infecciones incluidas las urinarias y de la porción inferior de las vías respiratorias, intraabdominales y del aparato reproductor de la mujer, y en la piel huesos y articulaciones. Es útil también en infecciones intrahospitalarias por bacterias resistentes a cefalosporinas como Enterobacter. No debe utilizarse como monoterapia para infecciones por P. aeruginosa, dado el riesgo de aparición de resistencia durante la terapéutica. Meropenem: no necesita ser administrado con cilastatina porque no es sensible a la dipeptidasa renal. Su toxicidad es similar a la del imipenem, salvo porque tiene menos probabilidades de causar crisis convulsivas. Su acción in vitro es semejante a la del imipenem pero muestra menor actividad contra cocos grampositivos. Ertapenem: difiere del imipenem y del meropenem en que tiene una semivida más larga que permite administrarlo una sola vez al dia y que además tiene menor actividad contra P. aeruginosa. Su espectro de actividad contra grampositivos, Enterobacteriaceae y anaerobios lo convierten en un fármaco atractivo para utilizarlo en las infecciones intraabdominales y pélvicas.
    • Farmacología 2 gramnegativos aerobias y anaerobias. Son TETRACICLINAS también eficaces contra algunos microorganismos resistentes a antimicrobianos activos contra la pared Antecedentes. bacteriana como Rickettsia, Coxiellaburnetti, La clortetraciclina, el prototipo de esta clase, Mcoplastapneumoniae, especies de se introdujo en 1948, pero ya no se Chlamydia y Legionella, Uresplasma, algunas comercializa en Estados Unidos. Su actividad micobacterias atípicas y especies de contra Rickettsia, bacterias grampositivas y Plasmodium. No tiene actividad contra gramnegativas, aerobios, anaerobios y hongos. En Estados Unidos se cuenta con Chlamydia, les valió a las tetraciclinas de demeclociclina, tetraciclina, oxitetraciclina, denominación de antibióticos. “de amplio minociclina y doxiciclina para administración espectro”. Su semejanza es tal que permite sistémica. La clortetraciclina y la describirlas en conjunto. oxitetraciclina se utilizan en preparados oftálmicos y ya no se distribuye la metaciclina. En otros países se cuenta con Origen y química. derivados diferentes. La minociclina y la La oxitetraciclina es un producto natural doxiciclina, los fármacos más lipófilos, suelen elaborado por Streptomycesrimosus. La ser los más activos por peso, seguidos por la tetraciclina es un derivado semisintético de tetraciclina. La resistencia de una cepa de la clortetraciclina. La demeclociclina es el bacterias a cualquier miembro de la clase producto de una cepa mutante de Strep. por lo general da por resultado resistencia aurefaciens y la metaciclina (no disponible en cruzada a otras tetraciclina. Las cepas Estados Unidos), doxiciclina y minociclina son bacterianas con una concentración derivados semisintéticos. Las tetraciclinas inhibidora mínima son congéneres de la (minumalinhibitoyconcentration, MIC) de naftacenecarboxaminapolicíclica. tetraciclina de 4 ug/ml o menos, se consideran sensibles, con excepción de Haemophilusinfluenzae y Stretococcospneumoniae, cuyo límite de sensibilidad (que se define como el límite superior de la concentración a la que las bacterias todavía se consideran sensibles a determinado fármaco) es ≤ 2 ug/ml, y Neisseriagonorrhoeae, con un límite ≤ 0.25 ug/mililitro. Efecto en los microorganismos patógenos. Sensibilidades bacterianas. Las tetraciclinas son antibióticos Desde el punto de vista intrínseco, las bacteriostáticos con actitud contra una gran tetraciclinas son más activas contra los variedad de bacterias Grampositivas y microorganismos Grampositivos y Facultad de ciencias médicas -3-
    • Farmacología 2 gramnegativos pero con frecuencia originan constituye el fármaco preferente en el resistencia. La prevalencia de las cepas tratamiento de la actinomicosis. resistentes varía según la región. Por ejemplo, en Estados Unidos son resistentes a Rickettsias. Todas las tetraciclinas son muy la tetraciclina aproximadamente 10% de las eficaces contra las rickettsias que causan la fiebre moteada de las Montañas Rocosas, los cepas de Streptococcuospneumoniae, en comparación con 40% en la región asiática tifos murino, epidémico y de los matorrales, del Pacífico (Hoban et al, 2001). La la rickettsiosis pustulosa y la fiebre Q sensibilidad de estafilococos, enterococos y (coxiellaburnetii). estreptococos hemolíticos es variable: Bacillusantharcis y Listeria monocytogenes Microorganismos diversos. son sensibles, H. influenzae suele ser Las tetraciclinas son activas contra muchas sensible, pero muchas entero bacteriáceas espiroquetas, incluidas Borrelia recurrentis, han adquirido resistencia. Si bien cualquier B, burgdoferi (enfermedad de Lyme), cepa de Pseudomonasaeruginosa es Treponema pallidum (sífilis) y Treponema resistente, son sensibles 90% de las cepas de pertenue. Las tetraciclinas son activas Burkholderiapseudomallei (causa de la contra Chlamydia y Mycoplasma. También melioidosis). Asimismo, son sensibles son sensibles algunas cepas no tuberculosas también la mayor parte de las cepas de de micobacterias (p. ej. M. Marinum). Brucella. La tetraciclinas siguen siendo útiles contra las infecciones causadas por Efectos en la flora intestinal. Muchas de las Haemophilus ducreyi (Chancroide), especies tetraciclinas se absorben de manera de Brucella, Vibro cholerae y V. vulnifucus e incompleta en el aparato digestivo y su alta inhiben el crecimiento de Legionella concentración en esta región transforma en pneumophila, Campylobacter jejuni, grado importante la flora enteral. Asimismo, Heliocobacter y Pasteurella multocina. Las los coliformes anaerobios y aerobios cepas de Neisseriagonorrhoeae ya no son tan sensibles y las bacterias grampositivas sensibles a la tetraciclina, por lo que ya no se productoras de esporas se suprime en forma recomiendan en el tratamiento de las acentuada durante los esquemas infecciones gonocócicas. La tetraciclina son prolongados a base de tetraciclinas. Al activas contra muy diversos disminuir el número de coliformes en heces microorganismos anaerobios y facultativos. surge proliferación excesiva de El límite MIC para las bacterias anaerobias microorganismos resistentes a la tetraciclina, sensibles es de 8 ug/ml. Diversos anaerobios y sobre todo, levaduras (especie de Candida), (p. ej. especies de Bacteroides. enterococos, Proteus y Pseudomonas. La Propionibacterium, Peptococcus) son tetraciclina produce a veces colitis sensibles a la doxiciclina, pero existen otros seudomembranosa, causada por la toxina de antibióticos (p. ejem, cloranfenicol, Clostridium difficile. .Clinamicina, metronidazol y algunos lactámicos) con mejor actividad. La tetraciclina es activa contra Actinomyces y Facultad de ciencias médicas -4-
    • Farmacología 2 Mecanismo de acción. ocurrir por mutación, y 3) desactivación La tetraciclinas inhiben la síntesis de enzimática de las tetraciclinas. La resistencia proteínas de la bacteria al ligarse al ribosoma cruzada, o su ausencia, entre la tetraciclinas bacteriano 30S e impedir la llegada del depende del mecanismo que opera. Por tRNAaminoacílico al sitio aceptor (A) en el ejemplo, las cepas de S,.aureus que son complejo mRNA-ribosoma. Entra las resistentes a las tetraciclinas poro un bacterias gramnegativas por difusión pasiva mecanismo de salida gobernado por el te1K a través de los canales hidrófilos formados son sensibles a la minociclina. La resistencia por porinas, proteínas de la membrana por un mecanismo de protección ribosómica externa del patógeno y transporte activa por (te1M) origina resistencia cruzada a un sistema que depende de energía y que doxiciclina y minociclina porque el objetivo “bombea” todas las tetraciclinas a través de protegido es el mismo para cualquier la membrana citoplásmica. Para que estos tetraciclina. fármacos penetren en las bacterias Las glicilciclinas son análogos sintéticos de las grampositivas se necesita energía tetraciclina cuyo compuesto más promisorio metabólica, pero es un fenómeno que aún es el derivado 9-tertbutil-glicliamida de la no se conoce bien. minociclina, tigeciclina. Las glicilciclinas presentan la actividad antibacteriana típica de las primeras tetraciclinas y, además, poseen actividad contra un grupo de microorganismos resistentes a la tetraciclinas que contienen genes de originan mecanismos de emisión o protección ribosómica. Además, al parecer las glicilcilinas también son activas contra otros microorganismos resistentes como S. aureus y S. epidermis resistente a la metaciclina y enterococo resistente a la vancomicina. Resistencia a las tetraciclinas. La resistencia básicamente es gobernada por Absorción, distribución y plásmidos y suele se inducibles. Los tres excreción principales mecanismos de resistencia son: Absorción: muchas de las tetraciclinas no se 1) una menor acumulación de tetraciclina absorben por completo en las vías por efecto de la menor penetración de gastrointestinales y el porcentaje de antibiótico o la adquisición de una vía de absorción después de una dosis oral (con el salida dependiente de energía; 2) estomago vacio) en el caso de la producción de una proteínas de protección clortetraciclina 30 % intermedio en el ribosómica que desplaza a la tetraciclina de oxitetraciclina, demeclociclina y tetraciclina su objetivo, “protección” que también puede Facultad de ciencias médicas -5-
    • Farmacología 2 60 a 80 % y grande en la doxiciclina 95% y la liquido prostático; estos fármacos se minociclina 100%. acumulan en células reticuloendoteliales de hígado, bazo y medula ósea y en huesos Conforme aumenta la dosis, se incrementa el dentina y esmalte de dientes que aun no porcentaje no absorbido del fármaco. Gran brotan. parte de la absorción se lleva a cabo en el estomago, en el duodeno y en el yeyuno, y Tiene excelente penetración los líquidos es mayor en estado de ayuno. corporales y tejidos, las cifras en el líquido sinovial y la mucosa del seno maxilar La absorción de las tetraciclinas disminuye superior son similares a las del plasma. Las con la ingestión concomitante de lácteos; tetraciclinas cruzan la placenta y llegan a la geles de hidróxido de aluminio; sales de circulación fetal y al liquido amniótico, las calcio, magnesio, hierro o zinc y subsalicilato concentraciones de tetraciclinas en plasma de bismuto. Por consiguiente los productos del cordón umbilical son de 60 % y en el lácteos, los antiácidos, el peptobismol y el liquido amniótico 20 % de las cifras que haya hierro y zinc contenido en los suplementos en la circulación de la gestante, en la leche alimenticios interfieren con la absorción de materna, también aparecen cantidades las tetraciclinas. relativamente grandes de dichos fármacos. Oxitetraciclina y tetraciclina se absorben de Excreción: Con excepción de la doxiciclina el modo incompleto, después de ingerir una mecanismo principal de eliminación de la sola dosis la concentración plasmática mayor parte de las tetraciclinas es el riñón, si máxima se logra de 2 a 4 horas. La semivida bien también se concentran en el hígado y se de ambas es de 2 a 6 horas y a menudo se excretan en la bilis. Después de su excreción administra dos a cuatro veces al día. biliar se reabsorben parcialmente a través de La demeclociclina a pesar de no tener una la circulación entero hepática. Estos absorción completa su semivida es de unas fármacos se eliminan a través del intestino 16 horas. cuando se administran por vía parenteral. Lo doxiciclina y la minociclina por vía oral se Una excepción es la minociclina que se absorben bastante bien de 90 a 100 % y su metaboliza ampliamente en el hígado. semivida es de 16 a 18 horas por tanto Por otro lado se excreta una cantidad muy pueden administrarse con menos frecuencia parecida de tetraciclina entre 20 y 60% en la y en menos cantidad, la concentración orina durante las 24 hora que sigue a su plasmática es similar ya sea q la doxiciclina se administración oral o intravenosa. Por la administre por vía oral o parenteral. Los circulación entero hepática las tetraciclinas alimentos incluso los productos lácteos no pueden estar en el organismo por mucho interfieren con la absorción de la doxiciclina tiempo después de que dejaron de utilizarse. ni la minociclina. La minociclina es identificable en orina y en Distribución: las tetraciclinas se distribuyen heces en cantidades menores en en forma amplia en todo el cuerpo, en comparación con las demás tetraciclinas y tejidos y en secreciones incluidos orina y parece metabolizarse en grado considerable. Facultad de ciencias médicas -6-
    • Farmacología 2 Es poca la eliminación de minociclina por los minociclina en adultos 20o mg y en los niños riñones- el fármaco persiste en el organismo de 4 mg. después de cesar su administración, lo cual puede deberse a que se retiene en los tejidos Las molestias gastrointestinales, nausea y grasos. La semivida de la minociclina no se vómitos disminuyen si las tetraciclinas se prolonga en individuos con insuficiencia administran con los alimentos. hepática. Los productos lácteos los antiacidos que contiene calcio, aluminio, zinc magnesio o La doxiciclina en las dosis recomendadas no se acumula profusamente en los pacientes sílice; interfieren con la absorción de las con insuficiencia renal, de manera que tetraciclinas y es necesario administrarlos. constituye una de las tetraciclinas más Así mismo la colestiramina y el colestipol se seguras en los pacientes con trastornos fijan a las tetraciclinas orales e interfieren renales, este fármaco se excreta en las con su absorción. En general las tetraciclinas deben administrarse 2 horas antes o dos heces. Cuando se administran simultáneamente con barbitúricos horas después de los alimentos y los demás fenilhidantoina, rifampicinas, u otros fármacos que interfieren con su absorción. inductores de las enzimas microsomicas Administración parenteral: la doxiciclina es la hepáticas, su semivida se acorta en grado tetraciclina parenteral preferida en Estados considerable. Unidos y está indicada en la enfermedades graves, en pacientes inestables que no pueden tomar medicamentos por vía oral o Vías de administración y dosis cuando el fármaco oral origina nauseas y Las tetraciclinas se distribuyen en muy vómitos, las tetraciclinas no deben diversas formas para administración oral, administrarse por vía intramuscular, por que parenteral y local. originan irritación local y su absorción es Vía oral: la dosis oral de tetraciclinas varia de muy reducida. 1 a 2 gramos por día en os adultos, en los La dosis habitual de doxiciclina es de 200 mg niños mayores de 8 años esta dosis es de 25 en una o dos infusiones el primer día y 100 a 50 mg/kg por día administrada cada 6 a 12 mg cada 12 o 24 horas los días subsecuentes. horas, la dosis recomendada de demeclociclina es de 150 mg cada 6 horas o El PH reducido de la tetraciclina, mas no de la de 300 mg cada 12 horas en adultos y en doxiciclina ni la minociclina invariablemente niños de 6 a 12 mg cada 6 a 12 horas. Este origina flebitis si se administra en una vía antibiótico se utiliza rara vez por el peligro de periférica. reacciones de fotosensibilidad y diabetes insípida nefrógena. La dosis de doxiciclina en adultos es de 100 mg cada 12 horas en el Aplicaciones terapéuticas primer día y luego 100 mg cada 24 horas en Las tetraciclinas han sido utilizadas niños de 4 a 5 mg cada 12 horas el primer día ampliamente para tratar enfermedades y luego de 2 a 2.5 mg cada 12 0 24 horas. La infecciosas y como aditivo de alimento para animales para facilitar el crecimiento de Facultad de ciencias médicas -7-
    • Farmacología 2 éstos. Uno y otros usos han ocasionado un (Jones, 1994). Debe administrarse incremento extraordinario en la resistencia tetraciclina a dosis orales de 500 mg cuatro bacteriana a ellas, razón por la que su veces al día durante dos semanas, como utilización ha disminuido. Son mínimo, y en casos más crónicos se necesita particularmente eficaces en enfermedades a veces un tratamiento más largo. La por rickettsias, micoplasmas y clamidias. doxiciclina a razón de 100 mg orales, dos veces al día, durante dos semanas quizá Rickettsiasis también sea eficaz pero no se la ha Las tetraciclinas y el cloranfenicol son estudiado ampliamente. En término de eficaces y pueden ser de suma utilidad y cuatro días, hay una disminución neta en el salvar la vida en rickettsiasis, incluida la diámetro de las bubas, y los cuerpos de fiebre manchada de las Montañas Rocosas, inclusión y elementales desaparecen del el tifo epidémico recrudescente (enfermedad todo de ganglios linfáticos al final de una de Brill), los tifos murino y de los matorrales semana. La proctitis linfogranulomatosa (tsutsugamushi); la rickettsiasis pustulosa y la mejora a muy breve plazo. Disminuye en fiebre Q. La mejoría clínica por lo común se grado extraordinario el dolor, la secreción y advierte en término de 24 h de emprender el la hemorragia rectales (hematoquezia). Al tratamiento. surgir recaídas, el tratamiento se reanuda con dosis completas y se continúa por periodos más largos. Infecciones por Mycoplasma. Mycoplasma pneumoniae Es sensible a las tetraciclinas. La utilización de tetraciclina o eritromicína en la neumonía hace que duren menos la fiebre, la tos, el La neumonía, bronquitis o sinusitis causadas malestar general, la fatiga, los estertores por Chlamydia pneumoniae involucionan con pulmonares y los cambios radiográficos de tetraciclina. Los antimicrobianos macrólidos los pulmones. Mycoplasma puede persistir pueden constituir fármacos más atractivos en el esputo después de interrumpir el para el tratamiento inicial de dichas tratamiento a pesar de la involución rápida infecciones, pero las tetraciclinas tal vez de la infección activa. deben utilizarse en cuadros recurrentes. Chlamydia. Linfogranuloma Psitacosis. venéreo. Las tetraciclinas también son útiles en casos Las tetraciclinas constituyen el tratamiento de psitacosis y la farmacoterapia durante 12 más indicado en la infección comentada a 14 días suele ser adecuada. Facultad de ciencias médicas -8-
    • Farmacología 2 Tracoma. inflamatoria pélvica aguda que incluye Algunos clínicos prefieren las sulfonamidas endometritis, salpingitis, parametritis, para tratar el tracoma, pero las tetraciclinas peritonitis o todos estos trastornos juntos han sido muy eficaces. Se ha utilizado (Walker y col., 1993). Se recomienda terapéutica local, pero la ingestión de un proporcionar 100 mg de doxiciclina por vía antimicrobiano es la medida recomendable. intravenosa dos veces al día durante 48 h, El régimen más eficaz ha sido doxiciclina una como mínimo, después de obtener mejoría vez al día durante clínica sustancial, seguida por ingestión de la misma dosis hasta completar un ciclo de 14 40 días a dosis de 2.5 a 4 mg/kg de peso días. La doxiciclina por lo común se combina (Hoshiwara y col., 1973). con cefoxitina o cefotetán para obtener un espectro completo contra microorganismos Uretritis inespecífica. que pudieran ser resistentes a la doxiciclina Se piensa que muchos casos de uretritis (anaerobios, aerobios facultativos y algunas inespecífica son causados por cepas de N. gonorrhoeae). La epididimitis Chlamydia trachomatis. aguda es causada por infección con C. trachomatis o N. gonorrhoeae en varones Esta es sensible a tetraciclina y se menores de 35 años de edad. Los regímenes recomiendan 500 mg orales de dicho eficaces incluyen una sola inyección de antibiótico cada seis horas o 100 mg de ceftriaxona (250 mg) más doxiciclina, 100 mg doxiciclina cada 12 h durante siete días. orales dos veces al día, durante 10 días como mínimo. Enfermedades de transmisión sexual (venéreas). También hay que incluir en el tratamiento a Las tetraciclinas han sido eficaces en los compañeros sexuales de personas con infecciones gonocócicas no complicadas, cualesquiera de los cuadros mencionados. pero ha surgido resistencia de los gérmenes Las mujeres no embarazadas alérgicas a la patógenos, y en un estudio de vigilancia de tetraciclina y que presentan sífilis primaria o 1991 se señaló que era de 7.2% (Centers for secundaria pueden ser tratadas con un Disease Control, 1993a). En la actualidad, se régimen de tetraciclinas (como serían 200 recomienda usar ceftriaxona, cefixima, mg orales de doxiciclina, dos veces al día, ciprofloxacina y ofloxacina como terapéutica durante dos semanas). La eritromicina debe empírica de infecciones gonocócicas no utilizarse para tratar a las embarazadas que complicadas (Centers for Disease Control, son alérgicas a antibióticos /Mactámicos 1993b). (Centers for Disease Control, 1993b). Conviene administrar en forma empírica Infecciones bacilares. Brucelosis. tetraciclina, ofloxacina o un macrólido para Las tetraciclinas son eficaces en infecciones tratar posibles infecciones coexistentes por agudas y crónicas de Brucella melitensis, B. C. trachomatis en todo sujeto con gonorrea. suis y B. abortus. La Organización Mundial de C. trachomatis suele ser un microorganismo la Salud recomienda para tratar la brucelosis patógeno coexistente en enfermedad aguda (World Health Organization, 1986) Facultad de ciencias médicas -9-
    • Farmacología 2 combinar 200 mg de doxiciclina con 600 a Otras infecciones bacilares. 900 mg de rifampicina diariamente durante La administración de tetraciclinas no siempre seis semanas. logra eficacia constante en infecciones causadas por Shigella, Salmonella u otras También se han obtenido buenos resultados Enterobacteriaceae por la alta prevalencia de con dosis completas de tetraciclina durante cepas farmacorresistentes en muchas zonas. tres semanas. Las recaídas no son Se ha utilizado con buenos resultados la consecuencia de la aparición de cepas doxiciclina para aminorar la incidencia de resistentes de Brucella y, por lo común, diarrea de los viajeros, en particular, la mejoran con un segundo ciclo de causada por cepas de E. coli productoras de farmacoterapia. La combinación de una entero toxina, pero una elevada prevalencia tetraciclina con estreptomicina (1 g/día por de resistencia en bacterias entéricas limita la vía intramuscular) ha generado resultados utilidad de dicho fármaco para esa inmediatos en individuos con un cuadro muy indicación. grave de brucelosis aguda. Infecciones por cocos. Tularemia. Ante la aparición de resistencia de los Es preferible proporcionar estreptomicina, microorganismos, las tetraciclinas no están pero las tetraciclinas también producen indicadas en infecciones originadas por resultados rápidos (Evans y col., 1985). estafilococos, estreptococos o Responden adecuadamente los tipos meningococos. Se ha observado que la ulceroglandular y tífoídico de la enfermedad. minociclina (a una dosis de 100 mg cada 12 Se reducen la fiebre, toxemia y los signos y h, durante cinco días) evita la aparición de síntomas clínicos. enfermedad meningocócica y disminuye la Cólera. frecuencia de estado de portador, pero no se En una investigación con sujetos testigo recomienda su uso para tales finalidades por acerca de los efectos de los antibióticos las perturbaciones vestibulares que causa. orales en el tratamiento de cólera en niños Infecciones de vías urinarias. de Pakistán, Lindenbaum y colaboradores La utilidad de las tetraciclinas en infecciones (1967) observaron que la tetraciclina fue el de vías urinarias también ha disminuido en más eficaz de los compuestos estudiados grado apreciable ante el incremento en el para disminuir volumen de heces, necesidad número de microorganismos de soluciones intravenosas y duración de la farmacorresistentes. Por norma general, diarrea y la positividad de los cultivos en dichos fármacos no son activos contra heces. Hay que destacar que los Proteus ni Pseudomonas aeruginosa. Se antimicrobianos no son sustitutivos de la utilizarán tetraciclinas en infecciones de vías reposición de líquidos y electrólitos en dicha urinarias solamente si se sabe que la cepa enfermedad. infectante es sensible. En casos de Además, algunas cepas de Vibrio cholerae pielonefritis aguda grave, es mejor no son resistentes a tetraciclinas. emplear tetraciclina. Si bien puede administrarse doxiciclina a personas con Facultad de ciencias médicas - 10 -
    • Farmacología 2 disfunción renal, la concentración del beneficioso en acné, pero algunos estudios fármaco que aparece en orina quizá no sea cruzados que incluyeron placebo han suficiente para tratar las infecciones de vías planteado dudas en cuanto a la utilidad de urinarias. este tipo de terapéutica. El uso de tetraciclina al parecer conlleva pocos efectos Otras infecciones. adversos si se administra a dosis de 250 mg La actinomicosis, a pesar de que reacciona orales, dos veces al día. muy satisfactoriamente a la penicilina G, puede ser tratada con buenos resultados mediante una tetraciclina. Se ha sugerido a la Efectos indeseables. Efectos minociclina como alternativa en el adversos tratamiento de la nocardiosis, pero debe utilizarse una sulfonamida junto con ella. El Aparato digestivo pian y la fiebre recidivante mejoran de • Las tetraciclinas causan por lo manera adecuada con tetraciclinas y general irritación digestiva cuando se penicilina (Salih y Mustafa, 1977). Se sabe administran por vía oral, con ardor y que las tetraciclinas son útiles en el dolor epigástrico, molestias tratamiento agudo y profiláctico de la abdominales nausea vomito y leptospirosis (especies de Leptospirá). diarrea. También reaccionan a la tetraciclina microorganismos como especies de Borrelia • La tolerancia aumenta al que incluyen B. recurrentis (fiebre administrarlas con alimento. recidivante) y B. burgdorferi (enfermedad de • Pero no debe ingerirse con Lyme), aunque se ha observado que este tipo productos lácteos o antiácidos. de fármacos es ineficaz en la infección avanzada por B. burgdorferi (Dattwyier y col., • Puedo ocurrir esofagitis, pancreatitis 1987). Las tetraciclinas se han utilizado para ulceras esofágicas. combatir micobacterias atípicas si son sensibles, incluí da Mycobacterium marinum • Una complicación peligrosa es la (Izumiy col., 1977). colitis pseudomembranosa. Acné. Fotosensibilidad Las tetraciclinas se han utilizado para tratar Demeclociclina, doxiciclina. Pueden acné y algunos investigadores han señalado presentar onicólisis e hiperpigmentacion de buenos resultados. Se han obtenido las uñas. beneficios con dosis pequeñas. Ellas pueden actuar al inhibir las propionibacterias que se hallan en los folículos sebáceos y que metabolizan los lípidos hasta transformarlos en ácidos grasos libres irritantes. Por lo común, se acepta que las tetraciclinas u otros antibióticos pueden tener efecto Facultad de ciencias médicas - 11 -
    • Farmacología 2 Toxicidad hepática Efectos diversos Oxitetraciclina y tetraciclina son los menos Las tetraciclinas se depositan en esqueleto y hepatotóxicos por lo tanto pueden deprimir el crecimiento óseo esto es reversible si no fue tan grande Casos de toxicosis hepática en personas que la dosis administrada. reciben 2g. o mas de fármaco por vía parenteral. La administración intravenosa puede dar tromboflebitis en pacientes con derrame Las embarazadas son sensibles al daño pleural maligno en cuyo caso el hepático producido por la tetraciclina. medicamento se aplica vía espacio pleural procedimiento llamado pleurodesis Toxicidad renal. La tetraciclina puede agravar la uremia en El tratamiento prolongado puede dar pacientes con nefropatías. leucocitosis, linfocitosis atípica, granulación toxica. La doxiciclina tiene menos efectos adversos que la tetraciclina. Pueden causar hipertensión intracraneal y seudotumor craneal (abombamiento de En personas que ingieren tetraciclina fontanela) el liquido cefalorraquídeo es “caduca” y degradada se puede observar el normal. síndrome de fanconi (vomito, nausea, poliuria, polidipsia, proteinuria, acidosis, La minociclina puede dar toxicidad vestibular aminoaciduria es el efecto del fármaco en con ataxia mareo, nausea y vomito, a túbulos renales proximal) menudo desaparece de 24 horas a 48 horas de administrar el medicamento. Efecto en dientes Manchas pardas en dientes, la dosis total Reacciones de hipersensibilidad suele ser más importante que la duración del Reacciones cutánea con erupción tratamiento. morbiliforme, urticaria, erupción medicamentosas fijas aunque es Administrar tetraciclina a embarazadas infrecuente. Otras reacciones de puede manchar los dientes del hijo. hipersensibilidad son: ardor ocular, queilosis, glositis atrófica, vaginitis, prurito anal. Pueden también originar fiebre y eosinofilia. Pueden asimilar infecciones agregadas. Facultad de ciencias médicas - 12 -
    • Farmacología 2 CLORANFENICOL Antecedentes históricos y origen El cloranfenicol, antibiótico producido por Streptomyces venezuelae, fue introducido en la práctica medica en 1948. Propiedades químicas El cloranfenicol es un compuesto peculiar de los antibióticos naturales, contiene una fracción nitro bencénica y es derivado del Acciones antimicrobianas acido di cloroacético. Posee un espectro muy amplio de actividad antimicrobiana. Primariamente bacteriostático, puede comportarse como bactericida frente a ciertas especies bacterianas. Presenta gran actividad frente a H. influenzae, especies de Neisseria, Salmonella y Brucella, Bordetella pertussis. Las enterobacterias tienen una sensibilidad variable. Es activo frente a gran parte de los Mecanismo de acción cocos grampositivos, con excepción de El cloranfenicol inhibe la síntesis proteica en Enterococcus. También es activo frente a bacterias y en menor grado en células Shigella spp., V. cholerae espiroquetas. Es el eucariotas. Penetra fácilmente en las antibiótico de mayor actividad frente a bacterias tal vez por difusión facilitada, y anaerobios. actúa al unirse de manera reversible a la Las bacterias con mayor tasa de resistencia subunidad ribosómica 50S. son: Enterobacter, Serratia y Pseudomonas. El cloranfenicol bloquea también la síntesis proteica de mitocondrias en células de mamíferos; tal vez porque los ribosomas mitocondriales son similares a los Mecanismo de resistencia bacterianos. - Producción de enzimas inactivadoras, acetil transferasa, que acetilan la molécula del antibiótico impidiendo su unión a los ribosomas bacterianos. Este mecanismo es extracromosómico, mediado por plásmidos. Facultad de ciencias médicas - 13 -
    • Farmacología 2 Determina resistencia de alto nivel y puede Fiebre tifoidea ser encontrada en Haemophilus spp., Shigella Preferentemente se utilizan cefalosporinas spp.y Salmonella typhi. de tercera generación y quinolonas, por sus - Modificación del sitio blanco a nivel de la escasos efectos adversos y porque muchas subunidad 50S. En este caso la disminución cepas de Salmonella typhi son resistentes al de la afinidad por la droga se acompaña cloranfenicol. también de resistencia a macrólidos (clindamicina). La dosis de cloranfenicol en el adulto con - Disminución de la permeabilidad de la fiebre tifoidea es cada 6 horas durante pared bacteriana a la droga. Suele asociarse cuatro semanas. También se ha utilizado la a resistencia a tetraciclinas. vía intravenosa, pero la respuesta es mucho más rápida con la administración oral. Si la Farmacocinética cepa aislada primaria es sensible, las Se absorbe completamente desde el tubo recidivas responderán al nuevo esquema de digestivo. Los ésteres de cloranfenicol tratamiento. (profármaco) son hidrolizados en el duodeno, mediante lipasas pancreáticas, a su forma activa. Es muy liposoluble por lo que su difusión es rápida y elevada. Penetra en todos los tejidos y fluidos corporales. Atraviesa bien la barrera hematoencefálica logrando niveles terapéuticos en LCR. Atraviesa la placenta. A nivel hepático experimenta glucuronoconjugación, volviéndose inactivo y no tóxico. Los metabolitos se elimina principalmente por la orina, donde sólo 10% Meningitis bacteriana del fármaco está en forma activa. El Las cefalosporinas de tercera generación han mecanismo de depuración hepática resulta sustituido al cloranfenicol en el tratamiento insuficiente en recién nacidos y prematuros de la meningitis bacteriana. El cloranfenicol por lo que debe evitarse esta droga en ellos. sigue siendo una opción en el tratamiento de El aclaramiento del cloranfenicol mediante la meningitis por H. influenzae, N. hemodiálisis es escaso. meningitidis y S. pneumoniae en los pacientes con alergia a los antibióticos lactámicos β en los países subdesarrollados. Aplicaciones Terapéuticas La dosis diaria total en los niños debe ser de Es importante utilizar el cloranfenicol 50 a 75 mg/kg de peso corporal divididos en solamente en infecciones en que sus cuatro dosis iguales por vía intravenosa cada beneficios excedan los riesgos de sus 6 horas durante dos semanas. Los resultados probables efectos tóxicos. Si se cuentan con del cloranfenicol en la meningitis otros antimicrobianos igualmente eficaces y neumocócica a veces son poco satisfactorios menos tóxicos, deben utilizarse. porque algunas cepas se inhiben pero no se Facultad de ciencias médicas - 14 -
    • Farmacología 2 aniquilan. Además, las cepas resistentes a la en varias dosis, que se administran cada 6 a 8 penicilina a menudo también son resistentes horas. Cuando se utiliza palmitato de al cloranfenicol. En los casos raros en los que cloranfenicol, la dosis diaria y de debe utilizarse cloranfenicol para tratar la mantenimiento puede ser de hasta 100 meningitis neumocócica, la punción lumbar mg/kg, que se administra con los mismos debe repetirse dos o tres días después de intervalos. El tratamiento se prolonga hasta iniciado el tratamiento, para lograr una que el estado general mejora y el paciente respuesta adecuada. En ocasiones es permanece afebril durante 24 a 48 horas. necesario administrar una dosis más alta de cloranfenicol (100 mg/kg/día). Brucelosis El cloranfenicol no es tan eficaz como las Infecciones por anaerobios tetraciclinas en el tratamiento de la El cloranfenicol es bastante eficaz contra casi brucelosis. Cuando una tetraciclina está todas las bacterias anaerobias, incluso contraindicada se recomienda administrar especies de Bacteriodes. También los es entre 750 a 1000 mg de cloranfenicol por vía como terapéutica de infecciones oral cada 6 horas. Las recidivas casi siempre intraabdominales graves o abscesos responden a un nuevo esquema. cerebrales causados por anaerobios. No obstante, se cuenta con muchas alternativas igual de eficaces y menos tóxicas; es Efectos adversos del entonces cuando el cloranfenicol rara vez Clorafenicol está indicado. El clorafenicol inhibe la síntesis de proteínas de la membrana mitocondrial interna, tal vez Rickettsiosis al bloquear la peptidil transferasa Los compuestos preferentes para el ribosómica; incluye subunidades de la tratamiento la rickettsiosis son las citocromo c oxidasa, de la reductasa de tetraciclinas. Sin embargo, en personas ubiquinona-citocromo c y la ATPasa sensibilizadas a ellas, en quienes hay translocadora de protones. A ello se disminución de la función renal, en atribuyen sus efectos tóxicos. embarazadas, en niños menores de ocho años de edad y en algunos pacientes que Reacciones de hipersensibilidad: necesitan terapéutica parenteral por la Erupciones maculares o vesiculares de la piel, gravedad de su enfermedad, el cloranfenicol fiebre, angiodema y reacciones de Jarisch- es el medicamento más indicado. La fiebre Herxheimer en casos de sífilis, brucelosis y moteada de las Montañas Rocosas, el tifo fiebre de tifoidea. epidémico, el murino, la exacerbación de la fiebre fluvial del Japón y la fiebre Q Toxicidad Hematológica: Afecta la responden bien al cloranfenicol. En el adulto medula ósea dañando el sistema se recomienda administrar una dosis de 50 hematopoyético en 2 formas: por una acción mg/kg/día en cualquier rickettsiosis. La dosis toxica que depende de la dosis que se diaria de cloranfenicol en niños con estas manifiesta como anemia, leucopenia o enfermedades es de 75 mg/kg/día dividida trombocitopenia, y por una respuesta Facultad de ciencias médicas - 15 -
    • Farmacología 2 idiosincrásica que se manifiesta en anemia afectar a otros órganos y sistemas con un aplásica y en muchos casos termina en gran consumo de oxigeno; se han señalado pancitopenia letal, esta última es cambios encefalopáticos y cardiomiopatías. independiente de la dosis. El peligro de la anemia aplásica no es contraindicación para utilizar el cloranfenicol en situaciones en que es necesario; sin embargo, destaca el hecho de que el fármaco nunca debe utilizarse en situaciones indefinidas o en enfermedades que pueden ser tratadas de manera fácil innocua y eficaz con otros antimicrobianos. Un segundo efecto toxico del cloranfenicol relacionado con la dosis es la supresión eritroide de la medula ósea, una consecuencia es la disminución de la captación de hierro por normoblastos y de la incorporación de dicho isotopo al grupo hem. Efectos tóxicos e irritantes: Efectos tóxicos e irritantes Nauseas, vómitos, sabor desagradable e Al administrar cloranfenicol pueden surgir irritación perineal, visión borrosa, en 3 a 5% nausea, vomito, sabor desagradable e de los niños con mucoviscidosis se ha irritación perineal. Entre los efectos observado neuritis óptica, hay perdida infrecuentes visión borrosa, parestesias simétrica de neuronas ganglionares de la digitales, encefalopatías y miocardiopatias. retina y atrofia de las fibras del nervio óptico. Cuando se administra dosis altas de Síndrome del niño gris: primeras 24 horas; cloranfenicol en neonatos se manifiesta el vómitos, inapetencia para mamar, síndrome del niño gris que se caracteriza en respiración irregular y rápida, distención las primeros 24 horas por vomito, rechazo abdominal, periodos de cianosis y expulsión de succión, respiración irregular y rápida, de heces laxas y verdosas. distención abdominal, periodos de cianosis, y evacuaciones semilíquidas y de color verde. En las siguientes 24 horas los niños se tornan El cuadro es muy grave al final del primer día, fláccidos, su color es gris ceniciento y hay y en las siguientes 24 horas los neonatos se hipotermia. Al parecer son 2 los mecanismos tornan flácidos, su color es gris ceniciento y que explican la toxicidad del cloranfenicol en presentan hipotermia. neonatos, el hecho de que el fármaco no se conjuga con la glucoronil transferasa en En neonatos los efectos adversos de este hígado o la excreción renal inadecuada del antibiótico responden a dos mecanismos: fármaco no conjugado en el neonato. 1. Una deficiencia congénita de La acción del cloranfenicol en los sistemas glucuroniltransferasa ( enzima enzimáticos de mitocondrias también puede Facultad de ciencias médicas - 16 -
    • Farmacología 2 hepática que metaboliza al cloranfenicol) 2. La excreción renal deficiente de cloranfenicol no conjugado. En los niños de dos semanas o menos de edad, la dosis diaria de cloranfenicol no debe exceder los 25mg/kg de peso; después de esta edad, los lactantes de término pueden recibir hasta 50mg/kg/día. Se utiliza la exsanguinotransfusión y la hemoperfusión para eliminar el cloranfenicol sanguíneo. Interacciones medicamentosas El cloranfenicol inhibe alas enzimas del citocromo p450(cytochrome p450, CYP), prolonga la semivida de medicamentos que son metabolizados en dicho sistema como: warfarina, dicumarol, fenilhidantoina, clorpropamida, inhibidores de proteasa antirretroviricas, rifabutina y tolbutamida. Existen medicamentos que alteran la eliminación del cloranfenicol tales como: fenobarbital o rifampicina, que induce el CYP, acorta la semivida del antibiótico y puede originar una concentración subterapéutica. Facultad de ciencias médicas - 17 -
    • Farmacología 2 MACROLIDOS Historia y fuentes La eritromicina fue descubierta en 1952 por McGuire en los productos metabolicos de una cepa de Streptomyces erythreus. La claritromicina y la azitromicina son nuevos derivados semisinteticos de la eritromicina. Propiedades químicas Los antibióticos macrólidos contienen un anillo de lactona multilátero al cual están unidos uno o mas desoxiazucares. La claritomicina difiera de la eritromicina únicamente en la metilación del grupo hidroxilo en posición 6 y la azitromicina se diferencia por la adicion de un atomo de nitrógeno sustituido por metilo en el anillo de lactona. Modificaciones que amplían el espectro de acción. Actividad antibacteriana La eritromicina es bacteriostática, pero a veces es bactericida cuando su concentración es mayor. Este antibiótico es mas activo contra los cocos y bacilos aerobios grampositivos. Es común la resistencia a los macrólidos entre los estreptococos. Los mecanismos que originan resistencia a la eritromicina afectan a todos los macrólidos. La resistencia de S. pneumoniae a los macrólidos siempre coexiste con resistencia a la penicilina. Solo el 5% de las cepas sensibles a la penicilina son resistentes a los macrólidos, mientras que 50% o mas de las resistentes a la penicilina lo son también a los macrólidos. Facultad de ciencias médicas - 18 -
    • Farmacología 2 La eritromicina no actúa contra la mayor puentes peptídicos, sino que inhibe el paso parte de bacilos gramnegativos entéricos de la translocación en el que una molécula aerobios. Sin embargo, posee moderada nueva de peptidilo tRNA se desplaza del sitio acción in vitro contra otros gramnegativos , aceptor del ribosoma al sitio donador de como H. influenzae, N. meningitidis y contra peptidilo. casi todas las cepas de N.gonorrhoeae. La resistencia a los macrólidos casi siempre Los macrólidos suelen ser activos contra es producto de uno de cuatro mecanismos: Campylobacter jejuni, M. pneumoniae y 1. Emisión del fármaco por medio de Legionella pneumophila. un mecanismo de bomba activa Los macrólidos no poseen acción alguna en 2. Protección ribosómica por la virus, levaduras ni hongos. producción inducible o constitutiva de metilasas, gobernada por la La claritromicina es más potente contra expresión de ermA, ermB y ermC, cepas de estreptococos y estafilococos que modifican el objetivo ribosómico sensibles a la eritromicina, pero tienen solo y reducen el enlace del fármaco pequeña actividad contra H.influenzae y N. 3. Hidrólisis del macrólido por medio de gonorrhoeae. Posee acción satisfactoria las esterasas producidas por contra: M. catarrhalis, especies de Enterobacteriaceae Chlamydia, L. pneumophila, B. burgdorferi, 4. Mutaciones cromosómicas que Mycoplasma pneumoniae y H. pylori. alteran a una proteína 50S La azitromicina suele ser menos activa que la ribosómica. eritromicina contra los microorganismos El fenotipo MLSB es conferido por los genes grampositivos y es ligeramente mas activa erm, que codifican a las metilasas que que eritromicina y claritromicina contra H. modifican el enlace del macrolido en el influenzae y especies de Campylobacter. La ribosoma. La expresión erm confiere azitromicina es muy activa contra: resistencia cruzada a las tres clases de M.catarrhalis. P multocida, especies de fármacos. Chlamydia, M. pneumoniae, L. pneumophila, B. burgdorferi, especies de Fusobacterium y N. gonorrhoeae. Mecanismo de acción Los macrólidos son bacteriostáticos que inhiben la síntesis de proteínas al unirse de manera reversible a las subunidades ribosómicas 50S de los microorganismos sensibles en el sitio que se fija el cloranfenicol o muy cerca de este. La eritromicina no inhibe la formación de Facultad de ciencias médicas - 19 -
    • Farmacología 2 Absorción, Distribución y mejora su biodisponibilidad. La concentración máxima en el plasma es de2 a excreción 3µg/ml y se alcanza 2 h después de La eritromicina base se absorbe de manera administrar 500mg cada 12h o entre 2 y 4 h parcial pero suficiente en la parte superior después de administrar 2 comprimidos de del intestino delgado. Es desactivada por el 500mg de liberación prolongada al dia. acido gástrico, de manera que se administra en forma de comprimidos con capa entérica, La azitromicina por vía oral se absorbe rápido capsulas con gránulos con capa entérica que y se distribuye de manera amplia en todo el se disuelven en el duodeno o en forma de cuerpo excepto en el liquido ester. Los alimentos, que aumentan la acidez cefalorraquídeo. La administración con gástrica, retrasan la absorción. antiácidos a base de hidróxido de aluminio y magnesio reduce la biodisponibilidad global. La concentración sérica máxima es de o.3 a No se debe de administrar con alimentos. La o.5 µg/ml y se alcanza 4 horas después de concentración plasmática, máxima después administrar 250 mg de la base por vía oral y de una dosis inicial de 500mg es de 0.4µg/ml, de 0.3 a 1.9µg/ml después de administrar aproximadamente. Si luego se administra una sola dosis de 500mg. Una sola dosis de 250mg una vez al día durante cuatro días, la 250 mg de estolato de eritromicina por vía concentración máxima de equilibrio estable oral origina una concentración sérica máxima es de 0.24µg/ml. Administrada intravenosa de cerca de 1.5µg/ml después de 2h y una se alcanzan concentraciones plasmáticas de dosis de 500mg produce una concentración 3 a 4µg/ml al final de una administración de máxima de 4µg/ml. Las concentraciones 500mg por vía intravenosa lenta durante una séricas máximas de etil succinato de hora. eritromicina son de 1.5µg/ml y se alcanzan entre 1y 2 h después de administrar una dosis de 500 mg. Esto abarca tanto al ester Distribución inactivo como a la base libre y esta última es La eritromicina se difunde en los líquidos a 20 a 35% del total. intracelulares, con actividad antibacteriana Las concentraciones de eritromicina se en casi todos los sitios menos cerebro y elevan después de la administración IV: estas liquido cefalorraquídeo. En el líquido cifras son de 10µg/ml, 1h después de aplicar prostático alcanza concentraciones de 40%. en la vena 500 a 1000mg de lactobionato de En el exudado del oído llega a 50% en el eritromicina. suero por lo tanto se utilizan para la otitis producida por la H.influenzae. Se une en un La claritromicina oral se absorbe rápido en el 70 a 80%, en el caso de la eritomicina base es tubo digestivo pero su biodisponibilidad de 96% con el estolato. Esta también disminuye de 50 a 55% por el metabolismo atraviesa la barrera placentaria y sus del primer paso. Con cifras máximas a las 2 h concentraciones en el plasma fetal son de 5 a de administración. Esta se administra con o 20%, y en la leche materna son la mitad de sin alimentos con liberación prolongada, en las del suero. dosis de 1g.dia, al administrar con alimentos Facultad de ciencias médicas - 20 -
    • Farmacología 2 La claritromicina y su metabolito activo, 14 La azitromicina tiene un metabolismo hidroxiclaritromicina, se distribuye hepático moderado hasta generar ampliamente y alcanza concentraciones metabolitos inactivos, pero su excreción por altas en el organismo. Su concentración en la bilis es el mecanismo principal de los tejidos es mayor que la concentración eliminación. Solo el 12% se excreta por la sérica. En el líquido del oído medio la orina. Tiene una vida media de 40 a 68%. concentración es 50% mayor que la sérica simultanea de la claritromicina y del metabolito activo. Se une a proteínas en un Aplicaciones terapéuticas 40 a 70%. Dependiendo de la naturaleza y gravedad de la infección, la dosis oral habitual de La azitromicina se distribuye ampliamente y eritromicina en el adulto es de 1 a 2 g/día, alcanza altas concentraciones en el interior dividida en varias dosis iguales casi siempre de las células. Los fibroblastos actúan como cada 6 horas. deposito natural del fármaco in vivo. Se fija a las proteínas en un 50%, y es inversamente En lo posible, se debe evitar consumir proporcional a una mayor concentración. alimentos con la eritromicina base o las fórmulas de estearato, lo que no es necesario con el estolato de eritromicina o el Eliminación etilsuccinato de eritromicina. Solo 2 a 5% de la eritromicina oral se excreta La dosis oral de eritromicina en los niños es de forma activa en orina, esta cifra es mayor de 12 a 15% después del goteo intravenoso. de 30 a 50 mg/kg/día, dividido en cuatro El antibiótico se concentra en el hígado y se porciones. excreta de forma activa en la bilis. La vida No se recomienda su administración media es de 1.6h intramuscular, por el dolor que causa La claritromicina se elimina por mecanismos durante la inyección. Su administración renales y extrarrenales. Se metaboliza en el intravenosa se reserva para el tratamiento de las infecciones más graves como hígado hasta generar metabolitos teniendo como el más importante el 14-hidroxiactivo. legionelosis. Las vías metabólicas primarias son las de N- También existe lactobionato de eritromicina desmetilación oxidativa y la hidroxilación en para su inyección intravenosa. la posición 14. La vida media de la claritromicina es de 3 a 7 h y la de 14- Claritromicina por lo común se administra en hidroxiclaritomicina es de 5-9h. La la forma de un régimen de dos dosis diarias; farmacocinética es directamente 250 mg dos veces al día, en niños mayores de proporcional a la dosis y se puede alterar en 12 años de edad y adultos con infección leve pacientes con disfunción hepática o renal. o moderada. Están indicadas dosis mayores, Después de administrar una dosis mayor se 500 mg dos veces al día, en infecciones más observa una vida media más prolongada. La graves como neumonía o cuando el cuadro claritromicina intacta excretada es de 20 a es causado por microorganismos más 40%. resistentes como H. influenzae. Facultad de ciencias médicas - 21 -
    • Farmacología 2 La claritromicina (500 mg) también se reduce la duración de la fiebre causada por uración comercializa combinada con lansoprazol (30 M. pneumoniae. mg) y amoxicilina (1 g) en una sola dosis (PREVPAC) que se administra cada 12 horas Legionelosis. La eritromicina se considera como el medicamento preferente en el durante 14 días para erradicar H. pylori. tratamiento de la neumonía por L. pneumophila, L. miedadei y otras especies de Legionella. La dosis recomendada es de 500 mg/día por vía intravenosa u oral durante 10 a 14 días. Infecciones por Chlamydia. Los macrólidos constituyen un tratamiento eficaz contra las infecciones por clamidia. Durante el embarazo se recomienda utilizar eritromicina base, 500 mg cada 6 horas durante sietesie días. El tratamiento de infección por M. avium- avium intracellulare en enfermos de SIDA, o la En la neumonía por clamidia durante la profilaxia de la misma, exige dosis altas de lactancia y oftalmia purulenta del recién azitromicina: 500 mg/día en combinación nacido se prefiere recurrir a la eritromicina con uno o más fármacos para tratamiento, o base (50 mg/kg/día divididos en cuatro dosis, 1200 mg una vez a la semana para durante 10 a 14 días) o azitromicina, 1 g por prevención primaria. (Kovacs y Masur, 2000). semana durante tres semanas, es eficaz en los casos de linfogranuloma venéreo. La azitromicina es útil en el tratamiento de las enfermedades de transmisión sexual, Difteria. La administración de 250 mg cada 6 ante todo durante el embarazo cuando están horas durante siete días de eritromicina es contraindicadas las tetraciclinas. El muy eficaz en las infecciones agudas o para tratamiento de la uretritis no gonocócica ni erradicar el estado de portador. complicada supuestamente por C. Tosferina. La eritromicina es el fármaco fármac trachomatis consta de 1 g de dosis de preferente en el tratamiento de la infección azitromicina. por B. pertussis y como profilaxia para los La azitromicina (1 g a la semana por tres familiares y contactos cercanos del enfermo. semanas) constituye otra opción para el ituye Un régimen de siete días de duración con tratamiento del granuloma inguinal o el estolato de eritromicina (40 mg/kg/día, linfogranuloma venéreo. máximo 1 g/día) es tan eficaz como los regímenes de tratamiento con eritromicina Infecciones por Mycoplasma pneumoniae. de 14 días de duración tradicionalmente Los medicamentos preferentes en las recomendados (Halperin et al 1997). infecciones por micoplasma son un macrólido o una tetraciclina. La eritromicina Infecciones por estreptococos. La laringitis, escarlatina, erisipelas, así como celulitis por Facultad de ciencias médicas - 22 -
    • Farmacología 2 S. pyogenes y neumonía por S. pneumoniae muestran respuesta a los macrólidos. Infecciones estafilocócicas. La eritromicina ha sido un fármaco alternativo para la terapéutica de infecciones relativamente menores causadas por s. aureus sensible o resistente a penicilina. Infecciones por Campylobacter. La administración oral de 250 a 500 mg de eritromicina cuatro veces al día durante siete días apremia la erradicación de Infecciones por micobacterias. La Campylobacter jejuni de las heces, en el claritromicina o la azitromicina se tratamiento de la gastroenteritis causada por recomiendan como tratamiento de primera él, y aminora la duración de los síntomas. línea para la profilaxia y terapéutica de infección diseminada causada por M. avium- Infección por Helicobacter pylori. La intracellulare en enfermos de SIDA y de claritromicina, 500 mg, con omeprazol, 20 enfermedad pulmonar en pacientes mg, y amoxicilina, 1 g, administrados cada infectados por VIH (Kovacs y Masur. 2000). uno dos veces al día durante 10 a 14 días, es un tratamiento eficaz para enfermedad La claritromicina también se ha utilizado con ulcerosa péptica causada por H. pylori minociclina para el tratamiento de infección (Peterson et al. 2000). por Mycobacterium leprae en lepra lepromatosa. Tétanos. La administración oral de 500 mg de eritromicina cada 6 horas durante 10 días Otras infecciones. La claritromicina y la puede erradicar a Clostridium tetani en azitromicina se han utilizado en el personas con tétanos. tratamiento de encefalitis por toxoplasmosis y de diarrea debida a Cryptosporidium en Sífilis. La eritromicina se ha utilizado para el personas con SIDA. tratamiento de la sífilis temprana en alérgicos a la penicilina, pero ya no se Aplicaciones profilácticas. La penicilina es el recomienda. fármaco preferente para la profilaxis de la fiebre reumática recurrente. La eritromicina se ha recomendado como una alternativa para la penicilina en pacientes alérgicos para prevenir endocarditis bacteriana después de procedimientos odontológicos o en las vías respiratorias. Facultad de ciencias médicas - 23 -
    • Farmacología 2 Efectos Adversos Solo en raras ocasiones surgen efectos adversos graves por la eritromicina y entre las reacciones alérgicas observadas están 1. Fiebre, erupciones cutáneas y eosinofilia solas o combinadas que desaparecen al interrumpir el tratamiento. 2. La hepatitis colectásica es el efecto adverso mas notable causado por el estolato de eritromicina e infrecuentemente por el etilsuccinato y se caracteriza al principio por nauseas, vómitos y cólicos abdominales. Los síntomas son seguidos poco después por ictericia que en ocasiones conlleva a fiebre, leucocitosis, eosinofilia y mayor acción de las transaminasas en el plasma. 3. La administración oral de eritromicina suele acompañarse de molestias epigástricas mientras que las administración intravenosa causa cólicos abdominales, nauseas, vómitos y diarrea. Debido a la estimulación gastrointestinal que tiene suele utilizarse en el posoperatorio para fomentar el peristaltismo. 4. Se ha señalado que causa arritmias y deficiencia auditiva transitoria por la administración de grandes dosis por vía intravenosa Facultad de ciencias médicas - 24 -
    • FARMACOLOGÍA II QUINOLONAS Y FÁRMACOS CONTRA ITU QUINOLONAS La primera quinolona, el ácido nalidíxico, se obtuvo en forma de producto intermedio de la síntesis de la cloroquina. Se utiliza para el tratamiento de las infecciones urinarias desde hace varios años. Las 4-quinolonas fluoradas, como ciprofloxacina, monoxifloxacina y gatifloxacina son fármacos que poseen actividad antimicrobiana de amplio espectro y son eficaces por vía oral para el tratamiento de una gran variedad de infecciones. Sus efectos secundarios son limitados y los microorganismos no crean resistencia pronto. No obstante, la aparición de algunos efectos secundarios mortales motivo el retiro del mercado de la temafloxacina (anemia hemolítica inmunitaria), trovafloxacina (hematotóxica), grepafloxacina (cardiotóxica) y clinafloxacina (fototóxica). QUÍMICA Actualmente se utilizan quinolonas que contienen un fragmento de acido carboxílico en la posición 3 del anillo primario. Muchas de las fluoroquinolonas nuevas contienen además un sustitutivo fluorado en la posición 6 y un fragmento de piperazina en la posición 7. MECANISMO DE ACCIÓN Los antibióticos de tipo quinolona se dirigen hacia la girasa de DNA y la topoisomerasa IV bacterianas. Para muchas bacterias grampositivas la topoisomerasa IV es la actividad primaria inhibida por las quinolonas en cambio, para muchas bacterias gramnegativas (como E. coli), la girasa de DNA es el blanco primario de la quinolona. Las cadena individuales de la doble hélice del DNA deben estar separadas para que haya replica o transcripción del acido ribunocleico. Sin embargo, todo lo que los separa ocasiona un desenrollado o un superenrrollado positivo excesivo del DNA, ante el punto de separación. Para eliminar este obstáculo mecánico, la enzima bacteriana girasa de DNA es la encargada de la introducción continua de súperespiras negativas del DNA: se trata de una reacción que depende del trifosfato de adenosina (ATP) y que requiere el corte de ambos 1
    • FARMACOLOGÍA II QUINOLONAS Y FÁRMACOS CONTRA ITU cordones de DNA para que pase el segmento de este a través del espacio así creado; una vez terminado el paso, se sellan de nuevo las espiras de los cordones. La girasa de DNA de E. coli está compuesta de dos unidades A de 105, 000 daltones y otras 2 subunidades B de 95,000 daltones codificadas por los genes gyrA y gyrB, respectivamente. Las subunidades A que transportan la función de “recorte del cordón” de la girasa son el sitio de acción de las quinolonas. Los fármacos inhiben el superenrrollamiento del DNA mediado por la girasa en concentraciones que guardan relación evidente con las necesarias para inhibir la proliferación bacteriana. La topoisomerasa IV también esta compuesta de 4 subunidades codificadas por los genes parC y parF en E. coli. La topoisomeras IV separa moléculas hijas de DNA entrelazadas que son el producto de la replicación del DNA. Las células eucarionticas no contienen girasa de DNA. Sin embargo contienen una topoisomerasa de DNA de tipo II, similar desde los puntos de vista conceptual y mecánico, que elimina superespiras positivas del DNA eucariontito para evitar su enmarañamiento durante la replicación. Esta enzima constituye el objetivo de algunos antineoplasicos. Las quinolonas inhiben a la topoisomerasa de tipo II eucarionte exclusivamente a una concentración mucho mayor. ESPECTRO ANTIBACTERIANO Las fluoroquinolonas son potentes bactericidas contra E. coli y diversas especies de Salmonella como Shigella, Enterobacter, Campylobacter y Neisseria. Las concentraciones inhibidoras mínimas de las fluoroquinolonas para 90 de estas cepas suelen ser de menos de 0.2 µg/ml. La ciprofloxacina es más activa que la norfloxacina contra P. aeruginosa; los valores de MIC90 varía entre 0.5 a 6 µg/ml. Las fluoroquinolonas también tienen buena actividad contra estafilococos, pero no contra cepas resistentes a meticilina. La actividad contra estreptococos se limita a un subgrupo de quinolonas, entre ellas Levofloxacina, Gatifloxacina y Moxifloxacina. Las fluoroquinolonas inhiben varias bacterias intracelulares en las concentraciones que pueden alcanzarse en el en el plasma comprenden especies de Chlamydia, Mycoplasma, Legionella, Brucela y Mycobacterium. La ciprofloxacina, ofloxacina y pefloxacina tienen valores de MIC90 de 0.5 a 3 µg/ml para Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium kansasii y Mycobacterium tuberculosis; la ofloxacina y pefloxacina son activas en modelos de lepra en animales. 2
    • FARMACOLOGÍA II QUINOLONAS Y FÁRMACOS CONTRA ITU Sin embargo, la experiencia clínica con estos microorganismos patógenos aun es limitada. Varias quinolonas nuevas poseen actividad contra las bacterias anaeróbicas como Garenoxacina y Gemifloxacina. La resistencia a las quinolonas puede surgir durante el tratamiento, por medio de mutaciones de los genes cromosómicos bacterianos que codifican girasa de DNA o topoisomerasa IV, o por trasporte activo del fármaco hacia fuera de la bacteria. En las bacterias no se han identificado actividades que modifiquen a la quinolona o la inactiven. La resistencia a aumentado después de la introducción de las fluoroquinolonas, en particular en pseudomonas y estafilococos. También se está observando resistencia creciente a fluoroquinolonas en Clostridium jejuni, Salmonella, Neisseria gonorrhoeae y Estreptococos neumoniae. Las fluoroquinolonas están sujetas a la concentración, por lo que erradican a las bacterias cuando la proporción entre el área bajo la curva y la MIC en el suero es mayor de 25 a 30. ABSORCIÓN, BIOTRANSFORMACIÓN Y EXCRECIÓN Las quinolonas se absorben adecuadamente por vía oral y se distribuyen de manera amplia en los tejidos corporales. Se alcanzan concentraciones sericas relativamente bajas con la norfloxacina; en el plasma limitan su utilidad en el tratamiento de las infecciones de vías urinarias. Los alimentos después de ingerir los fármacos no aminoran la absorción, pero pueden prolongar el lapso que media hasta que alcancen las concentraciones maximas. Dosis: En adultos es de 200 a 400 mg VO cada 12 horas en el de Norfloxacina y Pefloxacina y 250 a 750 mg VO cada 12 horas en el de ciprofloxacina. Biodisponibilidad: Las fluoroquinolonas excede de 50% con todos los medicamentos; con algunos, rebasa a 95%. Semivida plasmática: Varía desde 3 a 5 horas con la Norfloxacina y Ciprofloxacina, hasta 20 años con la Esparfloxacina. 3
    • FARMACOLOGÍA II QUINOLONAS Y FÁRMACOS CONTRA ITU Volumen de distribución: Es grande y las concentraciones observadas en orina, riñón, pulmón y tejido prostático, heces, bilis y macrófagos y neutrófilos, son mayores que la observadas en suero. Las cifras de estos fármacos en líquido cefalorraquideo, hueso y líquido prostático son menores que las presentes en el plasma. Los valores de Pefloxacina y Ofloxacina en líquido de ascitis son similares a las cifras plasmáticas y se han detectado Ciprofloxacina, Ofloxacina y Pefloxacina en la leche humana. Eliminación: La mayor parte de las quinolonas por el riñón. Dos excepciones son la Pefloxacina y la Moxifloxacina, que se metaboliza en el hígado. APLICACIONES TERAPÉUTICAS Infecciones de las vías urinarias: Las fluoroquinolonas son considerablemente más potentes y tienen un espectro de actividad antimicrobiana más amplio. Los estudios clínicos comparativos indican que las fluoroquinolonas son más eficaces que el trimetoprim- sulfametoxazol en el tratamiento de infecciones urinarias. Prostatitis: la norfloxacina, ciprofloxacina, y ofloxacina han sido eficaces en investigaciones sin sujetos testigos para tratar la prostatitis causada por bacterias sensibles. Las fluoroquinolonas administradas durante cuatro a seis semanas parecen ser eficaces en personas que no funcionas con trimetoprim- sulfametoxazol. Enfermedades de transmisión sexual: las quinolonas están contra indicadas durante el embarazo. No poseen actividad contra Treponema pallidum pero si son eficaces in vitro contra N. gonorrhoeae, C. Trachomatis y H. ducreyi. En la uretritis o cervicitis por clamidia se puede utilizar un esquema de siete días a base de ofloxacina o esparfloxacina en lugar de siete días de doxicilina o una sola dosis de azitromicina; las demás quinolonas no son tan eficaces. Asimismo, una sola dosis oral de alguna fluoroquinolona como ofloxacina o ciprofloxacina resulta eficaz contra sepas sensibles de N. gonorrhoeae, pero la resistencia creciente a estos fármacos ha motivado ha motivado que el fármaco de primera línea para tratar esta infección sea la ceftriaxona. La enfermedad inflamatoria pélvica se ha tratado satisfactoriamente a base de un esquema de 14 días ofloxacina combinada con un antibiótico con actividad antianaerobea, el cancroide se trata con ciprofloxacina durante tres días. 4
    • FARMACOLOGÍA II QUINOLONAS Y FÁRMACOS CONTRA ITU Infecciones del tubo digestivo y abdomen: en el caso de la diarrea de los viajeros la utilidad de las quinolonas es igual a la del trimetoprim- sulfametoxazol y disminuye la duración de la diarrea, en uno a tres días. Norfloxacina, ciprofloxacina, y ofloxacina durante cinco días han sido eficaces en la terapéutica de la shigelosis y, en muchos casos. La norfloxacina es mejor que el trimetoprim- sulfametoxazol para disminuir la diarrea del cólera el tratamiento a base de ciprofloxacina y ofloxacina a casi todos los sujetos con fiebres entéricas causada por S. typhi . Infecciones respiratorias: la limitación principal para utilizar las quinolonas en el tratamiento de la neumonía y bronquitis extra hospitalaria es su actividad reducida in vitro contra s. pneumoniae y bacterias anaerobias. Sin embargo muchas de las nuevas fluoroquinolonas tienen excelente actividad contra esta. La experiencia clínica con algunas nuevas quinolonas muestra la eficacia comparable a la de los antibióticos beta lactámicos. Las fluoroquinolonas poseen actividad in vitro contra el resto de los microorganismos patógenos más frecuentes de las vías respiratorias. Infecciones de huesos, articulaciones y tejidos blandos: la terapéutica de la osteomielitis crónica obliga a utilizar antimicrobianos durante largo tiempo, con medicamentos que sean activos contra s. aureus y bacilos gramnegativos. Las fluoroquinolonas, por su administración oral y pos su espectro antimicrobiano apropiado contra estas infecciones, quizá se utilicen correctamente en algunos casos. Las infecciones de huesos y articulaciones obligan al tratamiento durante 4-6 semanas o más. La dosis debe disminuirse en personas con función renal fuertemente reducida. No debe administrarse ciprofloxacina en niños ni mujeres embarazadas. Las cifras de curaciones clínicas han llegado 75% en caso de osteomielitis crónica en el que predominaron los bacilos gramnegativos. En infecciones de pie diabético que suelen ser causadas por una combinación de bacterias que incluyen bacilos gramnegativos, anaerobios, estreptococos y estafilococos, una elección razonable sería la combinación de fluoroquinolonas con un compuesto con actividad antianaeróbica. La ciprofloxacina como medicamento único fue fue eficaz en 50% de los casos de infecciones en los pies en diabéticos. Otras infecciones: La ciprofloxacina se utilizó ampliamente como profilaxia del carbunco y se ha demostrado que resulta eficaz en el tratamiento de la tularemia. Asimismo, es posible utilizar quinolonas como parte de esquemas múltiples para el tratamiento de la tuberculosis multirresistente e infecciones por micobacterias atípicas. 5
    • FARMACOLOGÍA II QUINOLONAS Y FÁRMACOS CONTRA ITU En los pacientes neutropénicos con cáncer y fiebre, la combinación de una quinolona y un aminoglucósido tiene efectos similares a los de un lactámico β y un aminoglucósido; las quinolonas son menos eficaces cuando se utilizan solas. Las quinolonas, si se usan como profilácticos en pacientes neutropénicos, han disminuido la incidencia de bacteriemias por bacilos gramnegativos. Se ha demostrado la eficacia de la combinación de ciprofloxacina con amoxicilina- clavulanato como método oral empírico para el control de la fiebre en pacientes de riesgo bajo con granulocitopenia consecutiva a quimioterapia contra cáncer. EFECTOS ADVERSOS Las quinolonas y fluoroquinolonas suelen tolerarse bien. Las reacciones adversas más frecuentes afectan al tubo digestivo; 3 a 17% de los pacientes informan sobre todo náusea leve, vómito, o molestias abdominales (todas o alguna combinación). La diarrea y la colitis vinculada con antibióticos han sido raras. Se han observado efectos secundarios en el sistema nervioso central, en especial cefalalgia y mareos leves, en 0.9 a 11% de los pacientes. En raras ocasiones han surgido alucinaciones, delirio y convulsiones, predominantemente en personas que también reciben teofilina o un antiinflamatorio no esteroideo. La ciprofloxacina y pefloxacina inhiben el metabolismo de la teofilina y en ocasiones se eleva la concentración de metilxantina. Otras veces aparecen eritemas, incluso reacciones de fotosensibilidad. Algunos factores predisponentes son nefropatía, hemodiálisis y uso de esteroides. Estos medicamentos causan artropatía en animales inmaduros de varias especies. En general, las quinolonas en los niños están contraindicadas por esta razón. No obstante, los niños con fibrosis quística que reciben ciprofloxacina, norfloxacina y ácido nalidíxico manifiestan muy pocos síntomas articulares reversibles. Por consiguiente, en algunos casos los beneficios superan a los peligros. En casos raros se ha publicado leucopenia, eosinofilia y elevación leve de las transaminasas séricas 6
    • FARMACOLOGÍA II QUINOLONAS Y FÁRMACOS CONTRA ITU ANTISEPTICOS Y ANALGESICOS EN INFECCIONES DE VÍAS URINARIAS Los antisépticos para las vías urinarias inhiben la proliferación de muchas especies de bacterias; no se utilizan para tratar infecciones porque las dosis inocuas no producen concentraciones eficaces en plasma. Sin embargo, dado que estas sustancias se concentran en los túbulos renales, pueden administrarse por vía oral para combatir infecciones de vías urinarias. Es posible proporcionar tales fármacos como terapéutica local debido a que sólo en los riñones y la vejiga se alcanzan valores terapéuticos apropiados. METENAMINA Es un antiséptico urinario y profármaco cuya actividad se debe a su potencial para generar formaldehído. Propiedades químicas. La metenamina tiene la siguiente estructura: La sustancia se descompone en agua para generar formaldehído según la reacción siguiente: NH4(CH2)6 + 6H2O + 4H+→ 4NH+4 + 6HCHO 7
    • FARMACOLOGÍA II QUINOLONAS Y FÁRMACOS CONTRA ITU A pH de 7.4, la metenamina prácticamente no se descompone; sin embargo, a pH de 6 hay formación de 6% de la cantidad teórica de formaldehído y si el pH es de 5, la cifra llega a 20%. Por tal razón, la acidificación de la orina estimula el efecto antibacteriano que depende del formaldehído. Actividad antimicrobiana. Casi todas las bacterias son sensibles al formaldehído libre en concentraciones aproximadas de 20 µg/ml. Los microorganismos urealíticos, como las especies de Proteus, tienden a alcalinizar la orina (aumentar el pH), de manera que inhiben la liberación de formaldehído. Los microbios no desarrollan resistencia a él. Farmacologia y toxicidad. La metenamina se absorbe en administración oral, pero de l0 a 30% se descompone en el jugo gástrico, salvo que sea protegida por una cubierta entérica. El fármaco produce amoníaco, de modo que no está indicado su uso en la insuficiencia hepática. La excreción por la orina es casi cuantitativa. Para acidificar la orina, es factible utilizar varios ácidos poco metabolizables. En la acidez, es decir, a pH bajo, sólo es bacteriostático, de manera que la acidificación tiene una doble función. Los ácidos más usados son el mandélico y el hipúrico. Dosis mayores de 500 mg cuatro veces al día, incluso con comprimidos con cubierta entérica, causan a menudo molestias gastrointestinales. Se sabe de casos de micción dolorosa y frecuente, albuminuria, hematuria y erupciones cuando se proporcionan dosis de 4 a 8 g/día, por más de tres a cuatro semanas. Una vez que la orina se encuentre estéril, hay que disminuir las dosis grandes. El mandelato de metenamina está contraindicado en la insuficiencia renal, ya que puede haber cristaluria de la fracción del mandelato. La metenamina se combina con el sulfametizol y quizás con otras sulfonamidas en la orina; de ahí surge antagonismo mutuo. Aplicaciones terapéuticas y estados. No es un fármaco de primera elección para tratar infecciones agudas de las vías urinarias, pero es útil para el tratamiento supresor a largo plazo. Esta sustancia alcanza su mayor eficacia si el microorganismo causal es E. coli, pero por lo regular suprime a los gramnegativos comunes y a menudo S. aureus y S. epidermidis. Enterobacter aerogenes y Proteus vulgaris casi siempre son resistentes. Las bacterias urealíticas (predominantemente Proteus) dificultan el control del pH de la orina. El médico hará todos los esfuerzos para que éste sea menor de 5.5, es decir, que sea ácido. 8
    • FARMACOLOGÍA II QUINOLONAS Y FÁRMACOS CONTRA ITU NITROFURANTOÍNA Es un nitrofurano sintético que se utiliza para evitar y tratar infecciones de las vías urinarias. Su fórmula estructural es la siguiente: Actividad antimicrobiana. Las enzimas que reducen la nitrofurantoína parecen ser de máxima importancia para su activación. Se forman productos intermediarios fuertemente reactivos y son los que explican la capacidad que posee este medicamento para lesionar el ADN. Las bacterias reducen al fármaco con mayor rapidez que las células de mamíferos, lo cual se cree que explica su actividad antimicrobiana selectiva. Las bacterias sensibles a fármacos rara vez se vuelven resistentes durante la terapéutica. La nitrofurantoína es activa contra muchas cepas de E. coli y enterococos. Pero casi todas las especies de Proteus y Pseudomonas y muchas de Enterobacter y Klebsiella son resistentes. Este medicamento es bacteriostático contra casi todos los microorganismos sensibles, en concentraciones de 32µg/ml o menos y es bactericida en concentraciones ≥100µg/ml. Farmacología y toxicidad. La nitrofurantoína oral se absorbe en forma rápida y completa en las vías gastrointestinales. No se alcanzan concentraciones antibacterianas después de las dosis orales recomendadas porque el medicamento se elimina pronto. La semivida plasmática es de 0.3 a 1h, y en promedio 40% del producto se excreta por la orina sin modificaciones. La orina no debe alcalinizarse porque disminuye la actividad del antimicrobiano. La velocidad de excreción guarda relación directa con la eliminación de creatinina, por lo que se necesita una función glomerular eficiente. Este medicamento da a la orina un color pardo. Los efectos adversos más frecuentes son náusea, vómito y diarrea; el preparado microcristalino es mejor tolerado. A veces se observan diversas reacciones de hipersensibilidad como escalofríos, fiebre, leucopenia, granulocitopenia, anemia hemolítica, ictericia colestática y daño hepatocelular. La hepatitis crónica activa es un efecto adverso infrecuente pero grave. La neumonía aguda con fiebre, escalofríos, tos, disnea, dolor retroesternal, infiltración de campos pulmonares y eosinofilia pueden surgir en cuestión de horas o días de haber emprendido el tratamiento, pero el cuadro involuciona horas después de interrumpir el uso del fármaco. 9
    • FARMACOLOGÍA II QUINOLONAS Y FÁRMACOS CONTRA ITU También ocurren reacciones subagudas más insidiosas y en individuos que emplean el medicamento por tiempo prolongado, como fibrosis pulmonar intersticial que al parecer se debe a la generación de radicales de oxígeno, los ancianos son especialmente sensibles a la toxicidad de la nitrofurantoína en pulmones. Se han observado diversos cuadros neurológicos de modo ocasional. Cefalalgia, vértigo, somnolencia, mialgias y nistagmo suelen ser fácilmente reversibles, pero se han señalado casos de polineuropatías graves con desmielinización y degeneración de nervios sensoriales y motores; el resultado comprende signos de desnervación y atrofia muscular. Hay mayor probabilidad de que surjan las neuropatías en personas con deficiente función renal y en quienes reciben el fármaco por mucho tiempo. La dosis de nitrofurantoína oral en adultos es de 50 a 100mg cuatro veces al día, con los alimentos y a la hora de acostarse. A veces basta una sola dosis de 50 a 100mg a la hora de acostarse para evitar recidivas. La dosis diaria para niños es de 5 a 7mg/kg de peso, pero puede llegar a 1mg/kg de peso en la terapéutica a largo plazo. El ciclo terapéutico no debe exceder de 14 días y la repetición de los ciclos ha de estar separada por periodos sin uso del medicamento. No deben recibir nitrofurantoína las embarazadas, personas con deficiencia de la función renal y niños menores de un mes de edad. Actualmente, la resistencia bacteriana a nitrofurantoína es más frecuente que la resistencia a las fluoroquinolonas y a trimetoprim-sulfametoxazol, lo que la hace un fármaco de segunda línea para la terapéutica de infecciones de las vías urinarias. Tampoco se recomienda para el tratamiento de pielonefritis o prostatitis; sin embargo, resulta eficaz para la profilaxia de infecciones recurrentes de las vías urinarias. FENAZOPIRIDINA El clorhidrato de fenazopiridina no es un antiséptico urinario; sin embargo, posee una acción analgésica en las vías urinarias y alivia síntomas de disuria, polaquiuria, ardor y urgencia para la micción. La dosis usual es de 200mg, tres veces al día. Es un compuesto de colorantes azoicos y da a la orina un color naranja o rojo. Hasta en 10% de los enfermos se presentan alteraciones en las vías gastrointestinales, que pueden evitarse si el fármaco se administra con los alimentos; la dosis excesiva ocasiona metahemoglobinemia. La FDA, como parte de su programa de revisión de medicamentos que se venden sin receta, está evaluando los productos que contienen menos de 200mg de fenazopiridina para establecer si son analgésicos urinarios seguros y eficaces. 10
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS AMINOGLUCÓSIDOS Todos los aminoglucósidos, como su nombre genérico lo señala, contienen aminoazúcares ligados a un anillo de aminociclitol por enlaces glucosídicos. Todos son policationes y su polaridad en parte es la que explica las propiedades farmacocinéticas compartidas con todos los miembros del grupo. Se utilizan para tratar infecciones causadas por bacterias gramnegativas aerobias e interfieren en la síntesis proteínica de microorganismos sensibles. A pesar de que casi todos los inhibidores de la síntesis proteínica de los microbios son bacteriostáticos, los aminoglucósidos son BACTERICIDAS. Los aminoglucósidos son utilizados ampliamente y son medicamentos importantes, pero una limitación grave es su toxicidad notable y todos los miembros del grupo comparten el mismo espectro de este fenómeno. Entre las consecuencias más graves están la nefrotoxicidad y la ototoxicidad. HISTORIA Y FUENTES La obtención de la estreptomicina fue consecuencia de una búsqueda científica de sustancias antibacterianas perfectamente planeada. Waksman y colaboradores, estimulados por el descubrimiento de la penicilina, analizaron muy diversos actinomicetos de la tierra entre 1939 y 1943. En 1943 aislaron una cepa de Streptomyces griseus que elaboraba una sustancia antimicrobiana potente. Schatz, Bugie y Waksman, a comienzos de 1944, anunciaron públicamente por primera vez, el descubrimiento del nuevo antibiótico estreptomicina y muy pronto se demostró que éste inhibía la proliferación del bacilo tuberculoso y a diversos microorganismos aerobios grampositivos y gramnegativos. En menos de dos años se habían realizado investigaciones bacteriológicas, químicas y farmacológicas extensas con la estreptomicina y se definió su utilidad clínica, Sin embargo, surgieron bacilos gramnegativos y grampositivos (enterococos) resistentes a dicho antibiótico y ello limitó su utilidad clínica. En la actualidad se le utiliza muy pocas veces, excepto en el tratamiento de algunos tipos de endocarditis estreptocócica o enterocócica, tularemia y peste y para tratar tuberculosis, en particular, si se sabe o sospecha que es causada por cepas resistentes a múltiples fármacos. 1
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS En 1949, Waksman y Lechevalier aislaron otro microorganismo de la tierra, Streptomyces fradiae, que produjo un grupo de sustancias antibacterianas calificadas como neomicina. Todavía se usa un componente, la neomicina B; sin embargo, se usa sólo en forma local u oral por su efecto in situ en la flora intestinal, ya que ocasiona notable toxicidad renal y ototoxicidad cundo se administra por vía parenteral. La kanamicina, antibiótico elaborado por Streptomyces kanamyceticu, fue producida y aislada por primera vez en 1957. Se demostró que era activa contra diversos microorganismos y durante varios años constituyó un antibiótico importante en el tratamiento de infecciones graves por bacilos gramnegativos aerobios. Ha sido sustituida casi completamente por aminoglucósidos más nuevos debido a la toxicidad que produjo y a la aparición de microorganismos resistentes. La gentamicina y netilmicina son antibióticos de amplio espectro obtenidos de especies del actinomiceto Micromonospora. Posee espectro de actividad más amplio que la kanamicina y todavía se le usa de forma extensa. La tobramicina es uno de los componentes del complejo de aminoglucósidos (nebramicina) producidos por Streptomyces tenebrarius, su actividad antimicrobiana y toxicidad son muy semejantes a las de la gentamicina. A diferencia de otros aminoglucósidos, amikacina y netilmicina son productos semisintéticos. La amikacina derivada de la kanamicina fue descrita por Kawaguchi y colaboradores (1972); la netilmicina es un derivado de la sisomicina. No ha cesado la obtención de nuevos antibióticos aminoglucósidos, pero quizá no sean probados en la práctica clínica porque existen otros menos tóxicos y potentes (β-lactámicos de amplio espectro y las quinolonas). MECANISMO DE ACCIÓN Los antibióticos aminoglucósidos son bactericidas rápidos. La destrucción de la bacteria depende de la concentración, y cuanta más alta es ésta, mayor es la rapidez con que destruye a los microorganismos. Un efecto posantibiótico, es decir, una actividad bactericida residual que persiste después de que disminuye la concentración sérica a menos de la concentración inhibidora mínima también es característica suya y la duración de dicho efecto depende de la concentración. 2
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS Estas propiedades quizá expliquen la eficacia de regímenes que de una sola dosis al día de estos productos, a pesar de períodos largos durante los cuales no está presente el antibiótico. Se han acumulado amplios conocimientos de su capacidad para bloquear la síntesis de proteínas y disminuir la fidelidad de la traducción de mRNA en el ribosoma. Los aminoglucósidos difunden por medio de canales acuosos formados por porinas, proteínas que se encuentran en la membrana externa de bacterias gramnegativas y de este modo penetran en el espacio periplásmico. El transporte ulterior de aminoglucósidos por la membrana citoplasmática (interna) depende del transporte de electrones, en parte por la necesidad de que haya un potencial de membrana (negativo interior) para impulsar el paso de dichos antibióticos al interior de la bacteria. Esta fase de transporte ha sido llamada Fase I que depende de energía. Es cineticolimitante y puede ser bloqueada por cationes divalente como los de calcio y magnesio, hiperosmolaridad, disminución en pH y anaerobiosis. Los dos últimos factores reducen la capacidad de la bacteria para conservar la fuerza impulsora necesaria para el transporte (potencial de membrana). De este modo, por ejemplo, disminuye extraordinariamente la actividad antimicrobiana de los aminoglucósidos en el entorno anaerobio de un absceso, en orina ácida hiperosmolar y en otros medios. Los aminoglucósidos después de penetrar por la membrana citoplasmática se ligan a polisomas e interfieren en la síntesis proteínica al causar una “lectura errónea” y terminación prematura de la traducción de mRNA. Las proteínas aberrantes pueden ser insertadas en la membrana bacteriana, con lo cual se altera su permeabilidad y se estimula el paso de más aminoglucósidos. Esta fase de transporte llamada Fase II que depende de energía. El concepto anterior es congruente con la progresión observada del “derrame” o fuga de iones pequeños seguida por moléculas de mayor tamaño y, al final, por proteínas desde la bacteria, antes de su muerte, inducida por el aminoglucósido. Existe una correlación importante entre la actividad bactericida y la capacidad de inducir lecturas erróneas, pero no se ha dilucidado que sea el mecanismo primario de la muerte bacteriana inducida por aminoglucósidos. 3
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS RESISTENCIA MICROBIANA A LOS AMINOGLUCÓSIDOS Las bacterias pueden ser resistentes a la actividad de los aminoglucósidos por uno de estos mecanismos: 1. No penetran al interior de la bacteria. 2. Por la escasa afinidad del compuesto por el ribosoma bacteriano. 3. El medicamento es inactivado por enzimas del microbio. Este último mecanismo es la explicación más importante de la resistencia adquirida de los microorganismos a los aminoglucósidos, en la práctica clínica. La penetración del fármaco por los poros, en la membrana externa de los gramnegativos y de ahí al espacio periplásmico puede retardarse; la resistencia de este tipo tiene muy poca importancia clínica. Medicamento inactivado por enzimas microbianas: una vez que el aminoglucósido llega al espacio periplásmico, puede ser alterado por enzimas del microorganismo que fosforilan, adenilan o acetilan grupos hidroxilo o amino específicos. La información genética de estas enzimas se obtiene por conjugación y transferencia de ADN en forma de plásmidos y de factores de transferencia resistencia. Estos plásmidos están ampliamente distribuidos en la naturaleza (particularmente en entornos nosocomiales) y codifican un número importante de enzimas que disminuyen la utilidad clínica de la Kanamicina y, más recientemente, de la Gentamicina y Tobramicina. La Amikacina es menos vulnerable a estas enzimas inactivantes por poseer cadenas laterales moleculares protectoras. Los metabolitos de los aminoglucósidos pueden establecer competencia con el fármaco “no alterado”, para transporte intracelular, pero son incapaces de ligarse eficazmente a los ribosomas y de interferir en la síntesis proteica. En algunos centros asistenciales, un porcentaje importante de cepas clínicas de enterococos (Enterococcus faecalis y faecium) son fuertemente resistentes a todos los aminoglucósidos por el mecanismo comentado. Enzimas diferentes son las encargadas de inactivar Gentamicina y Estreptomicina y, por ello, una proporción pequeña de cepas de enterococos resistentes a Gentamicina serán sensibles a la Estreptomicina. La resistencia a la Gentamicina denota el mismo fenómeno hacia Tobramicina, Amikacina, Kanamicina y Netilmicina porque la enzima inactivante es bifuncional y modifica a todos estos aminoglucósidos. 4
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS Se pierde el efecto bactericida sinérgico de algunos antibióticos β-lactámicos y la Vancomicina en combinación con los aminoglucósidos, en los Enterococos por su capacidad para “adquirir” plásmidos que codifican β-lactamasas y la resistencia a la Vancomicina. Estos factores pueden dificultar en grado sumo el tratamiento de infecciones graves por Enterococos, como la Endocarditis. No penetración al interior de la bacteria: otra forma frecuente de resistencia natural a los aminoglucósidos es causada por la incapacidad del fármaco para penetrar en la membrana citoplasmática (interna). El transporte de dichos fármacos por la estructura mencionada es un proceso activo que depende de oxígeno. Por esa razón, las bacterias anaerobias estrictas son resistentes a estos compuestos porque no poseen el sistema de transporte necesario. Similarmente, casi siempre las bacterias facultativas son mucho más resistentes cuando proliferan en medios anaerobios. Al parecer tiene una base semejante la resistencia de natural de Pseudomonas maltophilia y otros microorganismos a la Amikacina, y también el bajo nivel de resistencia de algunos cocos gramnegativos a los aminoglucósidos. Escasa afinidad con el ribosoma bacteriano: la resistencia, que es consecuencia de alteraciones en la estructura del ribosoma, es menos importante en clínica en casi todas las infecciones bacterianas. Las mutaciones monofásicas en Escherichia coli, que culminan en la sustitución de un solo aminoácido en una proteína ribosómica crucial, pueden impedir la unión del fármaco al microorganismo. Las cepas de E. coli mencionadas son altamente resistentes a la Estreptomicina, pero no están distribuidas ampliamente en la naturaleza. En forma semejante, sólo 5% de las cepas de Pseudomonas aeruginosa muestran la resistencia ribosómica comentada, a la Estreptomicina. Se ha calculado que la mitad de las cepas resistentes a Estreptomicina tienen resistencia de origen ribosómico. No existe efecto sinérgico entre Penicilina y Estreptomicina contra dichas cepas in vivo. La resistencia ribosómica suele ser específica de la Estreptomicina, por lo que la mayor parte de estas cepas de enterococos son sensibles in vitro a una combinación de Penicilina y Gentamicina. 5
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS La actividad antibacteriana de gentamicina, tobramicina, kanamicina, netilmicina y amikacina se orienta fundamentalmente contra bacilos gramnegativos aerobios. La kanamicina, a semejanza de la estreptomicina, tiene un espectro más limitado en comparación con otros aminoglucósidos y no debe utilizarse en particular para tratar infecciones por Serratia o Pseudomonas aeruginosa. La acción de estos fármacos contra casi todas las bacterias grampositivas es limitada. Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes son fuertemente resistentes. La estreptomicina o la gentamicina solas no son activas, pero en combinación con un compuesto con actividad en la pared en la pared bacteriana, como la penicilina o la vancomicina, muestran acción contra cepas “sensibles” de enterococos y estreptococos en las concentraciones que se alcanzan en clínica. La gentamicina y tobramicina son activas in vitro contra más de 90% de las cepas de Staphylococcus aureus y 75% de las de Staphylococcus epidermidis. La eficacia clínica de los aminoglucósidos solos en el tratamiento de infecciones estafilocócicas graves no se ha corroborado y es mejor no utilizarlos. Durante la exposición a los fármacos surgen rápidamente cepas de estafilococos mutantes resistentes a la gentamicina. Los microorganismos “sensibles” se definen como los inhibidos por concentraciones que se logran clínicamente en el plasma sin una alta incidencia de toxicidad; cuando se administran a intervalos de 8 a 12h, dichos valores terapéuticos máximos varían de 4 a 12µg/ml para gentamicina, tobramicina y netilmicina, y de 20 a 35µg/ml para amikacina y kanamicina. La tobramicina y gentamicina muestran actividad similar contra casi todos los bacilos gramnegativos, si bien la tobramicina suele ser más activa contra Pseudomonas aeruginosa y contra algunas cepas de especies de Proteus. Casi todos los bacilos gramnegativos (excepto Pseudomonas aeruginosa), que son resistentes a la gentamicina por enzimas inactivadoras mediadas por plásmidos, también inactivan a la tobramicina. La amikacina y, en algunos casos, la netilmicina han retenido su actividad en el medio nosocomial, fenómeno atribuido a la resistencia de los fármacos a muchas de las enzimas inactivadoras de aminoglucósidos. Por tal razón, estos medicamentos en particular tienen un amplio espectro de acción y son particularmente eficaces en el tratamiento de infecciones nosocomiales. 6
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y ELIMINACIÓN DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS Absorción: los aminoglucósidos son cationes fuertemente polares y de este modo, en las vías gastrointestinales, su absorción es muy pequeña. Menos de 1% de las veces se absorbe después de la ingestión o de la aplicación rectal. Los fármacos no son inactivados en el intestino y se les elimina cuantitativamente en las heces. Pero, la ingestión por tiempo duradero o la administración rectal pueden hacer que se acumulen lo aminoglucósidos hasta llegar a concentraciones tóxicas en personas con insuficiencia renal. La absorción de gentamicina en tubo digestivo aumenta en casos de enfermedad de dicho órgano (úlceras, enteropatía inflamatoria). La instilación de estos fármacos en cavidades corporales con superficies serosas puede estimular su absorción rápida y toxicidad inesperada, como sería bloqueo neuromuscular. La intoxicación puede aparecer si se aplican en forma local los aminoglucósidos por periodos largos, en grandes heridas, quemaduras o úlceras cutáneas, en particular si hay insuficiencia renal. Todos los aminoglucósidos se absorben con rapidez de los sitios de inyección intramuscular. Las concentraciones máximas en plasma se alcanzan después de 30 a 90min. En sujetos en estado crítico y, sobre todo, en quienes se encuentran en choque, puede disminuir la absorción del compuesto desde sitios de aplicación intramuscular por el riego sanguíneo deficiente. Distribución: los aminoglucósidos, por su naturaleza polar, son excluidos en gran medida de casi todas las células de sistema nervioso central y ojo. Excepto la estreptomicina, estos fármacos apenas si se unen a la albúmina plasmática. El volumen aparente de distribución de ellos es de 25% de peso corporal magro, cifra cercana a la del volumen del líquido extracelular. Las concentraciones de aminoglucósidos en secreciones y tejidos son pequeñas. Se detectan cifras altas únicamente en la corteza renal, y en la endolinfa y perilinfa del oído interno; ello puede contribuir a su nefrotoxicidad y ototoxicidad. Las concentraciones en bilis se acercan a 30% de las detectadas en plasma, como consecuencia de secreción hepática activa pero ésta constituye una vía pequeña de eliminación de tales fármacos. Es poca la penetración en las secreciones respiratorias. La inflamación incrementa la penetración en cavidades peritoneal y pericárdica. 7
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS Las cifras de aminoglucósidos en líquido cefalorraquídeo (LCR) que se obtienen con su administración parenteral por lo regular son subterapéuticas, menores de 10% de las correspondientes al plasma en ausencia de inflamación; dicha cifra puede llegar a 25% en casos de meningitis. Por tal motivo, las cifras alcanzadas son inadecuadas en el tratamiento de meningitis por bacilos gramnegativos en adultos. Se ha recurrido a la administración de intrarraquídea o intraventricular de aminoglucósidos para lograr valores terapéuticos, pero tal medida es innecesaria en casi todos los pacientes por el advenimiento de las cefalosporinas de tercera generación. Los resultados terapéuticos de la administración sistémica de aminoglucósidos en neonatos con meningitis no indican beneficio adicional con el uso de las vías intrarraquídeas o intraventricular, tal vez por la inmadurez de la barrera hematoencefálica. La penetración de aminoglucósidos en líquidos del ojo es tan insignificante que la terapéutica eficaz de la endoftalmitis bacteriana obliga a la inyección periocular e intraocular de los fármacos. La administración de aminoglucósidos a mujeres a finales del embarazo puede hacer que se acumulen los compuestos en plasma fetal y líquido amniótico. La estreptomicina causa pérdida auditiva en hijos de mujeres que la recibieron durante el embarazo, por ello se recomienda utilizarlos con cautela en el embarazo y sólo por indicaciones clínicas de gran importancia, al no contar con otras alternativas. Eliminación: los aminoglucósidos se excretan casi por completo mediante filtración glomerular y se alcanzan concentraciones de 50 a 200µg/ml en la orina. Una fracción grande de la dosis parenteral se excreta intacta en las primeras 24h, y la mayor parte de ella aparece en las primeras 12h. Las vidas medias de los aminoglucósidos del plasma son semejantes y varían de 2 a 3h en individuos con función renal normal. La vida media del aminoglucósido ligado a tejidos según algunos cálculos varía de 30 a 700h, por tal razón, en la orina se detectan cantidades pequeñas de los aminoglucósidos 10 a 20 días después de terminar su administración. Los fármacos unidos al tejido renal muestran actividad antibacteriana y protegen de infecciones bacterianas del riñón incluso cuando no se les detecta en plasma. La concentración de aminoglucósidos en plasma producida por la dosis inicial depende únicamente del volumen de distribución del medicamento. La eliminación de estos fármacos depende casi por completo del riñón y, por ello, existe una relación lineal entre la cifra de creatinina en plasma y la vida media de todos los aminoglucósidos en personas con moderada deficiencia de la función renal. 8
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS En individuos anéfricos, la vida media varía y es 20 a 40 veces mayor de la correspondiente a sujetos normales. Dado que la incidencia de nefrotoxicidad y ototoxicidad depende de la concentración en la que se acumule un aminoglucósido, es de máxima importancia disminuir la dosis de sostén de éste en individuos con deficiente función renal. La magnitud de la dosis individual, el intervalo entre una y otra dosis, o ambos factores pueden alterarse. Las concentraciones plasmáticas más constantes se alcanzan cuando la dosis inicial se calcula en miligramos por kilogramo de peso corporal, y dado que los aminoglucósidos se distribuyen mínimamente en tejido graso, habrá que utilizar el peso corporal magro o esperado. Las concentraciones de aminoglucósidos que se acumulan en el plasma después de una dosis particular varían enormemente entre uno y otro paciente. Si se expande el volumen extracelular, disminuirán las concentraciones. Por razones desconocidas, aumenta la depuración y aminora la vida media de los aminoglucósidos en sujetos con fibrosis quística; en personas con leucemia, aumenta el volumen de distribución. Los anémicos con un hematocrito menor de 25% muestran una concentración plasmática mayor de la prevista, tal vez por la disminución en el número de sitios de unión en los eritrocitos. En individuos con infecciones sistémicas que pueden ser letales, hay que medir varias veces por semana las concentraciones del aminoglucósido (con mayor frecuencia si la función renal es fluctuante) y debe cuantificarse siempre 24h después de cambiar las dosis. Los aminoglucósidos son eliminados del organismo por hemodiálisis o diálisis peritoneal. En promedios, la mitad de la dosis administrada se excreta en 12h en la hemodiálisis, técnica que se ha utilizado para corregir el exceso de dosis. La diálisis peritoneal es menos eficaz que la hemodiálisis para eliminar los aminoglucósidos. Las velocidades de excreción son de 5 a 10ml/min con respecto a los medicamentos de esta categoría, pero son muy variables. Si la persona que necesita diálisis sufre peritonitis bacteriana, quizá no se alcance en el líquido peritoneal una concentración terapéutica del fármaco porque la razón entre la cifra plasmática y la que se observa en líquido peritoneal puede ser 10:1. Por tal causa, se recomienda agregar el antibiótico a la solución de diálisis para alcanzar concentraciones iguales a las deseadas en plasma (p. ej., 4 a 10µg/ml de gentamicina, tobramicina y netilmicina; 15 a 30 µg/ml de amikacina y kanamicina); todo lo anterior debe ser antecedido por la administración parenteral de una dosis de saturación. 9
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS La excreción de aminoglucósidos es semejante en adultos y niños mayores de seis meses de edad, pero en el neonato la vida media de los fármacos puede prolongarse significativamente. Los recién nacidos que pesan menos de 2kg tienen vida media de aminoglucósidos de 8 a 11h en la primera semana de vida, en tanto que los que pesan más, los eliminan en unas 5h como término medio. Los aminoglucósidos son inactivados por varias penicilinas in vitro y en personas con insuficiencia renal en fase terminal, de manera que se dificultan aún más las recomendaciones posológicas. Se tendrá mucho cuidado cuando se obtenga suero para medir las concentraciones de estos fármacos porque la inactivación de ellos puede continuar in vitro, salvo que se haya inactivado la penicilina con β-lactamasa o se haya congelado la muestra. Al parecer la amikacina es la menos afectada por la interacción comentada. EFECTOS ADVERSOS DE LOS AMINOGLUCÓSIDOS Todos los aminoglucosidos tienen la capacidad de producir toxicidad reversible e irreversible de tipo vestibular, coclear y renal: estos efectos adversos complican el empleo de tales compuestos y dificultan en grado sumo su administración precisa. • Ototoxicidad: Después de administrar cualesquiera de los aminoglucósidos, puede haber disfunción vestibular y auditiva. Existe una acumulación progresiva en la perilinfa y endolinfa del oído interno. La acumulación surge sobre todo cuando son altas sus concentraciones en plasma. Es lenta la difusión retrograda hacia la corriente sanguínea; las vidas medias de los aminoglucósidos son cinco a seis veces mayores en los líquidos del oído que en el plasma. La ototoxicidad es mas manifiesta en individuos con cifras siempre elevadas del medicamento en plasma. La ototoxicidad es reversible en gran medida y es consecuencia de la destrucción progresiva de las neuronas sensitivas vestibulares o cocleares, que son muy sensibles a sufrir daño por aminoglucosidos. Al Aumentar la dosis y prolongar la exposición el daño evoluciona desde la base del caracol en que se procesan los sonidos de alta frecuencia hasta la punta, sitio que es necesario para la percepción de frecuencias bajas. Se ha demostrado en casos de ototoxicidad experimental que los cambios incipientes inducidos por aminoglucosidos son reversibles por acción del calcio. Sin embargo una vez que se pierden las neuronas sensitivas, no hay regeneración; como consecuencia ocurre 10
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS degeneración retrograda del nervio auditivo y la pérdida auditiva es irreversible. Se ha sugerido que los aminoglucosidos interfieren en el sistema de transporte activo que es esencial para la conservación del equilibrio iónico de la endolinfa; ello podría alterar las concentraciones normales de iones en los líquidos laberinticos con disminución de la actividad eléctrica y de la conducción nerviosa. Al final los cambios de electrolitos o tal vez los propios fármacos lesionan de modo irreversible a las neuronas ciliadas. El grado de disfunción permanente guarda relación con el número de neuronas ciliadas sensitivas destruidas o alteradas y según se piensa, depende de la exposición prolongada al fármaco. Los ciclos repetidos de aminoglucosidos, de los cuales resulte en la perdida de mas neuronas de ese tipo, puede ocasionar sordera. Al parecer con la edad hay una disminución en el número de dichas células y por ello los ancianos pueden ser más sensibles a la ototoxicidad. Los fármacos cono acido etacrinico y furosemida potencian los efectos ototoxicos de los aminoglucosidos en animales. Todos los aminoglucosidos son capaces de afectar las funciones cocleares y vestibular, pero es evidente que hay alguna toxicidad preferente. La estreptomicina y gentamicina originan más bien efectos vestibulares en tanto que la amikacina, kanamicina y neomicina afectan más bien la función del nervio auditivo; la tobramicina genera efectos por igual a ambas funciones. La incidencia de toxicidad vestibular es particularmente grande en personas que reciben estreptomicina y se sabe que el 20% de quienes reciben 500mg dos veces al día durante cuatro semanas en endocarditis enterocócica, termina por mostrar lesión vestibular irreversible detectada clínicamente. Además incluso 75% de enfermos que recibieron 2 g de estreptomicina por más de 60 días presento signos de nistagmos o desequilibrio postural. Se recomienda la vigilancia seriada y cuidadosa en busca de ototoxicidad en individuos que reciben altas dosis de aminoglucósidos, ciclos prolongados o que están expuestos a ambos situaciones porque los síntomas iniciales son reversibles; sin embargo la sordera puede surgir varias semanas después de interrumpir el tratamiento. Sintomas clinicos de toxicidad coclear: El primer sintoma de futuros problemas suele ser el tinnitus de tono agudo. Si no se interrumpe el uso del farmaco, despues de unos cuantos dias puede haber deficiencia de audicion. El tinnitus a veces persiste de algunos dias a dos semanas luego de interrumpir el tratamiento. 11
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS En primer lugar se pierde la percepcion del sonido en el espectro de alta frecuencia; si evoluciona la perdida de audicion habra menor percepcion de sonidos en el margen inferior y se dificultara la conversacion. Sintomas clinicos de toxicidad vestibular: Uno o dos dias antes de que comience la disfuncion laberintica, puede haber cefalea moderadamente intensa y despues de ella tal vez surja una etapa aguda en que aparecen nausea vomito y dificultad para conservar el equilibrio cuadro que persiste durante una a dos semanas. El vertigo en la posicion erecta la imposobilidad de percibir cuando termina un movimiento y dificultad para sentarse o estar de pie sin ayudas visuales son sintomas notables. Otra manifestacion importantes comprenden el arrastrar los ojos al final de un movimiento de modo que es dificil enfocar la vista y leer asi como una prueba positiva de romberg y en raras ocasiones movimiento pendular del tronco y nistagmo espontaneo. La etapa aguda termina de forma repentina y luego ocurren manifestaciones congruentes con laberintitis cronica en la que la persona esta asintomatica en el decubito, pero manifiesta dificultad cuando intenta caminar o hacer movimientos repentinos; el signo mas notable es la ataxia. La fase cronica persiste durante unos dos meses y poco a poco es rebasada por la etapa compensatoria en la que los sintomas latentes y aparecen solo cuando el sujeto cierra los parpados. La adaptacion a la deficiencia de la funcion laberintica se logra por medio de apoyos visuales y sensacion propioceptiva profunda para precisar movimiento y posicion. No existe un tratamiento especifico de la deficiencia vestibular, pero la interrupcion temprana del uso del farmaco permite a veces a recuperacion antes de que surja daño irreversible de las neuronas ciliadas. • Nefrotoxicidad: Se sabe que el 8 al 26% de individuos que reciben un aminoglucosido por mas de varios dias mostraran trantorno renal leve, que casi siempre es reversible. La toxicidad al parecer es resultado de acumulacion notable y de retencion avida del aminoglucosido en las celulas tubulares proximales. El daño inicial en este sitio se manifiesta por la excresion de enzimas en el borde en cepillo del tubulo renal. Despues de varios dias surge un defecto en la capacidad de concentracion de l riñon, asi com proteinuria leve y tambien cilindros hialinos y granulosos. La filtracion glomerular disminuye despues de unos dias. En raras ocasiones aparece necrosis tubular aguda y grave pero el dato mas importante mas frecuente es le aumento leve de la creatinina plasmatica y en muy contadas ocasiones aparecen hipopotasemia hipocalcemia e hipofosfatemia. La insuficiencia de la funcion renal casi siempre es reversible porque las celulas tubulares proximales poseen capacidad de regeneracion. 12
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS Algunas variables al parecer influyen en la mefrotoxicidas por aminoglucosidos. La toxicidad guarda relacion con la cantidad total del farmaco administrado y por consecuencia tal fenomeno muy probablemente surja con ciclos terapeuticos mas largos.Un dato constante es que la administracion de una sola dosis diaria no es mas toxica y en algunos estudios es menos toxica que multiples dosis sin perdida de la eficacia. El potencial nefrotoxico varia entre aminoglucosidos individuales, La neomicina que muestra concntracion en maximo grado es fuertemente nefrotoxica en seres humanos y no debe administrarse por via sistemica. La estreptomicina no se concentra en la corteza renal y por ella es la menos nefrotoxica. La gentamicina es concentrada en el riñon a un grado mayor que la tobramicina. Otros farmacos como anfotericina B, vancomicina, cisplatino y ciclosporina pueden potenciar la nefrotoxicidad inducida por aminoglucosidos. La cefalotina agrava la nefrotixicidad causada por aminoglucosidos. Entre los factores de riesgo de que surja nefrotoxicidad por aminoglucosido se han sugerido senectud, hepatomegalia y choque septico pero los datos no son convincentes. Los aminoglucosidos alteran siempre la estructura y funcion de las celulas de la porcion proximal de tubulos renales, pero tales efectos suelen ser reversibles. El resultado mas importante de dicha toxicidad tal vez sea la menor excresion del farmaco, lo cual a su vez podria ocasionar ototoxicidad. Es util medir de manera seriada las concentraciones plasmaticas de estos productos , en particular durante su uso duradero son dosis altas o cuando concurren ambos factores. Los aminoglucosidos inhiben a fosfolipasas, esfingomielinasas y ATPasas y tambien alteran la funcion de mitocondrias y ribosomas. Dada la capacidad de los aminoglucosidos cationicos para interectuar con fosfolipidos anionicos los farmacos en cuestion pueden impedir la generacion de autacoides derivados de membrana y segundos mensajeros intracelulares como prostaglandinas, inositolfosfato y diacilglicerol. Las anormalidades del metabolismo de prostaglandinas explicaria la relacion entre daño tubular y disminucion de la filtracion glomerular.Se ha demostrado que el calcio bloquea la captacion y union de los aminoglucosidos a la membrana luminal del borde en cepillo renal un vitro y que la adicione de calcio de los alimentos atempera la nefrotoxicidad experimental. Los aminoglucosidos son internalizados por pinocitosis. 13
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS • Bloqueo neuromuscular: Se ha atribuido a los aminoglusidos una reacción tóxica infrecuente que incluye bloqueo neuromuscular agudo y apnea. El orden decreciente de capacidad para producir bloqueo es neomicina, kanamicina, amikacina, gentamicina y tobramicina. En seres humanos casi siempre ha aparecido el bloqueo neuromuscular despues de instalacion intrapleural o intraperitoneal de grandes dosis de un aminoglucosido. Las personas con miastenia grave son particularmente sensibles al bloqueo nueromuscular mediante amoniglucosidos. • Otros efectos en el sistema nervioso: La administracion de estreptomnicina puede producir disfuncion del nervio optico, surgen escotomas que asumen la forma de agrandamiento del punto ciego. Entre las reacciones toxicas q estreptomicina menos comunes esta la neuritis periferica; esto puede depender de la inyeccion accidental de un nervio en el curso de la terapeutica parenteral o de toxicidad que afecto nervios en un sitio remoto al de la administracion del antibiotico. Despues de utilizar el medicamento surgen parestesias que con gran frecuencia son peribucales pero pueden aparecer en otras areas de la cara o incluso en las manos y por lo comun se manifiestan 30 a 60 min despues de la inyeccion de l medicamento. • Otros efectos adversos: Los aminoglucosidos poseen escaso potencial alergico y son infrecuentes la anafilaxia y las erupciones. Se han señalado reacciones de hipersensibilidad que incluyen erupciones cutaneas, eosinifilia, fiebre, discrasias sanguineas, angioedema, dermatitis exfoliativa, estomatitis y choque anafilactico. ESTREPTOMICINA La estreptomicina se utiliza hoy para tratar algunas infecciones poco comunes, por lo regular en combinación con otros antimicrobianos. Es menos activa que otros miembros de esta clase de fármacos contra bacilos gramnegativos aerobios. Por tal razón se le usa poco. También a veces se utiliza contra la tuberculosis. Se administra en inyección intramuscular profunda e intermitente. Las inyecciones suelen ser dolorosas y, a veces, se forman masas calientes y molestas en el sitio de aplicación. 14
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS Aplicaciones Terapéuticas. ENDOCARDITIS BACTERIANA: La estreptomicina y la penicilinaproducen un efecto bactericidad sinergico in vitro y en modelos animales de infecciones contra cepas de enterococos, estreptococos del grupo D y los estreptococos orales del grupo viridans. La sola penicilina G es ineficaz en la terapeutica de le endocarditis por enterococos; tambien hay que administrar estreptomicina o gentamicina para asegurar la curacion. Se prefiere la gentamicina cuando la cepa es resistente a la estreptomicina. La penicilina G y el aminoglucosido se proporcionan durante cuatro a seis semanas. En los casos de endocarditis por enterococos se recomienda gentamicina porque su toxicidad es renal y reversible, en tanto que la de la estreptomicina es vestibular e irreversible. La endocarditis causada por estreptococos sensibles a penicilina ha sido combatida de manera satisfactoria son la sola penicilina G durante 4 semanas; la penicilina G con estreptomicina durante 2 semanas o penicilina G durante 4 semanas en combinacion con estreptomicina las primeras 2 semanas de tratamiento. El clinico posee varias opciones y puede escoger alguna de ellas en base a las necesidades del paciente individual. TULAREMIA: Las personas con este padecimiento se benefician de modo impresionante con la administracion de estreptomicina. Casi todos los enfermos mejoran con la administracion de 1 a 2g de estreptomicina al dia. PESTE: La estreptomicina es uno de los compuestos más eficaces en el tratamiento de todas las formas de la peste. Se puede administrar una dosis de 1 a 4 g/día en dos a cuatro fracciones durante siete a 10 días. TUBERCULOSIS: La estreptomicina quizá sea uno de los medicamentos al que sean más sensibles las cepas de Mycobacterium Tuberculosis resistentes a múltiples fármacos. En el tratamiento de esta enfermedad, debe utilizarse siempre la estreptomicina en combinación con uno o dos compuestos antifimicos mas aquellos a los que se a sensible la cepa patógena. La dosis es de 15mg/kg/día en una sola inyección intramuscular durante dos a tres meses y luego se continúa dos a tres veces por semana después de ese plazo. 15
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS GENTAMICINA La gentamicina es un compuesto importante para tratar muchas infecciones graves por bacilos gramnegativos. Es el aminoglucosido de primera elección por su bajo costo y actividad fiable contra casi todos los aerobios gramnegativos. Administración: parenteral, oftálmica y tópica Aplicaciones Terapéuticas Es posible utilizar indistintamente gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina en el tratamiento de casi todas las infecciones siguientes. La gentamicina es el compuesto preferente por la larga experiencia en su empleo y su costo relativamente bajo. Sus efectos adversos limitan su aplicación a las infecciones más graves y aquellas en las que un medicamento menos toxico esté contraindicado o sea menos eficaz. La administración intramuscular o intravenosa típica del sulfato de gentamicina (GARAMYCIN) Dosis: 2mg/kg, seguida de 3 a 5 mg/kg/día, aplicando un tercio cada 8 horas. Los aminoglucósidos se combinan frecuentemente con alguna penicilina o cefalosporina para el tratamiento de las infecciones graves por gramnegativos., en especial por P. aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella, Serratia y otras especies que son resistentes a antibióticos menos tóxicos, como infecciones urinarias, becteremia, quemaduras infectadas, osteomielitis, neumonía, peritonitis y otitis. Con pocas excepciones (p. ej. Endocarditis enterocócicas) no se ha comprobado la superioridad del tratamiento combinado con un aminoglucósido. Los aminoglucósidos no deben mezclarse en la misma solución con penicilinas, porque éstas los inactivan. INFECCIONES URINARIAS: los aminoglucósidos no suelen estar indicados en las infecciones urinarias no complicadas, aunque una sola inyección intramuscular de gentamicina (5 mg/kg) es más eficaz en más de 90% de las infecciones urinarias no complicadas. NEUMONÍA: los microorganismos causales de la neumonía hospitalaria casi siempre son sensibles a los antibióticos lactamicos β, macrólidos o una fluoroquinolona y no suele ser necesario recurrir a los aminoglucósidos. 16
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS MENINGITIS: la disponibilidad de las cefalosporinas de tercera generación ha disminuido la necesidad de utilizar aminoglucósidos en casi todos los casos. Cuando es necesario utilizar un aminoglucósido en un adulto, se administran 5mg intratecales directos de gentamicina sin conservadores. PERITONITIS POR DIÁLISIS PERITONEAL: puede tratarse diluyendo un aminoglucósido en el líquido de diálisis hasta lograr una concentración de 4 a 8 mg/ml de gentamicina, netilmicina o tobramicina. No es necesario administrar el medicamento por vía intramuscular o intravenosa, porque el suero y el líquido peritoneal se equilibran rápidamente. ENDOCARDITIS BACTERIANA: en ciertas ocasiones se recomienda administrar una dosis “sinérgica” o reducida de gentamicina combinada con una penicilina o vancomicina. La gentamicina más la penicilina es eficaz como esquema breve (p. ej. 2 semanas) en la endocarditis estreptocócica. Los aminoglucósidos carecen de utilidad clínica comprobada en el tratamiento de la endocarditis estafilocócica mitral o aórtica. En vista de efectos adversos y utilidad clínica limitada, los aminoglucósidos han sido abandonados como tratamiento de primera línea de la endocarditis. SEPSIS: Los aminoglucósidos son útiles contra infecciones por gramnegativos. Para evitar los efectos adversos, los aminoglucósidos deben administrarse brevemente siempre que existan otras opciones. Efectos adversos La nefrotoxicosis y la otoxicosis irreversibles. 17
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS TOBRAMICINA La actividad antimicrobiana, las propiedades farmacicinéticas y el perfil de toxicidad de la tobramicina son muy semejantes a los de la gentamicina. Puede aplicarse por vía intamuscular o intravenosa. Sus dosis y concentraciones son idénticas a las de la gentamicina. La topbramicina también se distribuya en forma de pomadas y soluciones oftálmicas. Aplicaciones terapéuticas Las mismas que para la gentamicina. Su actividad superior contra P. aeroginosa la convierte en el aminoglucósido preferente para el tratamiento de las infecciones graves por este microorganismo. A diferencia de la gentamicina, la tobramicina es poco activa combinada con penicilina contra varias cepas de enterococo. La tobramicina no es eficaz contra las micobacterias. Efectos adversos: Nefrotóxica y ototóxica. AMIKACINA El espectro de actividad antimicrobiana de la amikacina es el más amplio de todo el grupo, y por su peculiar resistencia a las enzimas que inactivan aminoglucósidos, es de particular utilidad en hospitales donde prevalecen microorganismos resistentes a gentamicina y tobramicina. Dosis recomendada: 15 mg/kg/día. Aplicaciones terapéuticas La amikacina se ha vuelto el compuesto preferente en el tratamiento inicial de infecciones nosocomiales graves por bacilos gramnegativos. La amikacina es activa contra muchos de los bacilos gramnegativos aerobios de origen comunitario y nosocomial, las cuales incluyen casi todas las cepas de Serratia, Proteus y Pseudomonas aeruginosa. El fármaco es activo contra casi todas las cepas de E. coli, Kebsiella, Enterobacter, que son resistentes a gentamicina y tobramicina. No genera efectos contra la mayor parte de las bacterias anaerobias grampositivas. Resulta eficaz contra M. tuberculosis, incluidas cepas resistentes a estreptomicina. Se ha utilizado en el tratamiento de infecciones generalizadas por micobacterias atípicas en sujetos con SIDA. Efectos adversos: otoxicosis y nefrotoxicosis. 18
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS NETILMICINA Es el último aminoglucósido que se ha distribuido en el mercado. Es semejante a la gentamicina y tobramicina en sus propiedades farmacocinéticas y posología. Su actividad es amplia contra bacilos gramnegativos aerobios. A semejanza de la amikacina no es metabolizada por la mayor parte de las enzimas inactivadoras de aminoglucósidos y puede tener acción contra bacterias que son resistentes a la gentamicina. Dosis recomendada: 1.5 – 2 mg/kg/12 horas en infecciones urinarias; 4-7 mg/kg /día en infecciones generalizadas graves; los niños de 3 -7 mg/kg/día; neonatos 3.5 – 5 mg/kg/día Aplicaciones terapéuticas La netilmicina es un antibiótico útil en el tratamiento de infecciones graves por Enterobactericeae y otros bacilos gramnegativos aerobios sensibles. Resulta eficaz contra algunos patógenos resistentes a la a gentamicina excepto los enterococos. Efectos Adversos: otoxicosis y nefrotoxicosis. KANAMICINA El empleo de este antibiótico ha disminuido extraordinariamente porque su espectro de actividad es escaso o limitado en comparación con otros aminoglucósidos, porque figura entre los más tóxicos. Aplicaciones terapéuticas Es casi obsoleta y tiene ya pocas indicaciones; se ha utilizado para tratar la tuberculosis en combinación con otros fármacos eficaces. No ofrece ventajas terapéuticas sobre la estreptomicina ni la amikacina y quizá sea entonces más tóxica. Se puede administrar VO como tratamiento coadyuvante en caso de encefalopatía hepática, la dosis es de 4 – 6 g/día durante 36 a 76 horas. Efectos adversos: Ototoxica y nefrotóxica. Al igual que la neomicina su administración lleva a mala absorción y sobre infección. 19
    • FARMACOLOGÍA II AMINOGLUCÓSIDOS NEOMICINA Es un antibiótico de amplio espectro. Entre las especies de gramnegativos muy sensibles a la neomicina están E. coli, Enterobacter aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Proteus vulgaris. Entre los microorganismos grampositivos inhibidos por ella destacan S. aureus, E. faecalis. También M. tubercolosis es sensible a la neomicina. Algunas cepas de P. aeruginosa le son resistentes. Aplicaciones terapéuticas: La neomicina se ha utilizado ampliamente en aplicación local en diversas infecciones de piel y mucosas causadas por microorganismos sensibles a ella; entre ellas infecciones en quemaduras, heridas, úlceras y dermatosis. Sin embargo, dicho tratamiento no erradica las bacterias de las lesiones. La neomicina administrada por via oral casi siempre combinada con eritromicina base, se utiliza principalmente para “preparar” al intestino para la cirugía. Para el tratamiento de la encefalopatía hepática, se administra una dosis diarias de 4 a 12 g por VO. Una complicación de la insuficiencia hepática es la insuficiencia renal y la neomicina es nefrotóxica, de manera que rara vez se utiliza por esta indicación. Absorción y excreción: la neomicina apenas si se absorbe de las vías gastrointestinales y se excreta por los riñones, como ocurre con los otros aminoglucósidos. Dosis: 3g VO En promedio 97% de una dosis oral de neomicina no es absorbida y se elimina en su forma original en las heces. Efectos Adversos: después de su aplicación local, en 6 a 8 % de los enfermos hay reacciones de hipersensibilidad, en particular erupciones cutáneas. Las personas sensibles al medicamento pueden mostrar reacciones cruzadas cuando entran en contacto con otros aminoglucósidos. Los principales efectos adversos: daño renal y sordera, por lo que ya no se comercializa su presentación panteral. Los efectos adversos más importantes después de la administración oral de neomicina son malabsorción intestinal e infecciones añadidas. Las personas que ingieren 4 a 6 g/día del fármaco presentan a veces un síndrome similar al del esprue que incluye diarrea, esteatorrea y azotorrea. Se observa a veces proliferación excesiva de levaduras en el intestino. 20
    • Antibioticoterapia de la Tuberculosis, La Enfermedad Causada Por el Complejo MYCOBACTERIUM AVIUM Y LA LEPRA Las micobacterias son los agentes causales de la tuberculosis, la mocibacteriosis por el complejo de Mycobacterium avium (Mycobacterium avium complex, MAC) y la lepra. La tuberculosis sigue siendo la causa principal de muerte por enfermedades infecciosas en el mundo. Las micobacterias poseen diversas características que confieren cronicidad a estas enfermedades, por lo que requieren un tratamiento prolongado. Las micobacterias crecen con lentitud y en ocasiones permanecen latentes en el hospedador durante un periodo muy largo, por lo que son relativamente resistentes a los efectos de los antibióticos. Muchos antibióticos no penetran a través de las paredes celulares de las micobacterias y una porción de la micobacteria reside en ocasiones dentro de los macrófagos, incorporando otra barrera de permeabilidad que deben atravesar los fármacos. Las micobacterias son agiles para desarrollar resistencia contra un solo fármaco, de manera que para lograr un tratamiento eficaz es necesario administrar un esquema prolongado (meses o años) de varios medicamentos. Los elementos básicos para el tratamiento de las micobacterias son administrar por lo menos dos fármacos a los que es sensible el microorganismo y prolongar el tratamiento el tiempo suficiente para evitar las recidivas. Medicamentos utilizados en el tratamiento de la tuberculosis, complejo de Mycobacterium avium y lepra. Especie de Tratamiento de primera Otros fármacos micobacteria elección M. tuberculosis Isoniazida + rifampicina+ Moxifloxacina o gatifloxacina; pirazinamida+ etambutol o cicloserina; capreomicina; kanamicina; estreptomicina amikacina; etionamida; clofazimina; acido aminosalicilico. M. avium Claritromicina o azitromicina+ Rifabutina; rifampicina; etionamida; etambutol con o son rifabutina cicloserina; moxifloxacina o gatifloxacina. M. kansasii Isoniazida+ rifampicina + Trimetoprim-sulfametoxazol; etambutol etionamida; cicloserina; claritromicina; amikacina; estreptomicina; moxifloxacina o gatifloxacina. M. fortuitum Amikacina+ doxiciclina Cefoxitina; rifampicina; una sulfonamida; moxifloxacina o gatifloxacina; claritromicina; trimetoprim- sulfametoxazol; imipenem. M. marinum Rifampicina+ etambutol Trimetoprim-sulfametoxazol; claritromicina; minociclina; doxiciclina. M. leprae Dapsona+ rifampicina ± Minociclina; moxifloxacina o clofazimina gatifloxacina; claritromicina; etionamida. ANTITUBERCULOSOS ISONIAZIDA La isoniazida (hidrazida del acido isonicotínico; NYDRAZID, otros) constituye el fármaco primario en la quimioterapia antifímica y todos los enfermos con el cuadro por cepas del bacilo tuberculoso sensible a isoniazida deben recibirla si la toleran. Actividad Antimicrobiana: la isoniazida es bacteriostática de los bacilos “en etapa de reposo” pero es bactericida si están en fase de división rápida. La concentración tuberculostática mínima es de 0.025 a 0.05 µg/ml. Las bacterias prosiguen una o dos divisiones antes de interrumpir su multiplicación.
    • El fármaco muestra selectividad extraordinaria por las micobacterias y se necesitan concentraciones mayores de 500 µg/ml para inhibir la proliferación de otros microorganismos. Resistencia Bacteriana: cuando se cultiva el bacilo de tuberculosis in vitro en un medio con concentraciones crecientes de isoniazida, fácilmente surgen mutantes resistentes a pesar de que el medicamento se encuentre en cifras extraordinarias. Sin embargo, no hay informe de resistencia cruzada entre la isoniazida y otros medicamentos antifímicos (excepto etionamida, que guarda relación estructural con la isoniazida). El mecanismo más frecuente de resistencia a la isoniazida consiste en mutaciones de la catalasa-peroxidasa (KATG) que disminuyen su actividad, lo que impide la conversión del profármaco isoniazida en su metabolito activo. Otro mecanismo de resistencia se refiere a una mutación de sentido erróneo dentro de los genes INHA y KASA micobacteriano comprendido en la biosíntesis de acido micólico. Las mutaciones de la deshidrogenasa del di nucleótido de nicotinamida y adenina reducido (nicotinamide adenine dinucleotide, NADH) (NDH) también confieren resistencia a la isoniazida. Resulta interesante observar en los modelos animales que las cepas de M. tuberculosis que son resistentes a la isoniazida son menos virulentas. Mecanismo de acción: El mecanismo de acción de la isoniazida es complejo y la cartografía de la resistencia se ha ubicado en las mutaciones de por lo menos cinco genes (KatG [que codifica a la catalasa-peroxidasa, que a su vez activa al profármaco isoniazida], inhA, ahpC, KasA y ndh). La mayor parte de la evidencia señala que inhA constituye el principal objetivo farmacológico. De hecho, la isoniazida activada por la catalasa-peroxidasa, mas no el profarmaco, se une al producto genético de inhA llamado reductasa de enoil-ACP de la sintetasa II de los ácidos grasos, que convierte a las ácidos grasos insaturados Δ² en ácidos grasos saturados en la vía biosintetica del acido micolico. Los ácidos micolicos son exclusivos de las micobacterias, lo que explica el grado de selectividad de la actividad antimicrobiana de la isoniazida. Las mutaciones del gen KatG que originan una peroxidasa inactiva determinan gran resistencia a la isoniazida, puesto que la catalasa no puede activar al profarmaco. La isoniazida también inhibe a la peroxidasa micobacteriana (que es la enzima que activa a la isoniazida), lo que aumenta la probabilidad de dañar a las micobacterias con oxigeno reactivo y H₂O ₂. El contacto con isoniazida provoca perdida de la resistencia al acido y reducción en la cantidad de lípidos extraíbles con metanol en los microorganismos. Absorción, distribución y excreción: después de administración oral o aplicación parenteral, la isoniazida se absorbe fácilmente. Los antiácidos con aluminio pueden interferir en su absorción. Una a 2 horas después de ingerir la dosis habitual, se alcanzan concentraciones plasmáticas máximas de 3 a 5µg/mililitro. La isoniazida se difunde fácilmente en todos los líquidos y células corporales y Es detectable en cantidades importantes en líquidos pleural y ascítico; las cifras en el liquido cefalorraquídeo (LCR) con las meninges inflamadas son semejantes a las del plasma. La concentración del medicamento suele ser mayor en plasma y musculo, que en el tejido infectado, pero este ultimo lo retiene por largo tiempo en cantidades mucho mayores que las necesarias para su acción bacteriostática. Se sabe que 75 a 95% de una dosis de isoniazida se excreta en la orina en un lapso de 24 horas. La velocidad de acetilación modifica sobre manera las concentraciones del fármaco que se alcanzan en el plasma y su semivida en la circulación. La insuficiencia hepática prolonga la semivida de este medicamento. Aplicaciones terapéuticas: la isoniazida sigue siendo el fármaco más importante en todo el mundo para tratar todos los tipos de tuberculosis. Sus efectos tóxicos pueden llevarse al mínimo con la administración profiláctica de piridoxina y con la vigilancia cuidadosa del paciente. Es importante utilizarlo junto con otros fármacos para tratar infecciones activas, aunque se le utiliza solo en profilaxia. La isoniazida puede administrarse por vías oral y parenteral. La dosis diaria utilizada con mayor frecuencia por la primera vía es de 5mg/kg de isoniazida hasta un máximo de 300mg; la dosis oral e intramuscular son idénticas. El fármaco también se administra en una sola dosis diaria oral, pero puede proporcionarse en dos fracciones. A veces, en enfermos muy graves, se utilizan dosis de 10 a 20mg/kg hasta un máximo de 600mg, pero no hay pruebas de que tal régimen sea más eficaz. Los niños deben recibir 10 a 20mg/kg/día (máximo 300mg).
    • Efectos adversos: se ha calculado que la incidencia de reacciones adversas a la isoniazida es de 5.4%, en mas de 2000 individuos que la recibieron; las mas notables fueron erupciones (2%), fiebres (1.2%), ictericia (0.6%) y neuritis periférica (0.2%). La hipersensibilidad a la isoniazida puede ocasionar fiebre, diversas erupciones cutáneas, hepatitis y erupciones morbiliforme, maculopapular, purpurica y urticariana. Entre otras reacciones hematológicas posibles están agranulocitocis, eosinofilia, trombocitopenia y anemia. Durante el tratamiento a veces se observa vasculitis por anticuerpos antinucleares, pero desaparece cuando se interrumpe el uso del medicamento. También se le ha atribuido a la isoniazida síntomas artríticos (dorsalgia; afecciones de las articulaciones interfalángicas proximales en ambos lados; artralgia en rodillas, codos y muñecas y el síndrome de “hombro-mano” Si la piridoxina no se administra acompañada, la neuritis periférica (con mayor frecuencia parestesias de pies y manos) pude ser la reacción mas frecuente a la isoniazida; se observa 2% de individuos que reciben 5mg/kg del fármaco diariamente. Dosis mayores pueden ocasionar neuritis periférica de 10 a 20% de los pacientes. La neuropatía es mas frecuente en acetiladores lentos y en diabéticos, en personas desnutridas o anémicas. Entre las reacciones que acompañan el tratamiento con isoniazida están boca seca, molestia epigástrica, methemoglobinemia, acufenos y retención urinaria. En los individuos con predisposición a la anemia por deficiencia de piridoxina, la administración de isoniazida origina una anemia severa, pero el tratamiento con grandes dosis de vitamina B6 normaliza la situación. También se ha señalado un síndrome similar al de Lupus eritematoso generalizado, fármaco inducido. La sobre dosis de isoniazida en intentos de suicidio puede ocasionar nauseas, vómitos, mareos, habla cercenada y alucinaciones visuales, seguidos de coma, convulsiones, acidosis metabólica e hiperglucemia. En dicha situación la piridoxina es un antídoto y debe administrarse una dosis que equivalga a la cantidad de isoniazida oral. RIFAMPICINA Y OTRAS RIFAMICINAS Las Rifamicinas (Rifampicina, rifabutina, rifapentina) son un grupo de antibióticos macrociclicos complejos con estructura semejantes producidas por Amycolatopsis mediterranei, la Rifampicina (RIFADIN; RIMACTANE) es un derivado semisintetico de uno de ellos, la Rifamicina B. Las Rifamicinas se aislaron por primera vez en los laboratorios de Investigación Lepetit, a partir de cultivos derivados de un bosque de pinos cerca de Niza, Francia. Propiedades Químicas La Rifampicina es soluble en solventes Orgánicos y en agua a PH Acido. Actividad Antibacteriana: La Rifampicina bloquea la Proliferación de casi todas las bacterias Grampositivas y también otras Gramnegativas como Escherichia Coli. Pseudomonas, Proteus Indolpositivos e Indolnegativos Y Klepsiella. El Fármaco es muy Activo Contra Staphylococus aureus y estafilococos coagulasanegativos. También es muy Activo contra Neisseria Meningitidis y Haemophilus influenzae; las contracciones Inhibitorias mínimas varían de 0.1 a 0.8µg/ml. La Rifampicina inhibe la multiplicación de especies de Legionella en cultivo celular y modelos animales. Este antibiótico incrementa la actividad de in vitro de estreptomicina e isoniacida, pero no la de Etambutol, contra M. tuberculosis. Resistencia Bacteriana. Los microorganismos, incluidas las micobacterias, pueden presentar resistencia a la Rifampicina a muy breve plazo in vitro como proceso monofásico, y uno de cada 10⁷ a la 10⁸ bacilos de la tuberculosis es resistente al fármaco. La resistencia microbiana a la Rifampicina es consecuencia de una alteración en el objeto de este medicamento. Este antibiótico no debe utilizarse solo en la quimioterapia de la tuberculosis. Cuando ha sido utilizada para erradicar el estado de portador meningococico, los casos de ineficacia se han debido a la aparición de bacterias farmacorresistentes, incluso dos días después de tratamiento. Algunos mutantes bacterianos resistentes a Rifampicina muestran menor virulencia. Se han señalado casos de tuberculosis por micobacterias resistentes a Rifampicina en individuos que no recibieron quimioterapia previa, pero es una situación muy infrecuente. Mecanismo de Acción: La Rifampicina inhibe la polimerasa de RNA dependiente de DNA de la micobacteria y otros microorganismos, para formar un complejo enzima-fármaco estable que suprime el comienzo de la formación de la cadena (pero no su elongación) en la síntesis de RNA. El sitio de acción de la Rifampicina es la subunidad β de este complejo enzimático, aunque ella se liga solo a la holoenzima.
    • Absorción, distribución, y excreción: La Rifampicina alcanza cifras máximas en plasma entre 2 y 4 horas después de la administración oral; después de administrar 600mg del medicamento, la cantidad se acerca a 7µg/ml, pero hay enorme variabilidad. El acido aminosalicilico retrasa la absorción de la Rifampicina, por lo que esta no alcanza una concentración plasmática suficiente. Cuando se utilizan simultáneamente, se deben administrar por lo menos con una diferencia de 8 a 12 horas. Después de su absorción en el aparato digestivo, la Rifampicina se elimina pronto a través de la bilis y comienza su circulación enterohepatica. Durante este lapso, el medicamento se desacetila progresivamente, de manera que después de 6 h casi todo el antibiótico de la bilis ya se encuentra en forma desacetilada, que conserva casi toda actividad antibacteriana. La absorción intestinal disminuye con la desacetilacion (y los alimentos), de manera que el metabolismo facilita la eliminación del fármaco. La semivida de la Rifampicina varía de 1.5 a 5 h y aumenta con la disfunción hepática. Aplicaciones Terapéuticas: la Rifampicina oral se comercializa sola y combinada en dosis fijas con Isoniazida (150 mg de isoniacida y 300 mg de Rifampicina; RIFAMATE) o con isoniacida y Pirazinamida (50 mg de Isoniazida, 120 mg de Rifampicina y 300 mg de Pirazinamida; RIFATER). También existe una presentación parenteral, para emplearse cuando no es factible la vía ora. Los dos medicamentos son los antifimicos más eficaces con que se cuenta hoy en día. Las dosis de Rifampicina para tratar la tuberculosis en adultos es de 600 mg una vez al día, 1 h antes de la comida o 2 h después de esta. Los niños deben recibir 10 mg/kg, del mismo modo. Las dosis de 15mg/kg o mayores conllevan incremento de la hepatotoxicidad en menores. Efectos Adversos: en términos generales, la Rifampicina es tolerada de manera satisfactoria. En las dosis habituales, menos de 4% de los tuberculosos tiene reacciones adversas notables; las más comunes son erupciones (0.8%), fiebre (0.5%) y nauseas y vomito (1.5%.). las hepatopatías crónicas, el alcoholismo y la senectud incrementan la incidencia de problemas hepáticos graves cuando se administra Rifampicina sola o con Isoniazida., No debe de proporcionarse Rifampicina no de manera intermitente (menos de dos veces por semana) ni en dosis diarias de ≥ 1 200 mg, porque estos esquemas suelen acompañarse de efectos adversos. En 20% de los pacientes sometidos a ellos surge un síndrome de tipo gripal, con fiebre, escalofríos y mialgias; también puede incluir eosinofilia, nefritis intersticial, necrosis tubular aguda, trombocitopenia, anemia hemolítica y choque. La Rifampicina es un inductor potente de citocromo P450, de tal manera que su administración reduce la semivida de diversos compuestos. La Rifampicina incita el catabolismo de varios esteroides, por lo que reduce la eficacia de los anticonceptivos orales y en ocasiones induce insuficiencia suprarrenal en los pacientes con una reserva adrenocortical marginal. Además aumenta el metabolismo de la metadona y otros narcóticos. La Rifabuina (MYCOBUTIN) es un derivad de la Rifampicina que se utiliza en pacientes con VIH y tuberculosis que reciben simultáneamente inhibidores de la proteasa, pues la rifabutina es un inductor menos potente de CYP. Su mecanismo de acción es igual al de la Rifampicina. Algunos de los efectos secundarios más singulares de la rifabutina son polimialgias, pseudoictericia y uveítis anterior. ) cerca del 25% de las cepas clínicas de M. tuberculosis son sensibles a la rifabutina, así que también puede utilizarse en la tuberculosis multirresistente. La Rifapentina (PRIFTIN)tiene una semivida más larga que la Rifampicina y rifabutina, lo que permite administrarla semanalmente. En comparación con rifabutina y Rifampicina,se acción es intermedia en cuanto inducir CYP, Cuando se utilizo en el tratamiento de la tuberculosis en pacientes con VIH surgió resistencia a la Rifampicina. ETAMBUTOL Actividad antibacteriana, mecanismo de acción y resistencia. Prácticamente todas las cepas de M. tuberculosis y M. kansasii, y también otras del complejo M. avium son sensibles al etambutol. La sensibilidad de otros microorganismos no tuberculosos es variable. El etambutol no tiene efecto alguno en otras bacterias. Suprime la proliferación de casi todos los bacilos de tuberculosis resistentes a isoniazida y a estreptomicina. El etambutol bloquea transferasas de arabinosil comprendidas en la biosisntesis de la pared celular. Absorción, distribución y excreción. Se sabe que 75 a 80% de una dosis oral de etambutol se absorbe en el tubo digestivo. Las concentraciones en plasma alcanzan su máximo en el ser humano 2 a 4h posteriores a administración oral.En un lapso de 24 h, 75% de una dosis oral de etambutol se excreta sin modificaciones por la orina. La eliminación renal del etambutol es de 7 ml * min-1 * kg-1 .
    • Aplicaciones terapéuticas Junto con isoniazida, en el tratamiento de diversas formas de tuberculosis. La dosis habitual para adultos es de 15 mg/kg una vez al día. No se recomienda utilizar etambutol en niños menores de cinco años. Los niños de 6 a 12 años deben de recibir 10 a 15 mg/kg/día. Efectos adversos. El efecto adverso más importante es la neuritis óptica, en la cual disminuye la agudeza visual y se pierde la capacidad de diferenciar entre rojo y verde. ). La intensidad de la dificultad visual depende de la duración del tratamiento, se recomienda medir en forma seriada la agudeza visual y la discriminación del rojo y verde, la recuperación de su función cuando se interrumpe el uso del etambutol. Pocas reacciones adversas: erupción,fiebre medicamentosa,prurito, artralgias, molestias gastrointestinales, dolor abdominal, malestar generalizado, cefalalgias, mareos, confusión psíquica, desorientación y posibles alucinaciones. eleva la concentración de acido úrico,porque disminuye la excreción renal de ese acido. Este efecto adverso puede ser intensificado por la isoniazida y piridoxina. ESTREPTOMICINA Historia primer fármaco para combatir la tuberculosis. Aparecio resistencia de microorganismos. Sin embargo, la identificación de otros compuestos cuya administración simultanea redujo la tasa de resistencia medicamentosa de los microorganismos, permitió a los médicos tratar con eficacia la tuberculosis con estreptomicina. Actividad antibacteriana La mayor parte de las cepas de M. tuberculosis son sensibles a 10 µg/ml. La actividad de la estreptomicina in vivo es esencialmente supresora. Los microorganismos viables en abscesos y ganglios linfáticos regionales refuerzan el concepto de que la estreptomicina in vivo tiene el efecto de suprimir y no de erradicar el bacilo de la tuberculosis. Resistencia bacteriana , solo en 2 a 3% de las cepas de M. tuberculosis se halla resistencia primaria al antibiótico cuanto más tiempo prosiga la administración del producto, tanto mayor es la incidencia de resistencia a él. Aplicaciones terapéuticas ha disminuido en forma notable el empleo de la estreptomicina para combatir la tuberculosis pulmonar , vaios clinicosprefieren usarla contra las formas graves de tuberculosis como la enfermedad diseminada o la meningitis. los adultos deben recibir 15 mg/kg/día de estreptomicina en fracciones, cada 12 h, Los niños deben recibir 20 a 40 mg/kg/día, en fracciones, cada 12 a 24 h. Efectos adversos afecta las funciones auditiva y vestibular del VIII par, erupciones y fiebre. PIRAZINAMIDA Actividad antibacteriana Pronto aparece resistencia si se utiliza la pirazinamida sola. muestra actividad bactericida in vitro solo en un medio levemente acido. La actividad a pH acido es ideal, porque M. tuberculosis reside en un fagosoma acido dentro del macrófago. Absorción, distribución y excreción. Se absorbe satisfactoriamente en las vías gastrointestinales. La administración oral de 500 mg produce concentraciones plasmáticas de 9 a 12 µg/ml a las 2 h. El fármaco se excreta primordialmente por filtración glomerular renal.se distribuye ampliamente [SNC], los pulmones y el hígado) .Su penetración al liquido cefalorraquídeo (LCR) es excelente. Aplicaciones terapéuticas Componente importante de la terapéutica antifímica. la dosis diaria para adultos es de 15 a 30 mg/kg/día por vía oral. Los niños deben recibir 15 a 30 mg/kg/día. Efectos adversos es el daño hepático, ictericia en 2 a 3%,No debe utilizarse pirazinamida en personas con disfunción hepática. Antes de administrar pirazinamida a cualquier paciente, se deben realizar estudios de la función hepática y repetirlos a intervalos frecuentes durante todo el tratamiento. El fármaco inhibe la excreción de acido úrico,produce hiperuricemia y episodios agudos de gota,artralgias, anorexia, nausea y vomito, disuria, malestar general y fiebre.
    • QUINOLONAS Las fluoroquinolonas son muy activas contra m tuberculosis y otras micobacterias, la gatifloxacina (TEQUIN) y la moxifloxacina (AVELOX), son las más activas y, por tanto, las que menos tienden a generar resistencia a las quinolonas. Las fluoroquinolonas mas activas deben de emplearse únicamente combinadas con otros antimicobacterianos, para evitar resistencia. LINEZOLID El linezolid (ZYVOX) es altamente activo in vitro contra M. tuberculosis y otras micobacterias. En la actualidad la experiencia clínica con este fármaco es muy limitada. INTERFERON γ El interferón γ (IFN-γ) (ACTIMMUNE) activa a los macrófagos para que aniquilen a M. tuberculosis. La administración de IFN-γ en aerosol a los pacientes con tuberculosis multirresistente facilita la distribución pulmonar del fármaco y aumenta el estimulo inmunitario local. ETIONAMIDA El estudio de algunos congéneres de la tioisonicotinamida indicaron que un derivado α-etilo-etionamida (TRECATOR-SC) es mucho más eficaz que el compuesto original. Actividad antibacteriana, resistencia. M. tuberculosis se suprime cuando la concentración de etionamida es de 0.6 a 2.5 µg/ml. Cando se utiliza como fármaco único suele pronto surgir resistencia. Mecanismo de acción La etionamida es también un profármaco inactivo que se activa por medio de un sistema reductor micobacteriano. La EtaA, monooxigenasa convierte a la etionamida en un sulfóxido, estos productos no son tóxicos para las micobacterias, se piensa que un elemento intermedio transitorio muy relacionado es el antibiótico activo. La etionamida inhibe el crecimiento micobacteriano al inhibir la actividad del producto del gen inhA, enoil-ACP reductasa de la sintetasa II de acido grasos. inhibición de la biosíntesis de acido micólico y, por tanto, una síntesis de deficiencia de la pared celular. Absorción, distribución y excreción. La administración oral de 1 g de etionamida produce en el plasma concentraciones máximas de 20 µg/ml en unas 3 h; La etionamida se distribuye en forma rápida y amplia, y son aproximadamente iguales las cifras en sangre y en diversos órganos. Aplicaciones terapéuticas. La etionamida es un medicamento secundario que se usa con otros fármacos solo cuando son ineficaces o están contraindicados los compuestos primarios. La etionamida se administra únicamente por vía oral. En adultos es de 250 mg dos veces al día; La dosis máxima diaria es de 1 g. Los niños deben de recibir 15 a 20 mg/kg/día en dos fracciones que no rebasen 1 g/día. Efectos adversos: anorexia, nausea y vomito, irritación gástrica y diversos síntomas neurológicos, hipotensión, alteraciones olfatorias, visión borrosa, diplopía, mareo, parestesias, cefalalgias, desasosiego y temblores. La piridoxina (Vitamina B6) alivia los síntomas neurológicos, eritemas cutáneos alérgicos, purpura, estomatitis, ginecomastia, impotencia, menorragia, acné y alopecia. ACIDO AMINOSALICILICO Propiedades Químicas: La formula química del Acidoamino salicílico (acido p-aminosalicilico [PAS]) es la siguiente:
    • Actividad Antimicrobiana: El Acidoamino salicílico es bacteriostático. In vitro, casi todas las cepas de Mycobacterim Tuberculosis son sensibles a una concentración de 1µg/ml. La actividad antimicrobiana de este producto es muy específica y ataca únicamente a M. Tuberculosis y no a otros Microorganismos, el fármaco no inhibe a la mayor parte de las demás micobacterias no tuberculosas. El acido aminosalicilico solo casi no es útil como antifimico en el ser humano. Resistencia Bacteriana: Es posible producir in vitro cepas de bacilos de tuberculosis insensibles a cientos de veces la concentración bacteriostática usual del acido aminosalicilico. Mecanismo de Acción: El acido aminosalicilico es un análogo estructural del acido para-aminobenzoico y al parecer su mecanismo de acción es muy similar al de las sulfonamidas, sin embargo, las sulfonamidas carecen de eficacia contra Mycobacterium tuberculosis y el acido aminosalicilico es inactivo contra las bacterias que son sensibles a las sulfonamidas. Absorción, distribución y excresion: el acido aminosalicilico se absorbe fácilmente en las vías gastrointestinales. Con una dosis oral de 4 g del acido libre, se obtienen cifras máximas de unos 75µg/ml de plasma en un lapso de 1.5 a 2 horas. El fármaco se distribuye en toda el agua corporal total y alcanza altas concentraciones en el líquido pleural y tejido caseoso, pero su concentración en LCR es reducida. La semi vida del acido aminosalicilico es de aproximadamente 1 hora y de 4 a 5 h después de una dosis habitual, más del 80% del producto se excreta por la orina y más de la mitad está en la forma del compuesto acetilado. La excresion del acido aminosalicilico se retarda notablemente cuando hay disfunción renal y no se recomienda utilizarlo en pacientes con tal problema. El Probenecid disminuye la excresion de este compuesto por los riñones. Aplicaciones Terapéuticas: El acido aminosalicilico (PASER) es un medicamento de segunda elección ha disminuido enormemente su importancia en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar y otras formas de enfermedad, desde que se cuenta con fármacos más activos y mejor tolerados como la Rifampicina y el Etambutol, el Acido aminosalicilico se toma en una dosis oral diaria de 10 a 12 g, irrita el estomago, por lo que se debe de utilizar después de los alimentos y dividir la dosis en 2 o 4 fracciones iguales, los niños deben recibir 150 a 300 mg/kg/día en tres o cuatro fracciones. Efectos Adversos: la frecuencia de efectos adversos al utilizar el acido aminosalicilico es aproximadamente 10 a 30%. Los más comunes son los trastornos digestivos (anorexia, nauseas, dolor epigástrico, dolor abdominal y diarrea) que suelen obligar al paciente a abandonar el tratamiento, los pacientes con ulceras pépticas toleran poco este fármaco.Puede aparecer en forma repentina fiebre alta en AGUJAS intermitentes, o aparecer de manera gradual y es de poca intensidad Febrículas. Al mismo tiempo, el sujeto puede tener malestar Generalizado, artralgias o dolor faríngeo, es probable que ocurran como fenómeno aislado, erupciones cutáneas de diversos tipos o acompañen a la fiebre. Entre las anormalidades hematológicas observadas están, leucopenia, Agranulocitosis, eosinofilia, linfocitosis, un síndrome de mononucleosis atípica y trombocitopenia. En algunos casos se observa anemia hemolítica aguda. CICLOSERINA La cicloserina (SEROMYCIN) es un antibiótico de amplio espectro producido por Streptococcus orchidaceus. Se aisló originalmente en el caldo de fermentación en 1955 y más tarde fue sintetizado. En la actualidad se utiliza junto con otros tuberculostaticos en el tratamiento de la tuberculosis pulmonar o extrapulmonar cuando son ineficaces los compuestos primarios (isoniazida, rifampizina, etambutol, pirazinamida, estreptomicina). Propiedades químicas: la cicloserina es la D-4-amino-3-isoxazolidona y su estructura química es la siguiente: El fármaco es estable en solución alcalina, pero se destruye pronto se expone a pH neutro o acido.
    • Actividad antibacteriana: La cicloserina bloquea a M. tuberculosis en concentraciones de 5 a 20 µg/ml in vitro. No se halla resistencia cruzada entre ella y otros antituberculostaticos. El antibiótico en cuestión resulta eficaz en infecciones experimentales causadas por otros microorganismos, pero los estudios in vitro indican que no suprimen la proliferación de ellos en cultivos efectuados en medios habituales como los que contienen D- alanina. Este aminoácido bloquea la actividad antibacteriana de la cicloserina. Mecanismo de acción: cicloserina y D- alanina son análogos estructurales y la cicloserina inhibe las reacciones en que interviene D- alanina en la síntesis de la pared bacteriana. El empleo de los medios sin D- alanina indica que el antibiótico bloquea la proliferación in vitro de enterococos. E. coli S. aureus, especies de Nocardia y Chlamydia. Absorción, distribución y excreción: En administración oral, se absorbe rápidamente 70 al 90% de la cicloserina y se alcanza cifras máximas de ella en plasma 3 o 4 horas después de una sola dosis y están en límites de 20 a 35 µg/ml en niños que reciben 20 mg/kg; después de 12 horas se hallan únicamente pequeñas cantidades. La cicloserina se distribuye en todos los líquidos y tejidos corporales. No hay interferencia de la barrera hematoencefalica al paso del fármaco y las concentraciones en LCR en todos los pacientes son casi las mismas que las plasmáticas. Cerca de la mitad de la dosis parenteral de cicloserina se excreta sin modificaciones en la orina durante las primeras 12h; un total de 65% se recupera en la forma activa en un lapso de 72 h. una cantidad ínfima antibiótico se metaboliza. El fármaco se acumula a veces hasta alcanzar cifras toxicas en individuos con insuficiencia renal y solo puede extraerse de la circulación por medio de diálisis. Aplicaciones terapéuticas. La cicloserina debe utilizarse solo si se necesita tratar de nuevo a una persona o si las micobacterias son resistentes a otros fármacos. Si se emplea para combatir la tuberculosis, debe usarse con otros medicamentos eficaces. Se distribuye en presentación oral y la dosis usual para adultos es de 250 a 500 mg dos veces al día. Efectos adversos. Las reacciones a la cicloserina suelen localizarse más bien en el SNC y tienden a aparecer en las primeras dos semanas de su administración para luego desaparecer cuando se interrumpe el uso del producto. Entre las manifestaciones del SNC están somnolencia, cefalalgia, temblor, disartria, vértigo, confusión, nerviosismo, irritabilidad, estados psicóticos con propensión al suicidio, reacciones paranoides, reacciones catatónicas y depresivas, contracciones, clono del pie, hiperreflexia, perturbaciones visuales, paresias y convulsiones tónico clónicas o crisis de ausencia. La dosis grande de cicloserina o la ingestión de alcohol etílico incrementan el riesgo de que surjan convulsiones. La cicloserina está contraindicada en los individuos con antecedentes de epilepsia y se debe utilizar con cautela en las personas con antecedentes de depresión, ya que un peligro potencial es el suicidio. OTROS FARMACOS Los compuestos dentro de este grupo muestran similitudes en diversos aspectos. Todos son fármacos de “segunda elección” y se utilizan solo para tratar cuadros causados por M. tuberculosis resistentes o por micobacterias no tuberculosas. Es importante aplicarlos por vía parenteral; todos tienen farmacocinética y toxicidad similares. Los medicamentos de esta categoría pueden ser tóxicos y nefrotoxicos, razón la que no deben utilizarse en forma simultánea dos miembros del grupo ni combinarlos con estreptomicina. La estreptomicina, un aminoglucosido inhibe la proliferación de M. tuberculosis in vitro a una concentración de 10µg/ml o menor. La amikacina también es un aminoglucosido es extraordinariamente activa contra varias especies de micobacterias y participa en el tratamiento de cuadros causados por micobacterias no tuberculosas. La capreomicicina (CAPASTAT) es un péptido cíclico antimicobacteriano elaborado por Streptococcus capreolus. Posee cuatro componentes activos que son las capreomicinas IA, IB, IIA Y IIB. La sustancia utilizada clínicamente contiene ante todo IA y IB. Si se administra sola, desarrolla resistencia bacteriana; los microorganismos presentaran resistencia cruzada a la kanamicina y la neomicina. Se utiliza solo con otros antituberculosos apropiados para combatir la tuberculosis pulmonar cuando el sujeto no tolera los bactericidas o los microorganismos causales se han vuelto resistentes.
    • ANTIBIOTICOTERAPIA DE LA TUBERCULOSIS La disponibilidad de medicamentos eficaces ha modificado en grado tal al tratamiento de la tuberculosis, que casi todos los enfermos son tratados en condiciones ambulatorios, a menudo después de que se hizo el diagnostico y el tratamiento iniciales en un hospital general. No se necesita en absoluto reposo por tanto tiempo, incluso es inútil para apresurar la recuperación. El medico puede vigilar a los pacientes a intervalos frecuentes para seguir el curso de su enfermedad y su tratamiento. Siempre hay que notificar el caso al departamento de sanidad local. También hay que investigar los contactos en relación con la posibilidad de enfermedad y la adecuación de medidas profilácticas a base de isoniazida. La mayor parte de los casos de tuberculosis no tratable en Estados Unidos se debía a microorganismos sensibles a isoniazida, rifampicina, etambutol y pirazinamida. Para evitar la aparición de resistencia a dichos compuestos, la cual suele surgir durante la terapéutica, el tratamiento debe incluir por lo menos dos fármacos a los que sean sensibles las bacterias, en adultos y en niños con tuberculosis sensibles a fármacos que prefiere el programa habitual de seis meses a base de isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol durante dos meses, seguido de isoniazida y rifampicina durante cuatro meses mas. Es igualmente eficaz la combinación de isoniazida y rifampicina durante nueve meses para tuberculosis sensible a fármacos. En Estados Unidos, los Centers for Disease Control and Prevention (CDC), ante la frecuencia creciente de resistencia a los medicamentos, han recomendado que la terapéutica inicial incluya cuatro fármacos (isoniazida, rifampicina, pirazinamida y etambutol o estreptomicina) y se esperen los resultados de sensibilidad. Las interacciones farmacológicas suscitan especial preocupación en pacientes que reciben tratamiento antirretrovirico muy activo. Las rifamicinas aceleran el metabolismo de los inhibidores de proteasa y de los inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleosidos. De todas las rifamicinas, la rifabutina tiene el menor efecto en las concentraciones plasmáticas de indinavir y nelfinavir, lo que la convierte en el agente de elección actual en este contexto. Los pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) pueden beneficiarse de los regímenes de tratamiento mas prolongados (9 a 12 meses). El tratamiento debe indicarse con un régimen de por los menos 4 fármacos, que consiste en isoniazida, rifabutina, pirazinamida, y etambutol o estreptomicina. En pacientes con alta probabilidad de infección por cepas resistentes a múltiples fármacos, puede ser apropiado un régimen inicial como 5 o 6 fármacos. El tratamiento debe continuarse con un mínimo de 6 meses después de haberse obtenido 3 cultivos con resultados negativos. Si resulta imposible utilizar isoniazida o rifampicina, la terapéutica ha de continuarse durante por lo menos 18 meses ( 12 meses después de los resultados de los cultivos se tornen negativos). Es necesario emprender quimioprofilaxia, si un individuo con infección por VIH tiene resultados negativos en la prueba de tuberculina ( endurecimiento >_ 5 mm), o un antecedente de una prueba cutánea de tuberculina con resultados positivos que no se ha tratado con quimioprofilaxia, o contacto estrecho reciente con un tuberculoso positivo infeccioso. La isoniazida no reduce la incidencia de tuberculosis en pacientes anérgicos con infecciones por VIH, de modo que se abandonado la antigua recomendación de administrar quimuioprofilaxia a estos pacientes. Tratamiento de tipo específicos de Tuberculosis. El tratamiento de tuberculosis pulmonar farmacosensible no complicada consiste en isoniazida (5 mg/kg, hasta 300 mg al día),rifampicina (10mg/kg ,hasta 600mg al día ), Pirazinamida (15 a 30 mg/kg al día o un máximo de 2g al día ) y un cuarto agente. Este ultimo puede ser etambutol ( dosis usual para adultos: 15 mg/kg una vez al día) o estreptomicina (1 g al día). La estreptomicina se reduce a 1g dos veces a la semana después de dos meses. Algunos clínicos prefieren instituir el tratamiento con etambutol con una dosis de 25 mg/kg una vez al día durante los primeros 60 dias, que luego se reduce a 15 mg/kg al dia, ante todo en quienes ya antes han recibido tratamiento. En la mayoría de los adultos, debe incluirse también piridoxina , 15 a 50 mg al día, para evitar las reacciones adversas a la isoniazida. Isoniazida, rifampicina ,pirazinamida y etambutol o estreptomicina se administran durante dos meses; la administracion de isoniazida y rifampicina se prosigue durante otros cuatro meses. Se da a los niños tratamiento similar, con las dosis siguientes: isoniazida, 10 mg/kg al día ( máximo, 300 mg), rifampicina, 10 a 20 mg/kg al dia (máximo, 600 mg), pirazinamida, 15 a 30 mg/kg al día (máximo, 2g). El régimen múltiple de isoniazida. Rifampicina y etambutol se considera seguro durante el embarazo.
    • La mejoría clínica se nota fácilmente en la mayoría de los sujetos con tuberculosis pulmonar si el tratamiento es apropiado. La eficacia por lo común se manifiesta luego de las primeras dos semanas de terapéutica y se identifica por disminución de la fiebre y tos, aumento de peso y mejoría en la sensación de bienestar. También se encuentra mejoría radiográfica progresiva. Mas de 90% de tuberculosos que reciben tratamiento óptimo mostraran negatividad en los cultivos después de tres a seis meses, según la gravedad de la enfermedad. Los cultivos que siguen siendo positivos después de seis meses a menudo presentan microorganismos resistentes, y para entonces habrá que considerar la conveniencia de recurrir a otro programa terapéutico. La ineficacia de la quimioterapia puede deberse a: 1) tratamiento o irregular o deficiente (que ocasiona la presencia de micobacterias persistentes o resistentes) causado por el incumplimiento de ordenes terapéuticas en el transcurso del régimen prolongado; 2) empleo de un solo fármaco, cuya interrupción se debe a su toxicidad o a la hipersensibilidad; 3) un régimen inicial deficiente, o 4) resistencia primaria del microorganismo. Problemas en la quimioterapia. Resistencia bacteriana a fármacos. Uno de los mayores problemas en la farmacoterapia de la tuberculosis es la resistencia bacteriana. Su causa principal es el incumplimiento de las órdenes terapéuticas por parte del paciente. A fin de prevenir el incumplimiento, y el ulterior desarrollo de la tuberculosis resistente a los medicamentos, se recomienda instituir, en la mayor parte de los casos, el tratamiento bajo observación directa, en el que un profesional de salud observa al paciente tomar el medicamento con frecuencia de dos a cinco veces a la semana. Si se sospecha resistencia, pero se desconoce la sensibilidad de los microorganismos, como ocurre en individuos que han recibido varios ciclos de tratamiento, la terapéutica debe instituirse con cinco a seis fármacos que incluyan dos o tres que el paciente no haya recibido en programas anteriores. El protocolo en estos casos debe incluir isoniazida , rifampicina, pirazinamida, etambutol, estreptomicina y etionamida. Algunos médicos incluyen isoniazida en el régimen terapéutico, aun cuando los microorganismos sean resistentes a ella, porque hay datos indicadores de que la enfermedad por micobacterias resistentes a isoniazida “no evoluciona” durante tal medida. Otros prefieren no usar la isoniazida, para aminorar la posibilidad de efectos tóxicos. La terapéutica en estos casos debe continuarse por un mínimo de 24 meses. Micobacterias no tuberculosas (atípicas). En diversas lesiones en el ser humano (excepto el complejo M. avium, se han identificado las micobacterias mencionadas. Suelen ser resistentes a muchos de los medicamentos de mayor uso, de modo que es importante conocer su sensibilidad in vitro y escoger, con base en los datos de esta técnica los fármacos más indicados, En algunos casos, se necesita la extirpación quirúrgica del tejido infectado, seguida del tratamiento prolongado con los compuestos eficaces. Quimioprofilaxia de la tuberculosis. En la tuberculosis, la quimioprofilaxia consiste en tratar la infección latente para evitar que se convierta en infección activa. La infección latente se diagnostica por la presencia de una reacción tardía de hipersensibilidad al derivado proteínico purificado (purified protein derivative, PPD), de la tuberculosis que se inyecta por vía transdermica (“prueba de la tuberculina”). Existen varios métodos de quimioprofilaxia en la tuberculosis. El procedimiento clásico, que consiste en administrar isoniazida durante 12 meses, reduce el 75% el riesgo de tuberculosis activa (de una frecuencia de 14.3 a 3.6% a lo largo de cinco anos). Si embargo, los resultados de la administración de isoniazida sola durante seis meses fueron muy similares, con una reducción del 65% del riesgo, además de una menor frecuencia de hepatitis por este medicamento. En la actualidad, los CDC (Center for Disease Control) recomiendan administrar isoniazida durante seis a nueve meses o rifampicina durante cuatro meses, cuando no es posible utilizar la primera. Se ha demostrado que un esquema de dos meses de administración diaria de rifampicina y pirazinamida es tan eficaz como uno de 12 meses de isoniazida en individuos con VIH. No obstante, los efectos hepatotoxicos tan pronunciados que causaron la muerte a cinco de los 10 000 individuos sin VIH, han determinado que el esquema de rifampicina y pirazinamida se utilice solamente en casos excepcionales (p. ej; conversión de PPD después de contacto con M. tuberculosis resistente a isoniazida ) y vigilando la función hepática durante el tratamiento. El tratamiento profiláctico permite evitar la tuberculosis activa en ciertos casos.
    • Existen cuatro categorías de pacientes en quienes se debe considerar la posibilidad de administrar tratamiento profiláctico: Los que tienen contacto con la tuberculosis pero no manifiestan signos de infección; los que tienen infección (prueba positiva a la tuberculina: induración > 10 mm con 5 U de PPD [individuos sin inmunosupresión pero con factores de riesgo de padecer tuberculosis]) y sin enfermedad aparente; y los que tienen antecedentes de tuberculosis pero con enfermedad actual “inactiva”. El principal riesgo de la quimioprofilaxia es la hepatitis por isoniazida, que es mucho menos frecuente de hasta 1/100 000 en el caso de la hepatitis grave) gracias a los métodos modernos para vigilar la posibilidad de daño hepático por isoniazida. Este tipo de profilaxia con vigilancia reduce el riesgo de efectos adversos incluso en pacientes mayores de 35 anos de edad. Quienes hayan tenido contacto con el hogar o estado en intima relación con tuberculosos que muestren negatividad en las pruebas de tuberculina, deben recibir durante un mínimo de seis meses isoniazida después del contacto, cualquiera que sea su edad. Esta medida reviste especial importancia en niños. Si la cutirreaccion a tuberculina se vuelve positiva, habrá que continuar el tratamiento durante 12 meses. Las personas con tuberculosis “inactiva” antigua que no recibieron quimioterapia adecuada son elegibles para tratamiento con isoniazida durante un ano. Quienes se inyectan drogas, los infectados por VIH o aquellos con positividad en una prueba cutánea, tienen una probabilidad de 8% por ano de presentar tuberculosis activa. La profilaxia con isoniazida en infectados por VIH tienen la misma eficacia en los inmunocompetentes. Los CDC en Estados Unidos recomiendan continuar la profilaxia con isoniazida durante 12 meses. Las personas con infección por VIH que tienen contacto con tuberculosis multirresistente se debe someter a un esquema de profilaxia con rifampicina y pirazinamida (vigilando los efectos hepatotoxicos; o dosis altas de etambutol y pirazinamida , con o sin una fluoroquinolona. La profilaxia con isoniazida esta contraindicada en los pacientes con problemas hepáticos agudos o que han tenido alguna reacción a este medicamento. En ellos se utiliza rifampicina durante cuatro meses. En la embarazada, la profilaxia se pospone hasta después del parto. Para profilaxia, casi siempre se administra isoniazida a los adultos en dosis diaria de 300 mg. En los niños se administran 10 mg/kg hasta un máximo diario de 300mg. En las personas propensas a la neuropatía por isoniazida se utiliza piridoxina. Fármacos contra el complejo Micobacterium avium Antes del al advenimiento de la terapéutica anti retro vírica de alta actividad (HAART) y el uso de regímenes profilácticos había infección diseminada por bacterias del complejo M. avium (MAC) en 15 a 40% de los pacientes con infección por VIH. La infecciónes por MAC se ha reducido mucho ahora. En los medicamentos en cuestión se utilizan en la prevención y el tratamiento de Mac en sujetos con síndrome de inmunodeficiencia adquirida. Rifabutina. Propiedades químicas La Rifabutina poseen mayor actividad contra MAC que la rifampicina, ). La rifabutina bloquea la proliferación de casi todas las cepas de MAC bien se han identificado varias cepas que son resistente a la rifampicina pero sencibles a la rifambutina. De 225 cepas de M. avium que eran resistentes a 10 ug/ml de rifabutina, 80% eren sencibles a 1ug/ml de rifabutina. Absorción, distribución, metabolismo y excreción Con 300 mg de rifabutina observa una concentración plasmática máxima de 0.4ug/ml en un lapso de 2.3 horas, se metaboliza por las CYP hepáticas y se elimina por un mecanismo bifasico con una semi mi vida terminal de 45 horas. Elimina por orina y bilis. Aplicaciones terapéuticas Evitar la infección porMAC en infectados por VIH. Con una sola dosis de 300 mg al día, . La rifabutina también suele sustituirse por rifampicina en el tratamiento de tuberculosis en pacientes con infección por VIH. también se combina con claritromicina yetambuton para el tratamiento de enfermedad por MAC. Efectos adversos Erupciones cutáneas (4%), intolerancia Gastro intestinal (3%) y neutropenia (2%). En general, ocurrió neutropenia en 25% de los pacientes con infección grave por VIH que recibieron rifabutina 450 mg al día en
    • combinación con claritromicina o fluconazol, se observó uveitis y artralgia, genera un color bronceado-anaranjado a piel, orina, ese es, saliva, lágrimas y lentes de contacto. MACROLIDOS Los macroglidos Clarítromicina y azitromicina son medicamentos de gran utilidad para el tratamiento del MAC y otras micro bacteriosis. Actividad anti bacteriana La Clarítromicina tiene una actividad cuatro veces mayor que la azitromicina contra bacterias del MAC. Resistencia bacteriana El empleo de la Clarítromicina o la azitromicina solas para combatir la infección por Mac conlleva resistencia después de uso duradero. Aplicaciones terapéuticas La Clarítromicina (500 mg dos veces al día) o la azitromicina (500 mg al día) se combina con etambutol y Rifabutina en el tratamiento de infecciones por Mac. El tratamiento debe continuarse durante toda la vida en la persona infectada por VIH. Efectos adversos Acufenos , mareo y hipoacusia reversible. QUINOLONAS Estos fármacos que inhiben a la bacteria del Mac, El tratamiento antimicrobiano de la infección por M. fortuitum únicamente a base de ciprofloxacina conlleva resistencia, Las ciprofloxacina es como parte de un esquema cuádruple (con Clarítromicina, rifabutina y amikasina ) como tratamiento refuerzo en los pacientes con VIH cuyos síntomas mejoran. QUIMIOTERAPIA EN INFECCIONES POR EL COMPLEJO MICOBACTERIUM AVIUM. la Clarítromicina y la azitromicina ambas poseen actividad excelente contra muchas cepas del Mac, en la actualidad casi todos los clínicos tratan las infecciones, con azitromicina y Clarítromicina a las que se agregan etambutol, El tratamiento de la infección por Mac en sujetos infectados por VIH debe continuar durante toda la vida si con ello se obtiene mejoría clínica y microbiológica. La isoniacida y lapirazinamida no tienen utilidad en el tratamiento de la infección por microorganismos del complejo M. Avium. Hay que considerar decididamente la profilaxia con Clarítromicina o azitromicina con un número de linfocitos CD4 menor de 50 células/µl, son productos bien tolerados, hay que suspender la profilaxia en un paciente que muestre respuesta al tratamiento contra VIH un recuento sostenido de linfocitos CD4 de más de 100 células/µl. FARMACOS PARA TRATAR LA LEPRA En gran parte gracias a la iniciativa universal de la organización mundial de la salud para eliminar la lepra (enfermedad de Hansen) como problema de salud pública hacia el año 2005, entre 1985 y 2003 el número de los pacientes leprosos en el mundo descendió cerca del 90%, hasta llegar a unos 534,000. La piedra angular de la estrategia de eliminación global de la OMS es ofrecer a todo paciente leproso del mundo una quimioterapia gratuita con fármacos múltiples, dapsona, rifampicina y clofazimina. SULFONAS Las sulfonas, como clase, son derivados de 4,4'-diaminodifenilsulfona (dapsona); tienen en común algunas propiedades farmacológicas.
    • HISTORIA. Las sulfonas atrajeron interés originalmente por su relación química con las sulfonamidas. En 1940 se advirtió que eran eficaces para suprimir infecciones experimentales por bacilos de tuberculosis y la lepra de la rata; después se obtuvieron buenos resultados en estudios de lepra en seres humanos. Actualmente, las sulfonas siguen siendo los fármacos más importantes para combatir la lepra. PROPIEDADES QUIMICAS. Todas las sulfonas de utilidad clínica son derivados de la dapsona. A pesar del estudio y la obtención de muchísimas sulfonas, la dapsona sigue siendo el fármaco de mayor eficacia clínica. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA, MECANISMO DE ACCION Y RESISTENCIA. Micobacterium leprae no crece en medios artificiales, de manera que no es posible aplicar los métodos convencionales para definir su sensibilidad in vitro a fármacos posiblemente útiles. Por eso los medicamentos se prueban mediante análisis in vivo, en los cojincillos de las patas de rata. La dapsona es bacteriostática pero no bactericida para M. leprae y se calcula q la sensibilidad a este fármaco es de 1 a 10 µg/ml para los microorganismos que se obtienen de pacientes que no han recibido tratamiento (Levy y Peters, 1976). En ocasiones M. leprae adquiere resistencia contra el fármaco durante el tratamiento. El mecanismo de acción de las sulfonas es el mismo que el de las sulfonamidas: son inhibidores competitivos de la sintetasa de dihidropteroato e impide la utilización bacteriana normal de acido para-aminobenzoico. Ambas poseen la misma gama de actividad antibacteriana y el acido para-aminobenzoico es antagonista de las dos. Las cepas de M. leprae resistentes a dapsona reciben el nombre de secundarias si aparecen durante el tratamiento. La resistencia de este tipo casi siempre se observa en casos lepromatosos (multibacilar) que se tratan con un solo fármaco. APLICACIONES TERAPEUTICAS. La dapsona se distribuye en presentación oral. Se han recomendado varios planes posologicos (Gelber y Rea, 2000). En adultos ha dado buenos resultados un esquema de 100mg /día. El tratamiento por lo común se comienza con dosis menores que se van incrementando en el transcurso de uno o dos meses hasta llegar a las recomendadas. Hay que continuar el tratamiento durante un mínimo de tres años, y a veces se necesita prolongarlo toda la vida. EFECTOS ADVERSOS. Las reacciones inducidas por algunas sulfonas son muy semejantes. El efecto adverso más común es la hemolisis de grado variable; surge en casi todas las personas tratadas con 200 a 300 mg/día de dapsona. No causan hemolisis dosis de 100 mg o menos en personas normales, ni de 50 mg en personas sanas son deficiencia de deshidrogena de glucosa-6-fosfato. La metahemoglobinemia también es común y a veces se hallan cuerpos de Heinz. La deficiencia genética en la reductasa de metahemoglobina dependiente de NADH puedo ocasionar metahemoglobinemia intensa después de administrar dapsona. Durante el uso de las sulfonas casi siempre se encuentra: Acortamiento de la vida del eritrocito, un efecto que se atribuye a su actividad oxidante, la cual depende de la dosis. La anemia hemolítica es infrecuente, salvo que la persona también tenga un trastorno eritrocitario o de la medula ósea. La hemolisis puede ser intensa que acabe por generar manifestaciones de hipoxia. Después de la administración oral de sulfonas puede haber: Anorexia, nausea y vomito, casos aislados de cefalalgia, nerviosismo, insomnio, visión borrosa, parestesia, neuropatía periférica reversible (la cual se atribuye a degeneración axonica), fiebre medicamentosa, hematuria, prurito, psicosis y diversas erupciones cutáneas (Rapoport y Guss, 1972). En ocasiones se halla un síndrome similar a la mononucleosis infecciosa, que puede ser mortal. Las sulfonas llegan a inducir una exacerbación de la lepra lepromatosa por un proceso que parece ser análogo al de la reacción de Jarisch-Herxheimer. Este “síndrome de las sulfonas” puede aparecer cinco a seis semanas después de comenzar el tratamiento en personas malnutridas. Sus principales manifestaciones son fiebre, malestar, dermatitis, exfoliativa, ictericia con necrosis hepática, linfadenopatia, metahemoglobinemia y anemia. Los enfermos han de estar bajo supervisión constante y duradera por medio de estudios de laboratorio y revisión clínica. Las reacciones inducidas por las sulfonas, en particular las que dependen de la exacerbación de la lepra,
    • pueden ser intensísimas y obligar a interrumpir el tratamiento, así como a emprender medidas específicas para aminorar el riesgo para la vida. ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION. La dapsona se absorbe en forma rápida y casi completa en las vías gastrointestinales. Por vía oral las sulfonas disustituidas, como la sulfoxona, se absorben de modo incompleto y se excretan en grandes cantidades por las heces. Después de 2 a 8 horas de administrar dapsona, se detectan cifras máximas en plasma; La semivida es de 20 a 30 horas. Veinticuatro horas después de la administración oral de 100 mg, las concentraciones plasmáticas varían de 0.4 a 1.2 µg/ml, y una dosis de 100mg /día de dapsona produce un promedio de 2 µg de dapsona “libre” por gramo de sangre o tejido hepático. Cerca de 70% del fármaco esta ligado a proteínas plasmáticas. Las cifras en plasma después del consumo de dosis habituales de sulfoxona sódica son de 10 a 15 µg/ml, cifras que disminuyen con relativa rapidez; sin embargo, a las 8 horas todavía subsisten cantidades apreciables. Las sulfonas se distribuyen en el agua corporal total y están presentes en casi todos los tejidos. Tienden a ser retenidas en la piel y musculo y particularmente en hígado y riñones; en dichos órganos, se detectan huellas de los fármacos incluso tres semanas después de interrumpir su consumo. Son retenidas en la circulación por largo tiempo por resorción intestinal desde la bilis; por esa razón es conveniente interrumpir de manera periódica el tratamiento. La dapsona se acetila en el hígado a una tasa determinada por mecanismos genéticos; interviene la misma enzima que lleva a cabo la acetilación de la isoniazida. La administración diaria de 50 a 100 mg genera valores plasmáticos que rebasan las concentraciones inhibidoras mínimas usuales, incluso en sujetos acetetiladores rápidos, en quienes la semivida de la dapsona en suero es más breve de lo normal. Entre 70 y 80% de una dosis de dapsona se excreta por la orina. En esta el fármaco se encuentra en la forma de un mono-N-glucuronico lábil al acido y un mono-N-sulfamato, además de una cifra no precisada de metabolitos no identificados. RIFAMPICINA El medicamento es prontamente bactericida contra M. leprae y su concentración inhibidora mínima es menor de 1µg/ml. La infectividad de los pacientes se revierte pronto mediante un régimen que incluya rifampicina. Dada la prevalencia de resistencia a la dapsona, el WHO Expert Committee on Leprosy, (1998) recomienda seguir un régimen de múltiples fármacos que incluya rifampicina. CLOFAZIMINA La clofazimina (LAMPRENE) es un colorante de fenazina. Se desconoce todavía la base bioquímica de las acciones antimicrobianas de la clofazimina. Al parecer, este medicamento se liga preferentemente al DNA micobacteriano rico en GC, además de aumentar la actividad de la fosfolipasa A2 micobacteriana e inhibir el transporte microbacteriano de K. Poseen acción bactericida débil contra Micobacterium intracellulare. También tiene un efecto antiinflamatorio y evita eritema nodular leproso. La clofazimina se absorbe tras la administración oral y al parecer se acumula en los tejidos. Se ha utilizado este fármaco con buenos resultados en la lepra de seres humanos, en los que se han identificado bacilos resistentes a dapsona. Sin embargo, a diferencia de los microorganismos sensibles a este ultimo medicamento, en que inmediatamente después de administrado el fármaco hay destrucción microbiana, las cepas resistentes a dapsona no muestran un efecto apreciable antes de 50 días de comenzar la administración de clofazimina. La dosis diaria de esta es de unos 100 mg. Las personas que la reciben pueden mostrar manchas rojizas de la piel, muy visibles en individuos de piel clara. Se ha descrito enteritis eosinofilica por reacción adversa al fármaco.
    • FARMACOS DIVERSOS Se ha demostrado que la talidomida es eficaz para el tratamiento de eritema nodular leproso. Posee acciones inmunomoduladoras e inhibe el factor de necrosis tumoral α pero aun se desconoce su mecanismo de acción contra la lepra. Se ha utilizado dosis de 100 a 300 mg/día con buenos resultados. En vista de sus efectos terapéuticos tan pronunciados, únicamente los médicos y pacientes inscritos en el sistema para la educación sobre la Talidomida y la seguridad en su receta (STEPS) pueden prescribirla y adquirirla. La etionamida puede utilizarse como sustitutivo de la clofazimida, en dosis de 250 a 375 mg orales diariamente. Entre los nuevos compuestos promisorios, después de estudios en animales y de los que se tiene poco experiencia en pacientes, están minociclina, claritromicina, pefloxacina (fluoroquinolona en investigación en Estados Unidos) y ofloxacina (Gelber y Rea, 2000) ANTIBIOTERAPIA DE LA LEPRA Se conocen cinco tipos clínicos de lepra. En un extremo del espectro esta la lepra tuberculoide, caracterizada por maculas cutáneas con centros claros y bordes perfectamente definidos, las cuales son casi siempre insensibles. Rara vez se identifica M. leprae en frotis de las lesiones quiescentes, pero pueden surgir durante la actividad. No se ha demostrado la presencia de células de Virchow. Se encuentran focos no caseosos con células gigantes de la variedad langhans. Las respuestas inmunitarias mediadas por células son normales; invariablemente es positiva la prueba con lepromina (inyección intradérmica de una suspensión de tejido con bacilos inactivos por calor). La enfermedad se caracteriza por remisiones duraderas y reactivaciones periodicas. En el otro extremo del espectro esta la forma lepromatosa ampliamente diseminada de la enfermedad. Quienes la sufren muestran notable deterioro de la inmunidad mediada por células y suelen ser enérgicos, en la prueba de lepromina no se halla reacción alguna. La enfermedad lepromatosa se caracteriza por infiltración difusa o mal delimitada en la piel, que puede engrosarse, ser brillosa y arrugada; puede haber zonas de menor sensibilidad. En los frotis, se demuestra la presencia de M. leprae y también de granulomas que contienen histiocitos llenos de bacterias (células de Virchow. Al evolucionar la enfermedad, se afectan grandes troncos nerviosos; hay anestesia, atrofia de piel y de musculos, absorción de huesos pequeños, ulceras y amputaciones espontaneas. Se identifican tres formas intermedias de la enfermedad: las formas marginales del padecimiento tuberculoide o lepromatoso y un cuadro de las mismas características. Las personas con lepra tuberculooide pueden mostrar reacciones inversas que son manifestaciones de hipersensibilidad tardías a los antígenos de M. leprae. Pueden observarse ulceras cutáneas y déficit en la función de nervios periféricos. El tratamiento temprano con corticoesteroides o clofazimina resulta eficaz. Las reacciones en la forma lepromatosa de la enfermedad (eritema nodular leproso) se caracteriza por la aparición de nódulos intracutaneos dolorosos sobresalientes, síntomas generales intensos y fiebre alta. Se ha pensado que es una reacción tipo Arthus, por liberación de antígenos microbianos en individuos que tienen cantidades extraordinariamente grandes de bacilos. El tratamiento con clofazimina o talidomina resulta eficaz. El pronóstico de los leprosos se ha modificado de manera extraordinaria gracias a la quimioterapia correcta, métodos quirúrgicos que permiten restaurar la función y reparar el desfiguramiento, y cambios extraordinarios en la actitud del público hacia los individuos con dicha infección Los sujetos con este trastorno pueden clasificarse como infectantes o no infectantes con base en el tipo, duración de la enfermedad y efectos del tratamiento. Sobre tal base, ni siquiera los pacientes infectantes necesitan ser hospitalizados, a condición de que se haga supervisión y terapéutica medica apropiadas, el entorno hogareño cumpla con algunas condiciones especificas y el funcionamiento de salud local intervenga en le destino del paciente. La Organización Mundial de la Salud recomienda usar múltiples fármacos en el tratamiento de todos los leprosos. Las razones para usar las combinaciones incluyen disminución de resistencia, necesidad de terapéutica adecuada cuando ya existe resistencia primaria, y acortamiento del tratamiento. Las recomendaciones posologicas en programas de control toman en consideración diversas limitaciones prácticas. En le caso de individuos con grandes poblaciones de bacterias (formas multibacilares) que incluyen las enfermedades lepromatosa, la forma lepromatosa marginal y la enfermedad marginal se sugiere: dapsona, 100 mg/día; mas clofazimina, 50 mg/día 8sin
    • supervisión), mas rifampicina, 600 mg/día y clofazimina (300mg) una vez al mes bajo supervisión durante uno a cinco años. Algunos prefieren tratar la lepra lepromatosa con dapsona (100 mg) y rifampicina (450 a 600 mg) diaria (Gelber y Rea, 2000). Todos los fármacos son orales. La duración mínima de tratamiento es de 2 años y debe continuarse hasta que no se detecten bacilos acidorresistentes en las lesiones. RESUMEN CLINICO La terapéutica combinada es casi siempre el método ideal en las micobacteriosis para lograr la erradicación efectiva y evitar el surgimiento de resistencia. Los medicamentos de primera línea para el tratamiento de la tuberculosis son isoniazida, rifampicina, etambutol, estreptomicina y pirazinamida. Los antimicrobianos que ofrecen excelente actividad contra el complejo de micobacterium avium son la rifabutina, la claritromicina, la azitromicina y las fluoroquinolonas. Gracias a la antibioterapia múltiple consistente en dapsona; rifampicina y clofazinamina, se han logrado adelantos considerables en la eliminación de la lepra. También la talidomida posee actividad en los pacientes con lepra. BIBLIOGRAFIA: GOODMAN & GILMAN LAS BASES FARMACOLOGICAS DE LA TERAPEUTICA UNDECIMA EDICION GRUPO # 5
    • MISCELANEOS CLINDAMICINA La clindamicina es un derivado del ácido trans-L- 4 n-propilhigrínico, un aminoácido unido a un derivado de octosa que contiene azufre. Es un congénere de la lincomicina. MECANISMO DE ACCION Se liga exclusivamente a la subunidad 50S de ribosomas bacterianos y suprime la síntesis proteínica. Existen circunstancias en las cuales se crea resistencia a la clindamicina como la metilación, resistencia cruzada o alteraciones del metabolismo. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA La clindamicina es útil contra: • Neumococos, Streptococcus pyogenes y V iridans • Stafilococcus aureus* • Neumocistis carinii • Toxoplasma gondii*2 • Plasmodium vivax y falciparum El 90% o más de cepas de estreptococos, resistentes a macrolidos son sensibles a la clindamicina. Es más activa que la eritromicina o claritromicina contra bacterias anaerobias y sobre todo B fragilis. ABSORCIÓN, DISTRIBUCIÓN Y EXCRECIÓN Absorción: La clindamicina se absorbe bien por vía oral, en 1 hora se alcanzan cifras plasmáticas máximas de 2 a 3 mg/ml. La presencia de alimento no interfiere con la absorción. Tiene una semivida 2.9 horas. Distribución: amplia en muchos líquidos y tejidos corporales incluidos los huesos pero no se alcanzan concentraciones notables en LCR, cruza fácilmente la barrera placentaria. Excreción: Orina y heces, su actividad antimicrobiana persiste en las heces durante cinco días o más después de interrumpir la aplicación parenteral. EFECTOS ADVERSOS • Diarrea (2 a 20%) • Colitis pseudomembranosa (por toxina de C. difficile) caracterizado por dolor abdominal, diarrea con moco y fiebre • Erupciones cutáneas (10%) • Eritema multiforme exudativo (Síndrome de Stevens-Johnson) • Trombocitopenia, granulocitopenia y reacciones anafilácticas.
    • QUINUPRISTINA Y DALFOPRISTINA Es una combinación de una estreptogramina B quinupristina, con una estreptogramina A, dalfopristina. Estos compuestos son dderivados semisinteticos de pristinamicinas naturales ( I A y II A) producidas por Streptomyces pristinaespirali. Son útiles en la administración por vía intravenosa. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA • Cocos gram positivos ( S. pneumoniae , cepas hemolíticas B y alfa de estreptococos) • Stafilococcus (Coagulasa negativa y positiva) • E. Faecium (bacteriostatica) • Microorganismos que producen neumonía atípica como M. pneumonie, especies de lengionella y clamydia pneumonie. Esta combinación en en gran parte inactiva contra gramnegativos aunque moraxella catarrhalis y neisseria son sensibles. MECANISMO DE ACCION La quinupristina y la dalfopristina son inhibidores de la síntesis de proteína que se unen a la subunidad ribosómica 50 S. La dalfopristina interfiere de manera directa con la formación de cadenas polipeptídicas. Poseen una aactividad bactericida. ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION Solo se administra por vía intravenosa lenta durante al menos 1 hora. Es incompatible con solución salina y heparina, debe disolverse en dextrosa al 5% en agua. La vida media es de 0.85 horas para la quinupristina y 0.7 horas para la dalfopristina. El mmetabolismo hepático mediante conjugación es el principal medio de depuración para ambos compuestos. La excreción del 80% de ambos compuestos es biliar y el resto renal. APLICACIONES TERAPEUTICAS En infecciones de la piel y estructuras cutáneas complicadas, causadas por cepas de S. aureus o S. pyogenes sensibles a meticilina. También es útil para el tratamiento de neumonía intranosocomial causada por S. aureus. La quinupristina/dalfopristina debe reservarse para tratamiento de infecciones graves causadas por grampositivos resistentes a múltiples fármacos como E. faecium resistente a vancomicina. EFECTOS ADVERSOS Dolor, flebitis, artralgias, mialgias. La administración concomitante con fármacos metabolizados por la CYP3A4 eleva la presión arterial y tienen efectos adversos considerables, por ejemplo antihistamínicos (azelastina), algunos anticonvulsivantes (felbamato),
    • macróglidos, algunos antipalúdicos (cloroquina), algunos antipsicóticos (haloperidol). LINEZOLID Es un antibiótico sintético de la clase oxazolidona. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA El linezolid es activo contra grampositivos, tiene poco actividad contra casi todas las bacterias aerobias y anaerobias. Es bacteriostático contra enterococos y estafilococos y bactericida contra estreptococos. MECANISMO DE ACCION El linezolid inhibe la síntesis de proteínas. La resistencia en el enterococos y estafilococo se debe a mutaciones puntuales del rRNA 23S. ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION Se absorbe bien por vía oral independientemente de los alimentos. La semivida del medicamento es de 4 a 6 horas y está unido a proteínas 30%. Es degradado por oxidación no enzimática hasta formar ácido aminoetoxiacético e hidroxietil glicina. Se elimina cerca del 80% por la orina, 10% aparece como productos de oxidación en la heces. APLICACIONES TERAPEUTICAS Tratamiento de infecciones por E. faecium resistente a vancomicina, neumonía intranosocomial causada por cepas de S. aureus, neumonía adquirida en la comunidad causada por cepas de S. pneumoniae, infecciones cutáneas y de piel (estreptococos y S. aureus) El linezolid debe reservarse como opción para el tratamiento de las infecciones causadas por alguna cepa multirresistente. No se debe aplicar cuando es probable que otro fármaco sea eficaz. EFECTOS ADVERSOS • Molestias digestivas, cefalalgia, eritema • En algunos casos trombocitopenia, anemia, leucopenia, palpitaciones, neuropatía periférica y óptica. ESPECTINOMICINA Es un antibiótico producido por streptomyces spectabilis. AVTIVIDAD Y MECANISMO DE ACCION La espectinomicina es activa contra bacterias gramnegativas. Su único uso terapéutico es contra la gonorrea causada por cepas resistentes a fármacos de primera elección. La espectinomicina inhibe en forma selectiva la síntesis
    • proteinica en bacterias gramnegativas, se liga a la subunidad ribosomica 30 S y actúa en ella. Su acción posee semejanza al de los aminoglucosidos, sin embargo la espectinomicina no es bactericida ni causa “lectura equivocada” del RNA mensajero. ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION Se absorbe rápidamente después de inyección intramuscular. APLICACIONES TERAPEUTICAS Para el tratamiento de infecciones gonocócicas no complicadas, se recomienda como una alternativa para pacientes que no toleran antibióticos B lactámicos y las quinolonas o que son alérgicos a ellos. También resulta eficaz durante el embarazo en mujeres que no toleran los B lactámicos y en quienes pueden estar contraindicadas la quinolonas. No tiene efecto en la sífilis no contra especies de clamydia ni en infecciones faríngeas. EFECTOS ADVERSOS • Urticaria, escalofríos, fiebre • Mareos, náuseas e insomnio POLIMIXINA B Y COLISTINA Dada su extraordinaria toxicidad por vía parenteral, en la actualidad rara vez se utiliza. En tal caso se administra por vía tópica. AVTIVIDAD Y MECANISMO DE ACCION Las acciones antimicrobianas de polimixina B y colistina son semejantes. Se limitan a bacterias gramnegativas, incluidas Enterobacter, E. coli, klebsiella, salmonella, pasteurella, Bordetella, y Shigella . ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION No se absorven por vía oral y tópica es escasa. Se elimina por vía renal. APLICACIONES TERAPEUTICAS El sulfato de polimixina B se distribuye en presentaciones oftálmicas, otica y local combinado con otros compuestos. EFECTOS ADVERSOS Es poco común la hipersensibilidad, debilidad muscular, apnea, parestesia , vértigo y dificultades del habla.
    • VANCOMICINA Es un glucopéptido producido por Streptococcus orientalis. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Activa contra bacterias gram positivas (s. aureus, s. epidermidis, s. pyogenes). Básicamente cualquier especie de bacilo gram negativo y micobacteria es resistente a la vancomicina. MECANISMO DE ACCION Inhibe la sintesis de la pared celular bacteriana al unirse con las terminaciones D- alanil D- alanina de alta afinidad. Es bactericida. ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION La administración oral se absorbe en baja proporción, debe administrarse en por vía intravenosa y nunca por vía intramuscular. Cerca del 90% se elimina por filtración glomerular. APLICACIONES TERAPEUTICAS El clorhidrato de vancomicina se distribuye comercialmente para uso intravenoso en la forma de polvo estéril para solución. Debe utilizarse solo en infecciones graves, es de particular utilidad en las causadas por estafilococos resistentes a meticilina incluidas neumonía, empiema, endocarditis y en infecciones estafilocócicas en pacientes alérgicos a penicilinas y cefalosporinas. EFECTOS ADVERSOS • Entre las reacciones de hipersensibilidad: máculas cutáneas y anafilaxia • Síndrome del cuello rojo (hiperemia y rubor) • Flebitis y dolor en el sitio de inyección intravenosa raramente • Escalofríos, erupciones y fiebre • Disfunción auditiva (reversible) • Toxicidad: se acumula al empeorar la función renal nefrotoxicosis TEICOPLANINA Es un antibiótico glucopeptido producido por Actinoplanes teichomyetius. Es una mezcla de seis compuestos muy similares. MECANISMO DE ACCION La teicoplanina, a semejanza de la vancomicina, inhibe la síntesis de la pared celular y es activa únicamente contra bacterias grampositivas. Tiene una actividad bactericida excepto contra enterococos. Es activa contra estafilococos sensibles y resistentes a la meticilina.
    • ABSORCION, DISTRIBUCION Y EXCRECION Se administra por vía intramuscular, se ligan a las proteínas plasmáticas ( 90- 95%),su vida media en plasma es hasta 100 h. Al igual que la vancomicina, hay que ajustar la dosis de teicoplanina en personas con insuficiencia renal. APLICACIONES TERAPEUTICAS Se ha utilizado para tratamiento de osteomielitis y endocarditis causadas por estafilococos y estreptococos. La eficacia de la teicoplanina contra S. aureus mejora al combinarse con un aminoglucósido. Debe combinarse con la gentamicina para lograr un efecto bactericida en el tratamiento de la endocarditis por enterococos. EFECTOS ADVERSOS • Erupciones cutáneas • Reacciones de hipersensibilidad • Fiebre medicamentosa • Neutropenia BACITRACINA Es un antibiótico producido por la cepa Traci-I de Bacillus subtilis, es un grupo de antibióticos polipeptidicos; el componente principal es la bacitracina A. MECANISMO DE ACCION Inhibe la síntesis de la pared celular bacteriana, son sensibles a este medicamento diversos cocos y bacilos grampositivos, Neisseria, H. Influenzae, treponema pallidum, actinomyces y fusobacterium. Son resietntes a la bacitracina las enterobacterias, pseudomonas, especies de candida y nocardia. APLICACIÓN TERAPEUTICA Anteriormente se usaba por vía parenteral, su uso actual se restringe a la aplicación tópica. Se distribuye en pomadas oftálmicas y dermatológicas, también en polvos para preparar soluciones locales. La bacitracina local sola o combinada con otros antimicrobianos no tiene utilidad probada en la forunculosis, piodermia, ántrax, impétigo y abscesos superficiales y profundos. En infecciones abiertas como eccemas y ulceras dérmicas infectadas puede erradicar las bacterias. EFECTOS ADVERSOS • Nefrotoxicidad grave (vía parenteral) • Hipersensibilidad (local).
    • MUPIROCINA ORIGEN Y QUÍMICA La mupirocina (bactroban) deriva de un producto de la fermentación de Pseudomonas fluorescens. Se aplica únicamente por vía tópica. ACTIVIDAD BACTERIANA Se activa contra múltiples bacterias grampositivas. Tiene buena actividad con la concentración inhibitoria mínima (MIC) ≤1 µg/ml contra Streptococcus pyogenes y cepas tanto sensibles como resistentes a la meticilina de S. aureus. MECANISMO DE ACCION Inhibe la síntesis bacteriana de proteínas al fijarse de manera reversible e inhibir a la sintetasa de isoleucilo de RNA de transferencia. RESISTENCIA DE LA MUPIROCINA No tiene resistencia cruzada con otros tipos de antibióticos. Tiene resistencia leve, sin importancia clínica, por mutaciones del gen hospedador que codifica la sintetasa de isoleucilo de RNA de transferencia o una copia cromosómica suplementaria de un gen que codifica una sintetasa modificada de isoleucilo de RNA de transferencia. ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN Absorción generalizada a través de la piel integrándose a las lesiones de la piel en cantidades mínima. Se metaboliza rápidamente hasta formar acido Mónico inactivo. PRESENTACIÓN FARMACÉUTICA Se comercializa en forma de crema al 2% y pomada al 2% para aplicación intranasal preparados dermatológicos APLICACIONES TERAPÉUTICAS Indicados para el tratamiento de las lesiones cutáneas traumáticas y el impétigo con infección secundaria por S. aureus o S. pyogenes. EFECTOS INDESEABLES La mupirocina causa en ocasiones irritación, sensibilidad en el sitio de la aplicación. Es importante evitar el contacto con los ojos porque provoca lagrimeo, ardor e irritación que tarda varios días en desaparecer. En insuficiencia renal moderada o grave es importante evitar su aplicación en aéreas extensas.
    • DAPTOMICINA ORIGEN Y QUÍMICA Es un antibiótico lipopéptido cíclico derivado de Streptomyces roseosporas. ACTIVIDAD ANTIBACTERIANA Es un antibiótico bactericida que es activo de manera selectiva aerobias, facultativas y anaerobias grampositivas. MECANISMOS DE ACCIÓN Y RESISTENCIA La daptomicina se adhiere a las membranas bacterianas provocando despolarización , perdida del potencial de membrana y muerte celular Su actividad bactericida es directamente proporcional a la concentración. No tiene reacciones cruzadas con otros tipos de antibióticos ABSORCIÓN, DESTINO Y EXCRECIÓN Se absorbe muy poco por vía oral. Se administra únicamente por vía IV. Se fija de manera reversible a la albumina, 92%. Su semivida es de 8 a 9 h Cerca del 80% se recupera en la orina; una pequeña cantidad se excreta en las heces. En pacientes sometidos a hemodiálisis la dosis se administra inmediatamente después del procedimiento. Se recomienda tener precaución cuando se administra al mismo tiempo que un aminoglucosido o una estatina, por la posibilidad de nefrotoxicosis y miopatía, respectivamente.
    • ANTIMICÓTICOS En la actualidad la industria Farmacéutica se ha descuidado mucho en el campo de los Antimicóticos, son pocos los estudios que se realizan para perfeccionar el tratamiento de las micosis, los antimicóticos están divididos en dos categorías de acuerdo a la vía de administración pueden ser Sistémicos o Tópicos, pero dicha división se mantiene arbitraria puesto que existen Micosis Superficiales que pueden ser tratadas con antimicóticos sistémicos. En los últimos años se han descubierto muchos antimicóticos, de los cuales han dominado mucho los Azoles por su amplio espectro, biodisponibilidad por vía oral y efectos adversos reducidos; Los preparados Oleosos como la Anfotericina B, que a diferencia de la C-AMB (a base de desoxicolato) tienen efectos renales tóxicos reducidos y menos frecuencia de Fiebres, Las Equinocandinas son los antimicóticos más recientes para el tratamiento de la Cándida, pero son de bajo espectro y baja Biodisponibilidad, así que no resultan factibles. Los estudios más recientes tratan el empleo de las micomicinas, productos naturales que inhiben la síntesis de quitina y sordarinas, al bloquear el factor 2 de alargamiento en los genes de los Hongos. ANFOTERICINA B Perteneciente a una familia de casi 200 antibióticos polienicos. Vía de Administración: Se suministra Vía intravenosa, ya que el equipo de Venoclisis elimina grandes cantidades del fármaco. Presentaciones del fármaco: • Anfotericina B Convencional (C-AMB) • Dispersión Coloidal de Anfotericina B (ABCD) (preparado oleoso.) • Ambisome (preparado oleoso) • Complejo Lípido de Anfotericina B (ABCL) (preparado oleoso) Actividad Antimicótica contra: Cándida, Cryptococcusneoformans, Blastomycesdermatitidis, Histoplasmacapsulatum.
    • Mecanismo de acción: Se une a un esterol (Ergosterol) presente en la membrana de los hongos sensibles para formar canales y poros, de manera que salgan los componentes internos. Absorción, Distribución y Excreción: Se absorbe mediante la vía Parenteral para alcanzar los niveles altos en plasma, se une en un 90% a la lipoproteína B, 2% y 5 % se elimina por la vía renal. Semivida: 15 días. Reacciones Adversas: Fiebre y Escalofríos, a veces Taquipnea, leve estridor, hipotensión leve, cefalea, Malestar general, disminución de peso, Flebitis en el sitio de la venoclisis periférica, nauseas y vómitos. El 80% de los individuos que reciben Anfotericina B presentan Hiperazoemia. La anemia Hipocrómicanormocitica es común con el uso de C-AMB, puesto que esta disminuye la producción de Eritropoyetina por el riñón. Flucitosina Actividad antimicótica. Contra Cryptococcusneoformans, especies de Candida y los agentes causales de la cromoblastomicosis. Mecanismo de acción. Los hongos sensibles pueden desaminar a la flucitosina para convertirla en 5-fluorouracilo, antimetabolito que se utiliza en la quimioterapia contra el cáncer. Además produce deficiencia en la síntesis del DNA. Resistencia de hongos. La resistencia al fármaco que surge durante su administración (secundaria) es causa importante de ineficacia terapéutica cuando se utiliza sola la flucitosina en criptococosis y candidosis. Absorción, distribución y excreción. La flucitosina se absorbe en forma completa y rápida en las vías gastrointestinales; se distribuye ampliamente en el cuerpo y su volumen de distribución es similar al del agua corporal total. El fármaco apenas si se liga a las proteínas plasmáticas. La concentración plasmática máxima en individuos con función renal normal es de 70 a 80 µg/ml, que se logra I o 2 h después de administrar una dosis de 37.5 m/kg. Cerca de 80% de una dosis particular se excreta sin modificaciones por la orina y las concentraciones en dicho liquido varían de 200 a 500 µg/ml. La semivida del fármaco es de 3 a 6 h en sujetos normales, pero en caso de insuficiencia renal puede prolongarse a 200 h. La depuración de flucitosina equivale aproximadamente a la de la creatinina. Por su excreción renal obligada, es necesario modificar Ia dosis en los pacientes con función renal deficiente y medir la concentración plasmática del fármaco en forma periódica. La concentración máxima debe variar de 50 a 100 µg/ml. La flucitosina se elimina por hemodiálisis y los pacientes sometidos a este tratamiento deben recibir
    • una dosis única de 37.5 mg/kg después de la diálisis; este medicamento también se elimina por diálisis peritoneal. La flucitosina aparece en el LCR en concentración de 65 a 90%, de la que aparece simultáneamente en plasma. Se sabe también que el fármaco penetra en el humor acuoso. Aplicaciones terapéuticas. La flucitosina se administra por vía oral a razón de 100 mg/kg/día cada 6 h. Esta dosis se ajusta cuando la función renal es deficiente. La flucitosina se utiliza principalmente combinada con anfotericina B. También se recomienda utilizar un esquema oral a base de flucitosina y fluconazol como el tratamiento de los enfermos de SIDA y criptococosis, pero esta combinación tiene efectos adversos considerables en et aparato digestivo sin que se haya demostrado, que la flucitosina añada beneficios al esquema. Efectos Adversos. Depresión de la función de la médula ósea, leucopenia, trombocitopenia. Contraindicado si hay un cuadro hematológico anormal oculto; si reciben radiación o fármacos que dañan la médula ósea, o si presentan el antecedente de haber sido tratados con ellos. También se observan otros efectos adversos como erupciones, náusea, vomito, diarrea y enterocolitis intensa. En alrededor de 5% de los sujetos aumentan los valores plasmáticos de enzimas hepáticas, pero dicho efecto desaparece una vez que termina el tratamiento. La toxicidad es más habitual en individuos con SIDA o hiperazoemia IMIDAZOLES Y TRIAZOLES Los antimicóticos azolicos incluyen dos clases generales, los imidazoles y los triazoles. Los triazoles sistémicos se metabolizan con mayor lentitud y tienen menor efecto en la síntesis de esteroles en el ser humano, que los imidazoles. Son imidazoles: • clotrimazol • Miconazol • Cetoconazol • Econazol • Butoconazol • Oxiconazil • Sertaconazol • Sulconazol Son triazoles: • Terconazol • Itraconazol • Fluconazol • Voriconazol • Posaconazol (experimental)
    • ACTIVIDAD ANTIMICOTICA Los azoles tienen gran utilidad contra: • Candidaspp (albicans, tropicalis, parapsilosis, glabrata) • Cryptococcusneoformans • Blastomycesdematitidis • Histoplasmacapsulatum • Especies de Coccidioides • Paracoccidioidesbrasiliensis • Dermatofitos Microorganismos con sensibilidad intermedia: Aspergillus, Scedosporidium, Fusarium y Sporothrixschenckii Candidakrusei es resistente MECANISMO DE ACCIÓN El efecto en los hongos es inhibir a la desmetilasa de 14-alfa-esterol, enzima del citocromo P450 microsomico. De este modo se entorpece la biosistensis de ergosterol en la membrana citoplasmática y permite acumulación de 14-alfa-metilesteroles. Estos últimos alteran las funciones de algunas enzimas de la membrana como la ATPasa y enzimas del transporte electrónico, inhibiendo asi la proliferación de los hongos. El clotrimazol de uso local puede aumentar la permeabilidad de la membrana citoplasmática del hongo. Los azoles han fracasado en el tratamiento de pacientes con VIH muy avanzada y candidiasis bucofaríngea o esofágica. El mecanismo primario de resistencia de la C. albicans es la acumulación de mutaciones en ERG11, el gen que codifica la desmetilasa de 14-alfa-esterol. CETOCONAZOL En administración oral a sido sustituido por el itraconazol, ya que este ultimo carece de hepatotoxicidad y supresión de corticoesteroides, efectos que si posee el cetoconazol, por lo que se ha usado en pacientes con síndrome de Cushing. ITRACONAZOL (SPORONOX) Es un triazolsintetico. Se comercializa en forma de capsula y en presentaciones en solución ( VO e IV). En capsulas se absorbe mejor en el estado pospandrial, pero en solución oral se absorbe mejor en ayuno, circunstancias en que proporciona concentraciones plasmáticas máximas mayores de 150% de las que se obtienen con la capsula.
    • El itraconazol se metaboliza en el hígado. Se encuentra en el plasma en una concentración aproximadamente igual de su metabolito que tiene actividad biológica, el hidroxiitraconazol. Mas del 99% del fármaco original y su metabolito se fija a proteínas plasmáticas. No aparecen en la orina ni en LCR. Su semivida varia de 30 a 40 h. La concentración constante de itraconazol no se alcanza hasta 4 dias de iniciado el tx y la de hidroxiitraconazol hasta 7 dias, por lo que se recomienta administrar una dosis de carga al comenzar el tx de una micosis profunda. Pacientes con depuración de creatinina menor de 30 ml/min esta contraindicado administrar itraconazol IV, por riesgo a intoxicación. Este fármaco no es carcinógeno, pero esta contraindicado en tx de onicomicosis en el embarazo o cuando una mujer esta en planes de embarazarse. Interacciones Farmacologicas Arritmias cardiacas fatales cuando se utiliza con quinidina o cisaprida. Otras interacciones reducen la concentración del antimicótico por debajo del nivel terapéutico. Aplicaciones terapéuticas En forma de capsula se usa en pacientes con infecciones insidiosas o no meníngeas por B. dermatitidis, P.brasiliensis, C. immitis. Tambien en tx de aspergilosis invasora insidiosa fuera del SNC. La presentación IV se utiliza durante las 2 primeras semanas del tratamiento de bastomicosis, histoplasmosis, y aspergilosis insidiosa y en el tratamiento empírico en pacientes febriles que no responden a los AB (antibióticos) y probablemente padecen de una micosis. Se administra en pacientes que no toleran la capsula también. Pacientes con VIH e histoplasmosis diseminada la frecuencia de recidivas disminuye si se les da un tratamiento prolongado de mantenimiento a base de itraconazol. Pacientes sin VIH pero con aspergilosis broncopulmonar alérgica se ha utilizado para reducir las dosis de glucocorticoides y las crisis de broncoespasmo. La solución VO de itraconazolesta aprobada en candidiasis bucofaríngeas o esofágicas. Por sus efectos a nivel digestivo, se reserva para pacientes que no responden al fluconazol. Efectos Adversos La mayoría de estos resultan por interacciones con otros medicamentos. Muy raras veces provoca insuficiencia hepática y muerte. En caso de síntomas hepatotoxicos se debe interrumpir el tratamiento y hacer pruebas de función hepática.
    • Por su efecto inotrópico puede llevar a un paciente a insuficiencia cardiaca congestiva, que previamente haya tenido disfunción ventricular. Casi todos los efectos adversos se controlan disminuyendo la dosis. Algunos de estos son: nauseas, vomitos, hipertrigliceridemia, hipopotasemia, elevación de la aminotransferasa sérica, eritema (2%). Una administración de 300mg cada 12 hrs puede dar origen a insuficiencia suprarrenal, edema de MI, hipertensión, entre otros. No se recomienda administrar mas de 400mg/dia en tratamientos prolongados. La solución IV, tiene todos los efectos adversos anteriores y se le suma la flebitis química. En la solución VO, se ha observado anafilaxia, exantema grave o Sindrome de Stevens-Johnson. También diarreas, nauseas, cólicos, y anorexia. Posologia Tratamiento de micosis profundas: 200mg / 8 h durante los primeros 3 dias. Luego se dan 2 capsulas de 100mg /12h con los alimentos. Pacientes con VIH e histoplasmosis diseminada la dosis d mantenimiento es 200mg /dia. Onicomicosis: 200mg/dia durante 12 semanas o 200mg /12h durante 1 semana / mensual (“Terapeutica pulsada”) . Solución IV: dosis de carga 200mg/ a pasar en 1 h/ cada 12h, durante 2 dias. Luego 200mg/dia durante 12 dias. Pacientes con candidiasis bucofaríngea o esofágica reciben 100mg / 12 h durante 2 a 4 semanas. FLUCONAZOL (Diflucan) El fluconazolvia oral se absorbe casi por completo en las vías gastrointestinales y las concentraciones en plasma son esencialmente las mismas después de su administración oral o intravenosa. Su concentración plasmática máximas de 4 a 8 microgramos/ml después de dosis repetidas de 100mg. La excreción renal representa más de 90% de la eliminación y su semivida es de 25 a 30h. las concentraciones en LCR son de 50 a 90% de los valores simultáneos del plasma. Del 11 al 12% del fármaco en plasma está ligado a proteínas. Interacciones Farmacologicas El fluconazol es un inhibidor de CYP3A4 Y CYP2C9. Eleva considerablemente las concentraciones plasmáticas de amprenavir, cisaprida, ciclosporina, fenitoina, sulfonilureas, tacrolimus, teofilina, telitromicina y warfarina. La rifampicina disminuye en un 25% el área bajo la curva del fluconazol. Aplicaciones Terapeuticas:
    • • Candidiasis: En la candidiasis bucofaríngea, una dosis de 200mg el primer dia y luego 100mg/dia durante 2 semanas minimo. En candidiasis esofágica, 100 a 200mg/dia Candidiasis vaginal, 150mg , dosis única. • Criptococosis: en pacientes con SIDA, estabilizados previamente con anfotericina B Intravenosa, 400mg/dia de fluconazol. Despues de 8 semanas la dosis se reduce a 200mg/dia por tiempo indefinido. • Otras micosis: el fluconazol es el fármaco mas conveniente para tratar meningitis por coccidioides. No se recomienda administrar en aspergilosis ya que no es eficaz. Efectos adversos A dosis superiores de 200mg/dia, pueden aparecer nauseas y vomitos. También se han observado cefalalgia, eritema cutáneo, vomito, dolor abdominal, diarrea, en algunos casos alopecia reversible. Es teratógeno en roedores, por lo que esta contraindicado en el embarazo. GRISEOFULVINA La Griseofulvina es una sustancia prácticamente insoluble en agua. Es un medicamento con acción fungistática contra varias especies de dermatofitos como ser Microsporum, Epidermophyton y Trichophyton. No tiene efecto alguno en bacterias u otros hongos. Las lesiones tiñosas como tal son lesiones en las que no es raro que con la aplicación del medicamento no mejoren, pero los patógenos aislados en estos pacientes siempre siguen siendo sensibles in vitro a la Griseofulvina, lo que demuestra que no hay resistencia ante el medicamento. Mecanismo de acción: una manifestación morfológica prominente de la acción de la Griseofulvina es la producción de células multinucleadas e inhibición de la mitosis del hongo. La Griseofulvina provoca desorganización del huso mitótico al interactuar con los microtúbulos. Su acción es similar al de la colquicina con la diferencia de que tienen distintos sitios de unión. Después de ingerir una dosis de 0.5g de Griseofulvina se alcanzan concentraciones máximas en 4 horas. La biodisponibilidad del fármaco es del 50% con una semivida plasmática de un día y es posible detectarla en orina en un lapso de 5 días. El metabolito primario es la 6-metilgriseofulvina. Los barbitúricos disminuyen su absorción en el tubo digestivo. El fármaco se deposita en las células precursoras de queratina. El antibiótico persiste en ellas cuando se diferencian presentándose en la queratina, de manera que dicha célula se
    • torna resistente a la invasión por hongos. De dicha forma, el pelo o las uñas de formación reciente son las primeras en quedar libre de la infección. La Griseofulvina es detectada en el estrato corneo de la piel en un lapso de 4 a 8 horas de haber sido ingerida. Aplicaciones terapéuticas: la Griseofulvina se utiliza para las micosis de la piel, cabello y uñas por Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton. Se utiliza entonces para la tiña de cabello, tiña de piel lisa, tiña crural y corporal, y tiña de manos. También es muy eficaz en la epidermofitosis de la piel. Las dosis muy altas del fármaco son carcinógenas y teratógenas, razón por la cual no debe utilizarse para tratar infecciones menores que pueden mejorar con la aplicación local del medicamento. Dosis: la dosis diaria recomendada de Griseofulvina es de 5 a 15 mg/kg en niños y de 500mg a 1g en adultos. Cabe administrar dosis diarias de 1.5 a 2g por lapsos breves en infecciones intensas o extensas. Se obtiene buenos resultados cuando las dosis diarias se fraccionan y se administran en intervalos de 6 horas. El tratamiento debe continuarse hasta que el tejido infectado haya sido reemplazado totalmente por tejido normal (pelo, piel o uñas). Efectos adversos: la cifra de reacciones graves es muy pequeña. Uno de los efectos leves es la cefalgia (15%) que puede ser severa pero que por lo regular desaparece a pesar de continuar el tratamiento. Otra manifestación es la neuritis periférica, letargo, confusión psíquica, fatiga, sincope, vértigo, visión borrosa, edema. Entre los efectos adversos de las vías digestivas están las nauseas, diarreas, vómitos, pirosis, flatulencia, entre otros. Además puede haber leucopenia, monocitosis, neutropenia, albuminuria, cilinduria, urticaria, fotosensibilidad, eritema, erupciones. TERBINAFINA Es una alilamina sintética, similar desde el punto de vista estructural a la naftifina de uso tópico. La terbinafina se absorbe bien, pero la biodisponibilidad disminuye cerca de 40% a causa de metabolismo de primer paso en el hígado. El 99% del fármaco esta unido a proteínas plasmáticas. El medicamento se acumula en piel, uñas y grasa. La semivida inicial es de 12h, y puede encontrarse en el plasma durante cuatro a ocho semanas después de tratamiento prolongado. La terbinafina no se recomienda en pacientes con hiperazoemia o insuficiencia hepática notoria porque las concentraciones plasmáticas de tebinafina están aumentadas hacia cantidades impredecibles. La rifampina disminuye las concentraciones plasmáticas de terbinafina y la cimetidina las aumenta. El fármaco se tolera bien con una incidencia baja de molestias gastrointestinales, cefaleas o exantema. Rara vez ocurre hepatotoxicosis, neutropenia grave, síndrome de Steven-Johnson. Este fármaco está contraindicado en el embarazo. Su probable mecanismo de acción es inhibir la epoxidasa de escualenomicotica, bloqueando la biosíntesis del ergosterol.
    • Se administra 250mg/día para onicomicosis. La duración del tratamiento varía desde según la uña que se está tratando, pero típicamente es de tres meses. Aunque no está aprobada para este uso, la terbinafina también es eficaz contra la tiña en otras partes del cuerpo. No se cuenta con presentaciones pediátricas, de modo que hay poca experiencia con el fármaco en la tiña de la cabeza, por lo general una enfermedad en niños. ANTIMICOTICOS LOCALES El tratamiento local es útil en muchas micosis superficiales; las enfermedades en cuestión incluyen dermatofitosis, candidosis, tiña versicolor, piedra,tiña negra y queratitis micotica. La eficacia de los compuestos de aplicación local en las micosis superficiales depende no solo del tipo de lesión y el mecanismo de acción del fármaco, sino de la viscosidad ,el carácter hidrófobo y la acidez del preparado medicamentoso. Se cuenta con innumerables medicamentos de aplicación local para tratar las micosis superficiales,como por ejemplo; violeta de gensiana, carbolfucsina, acrisorcina, triacetina, azufre, yodo y aminacrina. IMIDAZOL Y TRIAZOLES DE APLICACIÓN LOCAL Son antimicóticos sintéticos que se utilizan de manera local y via sistémica; entre las indicaciones para su uso local están dermatofitosis, tiña versicolor y candidosismucocutanea Aplicación cutánea: Son eficaces en sujetos con tiñas del cuerpo , de pies y de la ingle, la versicolor y la candidosis cutánea, deben aplicarse dos veces al dia durante tres a seis semanas. Aplicación vaginal: Las cremas, supositorios y comprimidos vaginales para la candidosis se aplican una vez al dia durante uno a siete días de preferencia al recostarse para mejorar su retención. Muchas cremas vaginales se administran en fracciones de 5g. Tambien se cuenta con preparados de dosis bajas y dosis altas de tres presentaciones ; comprimidos de clotrimazol , ovulos de miconazol y crema terconazol. Dichos preparados se administran durante tres a siete días. El efecto secundario mas frecuente es la sensación ardorosa o pruriginosa en la vagina. Uso oral: El empleo de un trocisco de clotrimazol se considera como tratamiento local apropiado. La unica indicación para usar este trocisco de 10 mg es la candidosis bucofaríngea. CLOTRIMAZOL En una pequeña fracción de los pacientes que reciben clotrimazol en la piel puede surgir sensación punzante, eritema, edema, vesículas , descamación, prurito y urticaria.Porvia oral origina irritación gástrica. Aplicaciones terapéuticas:
    • El clotrimazol se presenta en forma de crema, loción y solución, crema vaginal al 1 o 2 % o comprimidos vaginales de 100, 200 o 500 mg y trociscos de 10 mg.En la piel las aplicaciones se hacen dos veces al dia, en la vagina los regímenes habituales consisten en la colocación de un comprimido de 100 mg una vez al dia antes de acostarse, durante siete días. En mujeres ingrávidas cabe utilizar una vez al dia un comprimido de 200 mg por tres días. Los trociscos deben disolverse lentamente en la boca cinco veces al dia durante catorce días Según algunos datos el clotrimazol cura las dermatofitosis en 60 a 100% de los casos. Las tasas de curación de candidosis cutánea son de 80-100% cuando se utiliza el régimen de siete días. La tasa de curación con trociscos disueltos en la boca en la candidosis oral y faríngea puede llegar al 100% en el hospedador inmunocompetente. ECONAZOL Penetra fácilmente en el estrato corneo y aparece en concentraciones eficaces hasta la capa media de la dermis, sin embargo en sangre se absorbe menos de 1% de la dosis aplicada, cerca de 3% de las personas que lo reciben muestran eritema local, ardor, sensación punzante o pruriginosa. Se distribuye en la forma de crema hidromizible (1%) y se aplica dos veces al dia. MICONAZOL Penetra fácilmente en el estrato corneo de la piel y persiste en ese sitio durante mas de cuatro días después de aplicado. Entre los efectos adversos de aplicacion local en vagina están prurito, ardor o irritación en el 7% de las mujeres. El uso de miconazol se considera inicuo en el embarazo. Aplicaciones terapéuticas: Se comercializa en forma de pomada,crema, solución, aerosol o polvo. La crema vaginal es de 2 a 4% y los supositorios de 100,200 a 1200 mg, estos se introducen ala vagina antes de acostarse durante siete,tres o un dia respectivamente. En la terapéutica de las tiña de pie,ingle y la forma versicolor la tasa de curación puede ser mayor de 90%. En el tratamiento de la candidiasis vulvovaginal dicha tasa micológica al final de un mes se halla entre 80 y 95%. Basta a veces solo una aplicación para aliviar el prurito. TERCONAZOL Y BUTOCONAZOL El mecanismo de acción es similar al de los imidazoles, el ovulo vaginal de 80 mg se coloca diariamente antes de acostarse durante tres días, la crema al 0.4% se aplica durante siete días y la crema al 0.8% durante tres días. El nitrato de butoconazol se comercializa en forma de crema vaginal al 2%, se aplica antes de acostarse en mujeres ingrávidas. TIOCONAZOL
    • El tioconazol(vagistat 1) es un imidazol que se distribuye para tratar la vulvovaginitis por candida, ala hora de acostarse se aplica una sola dosis de 4.6% de la pomada que contiene 300mg del fármaco. OXICONAZOL SULCONAZOL Y SERTACONAZOL Estos derivados del imidazol se utilizan para el tratamiento tópico de las infecciones causadas por los dermatofitos patogenosmas comunes, el oxiconazol se comercializa en forma de crema y loción, el sulconazol en forma de solución y crema , el sertaconazol es una crema al 2 % que se comercializa para la tiña del pie. CICLOPIROXOLAMINA Es un producto fungicida contac.albicans, e.floccosum, M.canis. El fármaco penetra en folículos pilosos y glándulas sebáceas, se le distribuye en forma de crema y loción al 0.77% para tratar candidiasis cutánea y tiñas del cuerpo, crural, de los pies y versicolor. HALOPROGINA El fármaco tiene una acción fungicida contra especies de epidermodephyton, microsporum y candida, durante el tx con el fármaco a veces se observa irritación,prurito sensación ardorosa y sensibilización. Se aplica en crema o solución dos veces al dia durante dos o cuatro semanas. Se utiliza contra la tiña de los pies también se utiliza en la tiña crural, corporal, de la mano y la versocolor. TOLNAFTATO Es eficaz para el tx de casi todas las micosis cutáneas causadas por, t.tonsurans, t.rubrum, T. mentagrophytes, m. furfur pero es ineficaz contra candida. El tolnaftato se distribuye en concentraciones al 1 % de crema, gel, talco, polvo para aerosol y solución local o en liquido para aerosol de aplicacion local, los preparados se aplican dos veces al dia regionalmente , el prurito por lo general cede en un lapso de 24 a 72 hrs. NAFTIFINA El fármaco posee actividad fungicida de amplio espectro, se distribuye en forma de crema o gel al 1 %, es eficaz para el tratamiento local y corporal de la tiña crural y se recomienda aplicarlo dos veces al dia, también puede ser eficaz en la candidosis cutánea y la tiña versicolor. TERBINAFINA La crema o aerosol de terbinafina al 1 % se aplica dos veces al dia, es eficaz en la tiña corporal, crural y de los pies, es menos activa contra especies de candida, pero aun asi la crema puede utilizarse en el tratamiento de candidosis cutánea y tiña versicolor. POLIENICOS ANTIMICOTICOS
    • NISTATINA Es útil únicamente en la candidosis y con ese fin se expende en preparados para aplicación cutánea,vaginal o para ingestión. Entre prepraados de aplicacion local están pomadas,cremas y polvos todos contienen 100,000u/g. También se cuenta con combinaciones de nistatina con antibacterianos o corticosteroides ANFOTERICINA B La anfotericina B también se aadmministardo en la candidosis cutánea y mucocutanea, distribuye en el comercio como loción, crema o pomada, dichos preparados contienen 3% de anfotericina y se aplica en la lesión, dos o cuatro veces al dia. ANTIMICOTICOS DIVERSOS ACIDO UNDECILENICO Se distribuye en presentaciones de espuma,pomada,crema,polvo,talco, jabón y líquido. Los preparados de acidoundecilenico se utilizan para preparar diversas dermatomicosis en particular la tiña de los pies, los preparados se elaboran de manera que no irriten los tejidos por lo tanto la sensibilización a ellos es infrecuente. Como beneficio indudable retarda la proliferación de los hongos en la tiña de llos pies. Los preparados de acidoundecilenico han sido aprobados para el tx de eritema del pañal, la tiña crural, y otros. ACIDO BENZOICO Y SALICILICO Se denomina pomada de whitfield la que contiene estos dos acidos y que combina la acción fungistica del benzoico con la queratoltica del salicílico. Se le utiliza en el tratamiento de la tiña de los pies. El acido benzoico es solo fungistico de modo que la infección se erradica solo después que se ha desprendido el estrato corneo infectado y se necesita continuar semanas a meses con la aplicación del medicamento. El acido salicílico acelera la descamación, la pomada también se utiliza a veces para tratar la tiña del cabello.
    • UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE HONDURAS FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS FARMACOLOGIA II ANTIMICÓTICOS Catedrático: Dra. Iris González Sección: 1401 Integrantes: • Silvia Yareth Lara 20042100050 • Loany Miletza Suazo 20070000632 • Melissa Pamela Solano 20070000138 • Mario Roberto Yánez 20070000514 • Angel Alfonso Fiallos 20070000814 • Arnaldo Rodríguez 20070012115 • Michelle Murcia 20070000100 • Mauricio Hernández 20070010642 • Leonela García 20070001202 • Mariam Andino 20070001011 • Luis Felipe Sánchez 20070000371 • Pedro Josué Borjas 20061012048 Lunes 13 de Septiembre, 2010
    • ANTIVÍRICOS (NO RETROVÍRICOS) Los virus son parásitos intracelulares obligados que constan de DNA o RNA de cadena única o doble, confinado dentro de una capa proteínica llamada cápside. Algunos poseen además una cubierta de lípidos que, al igual que la cápside, contiene en ocasiones proteínas antigénicas. En su mayor parte, los virus contienen o codifican enzimas que son esenciales para su multiplicación dentro de la célula hospedadora, de cuya maquinaria metabólica se apropian. El descubrimiento de nuevos inhibidores antivíricos se debe casi siempre a que aumentan los conocimientos de los procesos moleculares de la multiplicación vírica. Los antivíricos eficaces inhiben ciertos sucesos de la multiplicación vírica, o bien, inhiben de manera preferente la síntesis de ácidos nucleicos o proteínas regida por el virus y no por el hospedador. No obstante existen moléculas de la célula hospedadora que también son indispensables para la multiplicación vírica, de manera que brindan otro objetivo para diseñar tratamientos modernos de corto plazo. Entre los virus de DNA (y las enfermedades que causan) destacan los poxvirus (viruela), herpes virus (varicela, herpes zóster, herpes oral y genital), adenovirus (conjuntivitis, faringitis), hepadnavirus [hepatitis B (hepatitis B virus, HBV)] y papiloma virus (papilomas o verrugas). De modo característico, los virus de DNA penetran en el núcleo de la célula hospedadora, donde el ácido nulceico en cuestión es transcrito en el RNA mensajero (mRNA) por acción de la polimerasa de mRNA de la célula hospedadora; el mRNA es traducido en la forma usual por las células hospedadoras, en proteínas específicas del virus. Una excepción a la estrategia anterior sería la de los poxvirus, que tiene su propia polimerasa de RNA y, en consecuencia, muestran replicación en el citoplasma de la célula hospedadora. En el caso de los virus de RNA, la estrategia de replicación en la célula hospedadora depende de enzimas del virión (toda la partícula vírica infectante) para sintetizar su mRNA o de que el RNA vírico sirva como su propio mRNA. El mRNA vírico es “traducido” en varias proteínas víricas que incluyen la polimerasa de RNA, dirige la síntesis de una mayor cantidad del mRNA vírico. La mayor parte de los virus de RNA completan su multiplicación en el citoplasma, pero existen algunos, como el de la influenza, que se transcriben en el núcleo de la célula hospedadora. Algunos ejemplos de virus de RNA (y las enfermedades que causan) son el de la rubeola (sarampión alemán), rabdovirus (rabia), picornavirus (poliomielitis, meningitis, resfriado, hepatitis A), arenavirus (meningitis, fiebre de Lassa), flavivirus (meningoencefalitis del Nilo occidental, fiebre amarilla, hepatitis C), Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 1
    • ortomixovirus (influenza), paramixovirus (sarampión, parotiditis) y coronavirus (resfriados, síndrome respiratorio agudo grave [severe acute respiratory síndrome, SARS]). Un grupo de virus de RNA que merece atención especial son los retrovirus, que causan trastornos como el SIDA y las leucemias de células T (HLTV-1). En los retrovirus, la partícula contiene una transcriptasa inversa con suficiente actividad para hacer una copia de DNA de la plantilla del RNA vírica. La copia de DNA es integrada el genoma del hospedador, en cuyo punto se denomina provirus y es transcrito en RNA y mRNA genómico para traducirse en las proteínas víricas. La polimerasa de los hepadnavirus posee actividad de transcriptasa inversa y los antirretrovíricos de nucleósidos a menudo inhiben el virus de la hepatitis B. La experiencia obtenida con los antivíricos ofrece una perspectiva general, con una serie de consecuencias prácticas: 1. Aunque varios compuestos presentan actividad antivírica in vitro, la mayor parte modifica alguna función de la célula hospedadora y desencadena efectos adversos inaceptables para el ser humano. 2. Los fármacos eficaces poseen un espectro reducido de actividad antivírica y su objetivo es una proteína vírica específica, casi siempre una enzima que participa en la síntesis de ácidos nucleicos víricos (polimerasa o transcriptasa) o en la transformación de las proteínas víricas (proteasa). 3. Para producir resistencia a los antivíricos casi siempre bastan los cambios de un solo nucleótido que originan sustituciones de aminoácidos críticos. De hecho, la selección de una variedad resistente indica que el fármaco posee un mecanismo específico de acción antivírica. 4. Los fármacos actuales inhiben la multiplicación activa, de manera que el virus puede multiplicarse de nuevo una vez que se suspende el medicamento. Es por esta razón que las respuestas inmunitarias eficientes del hospedador constituyen elementos indispensables para la recuperación de una infección. Los fracasos terapéuticos con los antivíricos cuando el virus es sensible por lo general ocurren en pacientes con gran inmunodepresión o cuando surgen variantes resistentes. 5. La mayor parte de los virus resistentes proviene de pacientes inmuno deprimidos con una carga vírica importante que han recibido esquemas múltiples o prolongados antivíricos (una excepción es el virus de la influenza A). Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 2
    • 6. Los medicamentos habituales no eliminan al virus latente o que no está en fase de replicación, si bien algunos se han usado eficazmente en la supresión a largo plazo de la reactivación de la enfermedad. 7. La eficacia clínica depende de obtener concentraciones inhibitorias en el sitio de la infección casi siempre dentro de las células infectadas; por ejemplo, es importante que los análogos de los nucleósidos sean captados y fosforilados en el interior de la célula para que sean activos; en consecuencia, las concentraciones de enzimas fundamentales o sustratos “competitivos” influyen en los efectos antivíricos en células de diferentes tipos y estados metabólicos. 8. No hay estandarización de los métodos para medir la sensibilidad in vitro a compuestos antivíricos y los resultados dependen del sistema de cuantificación, el tipo celular, el inóculo vírico y el laboratorio, excepto virus seleccionados (p. ej., virus del herpes simple). Por todo lo señalado, de casi todos los antivíricos no se han definido relaciones claras entre concentraciones medicamentosas activas in vitro, las que se logran en sangre u otros líquidos corporales, y la respuesta clínica. Pese a los inconvenientes clínicos implícitos en estos principios generales, existen varios fármacos antivíricos y esquemas terapéuticos que son eficaces. Fases de la replicación vírica y posibles objetivos de acción de los compuestos antivíricos Fases de la replicación Clases de Inhibidores selectivos Penetración a la célula: Cebos de receptores solubles (trampa); anticuerpos • Adherencia contra receptores; inhibidores de proteínas de fusión. • Penetración Pérdida de la cubierta: Bloqueadores de conductos iónicos; estabilizadores de la • Liberación del genoma vírico. cápside. Trascripción del genoma vírico*: Inhibidores de la polimerasa de DNA vírico; de la • Transcripción del mRNA vírico. polimerasa de RNA, de la transcriptasa inversa, helicasa, • Replicación del genoma vírico. primasa o integrasa. Traducción de proteínas víricas: • Proteínas reguladoras (tempranas). Interferones, oligonucleótidos antisentido, robizimas. • Proteínas estructurales (tardías). Inhibidores de las proteínas reguladoras. Modificaciones después de la traducción • Desdoblamiento proteolítico. Inhibidores de proteasa. • Miristoilación, glucosilación. Ensamblado de componentes del virión Interferones, inhibidores de proteínas de ensamblado. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 3
    • Liberación: Inhibidores de neurminidasa, anticuerpos antivíricos, • “Eclosión”, lisis celular. linfocitos citotóxicos. *Depende de la estrategia de la replicación específica de virus, pero se necesita una enzima específica para una parte del proceso. Nomenclatura de los Antivíricos Nombre genérico Otros nombres Nombre comercial Presentación (EEUU) disponible Fármacos contra Herpes: • Aciclovir ACV, acicloguanosina ZOVIRAX IV, O, T, oftál* • Cidofovir HPMPC, CDV VISTIDE IV • Famciclovir FVC FAMVIR O • Foscarnet PFA, fosfonoformato FOSCAVIR IV, O* • Fomivirsen ISIS 2922 VITRAVENE Intravítrea • Ganciclovir GCV, DHPG CYTOVENE IV, O, intravítrea • Idoxuridina IDUR HERPES, STOXIL, DENDRID Oftál • Penciclovir PCV DENAVIR T, IV* • Trifluridina TFT, trifuorotimidina VIROPTIC Oftál VALTREX O • Valaciclovir VALCYTE O • Valganciclovir Fármacos contra influenza: • Amantadina SIMMETREL O • Oseltamivir GS4104 TAMIFLU O • Rimantadina FLUMADINE O • Zanamivir GC167 RELENZA Inhalada Fármacos contra hepatitis: • Dipivoxilo de adefovir Bis-pom-PMEA HEPSERA O • Interferón α INTRON A, REFERON A, Inyectada INFERGEN, ALFERON N, WELLFERON* • Lamivudina 3TC EPIVIR O • Pegilado, Interferón α PEGASYS, PEG-INTRON SC Otros antivíricos: • Ribavirina VIRAZOLE, REBETOL, O, inhalada, IV COPEGUS • Imiquimod ALDARA Tópica. *Aún no autorizada la venta en Estados Unidos. Abreviaturas: IV, vía intravenosa; O, oral; T, vía tópica; oftál, vía oftalmológica. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 4
    • FÁRMACOS CONTRA VIRUS HERPÉTICOS Hay 2 tipos de virus herpes simple: • Virus herpes simple tipo 1 (HSV- 1) que ocasiona enfermedades en boca, cara, piel, esófago o cerebro. • Virus herpes simple tipo 2 (HSV-2) causa infecciones en genitales, recto, piel, manos o meninges. Ambos causan infecciones en neonatos. La infección por HSV puede ser primaria en un hospedador sin tratamiento antivírico previo, no primaria en un hospedador que ya ha padecido otras infecciones víricas, o bien, el resultado de la activación de una infección latente. El primer medicamento contra los herpesvirus fue la vidarabina, aprobado por la FDA en 1977; pero sus efectos adversos limitaban su aplicación a infecciones muy graves por HSV y virus de varicela-zoster. El aciclovir, aprobado en 1982, es el primer tratamiento eficaz contra las infecciones menos graves por HSV y VZV en pacientes ambulatorios. El aciclovir intravenoso es superior a la vidarabina en cuanto a eficacia y efectos adversos en la encefalitis por HSV e infecciones por VZV en pacientes inmunodependientes. El aciclovir es el prototipo de un grupo de antivíricos que se fosforilan dentro de la célula por acción de una cinasa y luego de las enzimas del hospedadorhasta convertirse en inhibidores de la síntesis del DNA vírico. El penciclovir y el ganciclovir actúan por el mismo mecanismo. ACICLOVIR Y VALACICLOVIR El Aciclovir es un análogo de la guanina acíclica que carece del grupo 3’-hidroxilo en la cadena lateral; el valciclovir es el profarmaco ester L-valil del aciclovir. Su espectro antivírico se limita a los virus herpéticos. In vitro es más activo contra HSV-1 > HSV-2 > VZV > CMV > virus herpético humano (HHV-6). Mecanismo de acción El aciclovir bloquea las síntesis de DNA vírico, su selectividad depende de su interacción con dos proteínas víricas: • Timidincinasa de HSV • Polimerasa de DNA. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 5
    • La captación celular y la fosforilación inicial son facilitadas por la timidincinasa del HSV. La afinidad del aciclovir por la timidincinasa es mayor que la que muestra por la misma enzima del huésped. Las enzimas celulares transforman el monofosfato en trifosfato de aciclovir, que aparece en concentraciones de 40-100 veces mayor en las células infectadas por HSV, que en las células no infectadas y establece competencia por el trifosfato de desoxiguanosina endógeno. El trisfosfato de aciclovir inhibe competitivamente las polimerasas del DNA vírico, en un grado mucho menor, las polimerasa del DNA celular. El trisfosfato del aciclovir es incorporado en el DNA vírico, actuando como un “terminador de cadena” al carecer del 3’-hidroxilo. La resistencia del HSV al aciclovir es por 3 mecanismos: • Producción nula o parcial de la timidincinasa vírica (mecanismo de resistencia más frecuente). • Alteración de la especificidad del sustrato de la timidincinasa (menos frecuente). • Alteración de la polimerasa del DNA vírico (infrecuente). Las alteraciones en las enzimas vírica son causadas por mutaciones puntuales, inserciones o deleciones de bases en lo genes correspondientes. Se define a la resistencia fenotípica por la aparición de concentraciones inhibidoras in vitro mayor de 2-3 μg/ml, que predicen ineficacia del tratamiento en inmunodeprimidos. La resistencia en cepas de VZV es causada por mutaciones en la timidincinasa de dichas partículas o, por mutaciones en la polimerasa de DNA vírico. Absorción, distribución y eliminación. Biodisponibilidad oral: del 10-30% y disminuye cuando se aumenta dosis. Concentraciones plasmáticas: es de 0.4-0.8µg/ml después de dosis de 200mg y de 1.6µg/ml luego de dosis de 800mg. Metabolismo: el valaciclovir se transforma en aciclovir después del metabolismo de primer paso intestinal y hepático, que incluye hidrólisis enzimática. El valciclovir es un sustrato para transportadores de péptidos intestinales y renales. Concentraciones máximas del aciclovir: varía de 5-6 µg/ml después de dosis única de 1000mg de valaciclovir oral y se detecta 2horas después de administrarla. 99% se elimina en la orina en forma de aciclovir. Distribución: el aciclovir se distribuye ampliamente en los líquidos corporales que incluye el de la vesícula, humor acuoso y cefalorraquídeo (LCR). Concentraciones en saliva y secreciones vaginales son pequeñas. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 6
    • Se concentra en leche materna, liquido amniótico y placenta y lo valores plasmáticos en neonatos son semejantes a los de la madre. Semivida en plasma: 2.5 horas con límites de 1.5-6 horas en adultos con función renal normal. Vida media del aciclovir en neonatos de 4 horas y aumenta a 20 horas en sujetos anúricos. Eliminación: la excreción del aciclovir no metabolizado es por filtración glomerular y secreción tubular. Menos de 15% se excreta en la forma de 9- carboximetoximetilguanina o metabolitos menores. Efectos adversos El aciclovir puede irritar la mucosa y ocasionar ardor transitorio si se aplica a las lesiones en genitales, también provoca nausea, diarrea, erupciones o cefalalgia y insuficiencia renal o nefrotoxicosis. El valaciclovir produce cefalalgia, nausea, diarrea, nefrotoxicosis y síntomas del sistema nervioso central (SNC). Las dosis altas de valaciclovir han llegado a causar confusión y alucinaciones, nefrotoxicosis y, rara vez síndromes trombocitopénicos graves a fatales en los pacientes inmunodepremidos. El aciclovir se ha vinculado con neutropenia en los neonatos. No se ha observado anormalidades congénitas en los hijos de mujeres expuestas al aciclovir durante el embarazo. Los efectos tóxicos que más limitan las dosis del aciclovir intravenoso son insuficiencia renal y efectos adversos en sistemas nervioso central. Los factores de riesgo para nefrotoxicidad son una insuficiencia renal preexistente, el uso de grandes dosis y , los valores altos de aciclovir en plasma. Entre las manifestaciones de la insuficiencia renal están nauseas, emesis, dolor de costado e hiperazoemia creciente. La neurotoxicosis se caracteriza por alteraciones de la conciencia, temblor, mioclonía, delirio, convulsiones y signos extrapiramidales. Interacciones medicamentosas Al combinar la zidovudina y el aciclovir, se advierte somnolencia y letargo profundos. La administración concomitante de cicloporina y otros medicamentos nefrotóxicos, agrava el peligro de nefrotoxicosis. El probenecid disminuye la depuración por los riñones y prolonga la vida plasmática. El aciclovir puede disminuir la depuración renal de otros fármacos que se eliminan por secreción activa, como el metotrexato. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 7
    • Aplicaciones terapéuticas. Estos fármacos son útiles ante todo en inmunodeprimidos, porque representan infecciones más frecuentes e intensas por virus del herpes simple y de varicela-zoster. Dado que este último virus es menos sensible que el primero al aciclovir, habrá que utilizar dosis mayores para tratar casos de varicela o zoster que para combatir infecciones por virus del herpes simple por vía oral, el valaciclovir es tan eficaz como el aciclovir contra infecciones por HSV y más eficaz contra el herpes zoster. CIDOFOVIR Es un análogo nucleótido de citidina con actividad inhibidora contra los virus del herpes humano, del papiloma, polioma, pox y adenovirus. Dado que el cidofovir es un fosfonato que se fosforila por enzimas celulares, no así por enzimas víricas, inhibe: cepas de HSV ó VZV resistentes a aciclovir, con deficiencia de timidincinasa o con alteración o deficiencia de esa enzima en las cepas de HSV o VZV; cepas de CMV resistentes al ganciclovir. El cidofovir inhibe de manera sinérgica la replicación de CMV en combinación con ganciclovir o foscarnet. Mecanismo de acción El cidofovir inhibe la síntesis de DNA vírico al retardar el alargamiento de la cadena y a la postre terminarlo. Se metaboliza en su forma difosfato activa mediante enzimas celulares; las concentraciones de metabolitos fosforilados son similares en células infectadas y no infectadas. El difosfato tiene una semivida intracelular prolongada e inhibe de manera competitiva las polimerasas de DNA del CMV y del HSV en concentraciones 8 a 600 veces más bajas que las necesarias para inhibir polimerasas de DNA de seres humanos. La resistencia al cidofovir en el CMV se debe a mutaciones de la polimerasa de DNA vírico. Hasta en 30% de los pacientes con retinitis aparece resistencia baja hacia los tres meses de tratamiento. El tratamiento previo con ganciclovir llega a propiciar dicha resistencia. Absorción, Distribución y Eliminación El cidofovir es dianiónico a pH fisiológico y tiene biodisponibilidad muy baja por vía oral. Tiene una semivida de 2.6 horas. El volumen de distribución se aproxima al del agua corporal total. Aun no se ha definido con precisión su penetración en el SNC o el Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 8
    • ojo, pero se sabe que su concentración en el LCR es reducida. El cidofovir se depura en los riñones, por medio de filtración glomerular y secreción a los túbulos. Más del 90% de la dosis se recupera sin cambios en la orina, sin metabolismo importante en el ser humano. Efectos adversos La nefrotoxicosis es el principal efecto secundario limitador de la dosis de cidofovir por vía intravenosa. La disfunción de los túbulos proximales comprende proteinuria, hiperazoemia, glucosuria, acidosis metabólica y, rara vez síndrome de Fanconi. Se recomienda dejar que transcurran por lo menos 7 días antes de empezar tratamiento con cidofovir después de exposición previa a amino glucósidos, pentamidina por vía intravenosa, anfotericina B, foscarnet, NSAID o colorante de contraste. Los estudios pre clínicos indican que el cidofovir tiene efectos mutágenos, gonadotóxicos, embriotóxicos y teratógenos. Se considera un carcinógeno potente en el ser humanos, también causa infertilidad y se clasifica en la categoría con relación con el embarazo. DOCOSANOL Es un alcohol saturado de cadena larga, se usa en el tratamiento del herpes bucolabial recurrente, que se presenta en formulación de pomada al 10% para expenderse sin receta. Mecanismo de acción Inhibe la replicación in vitro de muchos virus que están envueltos en lípidos, incluso el HSV, en concentraciones mili molares. No inactiva de manera directa al HSV, sino que parece bloquear la fusión entre las membranas celulares y de envoltura vírica, e inhibe la entrada del virus en la célula. FAMCICLOVIR Y PENCICLOVIR El famciclovir es el pro fármaco y el diacetiléster del penciclovir 6- desoxi y no posee actividad intrínseca antivírica. El penciclovir es un análogo de la guanina de nucleósido acílico. En su espectro de actividad y potencia contra HSV y VZV, es semejante al aciclovir, inhibe también el virus de la hepatitis B. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 9
    • Mecanismo de acción y resistencia El penciclovir bloquea la síntesis de DNA vírico. En células infectadas por HSV o VZV, es fosforilado al principio por la timidincinasa del virus. El trifosfato de penciclovir sirve como inhibidor competitivo de la polimerasa de DNA vírico, es unas 1000 veces menos potente para inhibir la polimerasa de DNA vírico que el trifosfato de aciclovir. La semivida duradera del trifosfato de penciclovir intracelular, que varia de 7 a20 horas, conlleva prolongación de los efectos antivíricos. Absorción, distribución y eliminación El penciclovir oral tiene baja disponibilidad (5%). En cambio, el famciclovir se absorbe adecuadamente por vía oral y es transformado rápidamente en penciclovir. El penciclovir tiene biodisponibilidad de 65 a 77% después de consumir famciclovir. E alimento retarda la absorción, pero no reduce la biodisponibilidad general. El volumen de distribución es unas dos veces el volumen de agua corporal total. La semivida plasmática de eliminación del penciclovir promedia unas 2 horas, y más del 90% se excreta sin cambios en la orina, probablemente por medio tanto de filtración como de secreción activa en los túbulos. Efectos adversos El famciclovir por vía oral se tolera bien pero puede relacionarse con cefalalgia, diarrea y náusea. Se han informado urticaria, exantema y, ante todo en ancianos, alucinaciones o estados de confusión. FOMIVIRSÉN Es complementario de la secuencia de RNA mensajero para la región de transcripción temprana inmediata mayor del CMV; inhibe la replicación de este último por medio de mecanismos específicos e inespecíficos de secuencia, incluso inhibición de la unión del virus a células. El fomivirsén es activo contra cepas de CMV resistentes a ganciclovir, foscarnet y cidofovir. En el tratamiento de la retinitis por CMV en pacientes que no toleran o no responden a otros tratamientos, el fomivirsén se administra en inyección intravítrea. Después de la inyección, se elimina lentamente del humor vítreo (semivida aproximada de 55 horas) al distribuirse hacia la retina y probablemente al ser digerido por las exonucleasas. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 10
    • Efectos secundarios Los efectos secundarios oculares comprenden iritis hasta en 25% de los pacientes, que puede tratarse con corticosteroides por vía tópica; vitritis; cataratas y aumentos de la presión intraocular en 15 a 20%. El uso reciente de cidofovir puede aumentar el riesgo de reacciones inflamatorias. FOSCARNET Análogo del pirofosfato orgánico que inhibe a todos los virus herpéticos y al virus de inmunodeficiencia humana. Concentraciones inhibitorias in vitro suelen ser: • De 100-300 µM en CMV. • De 80- 200 µM en otros virus herpéticos, incluidas todas las cepas de CMV resistentes al ganciclovir, HSV y VZV resistentes al Aciclovir. Las combinaciones de Foscarnet y Ganciclovir inhiben de manera sinérgica le replicación de CMV in vitro. Mecanismo de acción El Foscarnet inhibe la síntesis de ácido nucleico en el virus al interactuar directamente con la polimerasa de DNA del virus herpético o la transcriptasa inversa del VIH. Este medicamento bloquea de manera reversible el sitio de unión del pirofosfato de la polimerasa vírica de una forma no competitiva y bloquea la separación del pirofosfato desde los trifosfatos de desoxinucleótido. Absorción, distribución y eliminación: Biodisponibilidad: Oral es pequeña. Concentraciones plasmáticas: Máxima es de 450- 575 µM y Mínima de 80-150µM. Excreción: Más del 80% se excreta por la orina, por la filtración glomerular y secreción tubular. El Foscarnet se depura con eficiencia mediante hemodiálisis. La semivida bimodal inicial es de 4-8hrs en total y la semivida terminal es de 3-4 días. Efectos adversos • Nefrotoxicidad. • Hipocalcemia sintomática (síntomas: parestesias, arritmias, tetania, convulsiones y trastornos del SNC) • Incremento reversible en la creatinina sérica en el 50% de los casos con este tratamiento. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 11
    • • A pH fisiológico el Foscarnet está ionizado y con este hay disminución de magnesio, hipomagnesemia e hipopotasemia. • Trastornos del SNC: cefalalgia 25% de los casos, temblor, irritabilidad, crisis convulsivas y alucinacinosis. • Exantema generalizado, fiebre, nausea o vómito, anemia, leucopenia, alteraciones en pruebas de función hepática, cambios en ECG, tromboflebitis relacionada con la administración IV lenta y ulceras genitales dolorosas. • Vía tópica: irritación y ulceraciones locales. • Vía Oral: alteraciones gastrointestinales. • Estudios indican que concentraciones altas de Foscarnet son mutágenas, y pueden dañar dientes y el esqueleto. Factores de riesgo • Dosis altas. • Goteo intravenosos rápido. • Deshidratación. • Insuficiencia renal previa • Usos concomitantes de fármacos nefrotoxicos. Aplicaciones terapéuticas • Tx de retinitis e infecciones por CMV. • Infecciones resistentes por HSV y VZV resistentes a Aciclovir. • En px con SIDA se ha logrado estabilización clínica en el 90% de rinitis por CMV. • Tx preventivo de la viremia de CMV En la retinitis refractaria, la combinación de Foscarnet y ganciclovir es más eficaz que c/u por individual, en tx para infecciones por CMV, reduce el riesgo de Sarcoma de Kaposi en px con infección por VIH. GANCICLOVIR Y VALGANCICLOVIR: El ganciclovir es un análogo de la guanina de nucleosido acíclico, semejante en estructura al Aciclovir. El valganciclovir es el profarmaco ester de L-valil del ganciclovir. El fármaco posee actividad inhibidora contra todos los virus herpéticos, pero es especialmente activo contra el CMV. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 12
    • Mecanismo de acción y resistencia El ganciclovir bloquea la síntesis de DNA vírico; es monofosforilado dentro de la enzima inducida por el virus. La fosforilación es catalizada por timidincinasa vírica durante la infección por HSV y por una fosfotransferasa vírica codificada por el gen UL97 durante la infección por el CMV. Las enzimas celulares forman difosfato de ganciclovir y trifosfato de ganciclovir. El trifosfato es un inhibidor competitivo de la incorporación del trifosfato de desoxiguanosina de DNA e inhibe de manera preferente las polimerasas de AND vírico y no las de las células hospedadoras. El ganciclovir se incorpora al DNA vírico y celular, la incorporación en DNA hace que al final cese la replicación de la cadena vírica. El virus citomegálico puede adquirir resistencia al ganciclovir por uno de dos mecanismos: • Disminución de la fosforilación intracelular del fármaco a causa de mutaciones en la fosfotransferasa vírica codificada por el gen UL97. • Mutaciones en la polimerasa de DNA vírico. Absorción, distribución y eliminación: Biodisponibilidad - Ganciclovir es de 6- 9% cuando se ingiere con los alimentos. -Valganciclovir: se absorbe bastante bien y se hidroliza pronto hasta la forma de ganciclovir, su biodisponibilidad es de 61% a partir del Valganciclovir. Concentraciones plasmáticas: Maxima: 0-5- 1.2µM; Mínima: 0.2- 0.5 µM. Su semivida: 2-4hrs en px con función renal normal, la semivida aumenta cuando en forma casi lineal conforme disminuye la depuración de creatinina y puede alcanzar de 28- 48hrs en px con insuficiencia renal profunda. Eliminación: mas del 90% del ganciclovir se elimina por excreción renal gracias a la filtración glomerular y a la secreción tubular. Efectos adversos • La MIELOSUPRESION es el principal efecto tóxico del ganciclovir. Se observa neutropenia en 15-40% de los Px y trombocitopenia en 5-20%. • El Valganciclovir VO: guarda relación con cefalalgia y alteraciones GI (nausea, dolor, diarrea). • SNC: 15% de Px presentan dolor de cabeza, cambios conductuales, hasta convulsiones y coma. • Flebitis relacionada con la venoclisis, hiperazoemia, anemia, erupciones, fiebre anormalidades en la pruebas de función hepática, nausea, vómito y eosinofilia. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 13
    • • El ganciclovir tiene categoría C en el embarazo. Aplicaciones terapéuticas Ganciclovir: • Tx y supresión de la retinitis por CMV en inmunodeprimidos. • Profilaxia y prevención de enfermedades por CMV en pacientes que han recibido trasplantes (medula ósea). • Retrasa le retinitis y reduce el riesgo de padecer del sarcoma de Kaposi. • Ganciclovir en gel oftálmico es eficaz para tratar la queratitis por HSV. • Ganciclovir Oral reduce las concentraciones de DNA vírico de la hepatitis B y las aminotransferasa en presencia de hepatitis B crónica. • El ganciclovir en los lactantes con CMV congénito tiene efectos beneficiosos. • Evita la neumonía citomegalovirica y disminuye la mortalidad en los px. • El Ganciclovir VO y IV y el Valganciclovir VO reducen el riesgo de CMV en los receptores de trasplante de órganos sólidos. La duración del Tx dependerá de la eliminación de la viremia. IDOXURIDINA Análogo timidínico yodado que bloque la replicación in vitro de varios virus DNA, incluidos herpéticos y los poxvirus. • Las concentraciones inhibitorias contra HSV-1 son: 2-10 µM. • No tiene selectividad, en concentraciones bajas bloquea la proliferación de células no infectadas. • El trifosfato bloque la síntesis de DNA vírico y se incorpora al DNA tanto del virus, como de la célula hospedadora. • La resistencia surge in vitro y se adquiere en partículas víricas recuperadas de los individuas con queratitis por HSV tratados con Idoxuridina. TRIFLURIDINA Nucleósido pirimidínico fluorado que posee actividad inhibitoria in vitro contra los tipos 1 y 2 de HSV, el CMV, el virus de la vaccinia y en menor magnitud contra algunas adenovirus. • Las concentraciones de 0.2 -10µM bloquean la replicación de los virus herpéticos que incluyen las cepas resistentes a Aciclovir. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 14
    • El monofosfato de trifluridina bloquea con carácter irreversible a la síntesis de timidilato, y el trifosfato del mismo fármaco es un inhibidor competitivo de la incorporación del trifosfato de timidina en DNA por intervención de las polimerasas de este ácido nucleíco. La trifluridina es incorporada en l DNA de virus y células. Aplicaciones: • QUERATOCONJUNTIVITIS PRIMARIA. • Queratitis epitelial recurrente causada por los tipos 1 y 2 de HSV. Reacciones adversas Molestias al instalar el fármaco y edema palpebral, son infrecuentes las reacciones de hipersensibilidad por el medicamento y la queratopatia puntiforme o epitelial superficiales. FÁRMACOS CONTRA INFLUENZA AMANTADINA Y RIMANTADINA Propiedades químicas y actividad antivírica La amantadina (clorhidrato de 1-adamantanamina) y su derivado metilo α rimantadina (clorhidrato de α-metil-l-adamantano metilamina) son aminas tricíclicas. La concentración reducida de cualquiera de estos fármacos inhibe de manera específica la multiplicación del virus de la influenza A. Dependiendo del método de análisis y la cepa, la concentración inhibidora de los fármacos varía de 0.03 a 1.0 µg/ml para el virus de la influenza A. La rimantadina es entre cuatro y 10 veces mas activa que la amantadina. Mecanismo de acción y resistencia La amantadina y la rimantadina comparten dos mecanismos de acción antivírica; bloquean una fase temprana de la replicación del virus, que tal vez constituya la perdida de la cubierta; en lo que toca a alguna cepa, actúan en una fase tardía del ensamblado vírico, quizá mediado por la alteración del procesamiento de la hemaglutinina. El sitio primario de acción es la proteína M2 del virus de la influenza A, que es una proteína integral de la membrana que actúa como canal iónico. Al interferir en la función de esta proteína M2, estos fármacos inhiben la disociación del complejo ribonucleoproteínico mediado por ácido en fase temprana de la replicación Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 15
    • y potencian la acción los fármacos conformacionales inducidos en la hemaglutinina por pH acido durante su transporte intracelular en fase ulterior de la replicación. La Resistencia farmacológica primaria es muy rara (< 1 a 2.5%). Absorción, distribución y eliminación La amantadina y la rimantadina se absorben adecuadamente por vía oral. Las concentraciones plasmáticas máximas de amantadina son de 0.5 a 0.8 µg/ml con un régimen de 100mg dos veces al día en adultos jóvenes sanos. La dosis de rimantadina genera concentraciones máximas y mínimas en plasma de 0.4 a 0.5 y de o.2 a 0.4 µg/ml, respectivamente. Son secretadas por las secreciones nasales, saliva y por la leche materna. La amantadina se excreta en gran medida no metabolizada en la orina, por mecanismos de filtración glomerular y tal vez secreción tubular. La semivida plasmática es de 12 a 18h en adultos jóvenes. La eliminación del fármaco depende netamente de la función renal, de modo que la semivida aumenta más del doble en ancianos y todavía más en sujetos con deficiencia renal. La rimantadina se metaboliza de manera extensa mediante hidroxilaciòn, conjugación y glucuronidaciòn antes de excreción renal. Después de administración oral, la vida media plasmática de eliminación de rimantadina promedia 24 a 36h, y 60 a 90% se excretan en la orina como metabólito. Efectos adversos Los efectos adversos más frecuentes de amantadina y rimantadina son molestias pequeñas en las vías gastrointestinales y el sistema nervioso central tales como: Nerviosismo Obnubilación Dificultad para la concentración psíquica Insomnio Anorexia o nauseas La Amantadina es de categoría C para el embarazo. Aplicaciones terapéuticas • Ambas son eficaces para evitar y tratar las infecciones por virus de la influenza A; ambas se pueden usar como medios de profilaxis para prevenir esta enfermedad. • La amantadina también es útil para tratar el mal de Parkinson . Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 16
    • OSELTAMIVIR El carboxilato de oseltamivir [ácido (3R, 4R, 5R)-4-acetilamino-5-amino- 3(etilpropoxil)-1-ciclohexeno-1-carboxilico] es un análogo de estado de transición del acido sialico, el cual es un potente inhibidor selectivo de la neuraminidasas de los virus de la influenza A y B. el fosfato de oseltamivir es un pro fármaco de ester de etilo que carece de actividad antivírica. El carboxilato de oseltamivir tiene espectro y potencia antivíricos. Inhibe a virus de la influenza A resistentes a amantadina y rimantadina, y algunas variedades resistentes a zanamivir. Mecanismo de acción y resistencia La neuraminidasa del virus de la influenza desdobla residuos de acido sialico terminales, y destruye a los receptores reconocidos por hemaglutinina vírica que se encuentran sobre la superficie celular, viriones, progenie y en secreciones respiratorias. Esta acción enzimática resulta esencial para la liberación de virus a través de células infectadas. La interacción del carboxilato de oseltamivir con la neuraminidasa causa un cambio de conformación dentro del sitio activo de la enzima, e inhibición de la actividad. La inhibición de la actividad de la neuraminidasa origina agregación vírica en la superficie celular y diseminación reducida del virus dentro de las vías respiratorias. Las variedades de influenza con resistencia al carboxilato de oseltamivir contienen mutaciones de hemaglutinina, neuraminidasa, o de ambas. Absorción, distribución y eliminación El fosfato de oseltamivir por vía oral se absorbe pronto y se desdobla por esterasas en el tubo digestivo o el hígado hacia el carboxilato que tiene actividad antivírica. Se estima que la biodisponibilidad del carboxilato es cercana al 80%. El tiempo hasta alcanzar concentraciones plasmáticas máximas del carboxilato es de unas 2.5 a 5h. Los alimentos no disminuyen la biodisponibilidad, sino que aminoran el riesgo de tolerancia gastrointestinal. Después de administración oral, la semivida plasmática del fosfato de oseltamivir es de 1 a 3h y la del carboxilato varia de 6 a 10h. Tanto el pro fármaco como el metabólito activo se eliminan de manera primaria sin cambios por medio de los riñones. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 17
    • Efectos adversos El oseltamivir por vía oral guarda relación con: nauseas, molestias abdominales y con menor frecuencia vómitos. Las molestias gastrointestinales suelen ser leves a moderados, típicamente se resuelven a uno o dos días a pesar de administración continua, y son prevenibles mediante la administración con alimentos. Se considera de categoría C durante el embarazo. Aplicaciones terapéuticas El oseltamivir es eficaz en el tratamiento y la prevención de la influenza A y B. Cuando se usa como profilaxia durante la temporada de la influenza, el oseltamivir es eficaz para reducir (entre 70-90%) la probabilidad de padecer la infección en adultos activos no vacunados y en residentes de asilos vacunados. ZANAMIVIR El zanamivir (acido 4-guanidino-2,4-didesoxi-2,3-deshidro-N-acetil neuramìnico) es un análogo del acido siálico que inhibe de manera potente y especifica las neuraminidasas de los virus de la influenza A y B. Mecanismo de acción y de resistencia Al igual que el oseltamivir, el zanamivir inhibe a la neuraminidasa vírica y, así, causa agregación de virus en la superficie celular y reducción de la diseminación de virus dentro de las vías respiratorias. Los virus resistentes al zanamivir guardan relación con mutaciones de la hemaglutinina, de la neuraminidasa o de ambas, víricas. No se ha documentado resistencia al zanamivir en inmunocompetentes, pero en inmunosupresos se han registrado algunos casos. Absorción, distribución y eliminación La biodisponibilidad oral del zanamivir es reducida (<5%) y su presentación comercial es un polvo seco para inhalación oral en un acarreador de lactosa. Después de la inhalación del polvo seco, aproximadamente 15% se deposita en la parte baja de las vías respiratorias y 80% en la bucofaringe. La biodisponibilidad general es de 20%, y las concentraciones plasmáticas después de dosis inhaladas de 10 mg se sitúan entre 35 y 100 ng/mg en adultos y niños. La semivida plasmática promedia 2.5 a 5h después de inhalación por vía oral, pero solo 1.7h después de administración intravenosa. Mas del 90% se elimina en la orina sin metabolismo reconocido. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 18
    • Efectos adversos Se han informado sibilancias y brocoespasmos en pacientes infectados con virus de la influenza sin enfermedad respiratoria identificada y han ocurrido deterioros agudos de la función pulmonar, y aun la muerte, en sujetos con asma o enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias. El zanamivir no suele recomendarse para el tratamiento del paciente con un trastorno subyacente de las vías respiratorias (asma o neumopatia obstructiva crónica) por el riesgo de provocar efectos adversos graves. Se considera de categoría C en el embarazo. Aplicaciones terapéuticas Inhalado, es eficaz para la prevención y tratamiento de la influenza A y B. MEDICAMENTOS CONTRA LA HEPATITIS ADEFOVIR El dipivoxilo de adefovir es un profármaco diester de adefovir, nucleótido de fosfato acíclico análogo del monofosfato de adenosina. Inhibe a una gran variedad de virus de ADN y ARN, pero su aplicación clínica se limita a las infecciones por “Virus de Hepatitis B”. Su concentración inhibidora varia de 0.2 a 1.2 μM en un cultivo celular y es activo contra cepas de HBV q son resistentes a la lamivudina. Mecanismo de acción y resistencia El dipivoxilo de adefovir penetra en las células y es desesterificado para formar adefovir. Es convertido en difosfato que actúa como inhibidor competitivo de las polimerasas y transcriptasas inversas del ADN vírico respecto al trifosfato de desoxiadenosina y sirve además como interruptor de la cadena de la síntesis del DNA vírico. Su selectividad es secundaria a una mayor afinidad por la polimerasa del ADN de HBV que por las polimerasas celulares. Se observa resistencia en Px con infección crónica durante tres años de tratamiento, las cepas de HBV poseen mutaciones singulares en la polimerasa del HBV conservando su sensibilidad a la lamivudina. Absorción, distribución y eliminación: En fármaco tiene una biodiaponibilidad oral < 12% pero el profármaco dipivoxilo se absorbe con rapidez. La biodisponibilidad del adefovir es de 30 a 60%; los alimentos no modifican la biodisponibilidad. La concentración sérica máxima es de 0.02 μg/ml. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 19
    • Su % de unión a proteínas es <5%, su volumen de distribución es 0.4 L/Kg. La t1/2 es de 5-18 h, esto le permite ser administrada una vez al día. Se elimina por excreción renal a través de filtración glomerular y secreción tubular, también se elimina por hemodiálisis. Efectos adversos Disfunción tubular que es directamente proporcional a la dosis y se manifiesta por hiperazoemia, acidosis, glucosuria y proteinuria (suele ser reversible varios meses después de suspenderlo); en algunos casos la hepatitis se exacerba. Interacciones Con ibuprofeno → aumenta la exposición al adefovir. Con análogos a los nucleosidos → aumenta el riesgo de padecer acidosis láctica y esteatosis. Aplicaciones terapéuticas Tratamiento de la hepatitis B crónica. En los pacientes con hepatitis B resistente a la lamivudina, el dipivoxilo de adefovir reduce la concentración de ADN vírico. INTERFERONES Son citocinas potentes con actividad antivírica, inmunomoduladora y antiproliferativa. Interferones humanos con notable actividad antivírica: α (más de 18 especies), β, γ. Los interferones α y β pueden ser producidos por casi todas las células por reacción a infección vírica otros estímulos que incluye ARN de doble cordón (como IL-1, IL-2 y TNF). La producción de interferón γ se limita a linfocitos T, y células y toxinas naturales que reaccionan a estímulos antigénicos, mitógenos y citocinas específicas. Los interferones α y β tienen propiedades antivíricas y antiproliferativas; estimulan la actividad citotóxica de los linfocitos citolíticos naturales y macrófagos; y regulan en dirección ascendete los antígenos del MHC-I. El interferon γ tiene menos actividad antivírica pero efectos inmunoreguladores más potentes, en particular activación de macrófagos y expresión del MHC-II. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 20
    • Mecanismo de acción y resistencia Después de adherirse a recptores celulares específicos, los interferones activan la vía de transducción de señales JAK-STAT y originan la traslocación nuclear de un complejo de proteínas celulares que se une a genes que contienen un elemento de respuesta específico para interferón. Éste, inhibe la síntesis proteica. Algunas proteínas inducidas por interferones son la sintetasa de 2’-5’-oligoadenilato [2-5(A)] y una cinasa de proteínas, cualquiera de ellas puede inhibir la síntesis proteínica en presencia de ARN de doble hélice. La sintetasa produce oligomeros de adenilato que activan una endorribonucleasa celular latente para segmentar ARN tanto celular como vírico de una hélice. La proteincinasa fosforila selectivamente e inactiva a una proteína que participa en la síntesis proteínica, el factor de iniciación eucariótica 2 y también es un efector importante de apoptosis. Los interferones también inducen a una fosfodiesterasa que segmenta una porción de ARN de transferencia impidiendo la prolongación del péptido. Los virus pueden crear resistencia bloquenado la producción o la actividad de determinadas proteínas inducidas por IFN. En la hepatitis C, por ej., se debe a un mecanismo de inhibición de la cinasa de proteínas inducidas por interferón. Absorción, distribución y eliminación La administración oral no origina una concentración identificable de IFN. Después de la aplicación IM o SC de IFN α, la absorción excede de 80%. Los valores plasmáticos dependen de la dosis alcanzando su punto máximo a las 4-8 h para volver a las cifras iniciales a las 18-36 h. La aplicación IM y SC de IFN β produce valores insignificantes en plasma. Después de administración sistémica se detectan cifras reducidas de interferón en secreciones de vías respiratorias, líquido cefalorraquídeo, ojos y cerebro. Después de la aplicación intravenosa, la eliminación del interferón es exponencial y compleja. La t1/2 plasmática de eliminación del IFN-α varia de 3-8 h, y depende de su distribución en los tejidos, la captación celulra y su catabolismo en el riñón y el hígado; se excretan cantidades insignificantes en la orina, La adherencia de las proteínas del IFN a las moléculas grandes e inertes de polietileglicol (pegilación) reduce la rapidez de absorción, disminuye la eliminación y proporciona una concentración sérica más alta y prolongada que permite administrarla una vez por semana. Existen dos interferones pegilados en el comercio: peginterferón alfa-2ª y peginterferón alfa-2b. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 21
    • PegIFN-α2b tiene una vida media en plasma de 30-54 h y se elimina en un 30% por vía renal. El PegIFN-α2a tiene una vida media de en plasma de 80-90 h. La concentración sérica máxima se alcanza unas 120 h después de su administración y permanece identificable durante el intervalo semanal hasta la siguiente dosis. Su eliminación es principalmente hepática. Efectos adversos La inyección de 1-2 Millones de Unidades conlleva un síndrome de tipo gripal agudo que comienza horas después de la aplicación; incluye fiebre, escalofríos, cefalalgias, mialgias, artralgias, nauseas, vomito y diarrea. En pacientes que los usan por verrugas genitales además del síndrome gripal les causa molestias en el sitio de la inyección y leucopenia. Algunos efectos tóxicos sistémicos: mielosupresión con granulocitopenia y trombocitopenia; neurotoxicosis que se manifiesta con somnolencia, confusión, perturbaciones conductuales, y en raras ocasiones convulsiones, reducción de peso, trastornos autoinmunitarios como tiroiditis, y con poca frecuencia efectos cardiovasculares con hipotensión y taquicardia. Pacientes con hepatitis C crónica tienen mayor incidencia de depresión que aquellos con hepatitis B cróncia; además se observan incrementos en los valores de enzimas hepáticas y triglicéridos, alopecia, proteinuria y formación de autoanticuerpos y hepatotoxicosis. Reduce el metabolismo de varios medicamentos a través de las CYP y aumenta en grado considerable la concentración de otros como teofilina. Aumentan los efectos hematológicos de otros fármacos como zidovudina y ribavirina y los efectos neurotóxicos y cardiotóxicos de otros medicamentos. Aplicaciones terapéuticas Para el tratamiento del condiloma acuminado, las hepatitis crónicas C y B, el sarcoma de Kaposi en sujetos con VIH, otros canceres y esclerosis múltiple. • VHB: la administración parenteral produce desaparición del ADN del virus de la hepatitis B o ausencia del antígeno, aparición de anticuerpos contra VHB y mejoría del cuadro bioquímico e histológico en 25-50% de los pacientes. • VHC: normaliza la aminotranferasa y provoca desaparición del ARN vírico en 50-70% de los pacientes, la remisión biológica solamente se logra en 10-25% de los casos; la eficacia de interferones se incrementa al añadir ribavirina al Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 22
    • esquema de tratamiento (48 semanas) en las infecciones por el genotipo 1, esquemas más breves (24 semanas) para los genotipos 2 y 3, para el genotipo 4 al igual que el 1 se requiere un tratamiento prolongado con dosis altas de ribavirina. • Papiloma virus: la inyección intralesional produce desaparición completa de las verrugas en 36-62% de los pacientes. En 20-30% de los casos hay recidivas. • Otros virus: infecciones genitales por HSV, herpes zoster generalizado en cancerosos o ancianos y las infecciones por CMV en pacientes que han recibido un riñón. El INF intranasal resulta eficaz en resfriados de causa rinovírica. LAMIVUDINA El enantiomero de la 2’,3’-didesoxi-3’ tiacitidina es un análogo nucleótido, que inhibe la transcriptasa inversa del VIH y a la polimerasa de DNA del HBV (Virus de Hepatitis B). Las enzimas celulares convierten a la lamivudina en el trifosfato. La t1/2 intracelular del trifosfato promedia 17 a 19 h en células infectadas por HBV, por lo que se puede administrar a intervalos largos. Mecanismos de acción y resistencia El trifosfato de lamivudina es un inhibidor potente de la polimerasa de DNA y la transcriptasa inversa de HBV. Si se combina con adefovir o penciclovir aumenta su actividad contra los hepadnavirus. La resistencia a la lamivudina confiere resistencia cruzada a fármacos similares, como emtricitabina y clevudina. El virus de la Hepatitis B resistente a la lamivudina sigue siendo sensible al adefovir y parcialmente al entecavir. La resistencia a la lamivudina conlleva una concentración alta de DNA vírico, menor probabilidad de eliminar al HbeAg, exacerbaciones de hepatitis, fibrosis progresiva y perdida del injerto en los receptores de trasplantes. Absorción, Distribución y Eliminación Después de administración oral, la lamivudina se absorbe rápidamente, con biodisponibilidad aproximada a un 80% en adultos. La lamivudina se distribuye en un volumen comparable al del agua corporal. La t1/2 plasmática promedia 9 h y el 70% de la dosis se excreta sin cambios en la orina. Alrededor del 5% se metaboliza en trans- sulfòxido inactivo. En pacientes con insuficiencia renal moderada está indicado reducir la dosis. El trimetoprim disminuye la depuración renal de lamivudina. Efectos Adversos Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 23
    • La lamivudina es bastante tolerada. Es más frecuente observar elevación de la aminotransferasa (15%) después de suspender el tratamiento. Aplicaciones Terapéuticas: Esta aprobada para en tratamiento de hepatitis B crónica en adultos y niños. En los adultos, la dosis de 100mg/día durante un año suprime la concentración de ADN vírico, normaliza la aminotransferasa en 41% y reduce la inflamación hepática en más del 50%. En los niños de 2-17 años, la lamivudina (3mg/Kg/día) normaliza la aminotransferasa en un 50%. El tratamiento prolongado reduce a la mitad el riesgo de deterioro clínico y carcinoma hepatocelular en los pacientes con fibrosis o cirrosis avanzada. La frecuencia de cepas resistentes a la lamivudina aumenta con la administración continua del fármaco. El riesgo de desarrollar resistencia es mayor después de un trasplante y en pacientes con HBV y VIH. RIVABIRINA La rivabirina es un análogo del nucleósido purìnico con una base modificada y D- ribosa como azúcar. La rivabirina inhibe la multiplicación de virus de RNA Y DNA como ortomixovirus, paramixovirus, arenavirus, bunyavirus y flavivirus. Las concentraciones inhibidoras varían de 3-10 mg/ml en los virus de la influenza, parainfluenza y virus sincitial respiratorio. Mecanismos de acción y resistencia Sus mecanismos dependen de una alteración de los fondos comunes de nucleótidos celulares y de inhibición de la síntesis de RNAm vírico. Las enzimas celulares median la foforilación hasta la forma de derivados de monofosfato, difosfato y trifosfato. En células sanas y en las infectadas por RSV (virus sincitial respiratorio) el derivado es el trifosfato (más de 80%) con una semivida intracelular menor de 2h. El monofosfato de ribavirina bloquea a la deshidrogenasa de inosina-5-fosfato celular e interfiere en la síntesis de trifosfato de guanosina (GTP) y por ende la síntesis de ácidos nucleicos. El trifosfato de rivabirina también divide en forma competitiva a la cubierta 5’ de RNAm vírico, y la actividad de la transcriptasa del virus de la influenza. La ribavirina acentúa la muta génesis vírica de tal manera que inhibe su multiplicación. Todavía no se demuestra el surgimiento de resistencia vírica a la ribavirina en la mayor parte de los virus pero se ha observado en HCV. Absorción, Distribución y Eliminación Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 24
    • La ribavirina es captada por transportadores de nucleósidos gastrointestinales ubicados en la parte proximal de intestino delgado. Su biodisponibilidad es cercana a 50%. Los alimentos elevan la concentración en plasma. El volumen aparente de distribución de la ribavirina es considerable alrededor de 10 L/Kg gracias a su captación celular. La t1/2 aumenta hasta 200-300 h cuando la concentración es constante. Los eritrocitos concentran al trifosfato de ribavirina, el fármaco abandona el glóbulo rojo en forma gradual con una t1/2 aproximadamente de 40 días. Las principales vías de eliminación son el metabolismo hepático y la excresión renal. La depuración disminuye 3 veces con insuficiencia renal avanzada. Efectos adversos En aerosol puede causar irritación leve de conjuntiva, exantema, y deterioro reversible de la función pulmonar. En administración sistémica causa anemia reversible, debido a hemolisis extravascular y supresión de la medula ósea. Aumentan las concentraciones séricas de bilirrubina, hierro y acido úrico. La administración intravenosa puede causar temblores. La ribavirina por vía oral aumenta el riesgo de fatiga, tos, exantema, prurito, nausea, insomnio, disnea, depresión. Los estudios pre clínicos indican que es teratógena, embriotòxica. Oncogena y posiblemente gonadotóxica. Aplicaciones Terapéuticas La ribavirina oral combinada con peg INF alfa-2a o 2b inyectado se ha convertido en el tratamiento de la Hepatitis C crónica. Si se combina con peg INF alfa-2ª y ribavirina oral (500 a 600 mg cada 12 h durante 24 a 48 sem) aumenta la probabilidad de lograr una respuesta bioquímica y virológica hasta 56%. Al parecer los pacientes con infección genotipo I necesitan un tratamiento más prolongado (48 sem) mientras que en los genotipos II y III basta con 24 sem. También se ha utilizado en el tratamiento de la Hepatitis C recurrentes después de un trasplante hepático. La ribavirina en aerosol ha sido aprobada en Estados Unidos para aplicarse en el tratamiento de bronquiolitis y neumonía por RSV en niños hospitalizados. Al parecer la ribavirina en aerosol combinada con Inmunoglobulina IV reduce la mortalidad por RSV en receptores de un trasplante de medula ósea y otros pacientes inmunodeprimidos. La ribavirina IV es útil en la fiebre hemorrágica que acompaña al síndrome renal por hantavirus, pero carece de efectos en el Síndrome Cardiopulmonar por Hantavirus. OTROS FÁRMACOS Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 25
    • IMIQUIMOD Es un inmunomodulador nuevo que es eficaz para el tratamiento tópico de los condilomas acuminados y otros padecimientos dermatológicos. Induce citocinas y quimiocinas que tienen efectos antivíricos e inmunomoduladores. Muestra actividad cuando se aplica por vía tópica como crema en verrugas genitales e induce respuestas locales y causa reducción de la carga vírica y del tamaño de las verrugas. La semivida hasta la eliminación es de 8 a 10 sem. La aplicación guarda relación con eritema local en aproximadamente 20% de los pacientes, excoriación o descamación en 18 a 26%; escozor en 10 a 20%; ardor en 5 a 12% y con menor frecuencia en el caso de ulceraciones. ESTRATEGIAS EN INVESTIGACIÓN CLÍNICA La farmacología se ha concentrado en nuevas técnicas de administración con el fin de mejorar su farmacocinética Ej. Pro fármacos que acentúan la biodisponibilidad oral, o que tienen como objetivo determinados tejidos o tipos celulares. Se ha estudiado la combinación de antivíricos para ampliar su actividad antivírica, disminuir las dosis de fármacos y evitar o modificar la aparición de resistencia a medicamentos. Las combinaciones medicamentosas limitan o frenan la mutabilidad de los virus o disminuir la capacidad de replicación vírica. Una estrategia antivírica que cada vez se utiliza más en los estudios de laboratorio es la interferencia de RNA donde un RNA de doble hélice que se introduce provoca la degradación del RNA mensajero específica para ciertas secuencias. Otros padecimientos de probable utilidad son compuestos para moderar las reacciones inmunopatológicas del hospedador; agentes para reforzar las respuestas inmunitarias del individuo e inmunoterapias con especificidad vírica con el fin de reforzar las reacciones del hospedador. Grupo No. 8 | Antivíricos (No Retrovíricos) 26
    • Antirretroviral Los fármacos antirretrovirales son medicamentos para el tratamiento de la infección por el retrovirus VIH, causante del sida. Diferentes antirretrovirales actúan en varias etapas del ciclo vital del VIH. Varias combinaciones de 3 o 4 fármacos se conocen como Terapia Antirretroviral de Gran Actividad o TARGA Inicio del tratamiento Las guías de tratamiento están en cambio constante, desde un inicio más agresivo a un enfoque más conservador, con un punto de inicio alrededor de 150 a 350 linfocitos CD4 /mm³. Las últimas guías europeas1 e internacionales2 usan el límite de 150 CD4+/mm³ como el parámetro para iniciar la terapia antirretroviral, aunque estas mismas guías plantean situaciones en las que debe iniciarse el tratamiento independientemente del número de CD4+ (personas infectadas a la vez por VIH y por el virus de la hepatitis B o Virus de la hepatitis C; personas con parejas que son VIH negativas, personas con más de 50 años, etc). En sí, no existe una pauta exacta para saber cuando iniciar el tratamiento, salvo el uso de la clínica y el estado inmunitario del paciente. Muchas veces el paciente puede presentar un conteo de 500 CD4+/mm³, pero padecer graves enfermedades oportunistas. Tenemos que hacer referencia también a la carga viral: si ésta es demasiado elevada (superior a un millón de copias del virus/mm³), es recomendable iniciar el tratamiento. Pero ésta es la carga viral virtual, diferente a la carga viral real, que consiste en saber la cifra exacta de virus en el individuo, que es muy superior. Los regímenes antirretrovirales son complejos, con posibles efectos colaterales serios, dificultades con la adherencia, y potencial desarrollo de resistencia viral (a causa de la falta de adherencia, niveles subóptimos de los fármacos antirretrovirales o una replicación aumentada del virus). El tratamiento se ofrece a todos los pacientes antes de que estén en riesgo de padecer condiciones definitorias de sida. La recomendación de tratamiento antirretroviral a pacientes asintomáticos requiere evaluar los posibles riesgos y beneficios. Fármacos antirretrovirales Inhibidores de transcriptasa inversa La transcriptasa inversa es una enzima viral que el VIH requiere para su reproducción. La inhibición de esta enzima impide el desarrollo de ADN viral basado en su ARN. Existen tres clases: Inhibidores análogos nucleótidos Fueron la primera clase de antirretrovirales desarrollados.
    • Zidovudina: Llamada anteriormente azidotimidina, sus siglas son AZT o ZDV y está comercilaizado como Retrovir por GlaxoSmithKline (GSK); es un análogo de la timidina conocida también como AZT, ZDV o Retrovir, es un tipo de medicamento llamado inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleótidos (ITIN). Esta clase de medicamentos bloquea la transcriptasa inversa, una proteína que necesita el VIH para multiplicarse. Didanosina: También conocida por su sigla ddI, nombre comercial: Videx, Videx EC, análogo fue el segundo fármaco aprobado por la FDA frente al VIH. Previenen el avance del HIV de las células infectadas a las que no lo están, pero no ayudan a la defensa de las células ya infectadas. Es una parte importante del tratamiento combinado anti-HIV. De forma ideal debe ser usado en combinación ya que utilizado de forma aislada pierde su fuerte efecto en poco tiempo al desarrollar el virus resistencia la adenosina. Comercializado por Bristol-Myers Squibb. Zalcitabina: También conocida por su sigla ddC, dideoxicitidina, nombre comercial: Hivid, análogo de pirimidinA La inhibición de la replicación del VIH se logra mediante la utilización competitiva del sustrato natural y por su incorporación al ADN viral. La carencia de un grupo 3'-OH en el análogo de nucleótido incorporado evita la formación del enlace 5' - 3' fosfodiéster esencial para la prolongación de la cadena del ADN y como consecuencia la formación del ADN viral queda interrumpida. Estavudina: También llamada d4T, Nombre comercial: Zerit, Zerit XR, análogo de timidina Se usa con otros antirretrovirales en el tratamiento de la infección por el VIH en adultos y niños. También puede emplearse para prevenir la infección por el VIH en trabajadores de salud y otras personas después del contacto accidental con el virus en el lugar de empleo; sin embargo, este uso no está autorizado por la FDA. La estavudina no cura ni previene la infección por el VIH ni el SIDA, tampoco reduce el riesgo de transmisión del virus a otras personas. Lamivudina: también llamada 3TC, nombre comercial: Epivir, análogo de citidina. Conocida también como Epivir o 3TC, es un tipo de medicamento llamado inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de los nucleótidos (ITIN). Esta clase de medicamento bloquea la transcriptasa inversa, una proteína que necesita el VIH para multiplicarse. Abacavir: también llamado ABC, nombre comercial: Ziagen, análogo de guanosina. Es usado para tratar el HIV tipo 1 y debe siempre ser utilizado en combinación con otros agentes antirretrovirales. Abacavir jamás debe usarse como único prospecto cuando se cambien los regímenes antirretrovirales debido a pérdida de la respuesta viral. Emtricitabina: también llamada FTC, nombre comercial: Emtriva, (anteriormente Coviracil), análogo de citidina,
    • La emtricitabina en solución oral fue autorizada por la FDA el 28 de septiembre del 2005 y ahora está autorizada para uso con otros antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH-1 en pacientes mayores de tres meses de edad. Este medicamento no cura ni previene la infección por el VIH o el SIDA ni reduce el riesgo de transmisión del virus a otras personas. Inhibidores de transcriptasa no nucleósidos Nevirapina: nombre comercial: Viramune En un inhibidor de la transcriptasa reversa no análogo de los nucleósidos (ITRNN) empleado en el tratamiento de la infección por VIH tipo 1 y del sida. Como otros antirretrovirales, la nevirapina causa mutaciones en el virus de inmunodeficiencia humana que pueden favorecer el desarrollo de resistencia del virus al medicamento. Por esta razón, no se recomienda emplear la nevirapina más que en combinación con otros antirretrovirales. Delavirdina: nombre comercial: Rescriptor Este medicamento parece retardar la destrucción del sistema inmune causada por el VIH. Sin embargo, este medicamento no cura ni previene la infección por VIH, y no impedirá que usted le transmita el virus a otras personas. Los pacientes que están tomando este medicamento pueden continuar teniendo los problemas usualmente relacionados al SIDA o a la enfermedad de VIH. Efavirenz: nombres comerciales: Sustiva, y Stocrin; Es un fármaco inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo a los nucleósidos (ITRNN, NNRTI, por sus siglas en inglés) que se emplea como parte de la terapia antirretroviral altamente activa (TARAA, equivalente al inglés HAART) en el tratamiento de la infección por virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1). Es uno de los componentes de Atripla (tenofovir+emtricitabina+efavirenz), de Gilead Sciences y Bristol-Myers Squibb. Inhibidores de transcriptasa análogos de nucleótido Normalmente, los análogos nucleósidos se convierten en el cuerpo a nucleótidos, por lo cual el saltarse este paso deriva en menor toxicidad y disminuye el tiempo de latencia del fármaco. Tenofovir disoproxil fumarato: o tenofovir o TDF, nombre comercial: Viread Los INTR bloquean la transcriptasa reversa, una proteína que el VIH necesita para hacer más copias de sí mismo. Esto puede retrasar el avance del VIH.
    • Inhibidores de proteasa La proteasa es una enzima requerida por el VIH para el ensamblaje final de los viriones, por lo cual su inhibición resulta en inhibición de la replicación viral. Saquinavir, comercializado como Envirase por Roche. Es un antiretroviral de la familia del inhibidor de la proteasa. Este fue el primer medicamento de su especie. Se utiliza combinado junto con otros medicamentos como el nelfinavir, el ritonavir y la delavirdina, en la terapia antiretroviral altamente supresiva para los adultos infectados con VIH-1. Ritonavir, comercializado como Norvir, por Abbott. Actualmente se utiliza combinado con todos los inhibidores de proteasa a dosis pequeñas (100 o 200 mg) como potenciador (no como antiviral), ya que es un potente inhibidor del citocromo P450, lo que hace que los niveles en sangre de los inhibidores de proteasa se mantenga más tiempo en cifras óptimas. Indinavir, comercializado como Crixivan por Merck. Inhibe a la enzima proteasa, encargada de la formación y maduración del virus, con lo que se evita la replicación viral. Este medicamento, junto con los análogos de los nucleósidos como la zidovudina, la lamivudina, la zalcitabina, entre otros; que inhiben a la transcriptasa inversa del VIH, forman parte de la terapia antiretroviral altamente supresiva. Otra utilización es como terapéutico para los enfermos terminales de sida, lo que hace que sea más manejable su enfermedad. Nelfinavir, comercializado como Viracept por Roche. El nelfinavir es un antiretroviral de la familia de los inhibidores de la proteasa. Se utiliza en la terapia antiretroviral altamente supresiva para los pacientes infectados por VIH-1 y VIH- 2.El medicamento fue aprobado por la FDA el 14 de marzo de 1997 y en su formulación contiene un derivado del aceite de ricino. Su administración es por vía oral, durante los alimentos, dado que su absorción y biodisponibilidad se ven incrementadas y decrecen en cierto modo los efectos secundarios. Los efectos adversos más importantes son diarrea y dolor abdominal, pero también se incluyen cálculos renales, leucopenia, anemia y pancreatitis. Amprenavir, nombre comercial: A generase Este medicamento funciona bloqueando una parte del VIH llamada proteasa. Cuando la proteasa es bloqueada, el VIH hace copias de sí mismo que no pueden infectar nuevas células. Amprenavir está aprobado para prescripción médica. Este es el quinto inhibidor de proteasa aprobado para el tratamiento del VIH/SIDA.
    • Lopinavir, que ésta comercializado como Kaletra, si bien incluye también bajas dosis de ritonavir. Kaletra es fabricado por Abbott Laboratorios. La FDA lo aprobó para el tratamiento de la infección con el VIH en adultos y niños, en el 2000. Un inconveniente del Kaletra es que debía conservarse a temperaturas no superiores a 25 ºC, lo que es una dificultad en muchos países en vías de desarrollo. Recientemente, Abbott ha preparado una nueva formulación del medicamento (comprimidos) y con el nombre comercial de Aluvia® en los países con menor poder adquisitivo, los comprimidos no tienen estos problemas de conservación. Atazanavir: nombre comercial: Reyataz El uso de atazanavir con otros antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH. Este medicamento no cura ni previene la infección por el VIH ni el SIDA, ni reduce el riesgo de transmisión del virus a otras personas. Casi todos los inhibidores de la proteasa aumentan la concentración de lípidos en la sangre del paciente. En ensayos clínicos, los pacientes tratados con atazanavir no han experimentado un aumento de dicha concentración. El VIH puede adquirir, con el tiempo, resistencia a los medicamentos contra el VIH Fosamprenavir, nombre comercial: Lexiva (EEUU) o Telzir (Europa) pro-fármaco de Amprenavir Uso con otros antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el VIH. El fosamprenavir en suspensión oral fue autorizado por la FDA el 14 de junio de 2007 para uso en niños de 2 a 18 años, infectados por el VIH. Este medicamento no cura ni previene la infección por el VIH ni el SIDA ni reduce el riesgo de transmisión del virus a otras personas. Es un pro fármaco del amprenavir (A generase). El cuerpo lo convierte en amprenavir. Puesto que el fosamprenavir es más soluble en agua que el amprenavir, los pacientes pueden tomar menos píldoras y aun así lograr los mismos resultados que con el amprenavir. Tipranavir o Aptivus su nombre comercial. Comercializado por Boehringer-Ingelheim. Nuevo inhibidor de la proteasa, que es efectivo contra virus que son multiresistentes a otros inhibidores de la proteasa, capaz de adaptarse a cualquier mutación del virus. El tipranavir para ser coadministrado con el ritonavir fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) el 22 de junio del 2005 para uso con otros antirretrovirales en el tratamiento de la infección por el VIH en adultos. Este medicamento no cura o previene la infección por el VIH o el SIDA ni reduce el riesgo de pasar el virus a otras personas.
    • Inhibidores de fusión Impiden la entrada del virus a la célula previniendo la infección de células sanas. Enfuvirtida o Fuzeon su nombre comercial. Administración por inyecciones subcutaneas. Comercializado por Roche. Ha sido utilizado en adultos y en niños mayores de 6 meses de edad infectados con VIH-1 que han recibido tratamiento antirretroviralaltamente supresiva en la que el virus ha desarrollado resistencia a otros medicamentos. Maraviroc o Selzentry su nombre comercial en EE.UU. o Celsentry su nombre comercial en Europa. Comercializado por Pfizer. Es un inhibidor del CCR5 únicamente activo contra el VIH que tiene tropismo por este receptor. No es activo contra el VIH que tiene tropismo CXR4 o el que tiene tropismo mixto (CCR5/CXR4. Para ello, es necesario realizar un test previo al tratamiento, que se llama test de tropismo. Inhibidores de la integrasa Medicamentos que evitan la acción de la integrasa, selectivos únicamente al VIH-1. Son potentes antirretrovirales y se ha demostrado cierta eficacia como monoterapia. Raltegravir o Isentress su nombre comercial. Se administra vía oral dos pastillas al día. Comercializado por Janssen-Cilag. Está dirigido contra la integrsa, un enzima del VIH que integra el material genético viral en los cromosomas humanos, un paso crítico en la patogenia de la infección. A los inhibidores de la integrasa también se les conoce como inhibidores de la transferencia de cadena, dado que interfiere en el proceso de transferencia de la cadena genética viral al genoma del huésped. Elvitegravir, de Gilead Sciences. En fase III de desarrollo. Se administra vía oral una sola pastilla al día. Gilead ha hecho pública su intención de desarrollar en un solo comprimido de administración una vez al día de tenofovir+emtricitabina+elvitegravir+un potenciador farmacocinética. Una vez que el material genético del VIH se deposita dentro de la célula, necesita que su ARN se convierta (transcripción reversa) en ADN. Es allí donde una enzima conocida como integrasa, ayuda a esconder el ADN viral dentro del ADN celular. Una vez que esto sucede, la célula puede comenzar a producir el material genético para los nuevos virus. Los inhibidores de la integrasa, como Elvitegravir, están diseñados para bloquear la actividad de la enzima integrasa y prevenir que el ADN viral ingrese al ADN celular sano. Anticuerpos monoclonales anti-CCR5 Los anticuerpos monoclonales anti-CCR5, son anticuerpos dirigidos contra estos con- receptores. El principio consiste en colocar el receptor CCR5 frente a células blancas de cobayo que crearan anticuerpos dirigidos contra una fracción de este antígeno.
    • Estos anticuerpos no son humanos, para su humanización, la fracción constante del anticuerpo será humanizada con fracción constante de una IgG de humano. Estos anticuerpos bloquean la unión de la GP120 al receptor de la célula y de esta forma el VIH no logra entrar a la célula, la célula se mantendrá intacta y continuara con sus funciones normales. Esto ofrece una gran ventaja, ya que los actuales ARV's actúan dentro de la célula cuando el VIH ya ha infectado a esta célula. Otra ventaja es la siguiente, pueden ser bien tolerados por el paciente con pocos o ningún efecto secundario, además de que su administración sería mensual. Estos anticuerpos aún no se encuentran en el mercado, pero se está estudiando su posibilidad con una aplicación clínica, como alternativa al tratamiento del VIH multiresistentes, con tropismo al co-receptor CCR5. Unión de varios principios activos en un solo comprimido o cápsula. Combivir = AZT + 3TC Combivir es una combinación de dos medicamentos: 300 mg de Retrovir (zidovudine) y 150 mg de Epivir (lamivudine). Combivir debe ser recetado por un proveedor de atención médica a las personas que necesitan ambos medicamentos. Estos medicamentos también pueden comprarse por separado para usarlos con otros medicamentos para el VIH. Trizivir = ABC + AZT + 3TC Trizivir es una combinación de tres medicamentos anteriormente aprobados: 300 mg de Retrovir (AZT), 150 mg de Epivir (3TC) y 300mg de Ziagen (abacavir). Trizivir debe ser recetado por un proveedor de atención médica a pacientes que deban tomar los tres medicamentos. Para aquellos pacientes que sólo toman AZT y 3TC, existe una pastilla combinada denominada Combivir. Además, cualquiera de estos tres medicamentos se puede comprar por separado para usarlo en combinación con otros medicamentos anti- VIH. Kaletra = Lopinavir + Ritonavir. Aprobado el 15 de septiembre de 2000. Demuestra alta potencia, similar a Invirase (saquinavir) y con frecuencia se utiliza para casos de resistencia viral. Su problema son los efectos secundarios, sobre todo el aumento de los niveles de lípidos en sangre. Comercializado por Abbott. Kivexao Epzicom Aprobado el 2 de agosto de 2004 para dosis única diaria. Sus problemas principales son las reacciones alérgicas potencialmente mortales y que eleva los lípidos en sangre. Comercializado por GlaxoSmithKline. Truvada = tenofovir + emtricitabina
    • aprobado el 2 de agosto de 2004 para dosis única diaria. Disponible en España desde el 19 de julio de 2006. Comercializado por Gilead Sciences. Se trata de la única combinación de nucleósidos recomendada como preferente por las guías americanas de tratamiento (DHHS HIV tratamiento guidelines, noviembre de 2008) Atripla = tenofovir + emtricitabina+ efavirenz Aprobado en julio de 2006 en EEUU para dosis única diaria. En Estados Unidos, comercializado por Gilead Sciences y Bristol Myers Squibb.En Europa fue aprobado en diciembre de 2007. En España está disponible desde mayo de 2008. En Estados Unidos, España, Reino Unido, Alemania, Italia, Irlanda y Francia los titulares de la autorización con Gilead Sciences y Bristol Myers Squibb. En el resto del mundo, son Gilead Sciences y Merck Co. Potenciadores sinergísticos Efectos secundarios Los medicamentos antirretrovirales pueden causar cambios en la distribución de las grasas del cuerpo o un efecto secundario más grave llamada acidosis láctica (demasiado ácido mucho en la sangre). La acidosis láctica provoca respiración rápida, sudoración excesiva, piel fría y pegajosa, de olor dulce aliento, dolor abdominal, náuseas o vómitos, y coma. Además, cada medicamento puede estar asociado con sus propios efectos secundarios. Algunos nucleósidos pueden estar asociados con la lipoatrofia, pérdida de la capa de grasa bajo la piel de la cara, los brazos y las piernas. CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS El abacavir está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a abacavir o a cualquiera de los excipientes de los comprimidos de abacavir. El abacavir está contraindicado en pacientes con alteración hepática grave. 1- Hepatitis B 2- Neiseria gonorrheae 3- Tricomonas y Gardnerella vaginalis 4- Chlamydia 5-Sífilis