Biodisponibilidad y Bioequivalencia MINISTERIO DE SALUD Julia Celina Velasco Guzmán Químico Farmacéutico Área Farmacología...
Contenido 1.- Conceptos de Farmacocinética. 2.- Concepto de Biodisponibilidad. 3.- Concepto de Bioequivalencia. 4.- Diseño...
MEDICAMENTO PRINCIPIO/S ACTIVO/S + EXCIPIENTES + INFORMACIÓN + ENVASE + CONFIANZA + EXPECTATIVA + ACCESIBILIDAD
CONCEPTOS FARMACOLÓGICOS A TENER EN CUENTA DROGA PACIENTE Farmacodinamia Farmacocinética
LAS “FASES” DEL MEDICAMENTO FASE FARMACÉUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÁMICA ACCIÓN EFECTO CONSECUENCIA TERAPÉU...
VENA PORTA LUZ  INTESTINAL ENTEROCITO RETROTRANSPORTE ABS. PASIVA Pgp HÍGADO NUEVO PARADIGMA DE POBRE BD
DEFINICIÓNY CONCEPTO 1.- Son todas las modificaciones que el sistema biológico le produce a la droga. 2.- Estudio cuantita...
ETAPAS DE LA FARMACOCINÉTICA (Sistema LADBE) LIBERACIÓN ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN BIOTRANSFORMACIÓN EXCRECIÓN
Concepto de Compartimento Espacio real o virtual al cual puede acceder o del cual puede salir la droga y en el que la mism...
VENTANA
Forma de  Dosificación  Sólida Gránulos  o Agregados Partículas Finas Fármaco en Solución (In vitro o in vivo) Fármaco en ...
BIODISPONIBILIDAD Es la  cantidad y velocidad  con las que el principio activo contenido en una forma farmacéutica  alcanz...
Modelo de Funcionamiento de Formas  de Dosificación Oral   Efecto  Terapéutico  Formulación Pared  intestinal Fármaco en  ...
EFECTO EFICACIA TERAPÉUTICA Cp BIOFASE Receptor MODELO EXPLICATIVO CIRCULACIÓN DROGA
Los determinantes de la Concentración Plasmática (Cp) son: - Absorción -Biotransformación - Excreción
EFECTO EFICACIA TERAPÉUTICA Cp BIOFASE Receptor MODELO EXPLICATIVO CIRCULACIÓN DROGA ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN EXCRECIÓN
La Distribución, Biotransformación y Excreción  NO son  “ Formulación dependientes” Por lo tanto...
EFECTO EFICACIA TERAPÉUTICA Cp BIOFASE Receptor MODELO EXPLICATIVO CIRCULACIÓN DROGA ABSORCIÓN (Formulación dependiente)
VENTANA TERAPÉUTICA SEMIOLOGÍA DE UNA CURVA CINÉTICA
Biodisponibilidad Absoluta   <ul><li>Es cuando se compara  </li></ul><ul><li>un fármaco con la  </li></ul><ul><li>solución...
Tiempo C Biodisponibilidad Absoluta AUC IV AUC NO IV
Biodisponibilidad Relativa   <ul><li>Donde uno de los  fármaco es considerado la referencia.   </li></ul><ul><li>El paráme...
Indicadores de monitoreo en estudios de BIODISPONIBILIDAD   <ul><li>AUC  - Area bajo la curva.  </li></ul><ul><li>C max  -...
BIOEQUIVALENCIA Dos especialidades medicinales son bioequivalentes cuando siendo  equivalentes farmacéuticos o alternativa...
 
Conceptos generales (Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines. www.math.umbc.edu/   caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.0...
Conceptos generales (Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines. www.math.umbc.edu/   caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.0...
Conceptos generales La concentración plasmática es un punto final Subrogante de la concentración a nivel de la biofase.
4.- Diseños en estudios de Bioequivalencia
EST. RESP. INDIV. OTRAS LOS INTERCEPTOS EN INVESTIGACIÓN *
DISEÑO EXPERIMENTAL Es la forma en que se fijan, sobre la base estadística las relaciones entre: 1.- Los individuos 2.- Lo...
Clinical equipoise e Hipótesis Nula 1.- Estudios de diferencia (Incertidumbre de diferencias): “ Los resultados obtenidos ...
0    N -    R < 0     N -    R > 0 Inferioridad del  Superioridad del Nuevo  Nuevo Hipótesis Alternas en estudios de  ...
0    1    2    N -    R >     1    N -    R <     2 NO  NO INFERIORIDAD  SUPERIORIDAD Hipótesis Alternas en estudi...
Cálculo del tamaño de la muestra
<ul><li>Cálculo del número de voluntarios para un ensayo de Bioequivalencia: </li></ul><ul><li>n    (15,68 x CV 2 ) /   ...
Cálculo del número de voluntarios para un ensayo de Bioequivalencia: Ejemplo CV% = 35% (0,35) n    (15,68 x 0,35 2 ) / 0....
 
 
Diseños en estudios de Bioequivalencia
Diseño Clásico: 2 x 2 2 Períodos; 2 Secuencias Período Secuencia   1  2 1  R  T  2  T  R
 
ESTUDIOS CRUZADOS MUESTRA ASIGN. ALEAT. TEST REFREN. TEST REFEREN. LAVADO (Vida Media) E V A L U A C I Ó N
Diseños Básicos LAVADO .-1   Diseño Paralelo .-2   Diseño Cruzado   (Cross-over) BIOEQUIVALENCIA Tratamiento Experimental ...
Dise ñ o Cruzado Cl á sico  (no replicado) Subjetos Secuencia 1 Secuencia 2 PERIODO Referencia Test Test Referencia I II D...
Ejemplo de BE   <ul><li>Ambas formulaciones son bioequivalentes basado en AUC total  y C max .  </li></ul><ul><li>Hay dife...
Utilidad de los Diseños Cruzado Replicado y No-replicado   <ul><li>Estudios de diseño  no-replicado  se recomiendan genera...
DISEÑO CRUZADO No-Replicado <ul><ul><li>VENTAJAS :   </li></ul></ul><ul><ul><li>Minimiza los efectos  entre individuos y f...
Fármacos de  vidas medias prolongadas <ul><li>Estudio de diseño cruzado, de dosis única, no-replicado con un periodo de la...
 
5.- ¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER SOMETIDOS A ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA?
La respuesta es decididamente, no.  -Por una parte, internacionalmente se acepta que existen formas farmacéuticas que por ...
<ul><li>FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA </li></ul><ul><ul><ul><li>a)Soluciones acuosas. ...
6.- ¿CÓMO HA ENFOCADO ANMAT EL TEMA DE LA BIOEQUIVALENCIA?
Etapas Operativas 1995-2002 1997 1999 2000 2004 Revisión y actualización de la Norma
CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 3)  ... “Cuando los países carecen de los medios para aplicar plenamente el estándar (de bi...
VENTANA TERAPÉUTICA
DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO Conceptos clínicos de Riesgo: Complicación de la enfermed...
Modelo Ponderado incluyendo Riesgo Sanitario y Exigencias (Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1) Ejemplo: Fenitoína Sódi...
Resultados de la aplicación del Modelo Ponderado
DROGAS INCORPORADAS: -Fenitoína  -Digoxina -Carbamazepina  -Teofilina -Oxcarbazepina  -Ciclosporina -Carbonato de Litio  -...
 
 
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Biodisponibilidad y Bioequivalencia de Medicamentos

  1. 1. Biodisponibilidad y Bioequivalencia MINISTERIO DE SALUD Julia Celina Velasco Guzmán Químico Farmacéutico Área Farmacología. Dirección Ejecutiva de Medicamentos Insumos y Drogas DISA II LS
  2. 2. Contenido 1.- Conceptos de Farmacocinética. 2.- Concepto de Biodisponibilidad. 3.- Concepto de Bioequivalencia. 4.- Diseños de estudios de Bioequivalencia. 5.- ¿Todos los productos requieren estudios de Bioequivalencia?. 6.- ¿Cómo ha enfocado ANMAT el tema de Bioequivalencia?. 7.- Síntesis de lo actuado por ANMAT.
  3. 3. MEDICAMENTO PRINCIPIO/S ACTIVO/S + EXCIPIENTES + INFORMACIÓN + ENVASE + CONFIANZA + EXPECTATIVA + ACCESIBILIDAD
  4. 4. CONCEPTOS FARMACOLÓGICOS A TENER EN CUENTA DROGA PACIENTE Farmacodinamia Farmacocinética
  5. 5. LAS “FASES” DEL MEDICAMENTO FASE FARMACÉUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÁMICA ACCIÓN EFECTO CONSECUENCIA TERAPÉUTICA EFICACIA INEFICACIA TOXICIDAD CONCENTRACIÓN DE DROGA EN BIOFASE
  6. 6. VENA PORTA LUZ INTESTINAL ENTEROCITO RETROTRANSPORTE ABS. PASIVA Pgp HÍGADO NUEVO PARADIGMA DE POBRE BD
  7. 7. DEFINICIÓNY CONCEPTO 1.- Son todas las modificaciones que el sistema biológico le produce a la droga. 2.- Estudio cuantitativo de las relaciones concentración/tiempo. 3.- Cinética = Velocidad, en este caso, Velocidad de pasaje de un compartimento a otro. 4.- Velocidad=Nº de moléculas que atraviesan la membrana en la unidad de tiempo.
  8. 8. ETAPAS DE LA FARMACOCINÉTICA (Sistema LADBE) LIBERACIÓN ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN BIOTRANSFORMACIÓN EXCRECIÓN
  9. 9. Concepto de Compartimento Espacio real o virtual al cual puede acceder o del cual puede salir la droga y en el que la misma se encuentra uniformemente distribuida. Distribución uniforme Entrada Salida
  10. 10. VENTANA
  11. 11. Forma de Dosificación Sólida Gránulos o Agregados Partículas Finas Fármaco en Solución (In vitro o in vivo) Fármaco en la Circulación Sistémica Desagregación Desintegración Disolución Mayor Disolución Menor Absorción in vivo Disolución Mayor
  12. 12. BIODISPONIBILIDAD Es la cantidad y velocidad con las que el principio activo contenido en una forma farmacéutica alcanza la circulación sistémica , determinadas mediante la curva concentración/tiempo o la excreción urinaria. (OMS 1996). La Biodisponibilidad evalúa la “performance” o rendimiento de una forma farmacéutica
  13. 13. Modelo de Funcionamiento de Formas de Dosificación Oral Efecto Terapéutico Formulación Pared intestinal Fármaco en solución Sangre Lugar de efecto Medidas de Farmacocinética Evaluación de la formulación Medidas clínicas y/o PD ln Dosis Dosis
  14. 14. EFECTO EFICACIA TERAPÉUTICA Cp BIOFASE Receptor MODELO EXPLICATIVO CIRCULACIÓN DROGA
  15. 15. Los determinantes de la Concentración Plasmática (Cp) son: - Absorción -Biotransformación - Excreción
  16. 16. EFECTO EFICACIA TERAPÉUTICA Cp BIOFASE Receptor MODELO EXPLICATIVO CIRCULACIÓN DROGA ABSORCIÓN DISTRIBUCIÓN EXCRECIÓN
  17. 17. La Distribución, Biotransformación y Excreción NO son “ Formulación dependientes” Por lo tanto...
  18. 18. EFECTO EFICACIA TERAPÉUTICA Cp BIOFASE Receptor MODELO EXPLICATIVO CIRCULACIÓN DROGA ABSORCIÓN (Formulación dependiente)
  19. 19. VENTANA TERAPÉUTICA SEMIOLOGÍA DE UNA CURVA CINÉTICA
  20. 20. Biodisponibilidad Absoluta <ul><li>Es cuando se compara </li></ul><ul><li>un fármaco con la </li></ul><ul><li>solución intravenosa </li></ul><ul><li>del mismo. </li></ul><ul><li>[AUC] oral /dosis oral </li></ul><ul><li>[AUC] iv /dosis iv </li></ul><ul><li>Es igual a la fracción de la dosis que es biodisponible ( F ). </li></ul><ul><ul><li>Fármacos IV, F=1 </li></ul></ul><ul><ul><li>Fármacos extravascular, F  1 </li></ul></ul>
  21. 21. Tiempo C Biodisponibilidad Absoluta AUC IV AUC NO IV
  22. 22. Biodisponibilidad Relativa <ul><li>Donde uno de los fármaco es considerado la referencia. </li></ul><ul><li>El parámetro AUC debe ser corregido por la dosis administrada. </li></ul><ul><li>[AUC] A </li></ul><ul><li>[AUC] B </li></ul>0 2 4 6 8 10 12 14 96 106 116 126 Tiempo (hrs) Concentración (ng/ml) Cápsula Tableta
  23. 23. Indicadores de monitoreo en estudios de BIODISPONIBILIDAD <ul><li>AUC - Area bajo la curva. </li></ul><ul><li>C max - Concentración máxima, </li></ul><ul><li>T max - Tiempo de la concentración máxima </li></ul>
  24. 24. BIOEQUIVALENCIA Dos especialidades medicinales son bioequivalentes cuando siendo equivalentes farmacéuticos o alternativas farmacéuticas sus biodisponibilidades después de la administración en la misma dosis molar son semejantes en tal grado, que pueda esperarse que sus efectos sean esencialmente los mismos. (OMS 1996). En síntesis, Bioequivalencia es Biodisponibilidad comparada entre dos productos.
  25. 26. Conceptos generales (Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines. www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04) Fundamentos: -Cuando igual número de moléculas ocupan igual número de receptores se tiene igual respuesta. -El problema de mostrar idénticos efectos clínicos es reemplazado por demostrar que el mismo número de moléculas están presentes en la biofase independientemente de la forma de liberación utilizada para liberar las moléculas. - El número de moléculas en la circulación sistémica es una medida del número de moléculas en los receptores.
  26. 27. Conceptos generales (Zanen,P. Bioequivalence and generics medicines. www.math.umbc.edu/ caoli/bioequ.pdf. Acceso 23.06.04) Fundamentos: 1.- AUC describe le n° total de moléculas presentes en el plasma, informando acerca de la cantidad liberada. 2.- Cmáx: informa sobre velocidad de liberación. 3.- Tmáx: informa sobre velocidad de liberación. 4.- t1/2: informa sobre eliminación.
  27. 28. Conceptos generales La concentración plasmática es un punto final Subrogante de la concentración a nivel de la biofase.
  28. 29. 4.- Diseños en estudios de Bioequivalencia
  29. 30. EST. RESP. INDIV. OTRAS LOS INTERCEPTOS EN INVESTIGACIÓN *
  30. 31. DISEÑO EXPERIMENTAL Es la forma en que se fijan, sobre la base estadística las relaciones entre: 1.- Los individuos 2.- Los estímulos 3.- Las respuestas 4.- Cualquier otra variable que se tenga en cuenta para proceder a: LA VERIFICACIÓN EXPERIMENTAL DE LA HIPÓTESIS (BAZERQUE Y TESSLER, 1982)
  31. 32. Clinical equipoise e Hipótesis Nula 1.- Estudios de diferencia (Incertidumbre de diferencias): “ Los resultados obtenidos con el medicamento A (medicamento en ensayo), NO DIFIEREN de los resultados obtenidos con el Tratamiento B (medicamento control). 2.- Estudios de equivalencia (Incertidumbre de equivalencia) “ Los resultados obtenidos con el medicamento A, DIFIEREN de los resultados obtenidos con el tratamiento B”. (Djubegovic,B;Clarke,M; 2001)
  32. 33. 0  N -  R < 0  N -  R > 0 Inferioridad del Superioridad del Nuevo Nuevo Hipótesis Alternas en estudios de Superioridad Modif. de Cobo,E; 2003
  33. 34. 0  1  2  N -  R >  1  N -  R <  2 NO NO INFERIORIDAD SUPERIORIDAD Hipótesis Alternas en estudios de Equivalencia En estos estudios se necesita un n mayor que en los de diferencia: a) Mayor margen de seguridad en el poder. b) Diferencia (  ) aceptable. Modif. de Cobo,E; 2003
  34. 35. Cálculo del tamaño de la muestra
  35. 36. <ul><li>Cálculo del número de voluntarios para un ensayo de Bioequivalencia: </li></ul><ul><li>n  (15,68 x CV 2 ) /  2 donde: </li></ul><ul><ul><ul><li>CV : Coeficiente de variación intraindividual (expresado como tal o en términos porcentuales). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li> : máxima diferencia tolerada (expresada como tal o en términos porcentuales). </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>(Marzo,A et al. Arzn.Forsch.(Drug.Res.)1995;45(I)2:109-15) </li></ul></ul></ul>
  36. 37. Cálculo del número de voluntarios para un ensayo de Bioequivalencia: Ejemplo CV% = 35% (0,35) n  (15,68 x 0,35 2 ) / 0.20 2 = 48 15,68 es una constante que surge de la aproximación a la Distribución Z de los Errores alfa 0,05 = 1,96 y 1-Beta 0,80 = 0,84. Donde (1,96 + 0,84) 2 X 2 = 15,68
  37. 40. Diseños en estudios de Bioequivalencia
  38. 41. Diseño Clásico: 2 x 2 2 Períodos; 2 Secuencias Período Secuencia 1 2 1 R T 2 T R
  39. 43. ESTUDIOS CRUZADOS MUESTRA ASIGN. ALEAT. TEST REFREN. TEST REFEREN. LAVADO (Vida Media) E V A L U A C I Ó N
  40. 44. Diseños Básicos LAVADO .-1 Diseño Paralelo .-2 Diseño Cruzado (Cross-over) BIOEQUIVALENCIA Tratamiento Experimental Tratamiento Control Tratamiento Experimental Tratamiento Control Tratamiento Experimental Tratamiento Control
  41. 45. Dise ñ o Cruzado Cl á sico (no replicado) Subjetos Secuencia 1 Secuencia 2 PERIODO Referencia Test Test Referencia I II DA T OS R A N D O M I Z A C I O N LAVADO
  42. 46. Ejemplo de BE <ul><li>Ambas formulaciones son bioequivalentes basado en AUC total y C max . </li></ul><ul><li>Hay diferencias en T max entre las dos formulaciones. La importancia de T max depende si hay efectos adversos u otros problemas. </li></ul>
  43. 47. Utilidad de los Diseños Cruzado Replicado y No-replicado <ul><li>Estudios de diseño no-replicado se recomiendan generalmente para fármacos de liberación inmediata (IR). </li></ul><ul><li>Estudios de diseño replicado se recomienda para: </li></ul><ul><ul><li>fármacos altamente variables, y/o </li></ul></ul><ul><ul><li>fármacos de liberación modificada (ER). </li></ul></ul>
  44. 48. DISEÑO CRUZADO No-Replicado <ul><ul><li>VENTAJAS : </li></ul></ul><ul><ul><li>Minimiza los efectos entre individuos y formulaciones . </li></ul></ul><ul><ul><li>Cada individuo es su propio control . </li></ul></ul><ul><ul><li>La mejor estimación insesgada del cociente T/R. </li></ul></ul><ul><ul><li>DESVENTAJAS : </li></ul></ul><ul><ul><li>Valorar el efecto arrastre. </li></ul></ul><ul><ul><li>Pérdida de sujetos en períodos prolongados. </li></ul></ul>
  45. 49. Fármacos de vidas medias prolongadas <ul><li>Estudio de diseño cruzado, de dosis única, no-replicado con un periodo de lavado adecuado </li></ul><ul><li>Estudio de diseño paralelo </li></ul><ul><li>Muestreo adecuado para asegurar que se ha completado el transito gastrointestinal y absorción de la entidad activa </li></ul><ul><li>Generalmente, AUC se trunca a 72 horas (para drogas que demuestren variabilidad dentro de sujeto baja) </li></ul>
  46. 51. 5.- ¿TODOS LOS PRODUCTOS DEBEN SER SOMETIDOS A ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA?
  47. 52. La respuesta es decididamente, no. -Por una parte, internacionalmente se acepta que existen formas farmacéuticas que por sus características, no requieren estudios de equivalencia (OMS, 1996). -Por otro lado, de acuerdo a las características de solubilidad y permeabilidad (absorción), pueden existir excepciones. (FDA, 2000). Clasificación Biofarmacéutica. Clase 1: alta solubilidad y alta permeabilidad. Clase 2: baja solubilidad y alta permeabilidad. Clase 3: alta solubilidad y baja permeabilidad. Clase 4: baja solubilidad y baja permeabilidad. (Kasim,NA, et al:Molecular proprierties of WHO essential drugs and provisional Biopharmaceutical Classification. Molecular Pharmaceutics 2004:1(1) 85-96)
  48. 53. <ul><li>FORMAS FARMACÉUTICAS QUE NO REQUIEREN ESTUDIOS DE BIOEQUIVALENCIA </li></ul><ul><ul><ul><li>a)Soluciones acuosas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>b)Soluciones para uso oral. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>c)Gases medicinales . </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>d)Polvos o granulados para ser reconstituidos como solución. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>e)Soluciones óticas u oftálmicas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>f) FF de aplicación tópica, dérmica o mucosa sin efecto terapéutico sistémico. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>g)FF inhalables o aerosoles nasales en soluciones acuosas. </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>h)FF administración oral cuyos principios activos no necesiten ser absorbidos para ejerecer su acción terapéutica. </li></ul></ul></ul>
  49. 54. 6.- ¿CÓMO HA ENFOCADO ANMAT EL TEMA DE LA BIOEQUIVALENCIA?
  50. 55. Etapas Operativas 1995-2002 1997 1999 2000 2004 Revisión y actualización de la Norma
  51. 56. CONCLUSIONES Y RECOMENDACIONES 3) ... “Cuando los países carecen de los medios para aplicar plenamente el estándar (de bioequivalencia), se recomienda que se aplique gradualmente”. Consultation of Experts on Bioequivalence of Pharmaceutical Products. Caracas, Venezuela, Enero 13-15 de 1999. Documento OMS-OPS, Junio de 1999.
  52. 57. VENTANA TERAPÉUTICA
  53. 58. DE ESTA MANERA SE ESTABLECIERON TRES NIEVLES DE RIESGO SANITARIO Conceptos clínicos de Riesgo: Complicación de la enfermedad y Reacciones Adversas. - Riesgo Sanitario Alto (Complicaciones graves o RAMS graves). (3 Puntos). -Riesgo Sanitario Intermedio (Complicaciones y RAMS no graves). (2 Puntos). -Riesgo Sanitario Bajo (Complicaciones y RAMS menores). (1 Punto).
  54. 59. Modelo Ponderado incluyendo Riesgo Sanitario y Exigencias (Riesgo x 3) + (Exigencia en países x 1) Ejemplo: Fenitoína Sódica Riesgo Sanitario : Alto (3 puntos) Exigencia : 3 países (Riesgo 3 x 3) + (Exigencia en 3 países x 1)= 9 + 3 = 12 puntos
  55. 60. Resultados de la aplicación del Modelo Ponderado
  56. 61. DROGAS INCORPORADAS: -Fenitoína -Digoxina -Carbamazepina -Teofilina -Oxcarbazepina -Ciclosporina -Carbonato de Litio -Tolbutamida -Etosuximida -Verapamilo -Quinidina -Insulinas -Valproato -Levodopa+IDDC -Warfarina -Antirretrovirales -Isotertinoína - Piridostigmina
  57. 64. MUCHAS GRACIAS
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