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Biodisponibilidad Y Bioequivalencia

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  • Medicamento genérico es aquel con: Igual composición cualitativa (es decir, el mismo principio activo) y cuantitativa (igual dosis). La misma forma farmacéutica (cápsulas, comprimidos, jarabe,...). Bioequivalencia demostrada con el medicamento de referencia. El medicamento de referencia –con el cual se debe demostrar la bioequivalencia- es aquel que se ha autorizado o comercializado por parte de una Agencia Reguladora en base a estudios químicos, biológicos, farmacéuticos, farmacológicos, toxicológicos y clínicos, tanto de eficacia como de seguridad.
  • En bastantes países de nuestro entorno la prescripción de genéricos es superior a la de España.
  • Las Islas Baleares tienen una prescripción de genéricos de las más altas de España (se muestran los datos del indicador de genéricos en los últimos años), y además ha ido creciendo en los últimos tres años.
  • Textual de la Ley 29/2006: “ Los medicamentos genéricos deberán designarse con una denominación oficial española de principio activo .... y, en su defecto, con la denominación común internacional o bien, si ésta no existiese, con la denominación común usual o científica de dicha sustancia, acompañada, en su caso, del nombre o marca del titular o fabricante. Se identificarán, además, con las siglas EFG (Equivalente Farmacéutico Genérico) .”
  • En la definición de genérico aparece el concepto de bioequivalencia . Para entenderlo se explica en primer lugar lo que es la biodisponibilidad. Biodisponibilidad es la velocidad y la cantidad con la que la forma inalterada de un principio activo es absorbida a partir de la forma farmacéutica y accede al lugar de acción. La biodisponibilidad viene determinada por una serie de factores: Características físico-químicas del principio activo Características de los excipientes Características de la forma farmacéutica Características intrínsecas del individuo La biodisponibilidad es la que determina el efecto farmacológico de un principio activo contenido en una forma farmacéutica: así, si dos formas farmacéuticas que contienen la misma cantidad de principio activo proporcionan igual biodisponibilidad, también proporcionarán el mismo efecto farmacológico.
  • La biodisponibilidad se cuantifica midiendo concentraciones plasmáticas del fármaco a diferentes tiempos tras una única administración, ya que lo habitual es que resulte complicado medirlas en el lugar de acción. Si representamos gráficamente la curva de concentraciones plamásticas/tiempo tras la administración de un medicamento, podemos obtener los parámetros farmacocinéticos que definen la biodisponibilidad: Área bajo la curva de concentraciones plasmáticas/tiempo ( ABC o AUC en inglés ), que representa la cantidad de principio activo absorbido. Concentración máxima alcanzada (Cmáx) y tiempo en el que se alcanza (tmáx), que definen la velocidad con la que se absorbe el principio activo.
  • A partir de la definición de biodisponibilidad se puede explicar en qué consiste la bioequivalencia : Para que dos medicamentos sean bioequivalentes deben presentar el mismo principio activo, en la misma cantidad y en la misma forma de dosificación , de manera que, cuando se administren las mismas dosis de ambos y en las mismas condiciones, se obtenga la misma biodisponibilidad. Como ya se ha explicado antes, si dos medicamentos son bioequivalentes –es decir presentan la misma biodisponibilidad- producirán el mismo efecto farmacológico. Esta característica es la que permite cambiar de un medicamento de marca a uno genérico o al revés, o entre genéricos (igual principio activo, forma farmacéutica y dosis). Pero, ¿qué criterios existen para definir entre qué límites es aceptable decir que dos medicamentos tienen la “misma disponibilidad”?. Esto se explica en las siguientes diapositivas.
  • Los ensayos de biodisponibilidad y el tratamiento estadístico que se debe realizar con los mismos están normalizados y son comunes a las Agencias Reguladoras europea (EMEA) y americana (FDA). El documento actual de la EMEA que regula los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia es del 2001 y se encuentra disponible en su web.
  • La equivalencia entre dos formulaciones de un mismo principio activo se demuestra en los correspondientes estudios de bioequivalencia. Estos estudios son ensayos clínicos fase I (voluntarios sanos), aleatorizados, doble ciego y con un diseño cruzado. A los sujetos en estudio se les administra una dosis única del medicamento genérico y el medicamento de referencia (alternativamente y tras un período de lavado que permita eliminar la totalidad del fármaco de la formulación anterior) y se les extraen muestras de sangre a diferentes tiempos. Se determinan las concentraciones de fármaco en las muestras de sangre y con ellas se construye la curva de concentraciones plasmáticas/tiempo. A partir de la curva se calculan los parámetros farmacocinéticos (Cmáx, tmáx y ABC) para cada uno de los sujetos del estudio. Al ser un diseño cruzado se elimina la variabilidad interindividual, ya que de cada individuo se tienen dos curvas de concentraciones plasmáticas/tiempo, una para el genérico y otra para el medicamento de referencia. Para el medicamento de referencia y para el genérico, se calculan las medias de cada uno de los parámetros farmacocinéticos y la dispersión de los valores obtenidos. Para que dos formulaciones sean bioequivalentes, se analizan los valores del ABC y del Cmáx. -En ambos casos el IC 90% para la diferencia entre las medias de los parámetros de ABC y Cmáx deben estar entre los límites prefijados de ± 20%. -Es lo mismo que decir que el IC 90 % de los cocientes de las medias del ABC y la Cmáx de ambas presentaciones debe estar entre los límites de 80 % y 120 %. (ver diapositiva siguiente). Cuando se aplica una escala logarítmica el límite superior aceptado pasa a ser 125%. Se acepta por consenso que este valor del 20% es la máxima diferencia aceptable carente de relevancia clínica para la mayor parte de principios activos, salvo para el caso de principios activos de estrecho margen terapéutico (digoxina, teofilina,....) para los que los requisitos de bioequivalencia son más estrictos.
  • Representación gráfica: Para que dos medicamentos sean bioequivalentes deben cumplir que el intervalo de confianza al 90% de los cocientes o razones de las medias del ABC y del Cmáx de ambos medicamentos debe estar incluido dentro de límite del 80%-120% (25% en escala logarítmica). Notas importantes : 1.-Los ensayos de bioequivalencia se realizan con un número reducido de pacientes (entre 12 y 36), por ello, los valores de los intervalos de confianza serán en general amplios. Si el valor medio de la razón está muy alejado del 100 (en tanto por ciento) es muy probable que cruce los límites del 80%-125%. Ejemplo: C y D. 2.-Sólo el intervalo de confianza de los valores medios muy próximos al 100, tiene posibilidades de estar dentro del intervalo 80%-125%. Ejemplos: A y B. Ello indica que la mayor parte de valores de los medicamentos genéricos en el mercado tendrán unos valores cercanos al 100 %.
  • Estudio de bioequivalencia: Curvas de niveles plasmáticos de Losartán genérico 100 mg y de Cozaar 100 mg. -En la tabla se observa que tanto la AUC (o Area Bajo la Curva) como la Cmáx están entre los límites aceptados. -En la gráfica se observa que cada punto de extracción y nivel plasmático presentan una amplia variabilidad (líneas verticales). Ello es indicativo de la alta variabilidad interindividual de niveles que se obtienen administrando la misma dosis del fármaco.
  • La representación gráfica de los datos muestra que los IC 90 % están dentro de los límites aceptados.
  • No hay que confundir: el intervalo del 20% no se refiere a la cantidad de principio activo que hay en la forma farmacéutica.
  • Esta diferencia del +-20% puede parecer demasiado grande, pero hay que tener en cuenta que no significa que haya un 20% de diferencia entre las cantidades de principio activo que pueden ir en cada presentación. Además, la realidad es que existe variabilidad en los medicamentos, tanto en al cantidad de principio activo que contienen como en la biodisponibilidad que proporcionan, que no implica que ésto sea relevante para su efectividad clínica Se aceptan también como situaciones normales, algunas de las que se citan: La variabilidad en la cantidad de principio activo entre lotes de una misma “marca comercial” puede llegar a ser de hasta el 5%. La diferencia de cantidad de principio activo en el momento en que se fabrica el medicamento y el final del período de caducidad puede llegar a ser del 10%. Habitualmente damos dosis iguales a individuos muy diferentes, sin embargo, sólo en casos muy excepcionales se ajusta la posología (IR en fármacos en los que la excreción renal sea relevante, por ejemplo), pero en general no se ajusta y se trabaja por tanto con unos rangos de biodisponibilidad amplios entre individuos. Incluso en un mismo individuo en diferentes situaciones hay diferencias en la biodisponibilidad, por ejemplo hay variación en la biodisponibilidad si un determinado medicamento se administra con o sin alimentos. También hay variabilidad interindividual de los niveles que alcanza un mismo medicamento administrado a las mismas dosis ( ver gráfica anterior del Losartan).
  • Los estudios de bioequivalencia ya se utilizaban antes de que apareciesen los medicamentos genéricos, en las siguientes situaciones: Validación de la presentación comercial respecto a la empleada en los ensayos clínicos. Autorización de nuevas formas farmacéuticas de medicamentos ya comercializados ( extensiones de línea ). Autorización de nuevas dosificaciones de medicamentos ya comercializados. Para analizar diferencias entre lotes de un mismo medicamento.
  • Las diferencias entre los genéricos y los medicamentos de marca son: los excipientes, la apariencia, el laboratorio y el precio (que suele ser inferior el de la EFG). Estas mismas diferencias también se pueden dar entre dos medicamentos de distinta marca Las únicas diferencias entre el genérico y el medicamento de marca (pero que también existen entre diferentes genéricos o diferentes marcas de un mismo principio activo) que pueden tener alguna relevancia para no decantarse por un genérico son los excipientes o la apariencia, aunque sólo deberían condicionar la selección del medicamento en casos muy concretos. (Como ya se ha comentado, en la elección de medicamentos genéricos, se deben considerar también las características particulares de cada paciente).
  • La industria, cuando está próxima la pérdida de la patente de un medicamento “superventas”, emplea la estrategia de lanzar al mercado una modificación del medicamento original -sin ningún valor terapéutico añadido real- que compita con el genérico y evite la pérdida de cuota de mercado del medicamento “de marca”. Ejemplo: caso Fosavance La compañía MSD era la propietaria de la única marca de alendronato en el mercado –Fosamax- y por tanto copaba la totalidad de las prescripciones de este principio activo. Hay que tener en cuenta que alendronato semanal es uno de los medicamentos de mayor gasto en receta médica del ib-salut. En el momento de la pérdida de la patente del alendronato, y a raíz de la aparición de alendronato semanal genérico, MSD lanza al mercado un alendronato semanal asociado a una dosis “semanal” de vitamina D 3 : Fosavance. Fosavance no aporta nada nuevo, es más caro y su función es competir con el alendronato EFG para que MSD no pierda cuota de mercado, ya que su intención sería ocuparla con Fosamax y Fosavance.
  • Si seguimos con el ejemplo del Fosavance y Fosamax, el ahorro anual que se podría conseguir si se sustituye tan sólo el 50% del Fosamax semanal dispensado en receta del ib-salut en la comunidad autónoma durante la primera mitad del año, sería de 300.00 euros.
  • Los genéricos son más baratos porque laboratorio investigador debe tener una ganancia mayor que el laboratorio del genérico para poder amortizar lo invertido en la investigación del fármaco durante los 10 años de comercialización en exclusividad. El laboratorio del genérico, puede aproximar más el precio de venta al coste de producción y así abaratarlo, ya que no tiene que amortizar costes de investigación, sólo los derivados de la realización de los estudios de bioequivalencia.
  • Estas son las razones por las que se considera que la elección de un medicamento genérico es sinónimo de un prescripción de calidad: Los principios activos que tienen genérico tiene un perfil de seguridad bien conocido tras 10 años de estar en el mercado. Su valor terapéutico es importante, ya que son principios activos con eficiencia reconocida y de los que los médicos tienen experiencia clínica suficiente. La utilización de la denominación común internacional (nombre del principio activo) aporta valor científico a la prescripción y facilita el intercambio de información entre profesionales.
  • Desde la web del comprimido (columna de la derecha) se puede acceder a la de la Asociación de fabricantes de genéricos que mantiene una base de datos actualizada de genéricos, y en concreto de los que están realmente comercializados. Esta puede imprimirse.
  • Transcript

    • 1. Medicamentos genéricos Mitos y realidades
    • 2. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales
      • Medicamento que tiene:
      • la misma composición cualitativa y cuantitativa en principios activos
      • la misma forma farmacéutica
      • bioequivalencia con el medicamento de referencia (demostrada por estudios adecuados)
      Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios Definición de MEDICAMENTO GENÉRICO
    • 3. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Situación de la prescripción de genéricos en países de nuestro entorno Ahorro anual generado por los genéricos en la UE en 2004 (en millones de euros) Fuente: Dossier de prensa AESEG de septiembre de 2006
    • 4. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Situación de la prescripción de genéricos en las Islas Baleares Indicador de genéricos (envases de EFG dispensados en receta a cargo del ib-salut sobre el total de envases) Fuente: Subdirección Asistencial del Medicamento del ib-salut
    • 5. ¿cómo se identifican los genéricos?
      • Los medicamentos genéricos deberán designarse con una denominación oficial española de principio activo ac ompañada, en su caso, del nombre o marca del titular o fabricante
      • Se identificarán, además, con las siglas EFG (Equivalente Farmacéutico Genérico)
      Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios
    • 6. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Relación entre biodisponibilidad y efecto farmacológico Dos formas farmacéuticas de un mismo principio activo que presenten igual biodisponibilidad producirán el mismo efecto farmacológico BIODISPONIBILIDAD Velocidad y cantidad con la que la forma inalterada de un principio activo es absorbida a partir de la forma farmacéutica y accede al lugar de acción
    • 7. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Representación gráfica de la biodisponibilidad
    • 8. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales
      • BIOEQUIVALENCIA
      • Se dice que dos medicamentos son bioequivalentes si presentan:
      • la misma cantidad de principio activo
      • la misma forma de dosificación
      • la misma biodisponibilidad tras la administración de las mismas dosis en idénticas condiciones
      • los efectos farmacológicos de ambos medicamentos serán iguales
    • 9. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales ¿cuándo son bioequivalentes dos presentaciones de un mismo principio activo?
    • 10. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales
      • Estudios de bioequivalencia
      • Ensayos clínicos fase I, aleatorizados, cruzados y doble ciego
      • 12-36 voluntarios sanos
      • Se miden como variables principales:
            • Cmáx
            • tmáx
            • ABC
      Test ANOVA Media y dispersión entre ± 20% IC 90% para la diferencia entre las medias de los parámetros Cmáx y ABC tienen que estar entre ± 20 % Es decir que el IC 90% del cociente entre las medias debe estar entre 80% y 120 % (*) (*) 125 % en escala logarítmica
    • 11. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Interpretación de los resultados de los estudios de bioequivalencia
    • 12. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Ejemplo de estudio bioequivalencia entre Losartan y Cozaar en 39 voluntarios sanos
    • 13. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Representación gráfica: Ejemplo de estudio bioequivalencia entre Losartan y Cozaar en 39 voluntarios sanos
    • 14. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales El valor del ± 20% no significa que se permita la existencia de una diferencia de esta magnitud en la cantidad total de principio activo contenido en cada forma farmacéutica Fuente: el ojo de Markov Nº 10, junio de 2006
    • 15. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales
        • Diferencias biológicas
          • Diferencias biológicas entre individuos hacen que varíe ampliamente la dosis por kg de peso (ej: damos misma dosis a un paciente de 60 kg ó de 75 kg, con un 25% de diferencia)
          • Variabilidad interindividua l de biodisponiblidad con las mismas dosis de un medicamento
          • Diferencias en biodisponibilidad debidas a la administración con o sin alimentos y otros factores (ancianos,..)
        • Variabilidad como producto
          • La cantidad de principio activo entre diferentes lotes de un mismo medicamento puede ser de hasta el ±5%
          • La pérdida de cantidad principio activo al final del período de validez (caducidad) de los medicamentos puede ser de hasta el 10%
      ¿es relevante el límite de un 20% aceptado en los estudios de biodisponibilidad? Otros datos de variabilidad de los medicamentos, tanto genéricos como marcas:
    • 16. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales ¿los estudios de bioequivalencia son exclusivos de los medicamentos genéricos? NO!!
    • 17. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Diferencias entre los genéricos y los medicamentos “de marca”
      • Excipientes: sólo condicionan la prescripción en casos muy concretos
      • Apariencia: diferencias en color, tamaño, forma, sabor y embalaje
      • Laboratorio fabricante, aunque es frecuente que la EFG sea fabricado por el mismo laboratorio que fabrica el de marca
      • Precio: suele ser menor que el de los de marca
    • 18. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Situaciones originadas por la aparición de un genérico NO APORTA NADA NUEVO “ La salida al mercado de esta asociación coincide con la pérdida de la patente de alendronato por parte del laboratorio. Es posible que la intención última sea la de prolongar la cuota de mercado de alendronato, bajo el pretexto de su asociación a la vitamina D 3 , lo que no aporta ninguna ventaja práctica” Informe CEVIME_2006 de Fosavance ®
    • 19. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Si el 50% DDD de Fosamax ® semanal se sustituyera por Alendrónico semanal EFG Implicaciones económicas de la selección de un genérico Consumo de alendronato en receta del ib-salut durante el año 2006 (enero-junio) 1.173.433 € 100% Total 9% 5% Fosavance ® 79% 77% Fosamax ® semanal 17% DDD enero-junio 2006 12% Alendrónico semanal EFG Gasto enero-junio 2006 322.462 € Ahorro anual
    • 20. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales
      • El período de exclusividad del laboratorio investigador para la comercialización del medicamento es de 10 años
      • Los 10 años de exclusividad permiten amortizar la inversión económica realizada en la investigación y el desarrollo preclínico y clínico del fármaco, y en las campañas promocionales para su incorporación al mercado
      • El laboratorio del genérico sólo asume costes de producción y de investigación de la bioequivalencia, pero no los de la fase de investigación y desarrollo del fármaco
      • En general se dedican pocos recursos a su promoción, en comparación a los fármacos recién comercializados
      ¿por qué los genéricos son más baratos que los de marca?
    • 21. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Garantías de los medicamentos genéricos
      • Están en el mercado desde hace al menos 10 años, por tanto se conoce bien su perfil de eficacia y de seguridad
      • Siguen teniendo mercado a pesar de su precio más bajo y a la ausencia de promoción, lo que indica que su posicionamiento y valor en la terapéutica sigue siendo importante
      • La utilización del nombre del principio activo aporta calidad a la prescripción
    • 22. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales ¿dónde puedo averiguar qué genéricos hay?
      • Portal de IB-salut http://www.elcomprimido.com
      • Asociación de fabricantes de genéricos http://www.aeseg.es
    • 23. Medicamentos genéricos: mitos y realidades Planes docentes centrales Hay genéricos de…… amlodipino torasemida alendrónico gabapentina pravastatina paroxetina

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