Ciclo celular y regulacion de la replicacion celular.ppt

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  • 1. Ciclo celular yregulación de la replicación celular Equipo # 10 Jurado Félix Alejandro Ledesma Zamudio Eduardo Ley Silva Liza Estefanny López Camacho Luis López Guerzon Katherine
  • 2. Replicación Factores de crecimientoReplicación Señales de los elementos A través de de la MEC integrinas Luis J. López Camacho
  • 3. Ciclo CelularSerie de acontecimientos regulados de forma estrecha:• Replicación y división de ADN Interfase: • G1: Presintetica • S: Síntesis de ADN • G2: Premitótica Fase M: • M: Mitótica G0: Células Quiescentes Luis J. López Camacho
  • 4. Entrada al ciclo celular Desde Transición estado G0 G0 G1Célula G1 Tras completar mitosisLuis J. López Camacho
  • 5. Fase G1Crecimiento celular (duplica su tamaño y masa)Síntesis Proteínas y ARN 6-12 horas Punto de restricción Luis J. López Camacho
  • 6. Fase S Síntesis nuevo material genético Replicación ADN 6-8 horasLuis J. López Camacho
  • 7. Fase G2 Preparación para mitosis Continua síntesis de proteínas y ARN 3-4 horasLuis J. López Camacho
  • 8. Fase M Mitosis Citocinesis 1-2 horasLuis J. López Camacho
  • 9. Regulación Ciclo celular Ciclinas Quinasas dependientes de ciclinas (CdK) Complejo ciclina - CdK Actividad de complejosregulada por inhibidores de Cdk Fosforilacion proteínas fundamentales para las transiciones dentro del cicloLuis J. López Camacho
  • 10. Principales ciclinas y Cdk Cdk ComplejoCiclina asociada Cdk/ciclina Cdk de G1ciclina D Cdk 4,6ciclina E Cdk2 Cdk de G1/ S Cdk2ciclina A Cdk de Sciclina B Cdk1 Cdk de M Luis J. López Camacho
  • 11. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  • 12. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  • 13. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  • 14. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  • 15. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  • 16. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  • 17. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  • 18. Ejemplo  Fase M Fase G2 Fase G1 Fase S
  • 19. Mecanismos de vigilancia • Senescencia • Gen p53Puntos de control Luis J. López Camacho
  • 20. Gen p53Luis J. López Camacho
  • 21. FACTORES DE CRECIMIENTO La proliferación de tipos celulares son regulados por polipéptidos  factores de crecimiento Pueden tener células diana múltiples o limitadas Fomentan la superviven cia de la célula Liza Stefanny Ley Silva
  • 22. FACTORES DE CRECIMIENTO Actúa como ligandos Estimula la transcripci ón de genes de las células en reposo Liza Stefanny Ley Silva
  • 23. Mitógeno para células epiteliales, hepatocitos y fibroblastos EGF Se distribuye en secreciones y líquidos tisularesEGF Y Se produce durante la cicatrización de la pielTGF-α Participa en la proliferación de células TGF- epiteliales en embriones y adultos α Transformación maligna de células  cáncer Liza Stefanny Ley Silva
  • 24. RECEPTORES DE EGF Y TGF-α EGFR = EGFR1 = ERB B1 Familia de 4 ERB B2, se receptores de Responde a sobreexpresa membrana EGF, TGF- α, en un con actividad HB-EGF y subgrupo de tirosina antirregulina carcinomas cinasa de mama intrínseca Liza Stefanny Ley Silva
  • 25. Tiene efectos mitogénicos sobre hepatocitos y células epiteliales Se comporta comoSu receptor es marfógeno c-MET durante el desarrollo embrionario HGF = Se produce en HGF/SF losfibroblastos, célul Induce la as dispersión ymesenquimatosa emigración de s, endoteliales y las células hepáticas noparenquimatosas pro-HFG  se activa por proteasas de serina de tejidos lesionados Liza Stefanny Ley Silva
  • 26. PDGF Familia de proteínas que se encuentran constituidas por 2 cadenas. Tiene 3 isoformas con actividad biológica: AA, AB y BB. CC y DD necesitan degradación extracelular. Realizan su acción por la unión de 2 receptores PDGFR α y β. Se encuentran en gránulos de las plaquetas, macrófagos, células endoteliales, queratinocitos y musculares lisas. Funciones: quimiotáctico y activador para los PMN, fibroblastos y células musculares lisas; mitogénico. Estimula la producción de de MMP, fibronectina y HA. Estimula la angiogenia y la contracción de la herida. Liza Stefanny Ley Silva
  • 27. VEGF Familia de proteínas hemodiméricas: VEFG- A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D y PIGF Potente inductor de vasculogenia y angiogenia Induce la angiogenia durante la inflamación crónica, la cicatrización de heridas y en tumores Transmiten señales a través de 3 receptores de tipo tirosina cinasa: VEGFR-1, VEGFR-2 y VEGFR-3 VEGFR-2: principal receptor para los efectos Liza Stefanny Ley Silva vasculogenicos y angiogenicos VEGFR-1: facilita la movilización de las células madre endoteliales y participa en la inflamación VEGF-C y D se ligaran a VEGFR-3 induciendo a la linfagiogenia
  • 28. Factor de crecimiento deFibroblastos Familiaformada por mas de 10 miembros FGF-1 (ácido) FGF-2 (básico) Los FGF liberados se asocian con heparán sulfato en la MEC = reservorio para almacenamiento de factores inactivos. Ledesma Zamudio Eduardo
  • 29. Factor de crecimiento deFibroblastos  Reconocidos por una familia de receptores de la superficie celular que posee una actividad intrínseca tirosin cinasa. FUENTE: • Macrofagos, • Mastocitos • Linfocitos T • Células endoteliales • Fibroblastos • Diversos tejidos Ledesma Zamudio Eduardo
  • 30. Factor de crecimiento deFibroblastosFUNCIONES:1.Angiogénesis2.Reparación de heridas3.Desarrollo4.Hematopoyesis Ledesma Zamudio Eduardo
  • 31. Angiogénesis Formación de vasos sanguíneos nuevos  FGF-2  Inducir los pasos necesarios para la formación de nuevos vasos sanguíneos. Eduardo Ledesma Zamudio
  • 32. Reparación de heridasParticipan en lamigración hacia tejidodañados. Migración de epitelio• Macrófagos para formar nueva• Fibroblastos epidermis.• Células endoteliales Eduardo Ledesma Zamudio
  • 33. Desarrollo FGF-6  Induce la proliferación de mioblastos y suprimen la diferenciación de miocitos, aportando miocitos proliferantes. Músculoesquelético y Se piensa que FGF-2 esta implicado e la generación de angioblastos maduración durante la embriogénesis. pulmonar. FGF-1 y FGF-2 implicados en la especificación del hígado a partir de células endodérmicas. Eduardo Ledesma Zamudio
  • 34. Hematopoyesis Se han implicado en la diferenciación de linajes de células sanguíneas especificas y en el desarrollo de la estroma de la medula ósea. Eduardo Ledesma Zamudio
  • 35. Factor de CrecimientoTransformador TGF Pertenece a una familia de polipéptidos homólogos. Isoformas TGF-ß1 - amplia distribución TGF-ß2 TGF-ß3 BMP Factores • Proteínas morfogénicas óseas • Activinas • Inhibinas • Sustancias inhibidoras müllerianas. Ledesma Zamudio Eduardo
  • 36. Factor de CrecimientoTransformador TGF TGF-β FUNCIONES: 1. Quimiotáctico para PMN, macrófagos, linfocitos, fibroblast os y células musculares lisas 2. Estimula la síntesis de TIMP, la migración de queratinocitos, la angiogénesis y la fibroplasia 3. Inhibe la producción de MMP y proliferación e queratinocitos 4. Regula la expresión de integrina 5. Induce la producción de TGF-β Ledesma Zamudio Eduardo
  • 37. Factor de CrecimientoTransformador TGF Proteína homodimérica producida por una diversidad de tipos celulares FUENTE: • Plaquetas • Linfocitos T  Se sintetizan como proteínas • Macrófagos precursoras, que son • Celulas secretadas y, posteriormente, endoteliales escindidas proteolíticamente • Queratinocitos para dar lugar al factores de • Celulas crecimiento biológicamente musculares lisas activo y un segundo • Fibroblastos componente latente. Ledesma Zamudio Eduardo
  • 38. Factor de CrecimientoTransformador TGF TGF-ß se une a dos receptores de la superficie celular (tipos I y II) que poseen actividad serina/treonina cinasa y desencadenan la fosforilación de factores de transcripción citoplasmáticos llamados Smad. TGFBR2 TGFBR1 Sma Ledesma Zamudio Eduardo
  • 39. Factor de CrecimientoTransformador TGF El TGF-ß se une, en primer lugar, al receptor de tipo II que, a su vez, forma un complejo con el receptor de tipo I, dando lugar a la fosforilación de Smad 2 y 3. TGFBR2 TGFBR1 Smad 2 Smad Ledesma Zamudio Eduardo
  • 40. Factor de Crecimiento Transformador TGF Smad 2 Smad 4 Smad 3 Smad 4 Los Smad 2 y 3 fosforilados forman heterodímeros con el Smad 4, que entran en el núcleo y se asocian con otras proteínas que se unen al DNA para activar o inhibir la transcripción génica. Ledesma Zamudio Eduardo
  • 41. Factor de CrecimientoTransformador TGF  ElTGF-ß posee efectos múltiples y, a veces, opuestos dependiendo del tejido y el tipo de daño.  Losagentes que poseen múltiples efectos se denominan pleiotrópicos.  TGF-ß   Pleiotrópico Eduardo Ledesma Zamudio
  • 42. Factor de CrecimientoTransformador TGF TGF-ß es pleiotrópico con una fuerza inusual…  ElTGF-ß es un inhibidor del crecimiento de la mayoría de las células epiteliales y de leucocitos.  Los efectos del TGF-ß sobre las células mesenquimales depende de la concentración y las condiciones de cultivo. Eduardo Ledesma Zamudio
  • 43. Factor de CrecimientoTransformador TGF TGF-ß es pleiotrópico con una fuerza inusual…  El TGF-ß es un potente agente fibrogénico que estimula la quimiotaxis de fibroblastos, y aumenta la producción de colágeno, fibronectina y proteoglucanos.  El TGF-ß posee un potente efecto antiinflamatorio. Eduardo Ledesma Zamudio
  • 44. MECANISMOS DE TRANSMISIÓN DE SEÑALES EN EL CRECIMIENTO CELULAR Según el origen del ligando y la localización de sus receptores, se pueden describir tres modelos generales de transmisión de señales: Autocrino Paracrino Endocrino Katherine López Guerzon
  • 45. TRANSMISIÓN AUTOCRINA  Implicada en la regeneración hepática.  Los tumores producen exceso de factores de crecimiento y sus receptores.TRANSMISIÓN PARACRINA  Implicada en la reparación mediante tejido conjuntivo de las heridas en la cicatrización.  Regeneración hepática.  Efectos de Notch.TRANSMISIÓN ENDOCRINA  Los factores de crecimiento circulan y actúan a distancia (HGF).  Citocinas asociadas a aspectos sistémicos de la inflamación. Katherine López Guerzon
  • 46. Receptores y vías de transducción de señales Unión ligando-receptor  Dos o mas receptores por un ligando.  Receptores en la superficie de la célula diana, citoplasma o núcleo. Katherine López Guerzon
  • 47. Principales tipos de receptores1 3 2 4 Receptores de las hormonas esteroideas Katherine López Guerzon
  • 48. Receptores con actividad tirosina cinasa intrínseca LIGANDOS Cuentan con: EGF - Dominio de unión al ligando TGF- extracelular. a - Región transmembrana.Factores de HGF - Cola citoplasmática.crecimiento PDG F La unión del ligando determina: VEGF - Dimerización del receptor. FGF - Fosforilación de la tirosina. c-Kit - Activación del receptor tirosina Insulina cinasa. Katherine López Guerzon
  • 49. La actividad cinasa Estos producen fosforila y activa factores de Otros ejemplos de moléculas efectoras crecimiento, receptores moléculas efectoras distales. para estos y proteínas Cuando están Su activación puede activadas estimula laser directa o mediada síntesis y Fosforilación Fosfolipasa Cg (PLC-ʸ) por proteínas de factores deadaptadoras (GRB-2) transcripciónGRB-2 une al factor de intercambio GTP-GDP RAS-GTP activa la Fosfatidil inositol-3 (SOS.SOS) que actúa cascada de MAP cinasa cinasa (PI3K)sobre RAS y cataliza laformación de RAS-GTP Katherine López Guerzon
  • 50. TRANSMISIÓN DE SEÑALES POR LOS RECEPTORES TIROSINA CINASA Katherine López Guerzon
  • 51. FOSFOLIPASA Cg, FOSFATIDIL INOSITOL 3 CINASA
  • 52. Receptores sin actividad tirosina cinasa intrínseca que reclutan cinasasLigandos para estos receptores:•IL-2 e IL-3•Interferones α, β, γ•Eritropoyetina•Factor estimulador de las colonias de granulocitos•Hormona del crecimiento y prolactina Estos receptores transmiten señales extracelulares hacia el núcleo mediante la activación de proteínas JAK (cinasa Janus) Alejandro Jurado Félix
  • 53. Las janus Cinasas (JAK) son una familia de proteínas pertenecientes alas enzimas asociadas a receptores de citoquinas. Forman parte de vías deseñalización destinadas a la regulación de la expresión génica.LocalizaciónSe encuentran unidas por la parte intracelular a receptores de la membranacitoplasmática. La JAK concreta será diferente para cada receptor.También hay casos de JAKs que se encuentran en forma soluble en elcitoplasma. Alejandro Jurado Félix
  • 54. Alejandro Jurado Félix
  • 55. 1.- Interacción ligando – Receptor 2.- Las JAK relacionan a los receptores con STAT (transductores de señales y activadores de la transcripción) y los activan.3.- Los STAT se introducen de formadirecta en el núcleo y activan latranscripción génica.Alejandro Jurado Félix
  • 56. Receptores acoplados a la proteína G•Familia mas extensa de receptores de la membranaplasmatica,•Representan 1% de todo el genoma humanoLigandos:•Quimiocinas •Calcitonina•Vasopresina •Glucagon•Serotonina •Hormona paratiroidea•Histamina •Corticotropina•Adrenalina •Rodopsina•Noradrenalina Alejandro Jurado Félix
  • 57. Unión del ligando Activación de la Vía de la cAMP proteína GCambios en laforma de los Intercambio dereceptores GDP por GTP Activación de Interacción con la receptores Proteína G Alejandro Jurado Félix
  • 58. •Proteínas del citoesqueleto•Bombas iónicas•Calpaína•Calmodulina•Proteína cinasa A•Canales iónicos reguladospor cAMP Alejandro Jurado Félix
  • 59. Receptores de las hormonas esteroideas Los ligandos difundenReceptores a través de lalocalizados en el membrana y se unennúcleo al receptor inactivoSecuencias Activación delespecificas de ADN receptor Alejandro Jurado Félix
  • 60. Factores de transcripción•Los factores de crecimiento inducen la actividad de losfactores de transcripción.•Regulan la proliferación celular productos de genesinductores del crecimiento c-MYC o c-JUN y de genesinhibidores como p53•Tienen un diseño modular contienen dominios para launión del ADN y para la regulación de la transcripción Alejandro Jurado Félix
  • 61. Los acontecimientos celulares que exigen una respuesta rápidano pueden depender de la síntesis de nuevos factores detranscripción, si no de modificaciones tras la traducción quepermite su activación•Heterodimerización•Fosforilación•Liberación de la inhibición•Liberación de la membrana mediante rotura proteolítica