“Utilidad de la potenciacióncon antipsicóticos atípicos, en   la depresión resistente”                Julio Moizeszowicz
Declaración de intereses                               Julio Moizeszowicz                               ENTIDADES         ...
OBJETIVOS                             DEPRESION                                        MAYOR                              ...
OBJETIVOS                                     DEPRESION                                                MAYOR              ...
¿En la DR, la potenciación con AA es tan eficaz?.OBJETIVOS            ¿Cómo se logra la compliance del paciente?          ...
FACTORES DETERMINANTES de la      DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE                           Severidad de la    Diagnóstico     ...
MUNDO REAL-CONFLICTO DE INTERESES   Depresión Mayor: Resultados del Tratamiento                  1/ Disminución del 50% d...
Escala de Impresión Clínica Global                  (CGI, Clinical Global Impression)  Considerando su experiencia clínica...
Escala de Impresión Clínica Global                  (CGI, Clinical Global Impression)      Evalúe el grado total de mejorí...
Escala Montgomery-Åsberg                    (MADRS, Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)                            ...
Depresión ResistenteESTADIO I    Fracaso de > 1 Ad en    monoterapiaESTADIO II                        La OMS considera    ...
DEPRESIÓN :                   Riesgo Cardiometabólico                                           1.  LDL (Low density Lipo...
MORTALIDAD CARDÍACA                                     “Five-years risk of cardiac                                       ...
“Acceptability of second-                                                                                                 ...
“Acceptability of second-                                                 step....,Wisniewski et al.                      ...
POTENCIACIÓN con LITIO Y LEVOTIROXINA                   (STAR-D, porcentajes de remisión y abandono con Litio y T3)       ...
META-ANÁLISIS: ODSS RATIOChance o probabilidad entre el “grupo tratado” y el “grupocontrol”. Riesgo relativo: cociente o r...
POTENCIACIÓN con          LITIO                                   Litio Control                                    N/N    ...
POTENCIACIÓN con ESTABILIZANTES del ÁNIMO:                 LAMOTRIGINA                                                    ...
POTENCIACIÓN con MODAFINILO                           (N: 308, 200 MG/D, PACIENTES CON FATIGA Y SOMNOLENCIA)              ...
POTENCIACIÓN con                         FÓLICO/OMEGA 3                               N:127, 10 semanas,                  ...
POTENCIACIÓN conANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS  (meta-análisis, n: 3.480, 8 semanas)        … en 16 estudios randomizados (N: 3.4...
Antipsicótico “típico o convencional”:            Clorpromazina (RP-4560)     (Informe de Jean Paraire, psiquiatra, H. Mil...
ANTIDEPRESIVO: Imipramina       R. Kuhn           En 1950, el presupuesto del hospital      (1912-2005)                   ...
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS                          MEJORAN la DEPRESIÓN                          en la ESQUIZOFRENIA1998; 55...
Inh. Recaptación   CH2CH2CH2N(CH3)2                             DA, 5-HT, NA       N           Cl                         ...
En el planocerebral                                 Efectos                                 Efectos                       ...
POTENCIACIÓN con ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS          en DEPRESIÓN RESISTENTE                          (n: 1.500, en estudios ...
POTENCIACIÓN con ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS           en DEPRESIÓN RESISTENTE (Odds Ratio)Olanzapina  Subtotal       586   41...
2010: Quetiapina en Depresión Bipolar                                                                                     ...
2010: Quetiapina en Depresión Unipolar Resistente2010; 13: 917-932                                               VOLUME 70...
POTENCIACIÓN con QUETIAPINA en DEPRESIÓN RESISTENTE                             (n: ∞ 6.000 total de estudios, 6-8 semanas...
Quetiapina                 Vs.            Placebo                                                           (Disminución d...
Quetiapina + Antidepresivos                                                                               Vs.       Placeb...
E. MONTGOMERY-ÅSBERG (diferencias c/puntajes iniciales):          Quetiapina + AD Vs. Placebo + AD                        ...
Quetiapina      Vs.        Placebo               Riesgo de recaída depresiva (n: 787, 52 semanas)                         ...
Quetiapina + AD    Vs.    Placebo + AD                 (Dosis media de AD 6 meses previos)                   PLACEBO + AD ...
ESTUDIOS COMPARATIVOS de POTENCIACIÓN                              en DEPRESIÓN RESISTENTE                 Citalopram+Cogn...
QUETIAPINA  Mecanismos  potenciadores de los  efectos antidepresivos:   1. Ocupación parcial de      receptor DA   2. Agon...
QUETIAPINA: AFINIDAD Y DESOCUPACIÓN                         A Positron Emission                                           ...
A Positron EmissionQUETIAPINA : OCUPACIÓN DEL RECEPTOR 5-HT2A                                                   Tomography...
Membrana      citoplasmática    Unidad catalítica(proteína G activada)            Núcleo -       Transcripción        Cito...
2010
AUMENTO DEL BDNF con AA + AD                                     (n: 31 depresivos)                          3            ...
EFECTOS ADVERSOS de AA                       en DEPRESIÓN RESISTENTE                       (Estudios controlados, 6 semana...
EFECTO SECUNDARIOS MÁS COMUNES EN EL         TRATAMIENTO DE POTENCIACIÓN DE QUETIAPINA                   % de Pacientes co...
EFECTO SECUNDARIOS MÁS COMUNES EN EL TRATAMIENTO DE POTENCIACIÓN DE QUETIAPINA + AD                             Placebo + ...
Peso   Controles                          Presión Arterialrecomendados                                                    ...
POTENCIACIÓN de ANTIDEPRESIVOS en            DEPRESIÓN RESISTENTE:    Costo/beneficio: consenso médico-paciente           ...
POTENCIACIÓN de ANTIDEPRESIVOS conANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS                                         CONCLUSIONES • La potenc...
POTENCIACIÓN de ANTIDEPRESIVOS conANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS                             CONCLUSIONES • Es necesario la elecc...
POTENCIACIÓN de ANTIDEPRESIVOS conANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS                                       CONCLUSIONES  • Aún es inc...
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  1. 1. “Utilidad de la potenciacióncon antipsicóticos atípicos, en la depresión resistente” Julio Moizeszowicz
  2. 2. Declaración de intereses Julio Moizeszowicz ENTIDADES OTORGANTES DE SUBSIDIOS PROFESOR Facultad de Medicina UBA (ex) DIRECTOR DOCENTE FundoPsi (ex) CONSULTOR Gador, Lundbeck, Roche, Servier, Wyeth RELATOR Bagó, Janssen, Lundbeck. Roche, Servier, Wyeth INVESTIGADOR Hoechst, Pfizer, Lundbeck (finalización + de 3 años) ENTIDADES ACTUALES NO OTORGANTES DE SUBSIDIOS MIEMBRO TITULA R Asociación Médica Argentina (AMA) MIEMBRO TITULA R Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA) MIEMBRO INTERNACIONAL American Psychiatric Association (APA)COMISIÓN DIRECTIVA, TESORERO Colegio Argentino de Psicofarmacologia y Neurociencia (CAPYN)
  3. 3. OBJETIVOS DEPRESION MAYOR RESISTENTE • Incremento de dosis • Sustitución • Combinación • Potenciación Agregado de fármacos oprecursores, que sin ser antidepresivosper se, potencian su acción y pueden ANTIPSICOTICOSrevertir la ineficacia ATIPICOS ó la eficacia parcial Quetiapina de un tratamiento con antidepresivos CONCLUSIONES en curso
  4. 4. OBJETIVOS DEPRESION MAYOR RESISTENTE • Incremento de dosis • Sustitución • Combinación • Potenciación Agregado de1. Litio2. Antipsicóticos o fármacos Atípicos precursores, que sin3. Hormona Tiroidea ser antidepresivos4. Estabilizantes del per se, potencian su ánimo5. acción y pueden Modafinilo ANTIPSICOTICOS revertir la ineficacia6. 5-HT1 (buspirona, pindolol) ATIPICOS7.ó Agentes la eficacia parcial dopaminérgicos Quetiapina de un tratamiento (pramipexol, amantadina)8.con antidepresivos Folatos, Ac. Grasos CONCLUSIONES en curso9. Estimulantes
  5. 5. ¿En la DR, la potenciación con AA es tan eficaz?.OBJETIVOS ¿Cómo se logra la compliance del paciente? ¿Existe consentimiento médico-paciente (explicitando el costo/beneficio), para este tratamiento de potenciación ? MÉDICO PACIENTE ¿Conoce/explica los riesgos Se informa de las ventajas / de la DR (recurrencia, cardio- desventajas (efectos adversos) metabólicos, etc.), de la a través de la redes sociales Depresión Resistente? de información ¿Conoce/explica las Se resguarda de los efectos diferencias de los secundarios (en especial antidepresivos y aumento de peso y disfunción potenciadores que indica? sexual) disminuyendo las dosis prescriptas
  6. 6. FACTORES DETERMINANTES de la DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE Severidad de la Diagnóstico enfermedad Condiciones Ej.: d. psicótica, correcto bipolar médicas Ej.: hipotiroidismo comórbidasDuración PACIENTE Condicionesadecuada REFRACTARIO AL psiquiátricas comórbidas TRATAMIENTO Tratamiento Cumplimiento con fármacos Dosis apropiados adecuada
  7. 7. MUNDO REAL-CONFLICTO DE INTERESES Depresión Mayor: Resultados del Tratamiento 1/ Disminución del 50% de los puntajes iniciales de las escalas de Hamilton ó RESPUESTA de Montgomery-Åsberg. 25% 2/ Puntuación CGI de 1 ó 2. 1/ E. Hamilton (7 puntos) ó E. Montgomery-Åsberg (12 puntos) REMISIÓN 2/ Asintomático 25% 3/ Paciente psico-socialmente restaurado Luego de 6 semanas de tratamiento noRESISTENCIA se logra una respuesta 1/ 2 / 3 50%
  8. 8. Escala de Impresión Clínica Global (CGI, Clinical Global Impression) Considerando su experiencia clínica SEVERIDAD de 0 a 7total con esta población en particular,  0: NO ENFERMO ¿qué tan mentalmente enfermo se 7: EXTREMA ENFERMEDAD encuentra el paciente en este momento?:
  9. 9. Escala de Impresión Clínica Global (CGI, Clinical Global Impression) Evalúe el grado total de mejoría, MEJORÍA de 0 a 7 si la hubo o no, y si es enteramente  GLOBAL debida al tratamiento farmacológico. 0: MUCHÍSIMA MEJORÍA Comparada la condición actual del 7: MUCHÍSIMO PEORÍApaciente,en relación con el primer día de estudio, ¿cuánto ha mejorado?
  10. 10. Escala Montgomery-Åsberg (MADRS, Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) 0: No existe tristeza1 Tristeza aparente  6: Triste todo el tiempo2 Tristeza remitida por el paciente3 Tensión interna 1) Es más sensible en diferenciar4 Disminución del sueño los cambios sintomatológicos.5 Disminución del apetito 2) Es poco influenciable por los6 Dificultad en la concentración cambios de sueño y ansiedad.7 Lasitud8 Insensibilidad para sentir9 Pensamientos pesimistas 0: Disfruta de la vida o10 Pensamientos suicidas  la vive tal como se presenta 6: Intenciones concretas de suicidio
  11. 11. Depresión ResistenteESTADIO I Fracaso de > 1 Ad en monoterapiaESTADIO II La OMS considera Estadio I + Fracaso Ad de clase diferente resistentes aESTADIO III los pacientes que no Estadio II + Fracaso de Tricíclico responden a unESTADIO IV Tricíclico (Estadio III) ó Estadio III + Fracaso de Imao Imao (Estadio IV).ESTADIO V Estadio IV + Fracaso TEC Thase ME: J Cl Psychiatry, 1997; 58 (suppl 13): 23-29)
  12. 12. DEPRESIÓN : Riesgo Cardiometabólico 1.  LDL (Low density Lipoproteins) DEPRESIÓN 2.  Presión arterial 3.  Glucemia ESTRÉS 4.  Resistencia a insulina Disfunción  Estrés Disfunción Actividad Autonómica Oxidativo Endotelial Plaquetaria• Tono simpático • Oxido nitroso • PECAM • Factor 4P• Tono parasim. •  Angiotensina II • VCAM 1 • Beta-trombogl.• Cortisol • PGF-1 alfa • P-selectina
  13. 13. MORTALIDAD CARDÍACA “Five-years risk of cardiac mortality in relation to ….”EN PACIENTES DEPRESIVOS Lespérance,: 2002; 105:1049-1053(896 pacientes con infarto agudo de miocardio internados) Mortalidad E. Beck E. Beck (en paréntesis mortalidad Normal Moderada/ no-cardíaca) Grave Mortalidad cardíaca 6.7 % 14.3 % a 1 año (1.4 %) (1.6 %) Mortalidad cardíaca 7.2 % 26.6 % a 5 años (3.6 %) (6.3 %)
  14. 14. “Acceptability of second- step....,Wisniewski et al. 2007; 164: 753-760n: 4.041 1 7 4 2 OPCION OPCIONES OPCIONES OPCIONES n: 2.876 n: 1.439 n: 377 n: 109 1 2 3 4 CAMBIO a: CAMBIO a: CAMBIO a: Citalopram Venlafaxina Nortriptilina Tranilcipromina 37.5-375 mg 25- 150 mg 10-60 mg (20-60 mg) Bupropion Mirtazapina COMBINACION 150-400 mg 15-60 mg Sertralina POTENCIACIÓN Venlafaxina + 50-200 mg Mirtazapina AD en uso + (15-45 mg) T. cognitiva Litio (450-900 mg) POTENCIACION Citalopram + AD en uso + Bupropion T3 (25-50 mg) Citalopram + Buspirona Citalopram + T. cognitiva
  15. 15. “Acceptability of second- step....,Wisniewski et al. 2007; 164: 753-760ETAPA 2 (n:1.439) ELECCION DE LOS PACIENTES 1/ Cambio de antidepresivo 48% Potenciación 2/ Potenciación: 41% 3/ Terapia cognitiva 70% pero... c/ cambio ó potenciación: potenciación 26% 4/ Terapia cognitiva sóla 3% 5/ Cualquier opción 1%
  16. 16. POTENCIACIÓN con LITIO Y LEVOTIROXINA (STAR-D, porcentajes de remisión y abandono con Litio y T3) REMISIÓN DISCONTINUACIÓN 30 30 X2=4,83, P: 0,03 24,7 24,7 23,2 20 20 Remisión (%) 15,9 13,2 9,6 10 10 0 0 Litio Tiroides Litio Tiroides (n: 69) (n: 73) (n: 69) (n: 73) HAM-D17 QIDS-SR16Nelson C.: CNS Spectrums 2007; 12 (Suppl. 22): 6-9
  17. 17. META-ANÁLISIS: ODSS RATIOChance o probabilidad entre el “grupo tratado” y el “grupocontrol”. Riesgo relativo: cociente o relación entre 2 incidencias. SIN Remisión CON Remisión TOTALES depresiva (n) depresiva (n) (n) Litio + AD (a) 131 (b) 53 (a+b) 184 Litio + Placebo (c) 138 (d) 24 (c+d) 162 TOTALES (a+c) 269 (b+d) 77 (a+b+c+d) 346 ODDS RATIO= (a.b) 131 x 53 6.943 = = = 2,09 (c.d) 138 x 24 3.312
  18. 18. POTENCIACIÓN con LITIO Litio Control N/N N/NHeninger et al (1983) 5/8 0/7 23,57 (1,00 a 556,08)KantorVOLUME (1986) June 2007 1/4 et al 68 NUMBER 6 0/3 3,00 (0.09 a 102,05)Zusky et al (1988) 3/8 2/8 1,80 (0,21 a 15,41) Acceleration and 0/13Schöpf et al (1989) 7/14 27,00 (1,35 a 541,57) Augmentation of 2/10Browne et al (1990) 3/7 3,00 (0,35 a 25,87) Antidepressants with 4/18Stein and Bernadt (1993) 2/16 0,50 (0,08 a 3,19)Joffe et al Lithium for Depressive 3/16 (1993) 9/17 4,88 (1,01 a 23,57) Disorders: Two Meta- 8/32Katona et al (1995) 15/29 3,21 (1,09 a 9,48)Baumann et al (1996) Randomized, Analyses of 6/10 2/14 9,00 (1,27 a 63,89)Nierenberg et al (2003) 2/18 Placebo-Controlled Trials 3/17 0,58 (0,08 a 4,01) TOTAL 53/131 24/138 Nicolas Nadres Crossley,M.D.; and Michael 3,11 (1,80 a 5,37) Bauer,M.D.,Ph.D 0,01 0,1 1 10 100 1000 A favor de A favor de Placebo Litio
  19. 19. POTENCIACIÓN con ESTABILIZANTES del ÁNIMO: LAMOTRIGINA 33 pacientes con Fluoxetina + LamotriginaVOLUME 64 APRIL 2003 NUMBER4 vs. A Double-Blind, Randomized, Placebo- Fluoxetina + Placebo Controlled Trial of mejoraron en la Augmentation With Lamotrigine or Placebo in E. de Impresión Clínica Patients Concomitantly Treated With Fluoxetine for Global pero no se Resistant Mayor Depressive diferenciaron del placebo Episodes Laura Barbosa,M.D., Michael Berk,M.D.,Ph.D.; and Merryll Vorster,M.D. en la E. Montgomery-Åsberg
  20. 20. POTENCIACIÓN con MODAFINILO (N: 308, 200 MG/D, PACIENTES CON FATIGA Y SOMNOLENCIA) Intensa mejoría Mucha mejoría Mínima mejoría Sin cambio Levemente peor Mucho peor 50 40 Respuesta (%) CGI-I 30 20 10 0 Placebo Modafinilo (n:156)Nelson C: CNS Spectrums 2007; 12 (Suppl. 22): 6-9
  21. 21. POTENCIACIÓN con FÓLICO/OMEGA 3 N:127, 10 semanas, mejor respuesta en mujeres 100  Folato, HomocisteínaRespuesta promedio (%) p: 0,005 80 • Insuficiencia Coronaria, 60 • Stroke, 40 • Depresión, • Trastornos Cognitivos, 20 • Depresión vascular 0 Fólico Placebo
  22. 22. POTENCIACIÓN conANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (meta-análisis, n: 3.480, 8 semanas) … en 16 estudios randomizados (N: 3.480 pacientes/6-8 semanas), los antipsicóticos atípicos son efectivos en la potenciación de los antidepresivos en los principalestrastornos depresivos, pero se asocian con un mayor riesgo de abandono debido a eventos adversos…
  23. 23. Antipsicótico “típico o convencional”: Clorpromazina (RP-4560) (Informe de Jean Paraire, psiquiatra, H. Militar Val de Grace, París) “… El 19 de enero de 1952 la clorpromazina fueadministrada por primera vez (50 mg I.V.), asociada a un opiáceo (petidina) y a un barbitúrico (pentotal) a un paciente psiquiátrico (maníaco-agitado)…., quienrápidamente comenzó a calmarse, prolongándose esta situación durante varias horas...El 7 de febrero estaba lo suficientemente calmado como para jugar al bridge y mantener actividades normales…. A las 3 semanas fue dado de alta …”
  24. 24. ANTIDEPRESIVO: Imipramina R. Kuhn En 1950, el presupuesto del hospital (1912-2005) psiquiátrico de Münsterlingen (Suiza) THE TREATMENT OF era muy escaso. Kuhn solicita a laDEPRESSIVE STATES WITH empresa Ciba-Geigy (Suiza), G 22355 (IMIPRAMINE HYDROCLORIDE) antipsicóticos gratuitos para el (500 case-report) hospital. Le entregan a prueba el preparado G 22355 . Al 10° paciente informa que ”…la Volume 115 molécula empeoraba los síntomas November 1958 psicóticos y mejoraba a los deprimidos …”
  25. 25. ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS MEJORAN la DEPRESIÓN en la ESQUIZOFRENIA1998; 55:250-258 E. Montgomery-Åsberg 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 0 -0,2 -0,4 -0,6 -0,8 -1,0 -1,2 -1,4 -1,6 Haloperidol Olanzapina 1= Tristeza aparente 6= Dificultad de concentración 2= Tristeza reportada 7= Lasitud 3= Tensión interna 8= Hipoafectividad 4= Insomnio 9= Ideas pesimistas 5= Apetito disminuido 10= Ideas suicidas
  26. 26. Inh. Recaptación CH2CH2CH2N(CH3)2 DA, 5-HT, NA N Cl ImipraminaInh. Recaptación DA Inh. Recaptación c/ balance N NCH3 CH2CH2CH2N(CH3)2 5-HT/DA Cl N N Cl N H Clozapina S Inh. Recaptación Clorpromazina c/ balance OH N HN O 5-HT/ DA, NA Cl N Quetiapina S
  27. 27. En el planocerebral Efectos Efectos selectivos y no selectivos diferenciales ni diferencialesEn el planoneuronal Nervio Excepto en las regionesAtlas of Psyc Phar; Shiloh, límbicas, donde se facilitaInforma Healthcare Edition postsinápticoUK, 2006 el bloqueo D2
  28. 28. POTENCIACIÓN con ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS en DEPRESIÓN RESISTENTE (n: 1.500, en estudios controlados) 100 p< 0,05 para remisión 80 Remisión (%) 60 47,4 % 40 22,3 % 20 0 Antipsicóticos Placebo AtípicosThase M.: CNS Spectrums 2007: 12 (Suppl. 22) 3-5
  29. 29. POTENCIACIÓN con ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS en DEPRESIÓN RESISTENTE (Odds Ratio)Olanzapina Subtotal 586 414 1,39 (1,05-1,84) 16 estudios (n: 3.480)Risperidona Subtotal 211 175 1,83 (1,18-2,82) AD + AA (n: 2.014) Vs.Quetiapina Subtotal 677 32 1,60 (1,24-2,08) AD + Placebo (n: 1.466)Aripiprazol Subtotal 540 525 2,07 (1,58-2,72) Papakostas G.: A J Psychiatry 2009; 166: 980-991
  30. 30. 2010: Quetiapina en Depresión Bipolar Días Semanas 0 4 1 2 3 4 5 6 0VOLUME 71 FEBRUARY 2010 NUMBER 2 Placebo (n:129) A Double-Blind, Placebo- -3 Litio (n: 136) Controlled Study of (E. Montgomery-Åsberg) QTP XR 600 (n:263) Disminución de puntaje (desde el inicio ) Quetiapine and Lithium Monotherapy in Adults in -6 QTP XR 300 (n:255) ** the Acute Phase of *** Bipolar Depression -9 ** (EMBOLDEN I) ** Allan H. Young, FRCP; Susan L. McElroy,MD, Michael Bauer,MD., PhdD; Nabil Philips, MD; William Chang, -12 PhD; Beng Olausson,MD; Björn Paulsson, MD; and ** Martin Brecher,MD; for the EMBOLDEN (Trail 001) ** MEJORÍA Investigators * -15 ** * *** -18 *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs placebo MITT; LOCF
  31. 31. 2010: Quetiapina en Depresión Unipolar Resistente2010; 13: 917-932 VOLUME 70 APRIL 2009 NUMBER 4 Extended-Release Quetiapine as Adjunct to an Antidepressant in Patients With Major Depressive Disorder: Results of a Randomized, Placebo-Controlled, Double-Blind Study Michael Bauer, M.D., Ph.D.;Herman W. Pretorius,M.D.; Eric.L. Constant, M.D.,PhD.;Willie R. Earley,M.D.; Johan Szamosi,M.Sc.; and Martin Brecher,M.D.,D.M.Sc.
  32. 32. POTENCIACIÓN con QUETIAPINA en DEPRESIÓN RESISTENTE (n: ∞ 6.000 total de estudios, 6-8 semanas) (Odds Ratio: disminución del puntaje en la E. Montgomery-Åsberg) A favor de A favor de quetiapina placebo QTP XR 50 Quetiapina n: 723 QTP XR 150 Vs. QTP XR 300 QTP XR 150 Placebo/ n: 612 QTP XR 300 AD Duloxetina 60 QTP XR 150/300 n: 471 QTP XR 150/300 Escitalopram QTP XR 150 + ADQuetiapina+ AD n: 446 QTP XR 300 + ADVs. Placebo+ AD QTP XR 150 +AD n: 493 QTP XR 300 + AD Quetiapina QTP XR 50/300 n: 338 Vs. Placebo -10 -8 -6 -4 -2 0 2 (en gerontes) Escala de Montgomery-Åsberg
  33. 33. Quetiapina Vs. Placebo (Disminución del puntaje: E. Montgomery-Åsberg) Días Semanas Puntaje E. Montgomery-Åsberg 0 4 1 2 3 4 5 6 0 Placebo (n:178) -3 QTP XR 50 (n:178) QTP XR 150 (n:168) -6 QTP XR 300 (n:176) (desde el inicio ) ** *** -9 *** ** ** -12 *** MEJORÍA ** ** * -15 *** ** * * *** -18 ** *p<0,05; **p<0,01; ***p<0,001 vs placebo MITT; LOCF
  34. 34. Quetiapina + Antidepresivos Vs. Placebo + Antidepresivos (Disminución del puntaje: E. Montgomery-Åsberg) Semanas  Puntaje E. Montgomery-Åsberg 0 1 2 3 4 5 6 0 Placebo + AD (n:143) -4 QTP XR 150 mg/d + AD (n:143) (desde el inicio ) QTP XR 300mg/d + AD (n:146) -8 ** -12 *** ** ** MEJORÍA * -16 ** -20 * p< 0.05; ** p< 0.01; *** p< 0.001 (Vs. placebo) El-Khalili N: Int J Neuropsychop 2010;13(7):917-932
  35. 35. E. MONTGOMERY-ÅSBERG (diferencias c/puntajes iniciales): Quetiapina + AD Vs. Placebo + AD MEJORÍA MEJORÍAA la 1ra. A la 6ta.semana Tristeza aparente semana Tristeza reportada Tensión interna * *** Insomnio *** *** *** Apetito disminuido * Dif. de concentr. Lasitud Hipoafectividad *** ** Ideas pesimistas ** Ideas suicidas -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0 0 -0,5 -1,0 -1,5 -2,0 -2,5 Placebo + AD QTP XR 150 mg/d + AD QTP XR 300 mg/d + AD* p< 0.05; ** p< 0.01; *** p< 0.001 (vs. placebo) El-Khalili N: Int J Neuropsychop 2010;13(7):917-932
  36. 36. Quetiapina Vs. Placebo Riesgo de recaída depresiva (n: 787, 52 semanas) 1,0(pacientes sin recaída) 0,8 MEJORÍA 0,6 0,4 0,2 Placebo QTP XR 50-300 mg 0,0 0 8 16 24 32 40 48 56 Semanas Placebo (n) 384 256 203 126 83 45 28 Quetiapina (n) 387 331 270 173 116 88 7
  37. 37. Quetiapina + AD Vs. Placebo + AD (Dosis media de AD 6 meses previos) PLACEBO + AD QTP XR 150 mg/d QTP XR 300 mg/d (n:148) + AD (n:147) + AD (n:150) Dosis diaria mg/d mg/d mg/dSSRIs Citalopram 39,1 36,0 40,0 Escitalopram 20,0 20,7 21,1 Fluoxetina 40,6 44,2 42,1 Paroxetina 33,8 37,9 33,7 Sertralina 128,1 108,3 120,5SNRIs Duloxetina 68,2 63,9 54,4 Venlafaxina 166,9 161,5 174,0 Bauer M: J C Psychiatry 2009;70 (4):540-549
  38. 38. ESTUDIOS COMPARATIVOS de POTENCIACIÓN en DEPRESIÓN RESISTENTE Citalopram+Cognitiva STAR-D Ad + Litio Ad + T3 Ad + Litio Ad + Aripiprazol Ad + Risperidona Ad + Quetiapina XR 150 Ad + Quetiapina XR 300 0 10 20 30 40 50 % de remisiónBerman RM : J C Psychiatry 2007;68:843-853; Thase M :J C Psychiatry 2007;68(2):224-236; El-Khalili N : Int J Neuropsychop 2010;13(7):917-932Bauer M : J C Psychiatry 2009;70(4):540-549; Wisniewski : AJ Psych. 2007; 164: 753-760; Wisniewski : A J Psych., 2007; 164: 753-760; Bauer M:J C Psychiatry, 2009; 70 (4):540-549
  39. 39. QUETIAPINA Mecanismos potenciadores de los efectos antidepresivos: 1. Ocupación parcial de receptor DA 2. Agonismo 5-HT1A 3. Antagonismo 5-HT2A, 5-HT2C 4. Inhibición recapt. NA 5.  BDNFAtlas of Psyc Phar; Shiloh, Informa Healthcare Edition UK, 2006
  40. 40. QUETIAPINA: AFINIDAD Y DESOCUPACIÓN A Positron Emission Tomography study DEL RECEPTOR DOPAMÍNICO of quetiapine in schizophrenia 2000; 57: 553-559 (n: 12, Esquizofrenia) 100Ocupación receptor DA (%) Comienzo 80 síntomas extrap. 60 40 Haloperidol 20 Quetiapina 0 0 50 100 150 200 250 300 Concentración sérica
  41. 41. A Positron EmissionQUETIAPINA : OCUPACIÓN DEL RECEPTOR 5-HT2A Tomography study of quetiapine in schizophrenia (n: 12, Esquizofrenia) 2000; 57: 553-559Ocupación receptor 5-HT2A (%) 100 80 60 40 20 5HT2A 0 0 50 100 150 200 250 300 Concentración sérica Quetiapina
  42. 42. Membrana citoplasmática Unidad catalítica(proteína G activada) Núcleo - Transcripción Citoplasma - Traducción BDNF DM: BAJA CONECTIVIDAD AUMENTO DE CONECTIVIDAD SINÁPTICA SINÁPTICA
  43. 43. 2010
  44. 44. AUMENTO DEL BDNF con AA + AD (n: 31 depresivos) 3 N.S. p=0,0367 2,5 Plasma BDNF (ng/mL) 2 1,5 1 0,5 0 No Respond. Respond. Antes de Después de potenciación con AA potenciación con AAYoshimura R.: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010; 34: 308–312
  45. 45. EFECTOS ADVERSOS de AA en DEPRESIÓN RESISTENTE (Estudios controlados, 6 semanas) Extra- Aumento de Acatisia piradalismo pesoAripiprazol (n: 362) 18.2 % 27,5 % 1,2 kgOlanzapina (n: 605) (temblor) Olanzapina+Fluoxetina 11 % ? 4,9 kg Fluoxetina 5% 0,4 kg Olanzapina 6% 5,5 kgQuetiapina (n: 446) Quetiapina XR 150 1,4 % 3,4 % 0,8 kg Quetiapina XR 300 1,7 % 8,1 % 1,6 kg Berman RM: J Clin Psychiatry 2007; 68: 843-853 Thase M : Clin Psychiatry 2007; 68(2): 224-236 El-Khalili N : Int J Neuropsychop 2010; 13(7): 917-932 Bauer M : J Clin Psychiatry 2009; 70(4): 540-549
  46. 46. EFECTO SECUNDARIOS MÁS COMUNES EN EL TRATAMIENTO DE POTENCIACIÓN DE QUETIAPINA % de Pacientes con efectos adversosQTP Vs. AdTodosS. de bocaSomnolenciaSedaciónVértigoCefaleasNáuseaFatiga
  47. 47. EFECTO SECUNDARIOS MÁS COMUNES EN EL TRATAMIENTO DE POTENCIACIÓN DE QUETIAPINA + AD Placebo + AD QTP XR 150 mg/d + AD QTP XR 300 mg/d + AD (n:161) (n:167) (n:163)Boca seca 11 (6,8) 34 (20,4) 58 (35,6)Somnolencia 5 (3,1) 28 (16,8) 38 (23,3)Fatiga 5 (3,1) 22 (13,2) 24 (14,7)Sedación 7 (4,3) 16 (9,6) 21 (12,9)Constipación 6 (3,7) 7 (4,2) 17 (10,4)Vértigo 12 (7,5) 19 (11,4) 15 (9,2)Cefalea 16 (9,9) 15 (9,0) 13 (8,0)Nausea 10 (6,2) 9 (5,4) 9 (,5)Nasofaringitis 10 (6,2) 5 (3,0) 5 (3,1)Aumento de peso - Peso (Kg) Comienzo 78,5 (20,8) 75,5 (16,7) 78,9 (17,9) Cambio 0,0 (2,5) 0,9 (2,2) 1,0 (2,3)7% de pac. de los que increm.peso corporal. n (%) 2 (1,3) 7 (4,2) 7 (4,4)Prolactina 168,5 (138,7) 188,0 (162,1) 168,7 (95,6)Triglicéridos 1,54 (1,00) 1,65 (0,85) 1,60 (1,51) El-Khalili N: Int J Neuropsychop 2010; 13(7): 917-932
  48. 48. Peso Controles Presión Arterialrecomendados Lípidosdurante el uso de AA Colesterol LDL Glucemia en ayunas American Psychiatric Association; American Diabetes Association; Diabetes Care, 2004; 27: 596-600
  49. 49. POTENCIACIÓN de ANTIDEPRESIVOS en DEPRESIÓN RESISTENTE: Costo/beneficio: consenso médico-paciente CONCLUSIONES MÉDICO PACIENTE EVITAR EN TRATAMIENTOS POTENCIADOS EVITAR EN DEPRESIÓN RESISTENTE Litio Tiroides Modafinilo A. Atípicos Hipotiroid. Hipertiroid. Excitabilidad Extrapiram.Depresión Mortalidad Eventos Nefropatía Acatisiarecurrente cardio- estresantes Sobrepeso metabólica (epigenética) Somnolenc. RIESGOS / BENEFICIOS
  50. 50. POTENCIACIÓN de ANTIDEPRESIVOS conANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS CONCLUSIONES • La potenciación de Antidepresivos con Antipsicóticos Atípicos es el tratamiento comprobado más efectivo para aumentar la remisión y evitar la recurrencia de la Depresión Resistente (es más rápido que sustituir y no requiere wash out).
  51. 51. POTENCIACIÓN de ANTIDEPRESIVOS conANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS CONCLUSIONES • Es necesario la elección del AA más adecuado para cada situación clínica, dado que deben vigilarse los efectos adversos, a fín de poder mantener la compliance terapéutica: Olanzapina: mayor sedación, aumento de peso. Aripiprazol: deshinbidor, no actúa sobre el peso, acatisia. Quetiapina: mejor efecto antidepresivo, efecto sobre BDNF (50-300 mg/d XR), somnolencia inicial
  52. 52. POTENCIACIÓN de ANTIDEPRESIVOS conANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS CONCLUSIONES • Aún es incierto el tiempo de mantenimiento del AA, dado que faltan estudios comparativos.

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