Depresion refractaria jmoizeszowicz apsa 2014

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Depresión resistente o refractaria. Guía de Tratamiento con antidepresivos y/o potenciadores.

Depresión resistente o refractaria. Guía de Tratamiento con antidepresivos y/o potenciadores.

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  • 1. EVIDENCIAS FARMACOLÓGICAS EN LA DEPRESIÓN REFRACTARIA Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA. www.juliomoizeszowicz.com.ar ¿Cambio de Antidepresivos y/o potenciación? http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz
  • 2. O B J E T I V O S 1. Conocer, desde la evidencia psicofarmacológica (estudios clínicos + juicio crítico), el tratamiento de la Depresión cuando falla el “antidepresivo de primera línea”. 2. Evaluar los predictores, que existen en la actualidad para el Tratamiento Psicofarmacológico de la Depresión Resistente, a través de estudios de morbilidad, de genética, de epigenética y de neuroimágenes. 3. Verificar, desde la evidencia médica, los nuevos conceptos de la conectividad cerebral y de los psicofármacos con acción multidiana (multitarget) en el tratamiento de la Depresión Resistente.
  • 3. Long-term treatment of depression David Kupfer MD Pages 28-34 VOLUME 52. SUPPL5 May 1991 Recuperación completa Remisión Depresión Subsindrómica Respuesta RecurrenciaRecaída Normalidad David J. Kupfer Profesor Universidad de Pittsburgh Director de la Task Force DSM-5
  • 4. Graciela, de 29 años con tratamiento desde hace ocho meses, no a logrado su recuperación funcional y comienza a experimentar la reaparición de los síntomas de comienzo (pérdida de interés, humor deprimido, irritabilidad) ¿Cómo podría ser clasificado su estadio? 1) Respuesta 2) Remisión 3) Recaída 4) Recurrencia 5) Recuperación 6) Resistencia
  • 5. 1) Respuesta 2) Remisión 3) Recaída 4) Recurrencia 5) Recuperación 6) Resistencia 3) Recaída Graciela, de 29 años con tratamiento desde hace ocho meses, no a logrado su recuperación funcional y comienza a experimentar la reaparición de los síntomas de comienzo (pérdida de interés, humor deprimido, irritabilidad) ¿Cómo podría ser clasificado su estadio?
  • 6. …Reacción frente a la pérdida de una persona amada o de una abstracción sin perturbación del sentimiento de sí mismo… Melancolía …Una rebaja en el sentimiento de sí mismo, que se exterioriza por una cancelación del interés por el mundo exterior, …. 296.99 : Tr .de Desregulación Destructiva del estado de ánimo (ira, irritabilidad, agresividad) 300.40: Tr. Depresivo Persistente (Distimia) 625.40: Tr. Disfórico Premenstrual 293.83:Tr. Depresivo Debido a Otra Afección Médica 296.00 : Tr. de Depresión Mayor …Duelo persistente con anhelo y nostalgia por el desaparecido (hasta 12 meses después)… …Sentimiento de no valer para nada y desprecio de uno mismo… 309.89: Trastorno de Duelo Complejo resistente Trastornos depresivos Duelo Depresión Mayor En amarillo: nueva nomenclatura depresiva del DSM 5.
  • 7. …Reacción frente a la pérdida de una persona amada o de una abstracción sin perturbación del sentimiento de sí mismo… Melancolía …Una rebaja en el sentimiento de sí mismo, que se exterioriza por una cancelación del interés por el mundo exterior, …. 296.99 : Tr .de Desregulación Destructiva del estado de ánimo (ira, irritabilidad, agresividad) 300.40: Tr. Depresivo Persistente (Distimia) 625.40: Tr. Disfórico Premenstrual 293.83:Tr. Depresivo Debido a Otra Afección Médica 296.00 : Tr. de Depresión Mayor …Duelo persistente con anhelo y nostalgia por el desaparecido (hasta 12 meses después)… …Sentimiento de no valer para nada y desprecio de uno mismo… 309.89: Trastorno de Duelo Complejo resistente Trastornos depresivos Duelo Depresión Mayor Manual de Diagnóstico … pero aún faltan … Las “Guías”con Evidencia en: 1. ¿Comienzo del tratamiento con AD en Duelo y/o Depresión? 2. ¿Predictores de Comorbilidad?: ej.: Eventos cardíacos. 4. ¿Predictores de Respuesta a los Tratamientos Psicofarmacológicos? ej: o Tests genéticos: - 5-HTTLPR (Serotonin Transporter Linked Polymorphic Region) - BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor) o Neuroimágenes: ej RMNf , RMNe, etc. o Tests de estudios de la personalidad.
  • 8. DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE Aparece refractariedad al tratamiento luego de un período de tiempo. Existe buena adherencia o compliance. Existe un correcto diagnóstico de las comorbilidades médicas y psiquiátricas. No existe remisión ó falta la recuperación funcional: (sentimiento de sentirse bien la mayor parte del tiempo, satisfacción con la vida y tener la sensación general de haber recuperado el bienestar y el control emocional de la misma). No mejora el tratamiento después de administar dos o más antidepresivos (en dosis terapéuticas y durante el tiempo adecuado).
  • 9. ¿SEGÚN SU EXPERIENCIA en que momento considera que el paciente con Depresión Mayor, en tratamiento antidepresivo (segundo ó más antidepresivos en dosis óptimas- adecuadas), se encuentra en fase resistente y es necesario cambiar la estrategia farmacológica? Después que realizó tratamiento durante: 1) 2 meses 2) 3 meses 3) 4 meses 4) 5 meses 5) 6 meses 6) 7-9 meses 7) 10-12 meses
  • 10. ANTIDEPRESIVOS clasificación por acción farmacológica Citalopram Escitalopram ISRS (Irss) Inhibidores Selectivos Recaptación Serotonina Sertralina *Vilazodone& *Vortioxetine& Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina ISRS-NA (Duales) Inhibidores Selectivos Recaptación Ser/NA Desvenlafaxina Duloxetina Venlafaxina*Levomilnacipran Milnacipran NaSSAs Moduladores de Serotonina y Noradrenalina (Noradrenergic and Specific Serotonergic Antidepressives) Mirtazapina SARI Moduladores de la Serotonina (Serotonin-2 Antagonist-Reuptake Inhibitors) Nefazodone Trazodone ISRDA-NA Inhibidores de la Recaptación de Dopamina y Noradrenalina Amineptino Bupropión Agonistas Melatoninérgicos (M1, M2) Agomelatina SSRE Potenciadores de Serotonina y Dopamina (Selective Serotonin Reuptake Enhancer) Tianeptina TRICÍCLICOS Y CUATROCÍCLICOS Amitriptilina, Clorimipramina, Doxepina, Desimipramina, Imipramina, Maprotilina, Nortriptilina IMAO Inhibidores selectivos irreversibles / reversibles de MAO A/B Fenelzina, Isocarboxazida, L-deprenyl, Moclobemida, Rasigilina, Tranilcipromina * en EE.UU. & ISRS + Agonista 5-HT1A “PRIMERA LÍNEA”
  • 11. Atlas of Psyc Phar; Shiloh, Informa Healthcare Edition UK, 2006 FÁRMACOS MULTIDIANA ó MULTITARGET 1.Ocupación parcial de receptor DA 2. Agonismo 5-HT1A 3.Antagonismo 5-HT2A, 5-HT2C 4.Inhibición recapt. NA 5. BDNF DA EJ.: QUETIAPINA
  • 12. ANTIDEPRESIVOS EN DESARROLLO ANTI- GLUTAMATÉRGICOS ANTI-GLUCO- CORTICOIDES INHIBIDORES DE TRIPLE REUPTAKE (NA, 5-HT, DA) ANTAGONISTAS NEUROKININA 1 ANTAGONISTAS NICOTÍNICOS FÁRMACO LABORATORIO MEC. DE ACCIÓN Mifepristone Corcept Therapeutics ACTH III FASE AZD6765 AstraZeneca NMDA IIb Esketamine Janssen II Mecamylamine Targacept Antagonista nicotínico II Aprepitant Merck Neurokinina1 (sustancia P) II Nature Reviews. Drug Discovery, Volume 12, June 2013, 415 GLYX-13 Naurex NMDA (glicina) II RG1578 Roche mGluR2 II RG7090 Roche mGluR5 II Bicifadine Dov NA, 5-HT, DA II Teosofensine Neurosearch NA, 5-HT, DA III CLASIFICACIÓN NMDA ANTI- GLUTAMATÉRGICOS
  • 13. Kendler, y col.: “The interaction of stressful life…” Arch G Psychiatry, 2005; 62: 529-535 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Hombres alelo corto-largo Mujeres alelo corto-largo Hombres alelo corto-corto Mujeres alelo corto-corto PREDICTORES DE DEPRESIÓN MAYOR Genéticos: Transportador de 5-HT (n: 549, ADN de células bucales) Epigenéticos: Estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN Sin Eventos estresantes Con Eventos estresantes el mes anterior
  • 14. Kendler, y col.: “The interaction of stressful life…” Arch G Psychiatry, 2005; 62: 529-535 9 8 7 6 5 4 3 2 1 Hombres alelo corto-largo Mujeres alelo corto-largo Hombres alelo corto-corto Mujeres alelo corto-corto PREDICTORES DE DEPRESIÓN MAYOR Genéticos: Transportador de 5-HT (n: 549, ADN de células bucales) Epigenéticos: Estudio de cambios heredables en la función génica que se producen sin un cambio en la secuencia del ADN Sin Eventos estresantes Con Eventos estresantes el mes anterior
  • 15. CONECTIVIDAD CEREBRAL (RMNf) Anatómica o Estructural: Estudia la red de conexiones físicas de conjuntos de neuronas enlazadas (red sináptica) así como sus atributos biofísicos estructurales asociados. Funcional: Es la dependencia temporal de los patrones de actividad neuronal de regiones cerebrales anatómicamente separadas. Puede verificarse en regiones cercanas y conectadas y entre regiones que no están directamente unidas por haces neuronales (se mide por el porcentaje de la señal de oxígeno: BOLD, blood oxygen level dependent). PREDICTORES DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA Proal E. “Neurociencia cognitiva”, Redolar, 2013 . Bioimagen I. Med. Computacional Priíncipe Felipe
  • 16. Sincronización temporal bilateral de ambos componentes fronto -parietales Fronto- parietal derecho Fronto- parietal izquierdo RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR funcional (ej.: normal c/estimulación auditiva) DerechoIzquierdo amplitud fase frecuencia PREDICTORES DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA Iglesia Vayá M.: “Conectividad cerebral…”;www.nitcr.org/C. de excelencia Imagen Biomédica, Barcelona, 2013
  • 17. Buena respuesta antidepresiva: Activación de corteza cingulada Fu C. et.al. “Predictive neural biomarkers of clinical response in depression …“ Neurobiologyof Disease 2013; (52) 75–83 PREDICTOR DE RESPUESTA A LOS ANTIDEPRESIVOS: Resonancia Magnética Nuclear Cerebral funcional (RMNf) Mala respuesta antidepresiva: Activación de la amígdala, estriado y corteza cingulada
  • 18. 1.Incremento de dosis del antidepresivo 2.Cambio del antidepresivo 3.Combinación con otro antidepresivo 4.Potenciación * TRATAMIENTO DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE IFarmacológicos
  • 19. TRATAMIENTO DEPRESIÓN MAYOR RESISTENTE II Agregado de fármacos o precursores, que sin ser antidepresivos per se, potencian su acción y pueden revertir la ineficacia ó la eficacia parcial de un tratamiento con antidepresivos en curso POTENCIACIÓN * 5. Modafinilo 6. Agonistas 5-HT1 (buspirona) 7. Dopaminérgicos (pramipexol) 8. Folatos, Ac. Grasos, SAMe. 9. Estimulantes 1. Litio 2. Antipsicóticos Atípicos (aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, ziprasidona) 3. Hormonas Tiroideas 4. Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina)
  • 20. ARGENTINA (en preparación) AUSTRALIA MUNDO REAL: LAS GUÍAS “RESUENAN” con los SISTEMAS DE SALUD MENTAL de CADA PAÍS: - Estatales - Privados - Mixtos
  • 21. Cuando las “Guías” se refieren a Evidencia Psicofarmacológica, se puntualizan los siguientes conceptos: CALIFIQUE SU CONOCIMIENTO PERSONAL ACERCA DE ESTOS TEMAS: 1) Ninguno 2) Escaso 3) Suficiente a) Evidencias A, B, C, D. b) Estudios randomizados y de meta-análisis. c) “Odds-ratio”. d) “NNT” . e) “NNH” .
  • 22. EVIDENCIAS MÉDICAS Dos o más Estudios Clínicos Controlados Randomizados, doble ciego, con una n considerable (≥ 100) o meta-análisis con un Intervalo de Confianza estrecho. A) Un estudio Estudio Clínico Controlado Randomizado, doble ciego, con n ≥ 50 o meta- análisis con un Intervalo de Confianza amplio. B) Estudios abiertos, series de casos y, otros tipos de estudios, que no cumplen los arriba descriptos. C) Consenso de expertos.D)
  • 23. Litio + AD Litio + Placebo SIN Remisión depresiva (n) CON Remisión depresiva (n) ODSS RATIO Chance o probabilidad entre el “grupo tratado” y el “grupo control”: Es el cociente o relación entre estas 2 incidencias. ODDS RATIO = (a.b) (c.d) 131 x 53 138 x 24 6.943 3.312 = = 2,09= (a) (c) 131 138 (b) (d) 53 24 Litio n/n Control n/n Heninger et al (1983) Kantor et al (1986) Zusky et al (1988) Schöpf et al (1989) Browne et al (1990) Stein and Bernadt (1993) Joffe et al (1993) Katona et al (1995) Baumann et al (1996) Nierenberg et al (2003) 5/8 1/4 3/8 7/14 3/7 2/16 9/17 15/29 6/10 2/18 0/7 0/3 2/8 0/13 2/10 4/18 3/16 8/32 2/14 3/17 0,01 0,1 1 10 1001000 A favor Placebo A favor Litio TOTAL 53/131 24/138 2,09 Meta-análisis: AD+Litio Vs. AD+Placebo
  • 24. Depresión Resistente Olanzapina Placebo Resultados esperados en 5 pacientes Sedac. Sedac. Sedac. No Sedac. No Sedac. No No No Depresión Resistente ATD + Litio ATD solo Resultados esperados en 5 pacientes R R R NR NR NR NR NR NR NR Número de pacientes a tratar para obtener la mejoría observada NNT: (Number Needed To Treat) Cocientes bajos son mejores Tasa de Respuesta 40 % 20 % = 5 100 40 - 20 NNT = Respuesta ATD + Li - Respuesta ATD solo 100 Cocientes altos son peores Tasa de Sedación 80 % 30 % = 2 100 80 - 20 NNH = Sedación Olanzapina -Sedación del placebo 100 Número de pacientes a tratar para obtener “ese” efecto adverso NNH: (Number Needed To Harm)
  • 25. Permiso de venta en el mercado farmacéutico (FDA) según el NNT (Número de pacientes a tratar para obtener la mejoría observada) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 15 > 20 100 50 33 25 20 17 14 13 11 10 7 < 5 Imposible de lograr Aprobaciones por la FDA Alternativas no utilizables Ventaja en %NNT Implicaciones clínicas Aspirina vs. placebo 44 %: NNT 2 Antidepresivos vs. placebo 30 %: NNT 3 AD + Li vs. AD solos 40 %: NNT 5
  • 26. Trastornos psicóticos n= 22 293 Zimmerman y col. 2002; 159: 469-473 2006; 163: 148-150 Trastorno Bipolar n= 31 315 Abuso de sustancias n= 17 (6 m. antes) 117 Ideación suicida n= 2 115 Distimia n= 1 36 Tr. Borderline n= 1 37 Comorbilidades Eje I n= 2 38 Tr. de ansiedad n= 74 41 Síntomas severos n= 159 134 n= 346 Depresivos “ideales” Incluidos para estudios 29 Depresión < 4 sem n= 1 40 Depresión > 24 meses n= 7 29 ¿Cómo se consiguen pacientes para los estudios “Doble Ciego Randomizado”(DCR)?
  • 27. Trastornos psicóticos n= 22 293 Zimmerman y col. 2002; 159: 469-473 2006; 163: 148-150 Trastorno Bipolar n= 31 315 Abuso de sustancias n= 17 (6 m. antes) 117 Ideación suicida n= 2 115 Distimia n= 1 36 Tr. Borderline n= 1 37 Comorbilidades Eje I n= 2 38 Tr. de ansiedad n= 74 41 Síntomas severos n= 159 134 n= 346 Depresivos “ideales” Incluidos para estudios 29 Depresión < 4 sem n= 1 40 Depresión > 24 meses n= 7 29 ¿Cómo se consiguen pacientes para los estudios “Doble Ciego Randomizado”(DCR)? RECUPERACIÓN FUNCIONAL “Ser capaz de cumplir con las responsabilidades habituales” • Sentirse bien la mayor parte del tiempo • Sentir satisfacción con la vida • Sensación de control emocional • Sensación general de bienestar • Actitud positiva ante la vida
  • 28. Frente al paciente, que sigue sintomático, ¿Cuál de los siguientes estrategias fármacológicas elige como primera elección, para combinar con el antidepresivo? 1) Cambio de clase de antidepresivo 2) Combinación con otro antidepresivo 3) Litio 4) Antipsicóticos Atípicos (aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, zyprasidona) 5) Hormonas Tiroideas 6) Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina) 7) Modafinilo 8) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol) 9) Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina)
  • 29. Frente al paciente, que sigue sintomático , pero no tuvo éxito con su anterior elección: ¿Cuál de las siguientes estrategias fármacológicas elige como segunda elección, para combinar con el antidepresivo? 1) Cambio de clase de antidepresivo 2) Combinación con otro antidepresivo 3) Litio 4) Antipsicóticos Atípicos (aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona, zyprasidona) 5) Hormonas Tiroideas 6) Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina) 7) Modafinilo 8) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol) 9) Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina)
  • 30. 2. CAMBIO DE ANTIDEPRESIVO DEPRESIÓN RESISTENTE
  • 31. 4ta. OPCIÓN Tranilcipromina 10-60 mg Venlafaxina + Mirtazapina (15-45 mg) CAMBIO a: COMBINACION n: 109 1ra. OPCIÓN n: 2.876 Citalopram (20-60 mg,12 sem.) AD en uso + Litio (450-900 mg) AD en uso + T3 (25-50 mg) 3ra. OPCIÓN Nortriptilina 25- 150 mg Mirtazapina 15-60 mg CAMBIO a: POTENCIACIÓN n: 377n: 1.439 2da. OPCIÓN T. cognitiva Venlafaxina 37.5-375 mg Bupropion 150-400 mg Sertralina 50-200 mg CAMBIO a: POTENCIACION Citalopram + Bupropion Citalopram + Buspirona Citalopram + T. cognitiva Wisniewski L: “Acceptability of second-step...., American J . Psychiatry, 2007; 164: 753-760
  • 32. 0-2 -1 1 2 Altamura et al. 1989 Amore et al. 1989 Aminen et al. 1992 Byrne. 1989 de Jonge et al. 1991 de Wilde & Doogan. 1982 Dick & Ferrero. 1983 DUAG. 1986 DUAG. 1990 Feighner et al. 1989 Geretsegger et al. 1995 Ginestet. 1989 Guelfi et al. 1983 Gut et al. 1984 Kasper et al. 1990 Klok et al. 1981 Laursen et al. 1985 Manna et al. 1989 Moller et al. 1993 Nathan et al. 1990 Nielsen et al. 1991 Ottevanger. 1995 Staner et al. 1995 Stuppaeck et al. 1994 Timmerman et al. 1987 A FAVOR DE TRICÍCLICOS A FAVOR DE IRSS META-ANÁLISIS: TRICÍCLICOS Vs. IRSS 25 ESTUDIOS: Tricíclicos son “mejores” • Alta tasa de discon- tinuación por efectos adversos
  • 33. TasadeRespuestaantidepresiva(%) Venlafaxina (8.659) Duloxetina (2.143) Milnacipran (1.083) Mianserina (1.292) Mirtazapina (2.653) 100 80 60 40 20 0 Papakostas, M: “Are Antidepressant Drugs That Combine Serotonergic and Noradrenergic Mechanisms of Action More Effective Than the Selective Serotonin Reuptake Inhibitors in Treating Major Depressive Disorder? A Meta-analysis of Studies of Newer Agents”, Biol Psychiatry 2007; 62:1217-1227 META-ANÁLISIS: ISRS Vs. DUALES (93 ECR, n=17.036) Total: Duales e IRSS (17.036) DUALES ISRS Duales mejores que ISRS: NNT 10
  • 34. 3 1 2 0 EscaladeCalidadde VidadelaOMS(WHOQOL) Desvenlalafaxina 50 mg/d (n:314) Desvenlafaxina 100 mg/d (n:418) Desvenlafaxina 200 mg/d (n:237) Desvenlafaxina 400 mg/d (n:236) Placebo (n:1.028) De buen ánimo Calmo / Relajado Activo Fresco / Descansado Interesado en las actividades META-ANÁLISIS CALIDAD DE VIDA: DUALES (Desvenlafaxina Vs. Placebo) Desvenlafaxina Vs. Placebo: *p<0.05; **p<0.01, ***p<0.001 Papakostas, M: “Are Antidepressant Drugs ….”, Biol Psychiatry 2007; 62:1217-1227 *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** *** ** * ** *** *** ***
  • 35. ¿Cuál de los siguientes fármacos considera que tiene mayor nivel de evidencia psicofarmacológica? 1) Cambio de clase de antidepresivo 2) Combinación con otro antidepresivo 3) Litio 4) Antipsicóticos Atípicos: aripiprazol, olanzapina, quetiapina 5) Antipsicóticos Atípicos: risperidona, olanzapina, zyprasidona 6) Hormonas Tiroideas 7) Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina) 8) Modafinilo 9) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol), Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina)
  • 36. ¿Cuál de los siguientes fármacos considera que tiene mayor nivel de evidencia psicofarmacológica? 1) Cambio de clase de antidepresivo 2) Combinación con otro antidepresivo 3) Litio 4) Antipsicóticos Atípicos: aripiprazol, olanzapina, quetiapina 5) Antipsicóticos Atípicos: risperidona, olanzapina, zyprasidona 6) Hormonas Tiroideas 7) Estabilizantes del ánimo (lamotrigina, pregabalina) 8) Modafinilo 9) Agonistas 5-HT1 (buspirona, pindolol), Agentes dopaminérgicos (pramipexol, rotigotina), Ácido Fólico, Ácidos Grasos Omega, Estimulantes (metilfenidato, anfetamina) 4) Antipsicóticos Atípicos : aripiprazol, olanzapina, quetiapina
  • 37. 3.COMBINACIÓN ANTIDEPRESIVOS DEPRESIÓN RESISTENTE
  • 38. Trivedi MH: “ Medication augmentation after failure of SSRIs..”, New E J Medicine 2006; 352: 1243-52 ProbabilidaddeRemisión POTENCIACIÓN: Citalopram + Buspirona (n: 279,  60 mg/d) Citalopram + Bupropion (n: 286,  400 mg/d) Semanas de tratamiento Citalopram + Buspirona Citalopram + Bupropion XL Remisión 30%
  • 39. POTENCIACIÓN 4.1 LITIO DEPRESIÓN RESISTENTE
  • 40. POTENCIACIÓN con LITIO Heninger et al (1983) Kantor et al (1986) Zusky et al (1988) Schöpf et al (1989) Browne et al (1990) Stein and Bernadt (1993) Joffe et al (1993) Katona et al (1995) Baumann et al (1996) Nierenberg et al (2003) 5/8 1/4 3/8 7/14 3/7 2/16 9/17 15/29 6/10 2/18 Litio n/n Control n/n 0/7 0/3 2/8 0/13 2/10 4/18 3/16 8/32 2/14 3/17 0,01 0,1 1 10 100 1000 A favor de Placebo A favor de Litio 23,57 3,00 1,80 27,00 3,00 0,50 4,88 3,21 9,00 0,58 (1,00 a 556,08) (0.09 a 102,05) (0,21 a 15,41) (1,35 a 541,57) (0,35 a 25,87) (0,08 a 3,19) (1,01 a 23,57) (1,09 a 9,48) (1,27 a 63,89) (0,08 a 4,01) TOTAL 53/131 24/138 3,11 (1,80 a 5,37)
  • 41. POTENCIACIÓN 4.2 ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS DEPRESIÓN RESISTENTE
  • 42. ¿Por qué los ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS tienen acciones multitarget (antidepresivas y estabilizadoras del ánimo) y son de utilidad para potenciar la depresión resistente unipolar? Por bloqueo de receptores 5HT-2A Por bloqueo de 5HT-2C y/o 5HT-7 Por agonista parcial del receptor 5HT-1A Por aumento del BDNF 1 + 2 + 3 2 + 3 + 4 DESCONOZCO 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7)
  • 43. Porque los ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS tienen acciones multitarget (antidepresivas y estabilizadoras del ánimo) y son de utilidad para potenciar la depresión resistente unipolar Por bloqueo de receptores 5HT-2A Por bloqueo de 5HT-2C y/o 5HT-7 Por agonista parcial del receptor 5HT-1A Por aumento del BDNF 1 + 2+ 3 2 + 3+ 4 DESCONOZCO 1) 2) 3) 4) 5) 6) 7) 2 + 3 + 46)
  • 44. Yoshimura R.: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010; 34: 308–312 AUMENTO DEL BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) Antipsicóticos Atípicos (n: 31 depresivos) Respond.No Respond. 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 p=0,0367N.S. PlasmaBDNF(ng/mL) Antes de potenciación con AA Después de potenciación con AA PREDICTORES DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA
  • 45. Yoshimura R.: Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 2010; 34: 308–312 AUMENTO DEL BDNF (Brain-Derived Neurotrophic Factor) Antipsicóticos Atípicos (n: 31 depresivos) Respond.No Respond. 3 2,5 2 1,5 1 0,5 0 p=0,0367N.S. PlasmaBDNF(ng/mL) Antes de potenciación con AA Después de potenciación con AA PREDICTORES DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA
  • 46. Papakostas G.: A J Psychiatry 2009; 166: 980-991 POTENCIACIÓN: ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (Odds Ratio) Subtotal 586 414 1,39 (1,05-1,84) Olanzapina Subtotal 211 175 1,83 (1,18-2,82) Risperidona Subtotal 677 32 1,60 (1,24-2,08) Quetiapina Subtotal 540 525 2,07 (1,58-2,72) Aripiprazol 16 estudios (n: 3.480) AD + AA (n: 2.014) Vs. AD + Placebo (n: 1.466)
  • 47. 50 40 30 20 10 0 Estudio 1 (n:362) Estudio 2 (n:381) Estudio 3 (n:349) p<0,05 1: Berman R. M. et al. J. Clin. Psychiatry 2007;68:843-853. 2: Marcus R. N. et al. J. Clin. Psychopharmacol. 2008 Apr.;28(2):156-65. 3: Berman R. M. et al. CNS Spectr. 2009 Apr.;14(4):.197-206. 26 25,4 36,8 Aripiprazol 15,7 15,2 18,9 Placebo REMISIÓN EVIDENCIA B POTENCIACIÓN: AD + placebo Vs. AD + Aripiprazol
  • 48. -10 -8 -6 -4 -2 0 2 POTENCIACIÓN: AA (Efecto Antidepresivo): QUETIAPINA Vs. PLACEBO (n: 6.000 , 6-8 semanas, Odds Ratio) Escala de Montgomery-Åsberg A favor de quetiapina A favor de placebo Quetiapina vs. Placebo/ AD QTP XR 50 QTP XR 150 QTP XR 300 QTP XR 150 QTP XR 300 Duloxetina 60 QTP XR 150/300 QTP XR 150/300 Escitalopram n: 471 n: 723 n: 612 Quetiapina Vs. Placebo (en gerontes) QTP XR 50/300 n: 338 Quetiapina + AD Vs. Placebo + AD QTP XR 150 + AD QTP XR 300 + AD QTP XR 150 +AD QTP XR 300 + AD n: 446 n: 493
  • 49. 0 -4 -8 -12 -16 -20 0 1 2 4 63 5 AD + PLACEBO (n:143) AD + QUETIAPINA XR 150 mg/d (n:143) AD + QUETIAPINA XR 300mg/d (n:146) ** *** ** ** * ** * p< 0.05; ** p< 0.01; *** p< 0.001 (Vs. placebo) El-Khalili N: Int J Neuropsychop 2010;13(7):917-932 POTENCIACIÓN: AD + Placebo Vs. AD + Quetiapina MEJORÍA PuntajeE.Montgomery-Åsberg EVIDENCIA A
  • 50. PSICOFÁRMACOS MULTITARGET: (moléculas que interaccionan con dos o más receptores terapéuticos) Ej.: Quetiapina DOSIS BAJA DOSIS MODERADA DOSIS ALTA MECANISMO DE ACCIÓN Bloqueo de recaptación dopaminérgica ACCIÓN TERAPÉUTICA Efecto antihistamínico y antinoradrenérgico Ansiolítica Bloqueo de recaptación noradrenérgica Antidepresiva Antipsicótica Stahl S.: “The new nomenclature…”, 26th. Congress European College of NeuroPsychopharmacology, Barcelona, 2013
  • 51. POTENCIACIÓN 4.3 HORMONA TIROIDEA DEPRESIÓN RESISTENTE
  • 52. REMISIÓN 30 20 10 0 Litio (n: 69) Triiodotir. (n: 73) 15,9 13,2 24,7 24,7 Remisión(%) HAM-D17 QIDS-SR16 DISCONTINUACIÓN 23,2 9,6 Litio (n: 69) Triiodotir. (n: 73) 30 20 10 0 X2=4,83, P: 0,03 POTENCIACIÓN: LITIO Y LEVOTIROXINA Nelson C.: STAR-DC NS Spectrums 2007; 12 (Suppl. 22): 6-9 Litio presenta alta tasa de discontinuación
  • 53. POTENCIACIÓN 4.4 ESTABILIZADORES DEL ÁNIMO DEPRESIÓN RESISTENTE
  • 54. Barbee JG: “A double-blind placebo-controlled trial of Lamotrigine as an antidepressant augmentation agent in treatment-refractory unipolar depression”, J Clinical Psychiatry 2011; 2 (10) 1405-1412 POTENCIACIÓN: ESTABILIZANTES del ÁNIMO EVIDENCIA B LAMOTRIGINA PREGABALINA EVIDENCIA C Lamotrigina + Placebo (n: 48, 10 sem.) Lamotrigina + Paroxetina XR (n: 48, 10 sem.) E.DepresiónMADRS Diferencia no significativa
  • 55. POTENCIACIÓN 4.5 MODAFINILO DEPRESIÓN RESISTENTE
  • 56. POTENCIACIÓN con MODAFINILO (analéptico) (N: 308, 200 MG/D, PACIENTES CON FATIGA Y SOMNOLENCIA) Nelson C: CNS Spectrums 2007; 12 (Suppl. 22): 6-9 Intensa mejoría Mucha mejoría Mínima mejoría Sin cambio Levemente peor Mucho peor 50 40 30 20 10 0 Respuesta(%)CGI-I Placebo Modafinilo (n:156)
  • 57. POTENCIACIÓN 4.6 AGONISTAS DOPAMINÉRGICOS DEPRESIÓN RESISTENTE
  • 58. POTENCIACIÓN: PRAMIPEXOLE (n: 21, 6 semanas, doble ciego, 0,125 mg/3/d, hasta 1-3 mg/día) 35 30 25 20 15 10 5 0 Escaladepresión (MADRS) Semanas 63 4 5 Placebo (n:11) * p<.05 Pramipexole (n:10) * * Aiken C: “Pramipexole in Psychiatry…”; J Cl Psychiatry 2007; 68: 1230-1236 • Insomnio • Náuseas/Vómitos • Cefaleas • Hipomanía Pramipexole Efectos adversos
  • 59. ¿Por qué los Folatos (Ácido Fólico) son de utilidad para potenciar el efecto antidepresivo? Inhiben la recaptación de monoaminas.2) Aumentan la síntesis de monoaminas.1) Aumentan la liberación de monoaminas.3) DESCONOZCO4)
  • 60. Inhiben la recaptación de monoaminas.2) Aumentan la síntesis de monoaminas.1) Aumentan la liberación de monoaminas.3) Aumentan la síntesis de monoaminas.1) DESCONOZCO4) ¿Por qué los Folatos (Ácido Fólico) son de utilidad para potenciar el efecto antidepresivo?
  • 61. POTENCIACIÓN 4.7 ÁCIDO FÓLICO DEPRESIÓN RESISTENTE
  • 62. Metionina- Sintetasa Metil-cobalamina (B12 coenzima) POTENCIACIÓN: Ácido Fólico 5-MTHF + Homocisteína Metil Tetrahidro Folato Reductasa SAMe (SulfoAdenosil Metionina) “The role of folate in depression and dementia” Mischoulon, J Cl Psychiatry 2007; 68 Supp10: 28-33 1-Met + ATP Alimentos ricos en Folatos: Vegetales verdes (brócoli, lentejas, etc) Alimentos fortificados (arroz, pastas, hígado, girasol, etc). Folato Síntesis de Dopamina Serotonina Noradreanlina Alelo TT (8-20% en EE.UU. más común en hispanos)
  • 63. Metionina- Sintetasa Metil-cobalamina (B12 coenzima) POTENCIACIÓN: Ácido Fólico 5-MTHF + Homocisteína Metil Tetrahidro Folato Reductasa SAMe (SulfoAdenosil Metionina) “The role of folate in depression and dementia” Mischoulon, J Cl Psychiatry 2007; 68 Supp10: 28-33 1-Met + ATP Alimentos ricos en Folatos: Vegetales verdes (brócoli, lentejas, etc) Alimentos fortificados (arroz, pastas, hígado, girasol, etc). Folato Síntesis de Dopamina Serotonina Noradreanlina Alelo TT (8-20% en EE.UU. más común en hispanos) Niveles plasmáticos normales: • Homocisteína: - de 11.5 mol/l • Ácido Fólico: + de 6 ng/ml • Vitamina B12 : + de 200 pg/l PREDICTORES INDIRECTOS DE RESPUESTA ANTIDEPRESIVA
  • 64. %deRespuesta 40 30 20 10 0 Papakostas G: ”L-methylfolate as adjunctive therapy for SSRI-resistant MDD...”, American J Psychiatry 2012; 169: 1267-1274 POTENCIACIÓN : ÁCIDO FÓLICO 7.5 mg/d de Ácido Fólico (n: 148, 30 días) ISRS + Ácido Fólico 18,3 15 mg/d de Ácido Fólico (n:75, 30 días) 32,3 ISRS en monoterapia 18,8 14,6
  • 65. CRITERIOS DIAGNÓSTICO DE DEPRESIÓN MAYOR Y COMORBILIDADES Cuáles son las causas principales de la resistencia o refractariedad al tratamiento de la Depresión Mayor 1. Severidad de la enfermedad (ej.: dep. psicótica, bipolar) 2. Antecedentes familiares (Ej. depresión, suicidios). 3. Antecedentes genéticos y/o epigenéticos 4. Condiciones Psiquiátricas comórbidas (ej.: fronterizos, duales) 5. Condiciones Médicas comórbidas (Ej.: hipotiroidismo) 6. Malas estrategias de combinaciones para tratar la depresión 7. 1 + 2 + 3 8. Todas
  • 66. CRITERIOS DIAGNÓSTICO DE DEPRESIÓN MAYOR Y COMORBILIDADES Cuáles son las causas principales de la resistencia o refractariedad al tratamiento de la Depresión Mayor 1. Severidad de la enfermedad (ej.: dep. psicótica, bipolar) 2. Antecedentes familiares (Ej. depresión, suicidios). 3. Antecedentes genéticos y/o epigenéticos 4. Condiciones Psiquiátricas comórbidas (ej.: fronterizos, duales) 5. Condiciones Médicas comórbidas (Ej.: hipotiroidismo) 6. Malas estrategias de combinaciones para tratar la depresión 7. 1 + 2 + 3 8. TodasTodas8)
  • 67. CONTROL DE TRATAMIENTOS POTENCIADOS Hipotiroid. Nefropatía Litio Hipertiroid. Tiroides Excitabilidad Modafinilo Extrapiram. Acatisia S. Metabólico Sobrepeso Somnolenc. A. AtípicosRIESGOS DEPRESIÓN RESISTENTE Depresión recurrente Mortalidad cardio- metabólica Eventos estresantes (epigenética) RIESGOS / BENEFICIOS PACIENTE MÉDICO Rush, Somnolencia Estabilizantes Combinación de antidepresivos POTENCIACIÓN de ANTIDEPRESIVOS en DEPRESIÓN RESISTENTE: Conclusiones I
  • 68. ¿Qué porcentaje de profesionales acuerdan con el paciente “que existe efecto terapéutico suficiente para terminar el tratamiento con antidepresivos”, pese a haber logrado sólo una remisión parcial sintomática? 20%2) 10%1) 30%3) 40%4) 50%5)
  • 69. ¿Qué porcentaje de profesionales acuerdan con el paciente “que existe efecto terapéutico suficiente para terminar el tratamiento con antidepresivos”, pese a haber logrado sólo una remisión parcial sintomática? 20%2) 10%1) 30%3) 40%4) 50%5) Cuffelel BJ.: “Remission residual symptoms …”, J C Psychiatry 2003; 64: 397-402 Estudio en 1.859 pacientes con DM tratados con Ad sólo el 30% tuvieron remisión total. El 40% de los profesionales acordaron con el paciente concluirlo con remisiones parciales. 40%4)
  • 70. Lespérance, et al ;“Five-years risk of cardiac mortality in relation to ….” 2002;105:1049-1053 •896 pacientes con infarto agudo de miocardio internados, seguidos 5 años •Escala de Beck 14.3% (1.6%) 26.6% (6.3%) 6.7% (1.4%) 7.2% (3.6%) PREDICTORES Mortalidad Cardíaca en pacientes depresivos (Canadá) Mortalidad cardíaca a 1 año EVENTO E. Beck normal E. Beck moderada a grave Mortalidad cardíaca a 5 años (en paréntesis mortalidad no-cardíaca) Depresión E. de Beck Pacientes Normal Moderada Límite Puntajes Grave - 5 5 - 9 30.2% + 19 8.8% 10 - 18 23.5% 47.4%
  • 71. Cantidaddeeventoscardíacospordía …de los 4.279 pacientes que presentaron eventos cardíacos 42% tenían antecedentes coronarios. ALEMANIA Vs. ITALIA ALEMANIA Vs. ARGENTINA …los “partidos de fútbol estresantes”, elevan al doble los eventos cardíacos….. advertir al paciente …. Campeonato Mundial Fútbol Alemania 2006 Promedio: 53.000/partido THE NEW ENGLAND JOURNAL OF MEDICINE 2008;358:475-483 EVIDENCIA C
  • 72. DEPRESIÓN RESISTENTE 1. Evidencia A/B sólo existe para la Potenciación con Litio, Quetiapina y Aripiprazol. 1. Litio 2. Antipsicóticos Atípicos 3. Hormona Tiroidea 4. Estabilizantes del ánimo 5. Modafinilo 6. 5-HT1 7. Dopaminérgicos 8. Folatos, Ac. Grasos 9. Estimulantes • Incremento de dosis del antidepresivo • Cambio del antidepresivo • Combinación del antidepresivo • Potenciación * Farmacológico Agregado de fármacos o precursores, que sin ser antidepresivos per se, potencian su acción y pueden revertir la ineficacia ó la eficacia parcial de un tratamiento con antidepresivos en curso POTENCIACIÓN * 3. Cada profesional, “caso por caso”, deberá consensuar con el paciente, cuando los “antidepresivos de primera línea” no lograron la recuperación funcional, el cambio y/o potenciación, teniendo en cuenta su juicio clínico + las evidencias + el NNT/NNH (beneficios/riesgos), en lapsos de 6 a 8 semanas. 2. Todas las opciones pueden mejorar al “antidepresivo de primera línea” que no logró la remisión (aún los IMAO, el TEC y la EMTr) ConclusionesI
  • 73. MUCHAS GRACIAS! Julio Moizeszowicz Prof. Adjunto Salud Mental. UBA www.juliomoizeszowicz.com.ar http://es.wikipedia.org/wiki/Julio_Moizeszowicz