Epilepsia 1

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  • 1. 11PP--SlideSlide 11American Epilepsy Society 2009NeurofarmacologNeurofarmacologííaa dedelaslas DrogasDrogasAntiepilAntiepiléépticaspticasAmerican Epilepsy Society
  • 2. 22PP--SlideSlide 22American Epilepsy Society 2009DefinicionesDefinicionesCrisis epiléptica• Es la manifestación clínica de unasincronización anormal y una excitaciónexcesiva de una población de neuronascorticalesEpilepsia:• Tendencia a la presentación de crisis epilépticasrecurrentes sin una causa aguda de origensistémico o neurológicoObjetivo terapéutico:• Eliminar o disminuir las crisis epilépticasminimizando los efectos adversos de las drogasI. IntroducciónLa epilepsia se caracteriza por la susceptibilidad a presentar crisisepilépticas recurrentes sin una causa sistémica aparente o daño neurológicoagudo (Figura 2). Las drogas antiepilépticas (DAEs) son aquellas quedisminuyen la frecuencia y/o la severidad de las crisis epilépticas enpersonas que tienen ese padecimiento. En terminología antigua, drogaanticonvulsivante aún se considera sinónimo de DAEs. Sin embargo esto espoco preciso debido a que varios tipos de crisis epilépticas no involucranmovimientos convulsivos. No existen evidencias contundentes de que lasDAEs “curen” o modifiquen la historia natural de la epilepsia. Sin embargo,muchos pacientes cuyas crisis epilépticas se han controlado completamentepor dos o más años pueden prescindir del tratamiento con las DAEs. Lameta terapéutica es optimizar al máximo el control de las crisis epilépticas,mejorando así la calidad de vida del paciente (Figura 3).
  • 3. 33PP--SlideSlide 33American Epilepsy Society 2009DrogaDroga AntiepilAntiepiléépticaptica (DAE)(DAE)Una droga que disminuye la frecuencia y/o severidadde las crisis epilépticas en personas con epilepsiaTrata los síntomas de las crisis epilépticas, pero no lacausa que origina a la epilepsiaNo previene el desarrollo de epilepsia en individuosque han adquirido un riesgo para presentar crisisepilépticas (e.g., después de un trauma cráneo-cerebral, embolia, hemorragia, tumor)La meta es optimizar la calidad de vida minimizando laincidencia de las crisis epilépticas y los efectosadversos de las drogas
  • 4. 44PP--SlideSlide 44American Epilepsy Society 2009HistoriaHistoria de lade la TerapiaTerapia conconDrogasDrogas AntiepilAntiepiléépticaspticas ((DAEsDAEs))en los EUAen los EUA1857 – Bromuros1912 – Fenobarbital (PB)1937 – Fenitoína (PHT)1944 - Trimetadiona1954 - Primidona1960 - Etosuximida1974 – Carbamacepina (CBZ)La primera DAE efectiva fue el bromuro de potasio, descubierto porserendipia a mediados del siglo diecinueve (Figura 4). El uso delfenobarbital empezó a inicios del siglo veinte, seguido de la fenitoína afinales de los años 1930s, esta última siendo resultado de investigacionessistemáticas realizadas por Merritt y Putnam utilizando un modelo animal decrisis epilépticas. La trimetadiona, descubierta en 1944, fue la primera DAEespecífica para el tratamiento de las crisis de ausencia. Muchas de laprimeras DAEs resultaron de modificaciones químicas de estos compuestos.En las figuras 4 y 5 se muestra la historia de la terapia con DAEsreconocidas en los Estados Unidos. Es importante hacer notar que durantelas últimas dos décadas se ha observado el desarrollo de nueve DAEsnuevas.
  • 5. 55PP--SlideSlide 55American Epilepsy Society 20091975 – Clonacepam (CZP)1978 – Valproato (VPA)1993 – Felbamato (FBM), Gabapentina (GBP)1995 – Lamotrigina (LTG)1997 – Topiramato (TPM), Tiagabina (TGB)1999 – Levetiracetam (LEV)2000 – Oxcarbazepina (OXCBZ), Zonisamida (ZNS)2005 - Pregabalina (PGB)Historia de la Terapia conHistoria de la Terapia conDrogas AntiepilDrogas Antiepiléépticas (pticas (DAEsDAEs))en los EUAen los EUA
  • 6. 66PP--SlideSlide 66American Epilepsy Society 2009DAEsDAEs:: MecanismosMecanismos MolecularesMolecularesyy CelularesCelularesFenitoína, Carbamacepina• Bloqueo de los canales de sodiodependientes de voltaje enestados de disparo celular aaltas frecuenciasFórmulas químicas de las drogasantiepilépticas viejas y nuevas más usadasAdaptado de Rogawski y Porter, 1993, y Engel, 1989CarbamacepinaFenitoínaLas figuras 6 a 13 muestran la estructura química de varias DAEs y susposibles mecanismos de acción a nivel molecular y celular. Varias de lasDAEs viejas comparten un anillo heterocíclico de 5- o 6- elementos queincluyen uno o dos átomos de hidrógeno, una variedad de cadenas lateralesy eventualmente presentan otros anillos. Esta estructura heterocíclica puedeser la responsable de reacciones alérgicas que presentan algunos pacientesa más de una DAE. La estructura de las nuevas drogas posee pocassimilitudes con aquella de las drogas viejas y entre ellas mismas reflejandoasí un solo mecanismo de acción.
  • 7. 77PP--SlideSlide 77American Epilepsy Society 2009Barbitúricos• Prolongan la apertura delcanal de cloro mediada porGABA• Bloqueo de canales desodio dependientes devoltajeBenzodiacepinas• Aumentan la frecuencia deapertura de los canales decloro inducida por GABADAEsDAEs:: MecanismosMecanismos MolecularesMolecularesyy CelularesCelularesFenobarbital PrimidonaClonacepam
  • 8. 88PP--SlideSlide 88American Epilepsy Society 2009Felbamato• Puede bloquear los canalesde sodio dependientes devoltaje a altas frecuenciasde disparo celular• Puede modular a losreceptores NMDA a travésdel receptor a glicinainsensible a estricninaGabapentina• Aumenta la concentraciónneuronal de GABA• Eleva la inhibición mediadapor GABADAEsDAEs:: MecanismosMecanismos MolecularesMolecularesyy CelularesCelularesGabapentinaFelbamato
  • 9. 99PP--SlideSlide 99American Epilepsy Society 2009Lamotrigina• Bloquea los canales de sodiodependientes de voltaje a altasfrecuencias de disparo celular• Puede interferir con la liberaciónpatológica de glutamatoZonisamida• Bloquea los canales de sodiodependientes de voltaje ycanales de calcio tipo T• Baja inhibición de la anhidrasacarbónicaLamotriginaDAEsDAEs:: MecanismosMecanismos MolecularesMolecularesyy CelularesCelulares
  • 10. 1010PP--SlideSlide 1010American Epilepsy Society 2009Etosuximida• Bloquea canales de calcio“transitorios” (tipo T) de bajoumbral en neuronas talámicasValproato• Puede aumentar latransmisión GABAérgica encircuitos específicos• Bloquea los canales de sodiodependientes de voltaje• Modula los canales de calciode tipo TDAEsDAEs:: MecanismosMecanismos MolecularesMolecularesyy CelularesCelularesEtosuximidaÁcido Valproico
  • 11. 1111PP--SlideSlide 1111American Epilepsy Society 2009Topiramato• Bloquea canales de Na+ dependientesde voltaje a altas frecuencias dedisparo celular• Aumenta la frecuencia a la cual elGABA abre los canales de Cl- (sitiodiferente al de las benzodiacepines)• Bloquea la acción del glutamato en losreceptores del subtipo AMPA/kainato• Inhibición de la anhidrasa carbónicaTiagabine• Interfiere con la recaptura del GABADAEsDAEs:: MecanismosMecanismos MolecularesMolecularesyy CelularesCelularesTopiramatoTiagabina
  • 12. 1212PP--SlideSlide 1212American Epilepsy Society 2009Levetiracetam• Unión al sitio SV2a de unión específicasaturable y reversible (una proteínavesicular sináptica).• Reduce las corrientes de Ca++ activadaspor alto voltaje• Revierte la inhibición de las corrientesGABA y glicina inducida pormoduladores alostéricos negativos.Oxcarbazepina• Bloquea las canales de sodiodependientes de voltaje a altasfrecuencias de disparo celular• Ejerce efectos en los canales de K+DAEsDAEs:: MecanismosMecanismos MolecularesMolecularesyy CelularesCelulares
  • 13. 1313PP--SlideSlide 1313American Epilepsy Society 2009Pregabalina• Aumenta la descarboxilasa delácido glutámico• Disminuye las corrientes decalcio neuronal por unión de lasubunidad alfa 2 delta delcanal de calcio dependiente devoltajeVigabatrina• Inhibe de manera irreversible ala GABA-transaminasa(enzima que destruye alGABA)• No aprobada por la FDADAEsDAEs:: MecanismosMecanismos MolecularesMolecularesyy CelularesCelulares
  • 14. 1414PP--SlideSlide 1414American Epilepsy Society 2009ResumenResumen:: MecanismosMecanismos dedeNeuromodulaciNeuromodulacióónnXPregabalinaXXXZNSXXOXCBZXTGBXXXXXTPMXXXLTGXXGBPXXXXFelbamatoXXXVPAXCBZXPHTInhibición dela AnhidrasaCarbónicaPotenciación delGABAAntagonista delreceptor aGlutamatoBloqueo decanales de Ca++Bloqueo decanales de Na+DAEWhite HS. Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy. 2001:301-316Debido a que las DAEs constituyen la principal terapia para la epilepsia,para el tratamiento efectivo se requiere de un claro entendimiento de sufarmacología y farmacocinética. Los principios de la farmacología general serevisaran brevemente en el contexto específico de las DAEs en uso. Lafigura 14 muestra un resumen de las figuras 6 a 13.
  • 15. 1515PP--SlideSlide 1515American Epilepsy Society 2009MecanismosMecanismos CelularesCelulares de lade laGeneraciGeneracióónn de Crisisde Crisis EpilEpiléépticaspticasExcitación (mucho)• Corrientes iónicas entrantes de Na+ y Ca++• Neurotransmisores: glutamato, aspartatoInhibición (poco)• Corrientes iónicas entrantes de CI-, salientes de K+• Neurotransmisor: GABAII. Mecanismos de acción de las DAEsUna convulsión es la manifestación clínica de la hiperexcitabilidad de uncircuito neuronal, en el cual el balance eléctrico responsable de la actividadneuronal normal es alterado de manera patológica, i.e., la excitaciónpredomina sobre la inhibición (ver la sección de Mecanismos Básicos). Lostratamientos efectivos contra las crisis epilépticas generalmente aumentanlos procesos inhibitorios y/o disminuyen los excitatorios (Figura 15).
  • 16. 1616PP--SlideSlide 1616American Epilepsy Society 2009EpilepsiaEpilepsia -- GABAGABAEl principal neurotransmisor inhibitorio enel CNSDos tipos de receptores• GABAA– Postsináptico– Sitio de reconocimiento específico– Asociado al canal de CI-• GABAB– Reducción presináptica del influjo de calcio– Mediada por corrientes K+Debido a que el potencial de membrana intracelular es negativo, losprocesos inhibitorios hacen a la neurona eléctricamente más negativa,hiperpolarizando a la membrana, mientras que los procesos excitatorioshacen menos negativo o más positivo al potencial de membrana,despolarizando a la célula. A nivel iónico, la inhibición es típicamentemediada por las corrientes entrantes de cloro o salientes de potasio, y laexcitación por las corrientes entrantes de sodio o calcio. Las drogas puedenafectar directamente canales iónicos específicos o indirectamente influir enla síntesis, metabolismo, o en la función de los neurotransmisores o en losreceptores que controlan la apertura y cierre de los canales. Elneurotransmisor inhibitorio más importante del sistema nervioso es el ácidogamma-amino-butírico (GABA). El neurotransmisor excitatorio másimportante es el glutamato, el cual actúa a través de varios subtipos dereceptores (Figuras 16-19).
  • 17. 1717PP--SlideSlide 1717American Epilepsy Society 2009EpilepsiaEpilepsia -- GABAGABADiagrama del receptor GABAATomado de Olsen y Sapp, 1995SitioSitio parapara GABAGABASitioSitio paraparaBarbitBarbitúúricosricosSitioSitio paraparaBenzodiacepinasBenzodiacepinasSitioSitio paraparaEsteroidesEsteroidesSitioSitio paraparaPicrotoxinaPicrotoxinaEn la tabla 1 se resumen los mecanismos de acción propuestos para lasprincipales DAEs. El bloqueo de los canales de sodio dependientes devoltaje durante la descarga neuronal a velocidades rápidas parece ser elprincipal mecanismo de acción de varias DAEs, particularmente de dos tiposde drogas para el tratamiento de epilepsia de tipo parcial, fenitoína ycarbamacepina. Este mecanismo parece ser responsable de los efectosantiepilépticos de nuevas drogas tales como la lamotrigina y el topiramato.Esta acción dependiente de la frecuencia de disparo parece ser crucial,explicando así el por que las DAEs tienen efectos en estados patológicos deexcitación neuronal más que fisiológicos.El sistema GABA y el canal de cloro asociado al mismo (Figuras 16-17) esun blanco de acción de varias DAEs viejas y nuevas que son efectivas parael tratamiento de varios tipos de crisis epilépticas. Los barbitúricos y lasbenzodiacepinas actúan directamente en subunidades del complejo delreceptor GABA-canal de cloro. Los barbitúricos aumentan la duración de laapertura del canal de cloro, mientras que las benzodiacepinas incrementanla frecuencia de dichas aperturas. La tiagabina inhibe la recaptura del GABAde la sinapsis. La vigabatrina, una droga no disponible en los EstadosUnidos, eleva los niveles del GABA como consecuencia de la inhibiciónirreversible de su principal enzima catabolizadora, la GABA-transaminasa.La gabapentina, aún cuando se diseñó como un análogo lipofílico del GABA,no funciona como agonista de ese receptor y aún se desconoce sumecanismo de acción.
  • 18. 1818PP--SlideSlide 1818American Epilepsy Society 2009EpilepsiaEpilepsia -- GlutamatoGlutamatoNeurotransmisor excitatorio cerebral másimportanteDos grupos de receptores a glutamato• Ionotrópicos – transmisión sináptica rápida– NMDA, AMPA, kainato– Canales de Ca++ y Na+• Metabotrópicos – transmisión sináptica lenta– Quisqualato– Regulación de segundos mensajeros (AMPc eInositol)– Modulación de la actividad sinápticaModulación de los receptores a glutamato• Glicina, sitios a poliaminas, zinc, sitios redoxLas corrientes de calcio dentro de la neurona es otro mecanismo excitatorioimportante (Figuras 18, 20, 21). Existen diferentes tipos de canales decalcio, y los bloqueadores no selectivos a los mismos son poco eficacespara inducir efectos antiepilépticos. La etosuximida bloquea de maneraselectiva las corrientes de calcio transitorias (“tipo T”) en neuronastalámicas, las cuales inhiben los circuitos tálamocorticales responsables dela generación de los complejos espiga-onda en el EEG asociados a lascrisis epilépticas de ausencia.
  • 19. 1919PP--SlideSlide 1919American Epilepsy Society 2009EpilepsiaEpilepsia -- GlutamatoGlutamatoDiagrama de varios subtipos de receptores aglutamato y su localizaciónFrom Takumi et al, 1998La neurotransmisión excitatoria mediada por las corrientes de calcio y sodioa través de los receptores a glutamato se ha considerado un posible blancoterapéutico para nuevas DAEs, debido a que estas corrientes puedencontribuir tanto a la generación de crisis epilépticas como al daño neuronalque resulta del estatus epiléptico y de la apoplejía (Figuras 18, 19). Losantagonistas de los receptores a glutamato son efectivos contra las crisisepilépticas experimentales, pero con frecuencia causan psicosis y otrosefectos neuropsiquiátricos adversos, siendo así no recomendable su usoclínico. Sin embargo, varias drogas nuevas bien toleradas, incluyendo a lalamotrigina y el topiramato, pueden actuar indirectamente en este sistema.
  • 20. 2020PP--SlideSlide 2020American Epilepsy Society 2009DAEsDAEs:: MecanismosMecanismos MolecularesMolecularesyy CelularesCelularesBloqueadores de la activación repetida de loscanales de sodio:• Fenitoína, carbamazepina, oxcarbazepina, lamotriginaActivadores del GABA:• Fenobarbital, benzodiacepinasModuladores del glutamato:• Topiramato, lamotrigina, felbamatoBloqueadores de los canales de calcio tipo T:• Etosuximida, valproatoLas figuras 20 y 21 resumen los mecanismos de las DAEs. Encontraráalgunas preguntas en la figuras 22 y 23.
  • 21. 2121PP--SlideSlide 2121American Epilepsy Society 2009Bloqueadores de canales de calcio tipo N- y L:• Lamotrigina, Topiramato, Zonisamida, ValproatoModuladores de las corrientes tipo H:• Gabapentina, LamotriginaBloqueadores de sitios de unión:• Gabapentina, Levetiracetam, PregabalinaInhibidores de la Anhidrasa Carbónica:• Topiramato, ZonisamidaDAEsDAEs:: MecanismosMecanismos MolecularesMolecularesyy CelularesCelulares
  • 22. 2222PP--SlideSlide 2222American Epilepsy Society 2009Trivia deTrivia de EpilepsiaEpilepsiaEste medicamento contra la epilepsia sedescubrió por accidente. Se utilizó comosolvente en el estudio de una droga que sepensaba que inducía efectosanticonvulsivantes. Se encontró que tanto elgrupo con placebo como el tratado con elfármaco “activo” mostraron un mejoramientosignificativo.¿De que droga se trata?
  • 23. 2323PP--SlideSlide 2323American Epilepsy Society 2009Trivia deTrivia de EpilepsiaEpilepsiaEste medicamento contra la epilepsia se descubrió poraccidente. Se utilizó como solvente en el estudio de unadroga que se pensaba que inducía efectosanticonvulsivantes. Se encontró que tanto el grupo conplacebo como el tratado con el fármaco “activo”mostraron un mejoramiento significativo.¿De que droga se trata?Ácido Valproico
  • 24. 2424PP--SlideSlide 2424American Epilepsy Society 2009PrincipiosPrincipios dede FarmacocinFarmacocinééticaticaAbsorción: entrada de la droga al torrente sanguíneo• En general es completa para todas las DAEs– Excepción = Gabapentina con un sistema de transportede aminoácidos saturable.• El tiempo en el que se realiza varía ampliamentedependiendo de la droga, formulación y características delpaciente• Generalmente es lenta cuando hay alimento en el estómago(la Carbamazepina puede ser excepción)• Usualmente toma varias horas (es importante para interpretarlos niveles sanguíneos)III. Farmacocinética de las DAEsLa farmacocinética es la descripción cuantitativa de lo que le pasa a una droga cuando entra alorganismo, incluyendo su absorción, distribución, metabolismo y eliminación/excreción.A. AbsorciónLa absorción está determinada por la ruta de administración. La mayoría de las DAEs estándisponibles para su administración oral, aunque algunas tienen presentaciones para suadministración intravenosa, intramuscular o rectal (Figura 24).Absorción oral: La mayoría de las DAEs se absorben en su totalidad o casi completamente cuando seadministran por vía oral. Con frecuencia, la administración de DAEs con alimentos lentifica suabsorción y puede ayudar a evitar los efectos adversos secundarios al pico máximo de absorción. Elcalcio que contienen los antiácidos puede interferir con la absorción de la fenitoína. La gabapentinase absorbe por un sistema de transporte de aminoácidos saturable y no se absorbe más después deciertas dosis.Administración intramuscular: La fosfenitoína puede administrarse por vía intramuscular si no se tieneacceso a la vía intravenosa debido a la presencia de crisis epilépticas repetidas y frecuentes.Administración rectal: El diacepam (disponible como gel rectal) es efectivo para producir laterminación de crisis epilépticas repetidas y puede ser aplicado por un miembro de la familia en casa.Administración intravenosa: Esta ruta es usada en casos de emergencia. Fenitoína, fosfenitoína,fenobarbital, diacepam, lorazepam, levetiracetam y ácido valproico están disponibles enpreparaciones IV (ver la sección de Epilepsia Clínica para la discusión del estatus epiléptico y efectossecundarios asociados al uso intravenoso).B. DistribuciónPosterior a su absorción en el torrente sanguíneo, la droga se distribuye en todo el cuerpo. Susolubilidad lipídica y unión a proteínas afectan su disponibilidad en el sistema nervioso central (CNSpor sus siglas en inglés). Las drogas pueden desplazar a otras de su unión a la albúmina y proteínase inducir interacciones farmacocinéticas entre ellas. Un ejemplo es la interacción entre la fenitoína yácido valproico. Si el ácido valproico se administra a un paciente que está recibiendo fenitoína, estaúltima es desplazada de su unión con la albúmina, resultando en una alta fracción libre y comoconsecuencia en una alta toxicidad.
  • 25. 2525PP--SlideSlide 2525American Epilepsy Society 2009PrincipiosPrincipios dede FarmacocinFarmacocinééticaticaEliminación: remoción de la droga activa de lasangre por su metabolismo y excreción• Metabolismo/biotransformación - generalmente hepática;dependiente del tiempo• Excreción - principalmente renal• Metabolitos activos e inactivos• Cambios en el metabolismo a lo largo del tiempo (auto-inducción con Carbamazepina) o con politerapia (inducciónenzimática o inhibición)• Diferencias en el metabolismo por edad o enfermedadessistémicasC. MetabolismoLa mayoría de las DAEs se metaboliza en el hígado por hidroxilación o conjugación (Figuras25-32). Los metabolitos se excretan a través del riñón. Algunos de ellos son activos por símismos (carbamazepina, oxcarbazepina, primidona). La gabapentina no sufre metabolismoy es excretada como tal a través del riñón.Muchas de las DAEs son metabolizadas por el sistema enzimático P450 en el hígado.Diferentes DAEs inducen o inhiben ciertas isoenzimas de este sistema, situación que puederesultar en cambios en las propiedades farmacocinéticas de diferentes medicamentos(Tabla 2). En general, los inductores enzimáticos disminuyen las concentraciones séricasde otras drogas metabolizadas por el sistema, mientras que los inhibidores enzimáticosinducen el efecto opuesto. El ácido valproico se metaboliza por la conjugación inducida porlas uridina glucuronato (UDP)-glucuronil tranferasas (UGT) y la beta-oxidación mitocondrial.D. EliminaciónLa velocidad de eliminación de una droga generalmente se expresa como la vida mediabiológica y se define como el tiempo necesario para que sus concentraciones séricaslleguen al 50% de su nivel inicial y posterior a su absorción y distribución (Figura 25). Estodepende de cada droga y de su concentración sérica, e.g. la fenitoína tiene una vida mediamás larga cuando se presenta a niveles séricos elevados. La vida media también determinala frecuencia de dosificación requerida para que una droga se mantenga en un estadoestable en el suero. Muchas drogas o sus metabolitos se eliminan por el riñón y sudosificación debe de ajustarse en caso de un mal funcionamiento renal.
  • 26. 2626PP--SlideSlide 2626American Epilepsy Society 2009EnzimasEnzimas MetabolizadorasMetabolizadoras dede DrogasDrogas::UDPUDP-- GlucuroniltransferasaGlucuroniltransferasa (UGT)(UGT)Vías importantes para el metabolismo/inactivación de drogasGeneralmente menos descritas que la CYPVarias isoenzimas que están involucradasen el metabolismo de DAEs incluyen:• UGT1A9 (VPA)• UGT2B7 (VPA, Lorazepam)• UGT1A4 (LTG)
  • 27. 2727PP--SlideSlide 2727American Epilepsy Society 2009El Sistema de IsoenzimasEl Sistema de IsoenzimasCitocromo PCitocromo P--450450Son las enzimas más involucradas en elmetabolismo de drogasSu nomenclatura se basa en la homología de lasecuencia de aminoácidosLas enzimas tienen una especificidad desubstratos amplia y las drogas individualespueden ser substrato de varias enzimasLas principales enzimas involucradas con elmetabolismo de las DAEs involucran aCYP2C9, CYP2C19 & CYP3A4
  • 28. 2828PP--SlideSlide 2828American Epilepsy Society 2009IsoenzimasIsoenzimas MetabolizadorasMetabolizadoras dedeDrogas yDrogas y DAEsDAEs+LTG++TPM+TGB++OXC+ZNS+PB++VPA++PHT+CBZUGTCYP2C19CYP2C9CYP3A4DAE
  • 29. 2929PP--SlideSlide 2929American Epilepsy Society 2009DAEsDAEs InductorasInductoras: El: El SistemaSistemaEnzimEnzimááticotico deldel CitocromoCitocromo PP--450450Aumento de la depuración y disminución de lasconcentraciones en estado estable de otrossubstratosResultados de la síntesis de nuevas enzimas oaumento de la afinidad de la enzima a la drogaTiende a ser más lento en el inicio/fin que lasinteracciones de inhibición
  • 30. 3030PP--SlideSlide 3030American Epilepsy Society 2009Inductores de amplio espectro:• Fenobarbital - CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8/9, 3A4• Primidona - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 3A4• Fenitoína - CYP2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4• Carbamazepina - CYP1A2, 2B6, 2C8/9, 2C19, 3A4Inductores selectivos CYP3A:• Oxcarbacepina - CYP3A4 a dosis altas• Topiramato - CYP3A4 a dosis altas• Felbamato - CYP3A4Tabaco/cigarros - CYP1A2DAEsDAEs InductorasInductoras: El: El SistemaSistemaEnzimEnzimááticotico deldel CitocromoCitocromo PP--450450
  • 31. 3131PP--SlideSlide 3131American Epilepsy Society 2009DAEsDAEs InductorasInductoras:: SistemaSistemaEnzimEnzimááticotico deldel CitocromoCitocromo PP--450450Disminución de la depuración e incremento de lasconcentraciones del estado estable de otros substratosCompetencia de sitios enzimáticos hepáticosespecíficos, disminución de la producción de la enzima ode la afinidad de la enzima a la drogaInicio típicamente rápido y dependiente de laconcentración (inhibidor)Es posible predecir interacciones potenciales con baseen el conocimiento de las enzimas hepáticas específicasy las principales vías de metabolismo de las DAEs
  • 32. 3232PP--SlideSlide 3232American Epilepsy Society 2009Valproato:• UDP glucuronosiltransferasa (UGT)• ⇑ concentraciones plasmáticas de Lamotrigina, Lorazepam• CYP2C19• ⇑ concentraciones plasmáticas de Fenitoína, FenobarbitalTopiramato & oxcarbazepina: CYP2C19• ⇑ concentraciones plasmáticas de FenitoínaFelbamato: CYP2C19• ⇑ concentraciones plasmáticas de Fenitoína, FenobarbitalJugo de toronja: CYP3A4DAEsDAEs InhibidorasInhibidoras:: SistemaSistemaEnzimEnzimááticotico deldel CitocromoCitocromo PP--450450IV. Aspectos Farmacocinéticos y Farmacodinámicos Adicionales de lasDAEsA. Índice TerapéuticoLas DAEs pueden tener un margen muy estrecho dentro del cual las crisisepilépticas pueden ser controladas sin inducir efectos tóxicos. Este conceptoes denominado “índice terapéutico” (IT). El IT resulta de la relación entre ladosis necesaria para inducir el efecto anticonvulsivante en el 50% de lossujetos (dosis efectiva 50, DE50) y la dosis con la cual se producen efectostóxicos en el 50% de los sujetos (DT50) i.e., IT=DE50/DT50. El “rangoterapéutico” de las concentraciones séricas de las DAEs representa laposibilidad de proyectar el concepto experimental del IT a la clínica. Estosrangos son de generalización amplia, de uso limitado y pueden ser malinterpretados cuando se aplican a los pacientes de manera individual.Muchos pacientes toleran y requieren de concentraciones por arriba delrango terapéutico habitual, mientras que otros obtienen el control de lascrisis epilépticas o llegan a presentar efectos adversos a concentracionesbajas. La tabla 3 muestra los rangos para las DAEs comunes, así como losparámetros farmacocinéticas relevantes para su uso clínico (Figuras 32-37).
  • 33. 3333PP--SlideSlide 3333American Epilepsy Society 2009IndiceIndice TerapTerapééuticouticoI.T. = DE 5O% /DT 50%“Rango terapéutico” de concentracionesséricas de DAEs• Datos limitados• Generalización amplia• Diferencias individuales
  • 34. 3434PP--SlideSlide 3434American Epilepsy Society 2009EstadoEstado EstableEstable y Vida Mediay Vida MediaModificado de Engel, 1989Estado EstableEfectos tóxicosRango terapéuticoSin protecciónNivel MáximoNivel MínimoNivelesSéricosdelaDrogaTiempo en Vidas-Medias
  • 35. 3535PP--SlideSlide 3535American Epilepsy Society 2009ConcentracionesConcentraciones SSééricasricas dede DAEsDAEsLas concentraciones séricas son útiles para laoptimización de la terapia con DAEs,evaluando la combinación, o probando lasinteracciones entre drogas.Se deben usar para monitorear lasinteracciones farmacodinámicas yfarmacocinéticas.Las concentraciones séricas deben dedocumentarse aún cuando un paciente estábien controlado.
  • 36. 3636PP--SlideSlide 3636American Epilepsy Society 2009Las concentraciones séricas son útiles cuandose documenta que la terapia con DAEs espositivo o negativa.Con frecuencia los pacientes definen su “rangoterapéutico” para DAEs de manera individual .Para las nuevas DAEs aún no existen “rangosterapéuticos” bien definidos.ConcentracionesConcentraciones ssééricasricas dede DAEsDAEs
  • 37. 3737PP--SlideSlide 3737American Epilepsy Society 2009RangosRangos PotencialesPotenciales parapara laslasConcentracionesConcentraciones SSééricasricas dede DAEsDAEsDAE Concentración Sérica(µg/ml)Carbamazepina 4 - 12Etosuximida 40 - 100Fenobarbital 20 - 40Fenitoína 5 - 25(10 - 20mg/L)Ac. Valproico 50 - 100Primidona 5 - 12
  • 38. 3838PP--SlideSlide 3838American Epilepsy Society 2009DAEs Concentraciones Séricas(µg/ml)Gabapentina 4 -16Lamotrigina 2 - 20Levetiracetam 20 - 60Oxcarbazepina 5 - 50 (MHD)Pregabalina 5 - 10Tiagabina 5 - 70Topiramato 2 - 25Zonisamida 10 - 40Felbamato 40 - 100RangosRangos PotencialesPotenciales parapara laslasConcentracionesConcentraciones SSééricasricas dede DAEsDAEs
  • 39. 3939PP--SlideSlide 3939American Epilepsy Society 2009No Dosis de Carga; 1000-2500 mg/día en 1-3 dosis divididasAdministrar durante 60 min (<= 20 mg/min); infusión rápida 5-10 min a1.5-3 mg/kg/minAc. Valproico(Depacon®)Dosis de carga: 10-15 mg/kg; hasta 25 mg/kg se ha utilizado en laclínica.Dosis de mantenimiento: 300 mg/día o 5-6 mg/kg/día en 3 dosisdivididas. La vía IM no se recomienda; Diluir en SN o RL, NOCOMBINAR CON DEXTROSA, no refrigerar, usar en las primeras 4 hrs.Usar en línea con filtros de 0.22-5 micronVelocidad de infusión: No debe exceder 50 mg/min; en ancianos ydebilitados no debe exceder 20 mg/minFenitoína(Dilantin®)>16 y/o. No dosis de carga. 1000 mg/day (500 mg dos veces al día). Ladosis puede incrementarse 1000 mg/día cada 2 semanas hasta unadosis máxima de 3000 mg/díaVelocidad: Diluir en 100ml de sol. salina normal (SN), ringer de lactatos(RL) o dextrosa 5% y se infunde durante 15 minutosLevetiracetam(Keppra®)Estatus epilepticus: Dosis de carga: 15-20 mg PE/kg IVDosis de carga no emergente: 10-20 mg PE/kg IV or IM; MD: 4-6 mgPE/kg/day IV or IMVelocidad de Infusión: No debe exceder 150 mg PE/minuteFosfenitoína(Cerebyx®)Dosis/Velocidad de InfusiónDAEPosologPosologííaa yy AdministraciAdministracióónn dedeDAEsDAEs InyectablesInyectablesLa figura 39 muestra los procedimientos para la administración de DAEsinyectables.
  • 40. 4040Las figuras 40-41 son un resumen de la farmacocinética de DAEstradicionales y nuevas.PP--SlideSlide 4040American Epilepsy Society 2009FarmacocinFarmacocinééticatica ComparadaComparada dedeDAEsDAEs TradicionalesTradicionalesSi6-18100% H75-95**100VPASi12-60100%H**9095PHTSi72-12475% H50100PBSi6-15100%H*75-8580CBZCausainteracción?t ½(hrs)CIUnión %F %Droga* autoinducción** no-linearProblemas:Poca solubilidad en el aguaUnión protéica importanteMetabolismo oxidativo extensoMúltiple interacción droga-droga
  • 41. 4141PP--SlideSlide 4141American Epilepsy Society 2009Yes/No5-11100% hepatic40%100%OXC/MHDNo50-8050-70% hepatic40-60%80-100%ZNSYes/No20-3030-55% renal15%≥80%TPMNo5-13100% hepatic96%~100%TGBNo4-866% renal<10%~100%LEVNo18-30100% hepatic55%100%LTGNo5-9100% renal0%≤ 60%GBPCausaInteracciones?T ½(hrs)EliminaciónUniónAbsorciónDrogaFarmacocinFarmacocinééticatica dedeDAEsDAEs NuevasNuevasVentajas potenciales:Aumenta la solubilidad en agua….biodisponibilidad predeciblePoca unión protéica….no produce hipoalbuminemiaPoca confianza en el metabolismo CYP…poca varaibilidad en el tiempo
  • 42. 4242PP--SlideSlide 4242American Epilepsy Society 2009InteraccionesInteracciones FarmacodinFarmacodináámicasmicasEfectos deseables e indeseables enórganos blanco• Eficacia – control de las convulsiones• Toxicidad – efectos adversos(mareos, ataxia, náusea, etc.)B. Interacciones FarmacodinámicasLa interacción de drogas basada en la farmacocinética, o “lo que elorganismo le hace a la droga”, debe distinguirse de aquella basada en lafármacodinámica, o “que le hace la droga al organismo”. Los efectosfarmacodinámicos incluyen a los efectos deseables e indeseables queinducen las drogas en el cerebro y otros órganos. La gabapentina, porejemplo, no tiene interacciones farmacocinéticas importantes con otrasDAEs. Debido a que la gabapentina y otras drogas pueden causar sedacióny mareos es posible que se ocurran interacciones farmacodinámicas.Idealmente, la combinación de drogas debe de producir efectos terapéuticosde adición o sinergismo (supra-aditivos) y toxicidad subaditiva. Lacombinación de drogas con diferentes mecanismos de acción puede ayudara alcanzar dicho propósito (Figura 42).
  • 43. 4343PP--SlideSlide 4343American Epilepsy Society 2009FactoresFactores FarmacocinFarmacocinééticosticos enenPacientesPacientes AncianosAncianosAbsorción – pocos cambiosDistribución• Disminución en la masa corporal importante para las drogasaltamente liposolubles• Decremento de la albúmina induciendo un aumento de lafracción libreMetabolismo – disminución del contenido enzimáticohepático y flujo sanguíneoExcreción – decremento de la depuración renalC. Factores del Paciente que Influyen en los Efectos de las DrogasLa edad y las condiciones sistémicas pueden influir en los parámetrosfarmacocinéticos y farmacodinámicos. La eliminación de varias drogas eslenta en los sujetos viejos, principalmente debido a una reducción del flujosanguíneo hepático y renal, situación que alarga la vida media de las drogaspor encima de los valores obtenidos en sujetos adultos jóvenes. Además,los niveles de albúmina caen con la edad; éstos incrementa la fracción librede las drogas que normalmente se unen con alta afinidad a proteínas,aumentando de esta manera el riesgo de presentar efectos tóxicos,especialmente para las drogas con una unión importante a proteínas. Esimportante mencionar que los sujetos viejos con frecuencia son mássensibles a los efectos inducidos por la fracción libre de las drogas. En ellosy a diferencia de los sujetos jóvenes, el tratamiento con DAEs debeniniciarse a dosis bajas e incrementarse de manera progresiva (Figura 43).
  • 44. 4444PP--SlideSlide 4444American Epilepsy Society 2009FactoresFactores FarmacocinFarmacocinééticosticos enenPediatrPediatrííaaNeonatos – con frecuencia requieren dosisbajas por kg• Baja unión a proteínas• Baja velocidad metabólicaNiños – dosis altas y más frecuentes• Metabolismo más rápidoEl metabolismo y la distribución de las drogas en niños pueden diferirsignificativamente de los adultos. Aparte del periodo neonatal, cuando launión a proteínas y la velocidad del metabolismo de la droga son lentas, losniños generalmente presentan una eliminación más rápida y vidas mediasséricas cortas en relación a los adultos. Algunos niños requieren casi deldoble de dosis en mg/kg que los adultos, particularmente si se utiliza lacombinación de terapia con inductores enzimáticos. Además, debido a lasvidas medias cortas que se observan en la edad pediátrica, muchas de lasDAEs requieren de ser administradas al menos 3 veces al día en niños de 1a 10 años de edad (Figura 44). Independientemente de la frecuencia deadministración de la droga, es posible observar marcados decrementosentre pico y pico de concentraciones elevadas, principalmente en niñosjóvenes, debido a la rápida velocidad de eliminación. Las presentacionesorales sólidas evitan este problema induciendo una fase de absorción máslarga que reduce el pico e incrementa las concentraciones. Las tabletashechas polvo son más adecuadas que los líquidos en niños jóvenes porrazones similares. Los tiempos rápidos de tránsito gastrointestinal en niñospueden, sin embargo, impedir la absorción (Figura 44)
  • 45. 4545PP--SlideSlide 4545American Epilepsy Society 2009FarmacocinFarmacocinééticatica en elen elEmbarazoEmbarazoAumento en el volumen de distribuciónBaja albúmina séricaMetabolismo rápidoDosis altas, pero probablemente menores que lasprevistas para el nivel total (medida del nivel libre)Considerar dosis más frecuentesRápido regreso a las condiciones pre-embarazo (2semanas aproximadamente) después del partoEl embarazo aumenta el volumen de distribución y la velocidad delmetabolismo de la droga, y disminuir la unión a proteínas. Para la mayoríade las DAEs, la dosis óptima aumenta conforme el embarazo progresa; estoes particularmente cierto para la lamotrigina, la cual con frecuencia requierede al menos el doble de la dosis para mantener las concentraciones séricasadecuadas. Las concentraciones totales y libres de la droga son parámetrosadecuados para ajustar las dosis durante el embarazo (ver la Sección deEpilepsia Clínica) (Figura 45).
  • 46. 4646PP--SlideSlide 4646American Epilepsy Society 2009CambiosCambios MetabMetabóólicoslicos dede laslasDAEsDAEsEnfermedades Febriles• ↑ velocidad metabólica y ↓ concentraciones séricas• ↑ proteínas séricas que pueden unirse a DAEs ↓ niveleslibres de DAEs a nivel séricoEnfermedades Hepáticas Severas• Altera metabolismo ↑ niveles séricos de DAEs• ↓ proteínas séricas y ↑ niveles libres de DAEs a nivelsérico• Con frecuencia es difícil predecir los niveles séricos enesta situaciónLa fiebre puede aumentar la velocidad del metabolismo, resultando en unaeliminación más rápida y bajas concentraciones séricas de las drogas. Lasenfermedades febriles pueden también elevar las proteínas séricas que seunen a las DAEs, induciendo un decremento en sus niveles libres (Figura46). Varias enfermedades hepáticas alteran el metabolismo, incrementandolos niveles séricos y los riesgos de toxicidad de muchas drogas. Sinembargo, interacciones complejas entre el flujo sanguíneo hepático,excreción biliar y función hepatocelular hacen que el efecto neto de lasenfermedades hepáticas en las drogas sea de difícil predicción.
  • 47. 4747PP--SlideSlide 4747American Epilepsy Society 2009CambiosCambios MetabMetabóólicoslicos dede DAEsDAEsEnfermedades Renales• ↓ la eliminación de algunas DAEs• Gabapentina, Pregabalina, LevetiracetamEnfermedades Renales Crónicas• ↑ pérdida proteica y ↑ fracción libre de DAEs con altaunión a proteínas• Puede ser útil administrar dosis menores y másfrecuentes para ↓ efectos adversos• Fenitoína, Ac. valproico, TiagabinaLas enfermedades renales reducen la eliminación de algunas drogas comola gabapentina. En enfermedades renales crónicas en las que hay pérdidaprotéica, es frecuente encontrar un incremento en la fracción libre de lasDAEs que normalmente está unida a proteínas resultando en un aumentode su eliminación y en un decremento de la concentración total sérica de ladroga. En este caso, es necesario administrar dosis más frecuentemente.Los efectos de la diálisis dependen de las DAEs. Algunas drogas, como elfenobarbital, son removidas adecuadamente. Las concentraciones séricaspueden evaluarse antes y después de la diálisis, y así administrar dosisadecuadas (Figuras 47-48).
  • 48. 4848PP--SlideSlide 4848American Epilepsy Society 2009EfectosEfectos dede DiDiáálisislisisConcentraciones séricas pre/post diálisispueden ser benéficas en esta población depacientesLa dosificación en bolo de DAEs en algunasocasiones puede ser recomendada en estasituación
  • 49. 4949PP--SlideSlide 4949American Epilepsy Society 2009EnzimasEnzimas HepHepááticasticas ee InteraccionesInteraccionesEspecEspecííficasficas dede DAEsDAEsFenitoína: CYP2C9/CYP2C19• Inhibidores: valproato, ticlopidina, fluoxetina, topiramato,fluconazoleCarbamacepina: CYP3A4/CYP2C8/CYP1A2• Inhibidores: ketoconazol, fluconazol, eritromicina, diltiazemLamotrigina: UGT 1A4• Inhibidor: valproatoNota importante relacionada con anticonceptivosorales (OCPs):• La eficacia de OCP disminuye por inductores, incluyendo:fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina; y dosisaltas de topiramato y oxcarbazepina• OCPs y embarazo disminuye significativamente los nivelesséricos de lamotrigina.Las figuras 49-52 muestran interacciones entre las DAEs.
  • 50. 5050PP--SlideSlide 5050American Epilepsy Society 2009InteraccionesInteracciones dede DrogasDrogas conconIsoenzimasIsoenzimas EspecEspecííficasficasCategoría CYP3A4 CYP2C9 CYP2C19 UGTInhibidorEritromicinaClaritromicinaDiltiazemFluconazolItraconazolKetoconazolCimetidinaPropoxifenoJugo de toronjaVPAFluconazolMetronidazolSertralinaParoxetinaTrimetoprim/sulfaTiclopidineFelbamatoOXC/MHDOmeprazolVPAInductorCBZPHTPBFelbamatoRifampinOXC/MHDCBZPHTPBRifampinCBZPHTPBRifampinCBZPHTPBOXC/MHDLTG (?)
  • 51. 5151PP--SlideSlide 5151American Epilepsy Society 2009DAEsDAEs ee InteracciInteraccióónn dede DrogasDrogasAunque varias DAEs pueden causar interaccionesfarmacocinéticas, algunos agentes parecen ser pocoproblemáticos.DAEs que parecen no ser inductores o inhibidoresdel sistema CYP incluyen a:GabapentinaLamotriginaPregabalinaTiagabinaLevetiracetamZonisamida
  • 52. 5252PP--SlideSlide 5252American Epilepsy Society 2009InteraccionesInteracciones FarmacocinFarmacocinééticasticas::PosiblesPosibles EscenariosEscenarios ClClíínicosnicosLas interacciones de las drogas puedenocurrir cuando existe:• Adición de un nuevo medicamento en presencia deun inductor/inhibidor.• Adición de un inductor/inhibidor a un tratamientomédico existente.• Retiro de un inductor/inhibidor de un tratamientomédico crónico.
  • 53. 5353PP--SlideSlide 5353American Epilepsy Society 2009EfectosEfectos AdversosAdversosAgudos y dependientes de la dosis: reversiblesIdiosincrIdiosincrááticosticos• Poco comunes - raros• Potencialmente serios o de consecuencias de por vidaCrCróónicosnicos: reversibles y de gravedad variableV. Efectos AdversosComo se mencionó previamente, muchas de las DAEs tienen una ventanaterapéutica muy estrecha—un rango muy pequeño entre lasconcentraciones séricas con las que se previene la aparición de crisisepilépticas sin producir efectos tóxicos o secundarios. Este concepto aplicainicialmente para los efectos secundarios a corto plazo, reversibles ydependientes de la dosis. Sin embargo, los riegos a presentar efectosidiosincráticos tales como reacciones alérgicas y daños a órganos debentambién de ser considerados. Los efectos idiosincráticos serios son rarospero pueden ser una amenaza durante toda la vida. Estos generalmenteocurren varias semanas o meses después del inicio del tratamiento,generalmente no dependen de la dosis administrada (excepto en el caso dereacciones cutáneas asociadas a la lamotrigina), y son impredecibles(Figuras 53-57).
  • 54. 5454PP--SlideSlide 5454American Epilepsy Society 20091.1. EfectosEfectos AdversosAdversos AgudosAgudos yyDependientesDependientes dede laslas DosisDosis dede laslas DAEsDAEsNeurolNeurolóógicos/psiquigicos/psiquiáátricostricos: más comunes• Sedación, fatiga− Todas las DAEs, y poco frecuentes con LTG y FBM− Más pronunciadas con las DAEs tradicionales• Inestabilidad, incoordinación, vértigo− Principalmente las DAEs tradicionales− Puede ser signo de toxicidad con varias DAEs• Tremor – Acido valproico
  • 55. 5555PP--SlideSlide 5555American Epilepsy Society 2009• Parestesia (Topiramato, Zonisamida)• Diplopía, visión borrosa, distorsión visual(Carbamazepina, Lamotrigina)• Actividad mental/motora lenta o daño (Topiramato adosis altas)• Cambios conductuales o del temperamento(Levetiracetam)• Cambios en el líbido o función sexual (Carbamazepina,Fenitoína, Fenobarbital)2.2. EfectosEfectos AdversosAdversos AgudosAgudos yyDependientesDependientes dede laslas DosisDosis dede laslas DAEsDAEs
  • 56. 5656PP--SlideSlide 5656American Epilepsy Society 2009GastrointestinalGastrointestinal (náusea, ardor de pecho)Cambios bajos a moderados en pruebas delaboratorio• Hiponatremia: Carbamazepina, Oxcarbazepina• Aumento en ALT o AST• Leucopenia• Trombocitopenia3.3. EfectosEfectos AdversosAdversos AgudosAgudos yyDependientesDependientes dede laslas DosisDosis dede laslas DAEsDAEs
  • 57. 5757PP--SlideSlide 5757American Epilepsy Society 2009Aumento de peso/cambios en el apetito/cambios en el apetito• Ac. Valproico• Gabapentina• PregabalinaPPéérdida de pesordida de peso• Topiramato• Zonisamida• Felbamato4.4. EfectosEfectos AdversosAdversos AgudosAgudos yyDependientesDependientes dede laslas DosisDosis dede laslas DAEsDAEs
  • 58. 5858PP--SlideSlide 5858American Epilepsy Society 2009EfectosEfectos IdiosincrIdiosincrááticosticosAdversosAdversos dede laslas DAEsDAEsRash, exfoliaciRash, exfoliacióónnSíndrome StevensStevens--JohnsonJohnson• Más frecuente con Lamotrigina en pacientes recibiendo valproato y/odosificados inadecuadamente.Signos potenciales del sSignos potenciales del sííndrome Stevensndrome Stevens--JohnsonJohnson• Daño hepático• Síntomas tempranos: dolor abdominal, vómito, ictericia• El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda para ladetección temprana• Educación del paciente• Fiebre y membrana mucosaEl monitoreo intermitente o frecuentes de parámetros específicos bioquímicos (e.g., funciónhepática tales como ALT, AST) o hematológicos (e.g., CBC) con pruebas de laboratoriopuede no ser suficiente para detectar cambios a tiempo que puedan modificar el pronóstico.Además, con el monitoreo frecuente se pueden detectar cambios o anormalidades queclínicamente no son significativos (e.g., alteraciones transitorias en pruebas de funciónhepática asociadas con el tratamiento con valproato o reducciones transitorias comunes enla cuenta leucocitaria relacionada con la administración de carbamazepina). La educaciónde pacientes o de personas al cuidado de los mismos para reportar rápidamente lossíntomas relevantes de probables efectos idiosincráticos, acompañada de un adecuadoseguimiento con pruebas de laboratorio, se considera esencial para la detección oportunade alteraciones.Varias reacciones idiosincráticas resultan de la susceptibilidad genética inherente a unadroga o metabolito en particular. Los órganos blanco más comúnmente involucrados eneste tipo de reacciones son la piel, el hígado, la médula ósea, y ocasionalmente elpáncreas. Las reacciones cutáneas son comunes, mediadas por el sistema inmunológico,generalmente de poca relevancia e irreversibles. Sin embargo, éstas pueden progresar alsíndrome de Stevens-Johnson. Las reacciones tóxicas orgánicas más graves ocurren enmenos de 1 por cada 10,000-100,000 pacientes tratados. La anemia aplástica asociada alfelbamato aparece con mayor frecuencia (aproximadamente 1:5,000). Para algunas DAEs,la presencia de factores de riesgo predisponentes puede elevar la probabilidad de presentarreacciones idiosincráticas serias. La hepatotoxicidad asociada al valproato es más frecuenteen niños muy pequeños que reciben varias DAEs; las reacciones cutáneas inducidas por lalamotrigina son más comunes en pacientes que reciben tratamiento con valproato y/oaquellos tratados de manera agresiva con dosis tituladas de lamotrigina (Figuras 58-60).
  • 59. 5959PP--SlideSlide 5959American Epilepsy Society 2009SSííndromendrome de Stevensde Stevens--JohnsonJohnsonhttp://missinglink.ucsf.edu/lm/DermatologyGlossary/img/Dermatology%20Glossary/Glossary%20Clinical%20Images/Stevens_Johnson-28.jpg
  • 60. 6060PP--SlideSlide 6060American Epilepsy Society 2009EfectosEfectos AdversosAdversosIdiosincrIdiosincrááticosticos dede DAEsDAEsDaño hematolhematolóógicogico• Aplasia de la médula ósea, agranulocitosis• Síntomas tempranos: sangrado anormal, inicio agudo defiebre, síntomas de anemia• El monitoreo de laboratorio probablemente no ayuda ala detección temprana• Anemia aplástica por Felbamato en approx. 1:5,000 depacientes tratados• Educación del paciente
  • 61. 6161PP--SlideSlide 6161American Epilepsy Society 2009EfectosEfectos AdversosAdversos a Largoa LargoPlazoPlazo dede laslas DAEsDAEsEfectos Endocrinos/MetabEndocrinos/Metabóólicoslicos• Osteomalacia, osteoporosis• Carbamazepina• Fenobarbital• Fenitoína• Oxcarbazepina• Valproato• Folato (anemia, teratogénesis)• Fenobarbital• Fenitoína• Carbamazepina• Valproato• Metabolismo o crecimiento del tejido conectivoalterado (alteraciones faciales, hirsutismo,hiperplasia gingival o contracturas)• Fenitoína• FenobarbitalNeurolNeurolóógicosgicos• Neuropatía• Síndrome Cerebelar -fenitoínaAlteraciones SexualesSexuales-- 3030--60%60%• Fentoína• Carbamazepina• Fenobarbital• PrimidonaEl tercer tipo de efecto adverso inducido por una droga es la toxicidadacumulada, la cual ocurre a lo largo de los años de tratamiento. Debido aque muchas de las DAEs diferentes al fenobarbital y fenitoína han estado enuso menos de 25 años, las evidencias que indican dichos efectos adversosaún son limitadas. La tabla 4 muestra la lista de los efectos más comunesasociados a la dosis, los idiosincráticos y los tóxicos acumulados (Figuras61-66).
  • 62. 6262PP--SlideSlide 6262American Epilepsy Society 2009HiperplasiaHiperplasia GingivalGingival InducidaInducidaporpor FenitoFenitoíínanaNew Eng J Med. 2000:342:325.17 yo boy with h/o generalized tonic clonic seizures for 4 years on phenytoin300mg/day for 2 years WITHOUT SUPERVISION.Found to have severe gingival hyperplasia and cerebellar ataxia.
  • 63. 6363PP--SlideSlide 6363American Epilepsy Society 2009DespuDespuééss dede RetirarRetirar FenitoFenitoíínanaNew Eng J Med. 2000:342:325.
  • 64. 6464PP--SlideSlide 6464American Epilepsy Society 2009HuesoHueso TrabecularTrabecularhttp://www.merck.comOsteoporosisAvanzada
  • 65. 6565PP--SlideSlide 6565American Epilepsy Society 2009SSííndromendrome dede HipersensibilidadHipersensibilidadaa laslas DAEsDAEsCaracterizada por rash, involucramientosistémicoIntermediarios del óxido de areno – anillosaromáticosBaja de hidrolasa epóxidaReactividad cruzada• Fenitoína• Carbamazepina• Fenobarbital• OxcarbazepinaReactividad cruzada relativa - Lamotrigina
  • 66. 6666PP--SlideSlide 6666American Epilepsy Society 2009HipersensibilidadHipersensibilidad aa DAEsDAEs
  • 67. 6767PP--SlideSlide 6767American Epilepsy Society 2009Trivia deTrivia de EpilepsiaEpilepsiaEste personaje famoso con epilepsia llegó a serel Papa de 1846 a 1879.¿De quien se trata?Las figuras 67-68 presentan preguntas relacionadas con el conocimiento dela epilepsia.
  • 68. 6868PP--SlideSlide 6868American Epilepsy Society 2009Trivia deTrivia de EpilepsiaEpilepsiaEste personaje famoso con epilepsia llegó a serel Papa de 1846 a 1879.¿De quien se trata?Papa Pio IX
  • 69. 6969PP--SlideSlide 6969American Epilepsy Society 2009ResidenteResidente FarmacFarmacóólogologoEstudioEstudio dede CasoCasoAmerican Epilepsy SocietyMedical Education ProgramEn las figuras 69-74 se presentan casos de estudio.
  • 70. 7070PP--SlideSlide 7070American Epilepsy Society 2009CasoCaso #1#1 -- PediPediáátricotricoTomás es un niño de 4 años de edad conhistoria de crisis epilépticas intratables yretraso del desarrollo desde el nacimiento.El ha sido tratado con varias drogasanticonvulsivantes (i.e., Carbamazepina,Valproato, Etosuximida, Fenitoína yFenobarbital) sin cambios benéficossignificativos.Tomás es un niño de 4 años de edad con una historia de epilepsia intratabley un retraso del desarrollo desde el nacimiento. El ha recibido variostratamientos antiepilépticos (i.e., carbamacepina, ácido valproico,etosuximida, fenitoína y fenobarbital) sin presentar mejora (Figura 70).
  • 71. 7171PP--SlideSlide 7171American Epilepsy Society 2009CasoCaso #1#1 –– PediPediáátricotrico ConCon’’ttLas crisis de Tomás son de tipo tónico yausencias atípicas y se le ha diagnosticado conun tipo de epilepsia de la infancia conocidacomo síndrome de Lennox-Gastaut.Las crisis epilépticas de Tomás se caracterizan por ser convulsiones tónicasy crisis de ausencia atípicas y se le diagnosticó con un tipo de crisisepilépticas de la infancia conocidas por Síndrome Lennox-Gastaut (Figura71).
  • 72. 7272PP--SlideSlide 7272American Epilepsy Society 2009CasoCaso #1#1 –– PediPediáátricotrico ConCon’’tt1. Describir brevemente las característicasasociadas al síndrome Lennox-Gastaut.2. ¿Que anticonvulsivantes están aprobados porla FDA para el tratamiento del síndrome deLennox-Gastaut?1. Brevemente se describen las características asociadas al Síndrome Lennox-Gastaut(Figura 72). El síndrome Lennox Gastaut se refiere a una encefalopatía devastadora cuyoinicio se ubica en la infancia temprana (generalmente entre las edades de 1 a 7 años deedad) y con frecuencia persisten en la etapa adulta. Se caracteriza por presentar diferentestipos de crisis epilépticas incluyendo a las de tipo tónico, atónico, crisis atípicas (i.e., miradafija y disminución de las respuestas al medio ambiente), y crisis mioclónicas (pocofrecuentes) y se estima que ocurre con una prevalencia entre el 1 al 2% de todos lospacientes con epilepsia. El patrón del EEG se caracteriza por ser lento para la edadasociado a un patrón difuso de espiga-onda de 1.5 – 2.5 Hz. La etiología del síndrome deLennox-Gastaut es variable. Se estima que del 9 al 30% de los pacientes hay antecedentesde haber presentado espasmos infantiles. Otras causas se asocian a displasias corticalesprenatales y algunas causas genéticas de esclerosis tuberosa. Las causas perinatales ypostnatales incluyen hipoxia, lesiones al momento del nacimiento, meningitis y encefalitis.La incidencia del síndrome de Lennox-Gastaut es mayor en niños que en niñas. Las crisisepilépticas responden poco al tratamiento antconvulsivante estándar, y con el tiempo losniños presentan evidencias de deterioro cognitivo.2. ¿Cuáles son las drogas anticonvulsivantes aprobadas por la FDA para el tratamiento delSíndrome de Lennox-Gastaut?Las cuatro DAEs aprobadas por la FDA para el tratamiento del Síndrome Lennox Gastautson el felbamato, lamotrigina, topiramato y ácido valproico. También se refiere que elclonacepam, zonisamida y la dieta cetogénica pueden ser útiles.
  • 73. 7373PP--SlideSlide 7373American Epilepsy Society 2009CasoCaso #1#1 –– PediPediáátricotrico ConCon’’tt3. Tomás está siendo tratado con Etosuximida250 mg y Ac. valproic acid 250 mg, dos vecesal día cada uno. El neurólogo desea adicionarotro anticonvulsivante al tratamiento actual deTomás y pregunta de tus recomendaciones.(Hint: Evaluar los anticonvulsantes comunescon base en los beneficios clínicos positivos enterapia de combinación y un perfil de efectosadversos).3. Tomás está siendo tratado con etosuximida 250 mg y ácido valproico 250mg, ambos dos veces al día. El neurólogo desea adicionar otra DAE en elactual régimen de Tomás y pregunta de tus recomendaciones al respecto.(Hint: Evaluar el tratamiento anticonvulsivante actual con base en losbeneficios clínicos en terapia de combinación y el perfil de efectos adversos)(Figura 73). Se pide que se evalúe la eficacia clínica y el perfil de los efectosadversos de la lamotrigina, felbamato y topiramato. Con base en los perfilesde los efectos adversos, tanto el topiramato como la lamotrigina tienenperfiles favorables en comparación con el felbamato (i.e., anemia aplástica yfalla hepática). Sin embargo, Pisani et al. demostraron la existencia de unefecto sinérgico cuando el ácido valproico y la lamotrigina se combinan adiferencia de cuando se aplican de manera independiente. Epilepsia 1999Agosto;40(8):1141-6.
  • 74. 7474PP--SlideSlide 7474American Epilepsy Society 2009CasoCaso #1#1 –– PediPediáátricotrico ConCon’’tt4. Con base en tus recomendaciones anteriores,¿que temas en la educación del pacientedeseas enfatizar?4. Con base en la recomendación anterior, ¿que puntos son necesariosenfatizar en la educación del paciente? (Figura 74). Se incluyó el efectoadverso más frecuente observado con el tratamiento con lamotrigina: 5% delos pacientes presentan mareo, ataxia, somnolencia, cefaleas, diplopía,visión borrosa, náusea, vómito, e irritación cutánea. El mareo, diplopía,visión borrosa, ataxia, nausea, y vómito se asocian a dosis escalonadasespecialmente en pacientes que al mismo tiempo están tomandocarbamacepina. La lamotrigina se relaciona con una alta incidencia dereacciones cutáneas requiriendo hospitalización y retirar el tratamiento. Laincidencia de las reacciones cutáneas, las cuales se han asociado alSíndrome de Steven Johnson, es de aproximadamente el 1% (1/100) de lospacientes pediátricos (de menos de 16 años de edad) y del 0.3% (3/1000)en adultos. La incidencia de las reacciones cutáneas es mayor en lospacientes que reciben ácido valproico de manera concomitante. Si la dosisinicialmente es baja y se incrementa de manera progresiva, el riesgo depresentar reacciones cutáneas es mínimo. Los padres deben de serinstruidos para detectar reacciones cutáneas rojas principalmente en eltronco así como en las mucosas de los ojos, nariz y boca. Si ésta ocurre, lospadres deberán informar al neurólogo y/o tomar medidas para unaevaluación médica inmediata. lamictal (lamotrigine) Revisar las técnicas deprimeros auxilios asociados a crisis epilépticas, precauciones así como laadministración de medicación, medidas de cumplimiento y dealmacenamiento.