Ensayo clínico
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  • Que pensariais de 1Tratmiento nuevo para bajar la aparición de infarto en hipertensos > 140/95 pe. ( a los 3 años ) que disminuyera en 40%? Efectos indeseables: afecta función renal (IR en 1 de cada 25) O Pe. Tto profiláctico en RVU para evitar infecc (indeseables =) Que pensais del estudio? >Hay que ver durante durante cuanto tiempo… 3 años ≠ 3 meses > Nº de pacientes pequeño (p=0.7) si todo x 10 => p=0.03 Se aprecia cuan engañoso puede resultar la RRR (también muy patente con riesgos muy pequeños) Riesgos Absolutos: restar los riesgos: RRA Riesgo Relat: si sin hacer nada 5% riesgo es el total (100%) con el ttº pasamos a 3%; 5 ------ 100 3 ------ X => 60% o sea bajaríamos un 40% el Riesgo NNT si se salva de infarto a 2 de cada 100 tratados; ...para salvar a 1 2 ------ 100 1 ------ X => NNT= 50
  • Que pensariais de 1Tratmiento nuevo para bajar la aparición de infarto en hipertensos > 140/95 pe. ( a los 3 años ) que disminuyera en 40%? Efectos indeseables: afecta función renal (IR en 1 de cada 25) O Pe. Tto profiláctico en RVU para evitar infecc (indeseables =) Que pensais del estudio? >Hay que ver durante durante cuanto tiempo… 3 años ≠ 3 meses > Nº de pacientes pequeño (p=0.7) si todo x 10 => p=0.03 Se aprecia cuan engañoso puede resultar la RRR (también muy patente con riesgos muy pequeños) Riesgos Absolutos: restar los riesgos: RRA Riesgo Relat: si sin hacer nada 5% riesgo es el total (100%) con el ttº pasamos a 3%; 5 ------ 100 3 ------ X => 60% o sea bajaríamos un 40% el Riesgo NNT si se salva de infarto a 2 de cada 100 tratados; ...para salvar a 1 2 ------ 100 1 ------ X => NNT= 50
  • ERROR ALFA : Decir que SI shay diferencia ...cuando NO LA HAY -Valor de p ERROR BETA: Decir que NO hay diferencia … cuando SI LA HAY
  • 1. EL ERROR ALEATORIO Y LA PRECISIÓN ESTADÍSTICA Cuando realizamos una investigación raramente trabajamos con poblaciones completas. Habitualmente lo que hacemos es que partiendo de observaciones realizadas en un grupo reducido de personas (la muestra) generalizamos o extrapolamos nuestros resultados a colectivos mas amplios. El hecho de trabajar con muestras puede introducir en nuestras observaciones errores producidos por el azar , a los que se denominan errores aleatorios. Estos errores no se producirían si trabajáramos con poblaciones completas. El error aleatorio se define como la diferencia entre la estimación obtenida en el estudio y el parámetro que se pretende estudiar, debida al azar. Se atribuye a la variabilidad inherente al muestreo, a la medición y a la variabilidad propia de las variables. La precisión es el grado de acercamiento entre la estimación obtenida y el parámetro que se pretende estimar. Se define como el grado de ausencia de error aleatorio. La técnica mas simple y mejor conocida para reducir la influencia de este error consiste en aumentar el tamaño de la muestra. De esta forma se eleva la precisión de la medición. La precisión puede medirse mediante pruebas de significación estadística. 2. LOS ERRORES SISTEMÁTICOS (SESGOS) Y LA VALIDEZ Se define como error sistemático o sesgo cualquier hecho (estructura del estudio, selección y valoración de los sujetos de estudio, método de recogida de datos, análisis de los mismos) que hace que los resultados de un estudio se desvíen o aparten de la realidad. Es la diferencia entre la estimación del efecto obtenida en el estudio y el parámetro que se pretende estimar. Existe una clasificación de los sesgos en tres grandes grupos: a) De selección de los sujetos de estudio. b) De información relacionados con la forma de obtener los datos. c) Factores de confusión. Se trata de factores de riesgo para la enfermedad que a su vez se asocian con la exposición, de forma que el efecto de la exposición sobre la enfermedad aparece mezclado con los efectos del factor sobre ambas. Hay auténticos catálogos de sesgos que el lector interesado podrá repasar en la bibliografía recomendada. El aumentar el tamaño de la muestra no ejerce ningún efecto sobre el error sistemático. La única forma de mejorar la exactitud de la estimación (el grado de aproximación al valor real) es diseñar el estudio de forma que se reduzca la magnitud de los distintos sesgos o bien que se obtenga información acerca de ellos para que puedan ser controlados. La validez es el grado de concordancia entre los resultados obtenidos en el estudio y el parámetro que se pretende estudiar. Se define también como el grado de ausencia de error sistemático. La caracterización y valoración de su importancia es compleja y no consiste en la simple aplicación de una prueba estadística.
  • Cuando un investigador planifica un estudio debe tener en cuenta estas dos inferencias. Su objetivo debe ser conseguir la máxima validez en ambas al finalizar el estudio. Las inferencias erróneas o errores pueden controlarse en la fase de diseño y en las de realización y análisis de una investigación   Cuando estamos planificando y ejecutando una investigación debemos tener en cuenta estas dos inferencias y conseguir la máxima validez y precisión. Pero hemos de ser conscientes también de que no hay estudio que no contenga errores. La clave es valorar si estos errores son lo suficientemente graves para introducir variaciones importantes en las conclusiones.

Ensayo clínico Ensayo clínico Presentation Transcript

  • El Ensayo Clínico DR. JUAN CARLOS RAMIREZ LARRIVIERY
  • Tipos de estudios epidemiológicos
  • Decriptivos: 1. Base poblacional: • Estudios ecológicos 2. Base individual: • Transversales / prevalencia • Series de casos • Casos únicoAnalíticos: 1. Observacionales: • Estudios de casos y controles • Estudios de cohortes 2. Experimentales: • Ensayo clínico • Ensayo de campo • Ensayo comunitario
  • Calidad de la evidencia científica: Tipos de diseño Preguntas a responder por el estudio ¿A quién?, ¿Dónde?, ¿Por qué? ¿Cuándo? Estudios DESCRIPTIVOS Estudios ANALÍTICOS AleatorizaciónBase poblacional Base individual Manipulación del factor No Sí OBSERVACIONALES EXPERIMENTALES Ecológicos Series de casos Caso-control Cohortes Ensayos clínicos Encuestas transversales Ensayos de campo Retrosp Prosp Ensayos comunitarios EVIDENCIA CIENTÍFICA
  • Definición
  • Un ensayo clínico es una evaluaciónexperimental de un producto, sustancia,medicamento, técnica diagnóstica oterapéutica que a través de su aplicación enseres humanos pretende valorar su eficaciay seguridad
  • Es un estudio prospectivo que intentacomparar el efecto y el valor de una o másintervenciones, versus un control, en sereshumanos con una condición médica. Es manipular intencionalmente la variableindependiente (la causa) para ver que ocurrecon la variable dependiente (el efecto)
  • Tipos de Ensayos
  • Experimentales Manipulación AleatorizaciónCuasi-experimentales Manipulación No aleatorizaciónNo experimentales No manipulación No aleatorización
  • ECA ensayos clínicos controlados aleatorizados Tratamiento control Grupo: A Resultadopoblación Grupo: B Resultado Nuevo tratamiento
  • Características del ensayo clínico
  • MANIPULACIÓN: que sólo difieran en la intervención que estamos estudiandoLos elementos más mínimo dos grupos,importantes del EC uno de ellos el de control son: ALEATORIZACIÓN: que las poblaciones sean lo más similares posibles
  • Terapéuticos (o de prevención secundaria): sobre población enferma Fase I Fase IIClasificación de Fase III los EC: Fase IV Preventivos (o de prevención primaria): sobre población sana
  • • ECA fase I: – Primera administración en humanos – Muestra: inferior a 100 (gte hombres jóvenes) – Objetivo: buscar la dosis máxima tolerada y se suelen medir aspectos farmacocinéticos• ECA fase II: – Primera admistración en enfermos – Muestra: 100 a 200 – Objetivo: comparar con mejor tratamiento (o placebo en su defecto) para establecer relación preliminar de eficacia/toxicidad y dosis óptima• ECA fase III: – Administración en enfermos – Muestra: cientos o miles de pacientes – Objetivo: relación eficacia/toxicidad• ECA fase IV (estudios de farmacovigilancia): – Seguimiento del fármaco tras su comercialización – Muestra: cientos o miles de pacientes – Objetivo: detectar eficacia/toxicidad a largo plazo; pte efectos adversos con frecuencia < 1:1000
  • Ventajas
  • • Desarrollar, aprobar e introducir nuevos fármacos y tratamientos.• Determinar la seguridad y eficacia de los nuevos agentes.• Aprender formas para prevenir la enfermedad.• Diagnosticar precozmente una patología.• Mejorar la calidad de vida de los enfermos.
  • Fundamentos y metodología del ensayo clínico: 7 pasos a seguir
  • Resultados Intervención nueva 3 Grupo APoblación 4 5 6 7 1 2 Grupo B Intervención control 1.- Pregunta clínica estructurada 2.- Aleatorización 3.- Secuencia de aleatorización oculta 4.- Enmascaramiento 5.- Seguimiento completo 6.- Resultados: análisis por intención de tratar 7.- Resultados: expresión
  • 1.- La pregunta estructurada • Permite saber si el ensayo Nuevo tratamiento puede responder a nuestra pregunta clínica. grupo A Resultado • Se diseña para responder apoblación una pregunta formulada a priori. grupo B Resultado 1 • Preferible enfoque a una Tratamiento control pregunta concreta y no a muchas diferentes.
  • 2.- Aleatorización • En muestras grandes tiende a Nuevo tratamiento equiparar las características basales de los grupos grupo A Resultadopoblación • ...Tanto las observables como grupo B Resultado las desconocidas. 2 Tratamiento control
  • 3.- Secuencia oculta aleatorización • Ideal: comunicación indirecta o Nuevo tratamiento a distancia entre investigador y 3 central de aleatorización. grupo A Resultado • Evita: tendencia (consciente opoblación no) a incluir ciertos pacientes, grupo B Resultado (st ƒ los de mejor pronóstico) Tratamiento control en el ttº experimental. • Previene el sesgo de selección !
  • Medidas de ocultación de la aleatorizaciónMedidas de ocultación apropiadas: Esquema aleatorio centralizado Envases numerados o codificados Sistema informatizado en el centro de investigación o codificado Sobres de asignación (especificando detalles)Medidas de ocultación confusas: Uso de sobres Asignación aleatoria correcta (pero sin detalles)Medidas de ocultación inapropiadas: Alternancia Número de historia, fechas de nacimiento, días de la semana, etc Procedimiento de asignación totalmente transparente
  • 4.- Cegamiento (enmascaramiento) • Evita las cointervenciones Nuevo tratamiento diferenciales y la evaluación subjetiva de los resultados. grupo A Resultado • A veces: no es posible (pe. enpoblación 4 cirugía, etc. ) grupo B Resultado ...intentar al menos en la evaluación de resultados. Tratamiento control • Previene el sesgo de detección !
  • Beneficios del cegamientoPacientes: Menor posibilidad de una respuesta (física o psíquica) debida al tto Mejor cumplimiento Menor posibilidad de que busque cointervenciones adicionales Menos probable de que abandone el estudioInvestigadores: Menor posibilidad de que transfieran sus preferencias o actitudes a los pacientes Menor probabilidad de administración diferencial de cointervenciones Menor probabilidad de ajustar dosis o retirar pacientes de manera diferenciada Menor probabilidad de animar o desanimar a los participantes para que continúen en el estudioEvaluadores: Menor posibilidad de una evaluación sesgada de las variables (pte de las subjetivas)
  • 5.- Seguimiento completo • El resultado de los pacientes perdidos podría haber Nuevo tratamiento cambiado el resultado global del estudio. grupo A Resultado • Más grave si hay una ≠ imp. enpoblación 5 el nº de pérdidas en los dos grupo B Resultado grupos. Tratamiento control • Análisis de sensibilidad • Previene el sesgo de desgaste !
  • Estrategias del manejo de las pérdidas• 1. Rechazar el estudio• 2. Exclusión• 3. Análisis por tratamiento• 4. Análisis por intención de tratar
  • 7.- Expresión de los resultados La “p” y el “IC”
  • Valor de p: – P<0.05 valor convencional – Indica que la diferencia detectada tiene menos del 5% de posibilidades de que se haya producido por azar – Arbitrariamente se le atribuye el valor de que la diferencia encontrada “es estadísticamente significativa” significativa ¡¡ No indica para nada que la diferencia sea clínicamente importante !! Mejor utilizar IC
  • • 95% IC (intervalo de confianza) Rango dentro del cual está el valor real (con un 95% de confianza) A + corto es el IC mas certeza tenemos en el resultado Si el IC cruza la línea del 1 (=> no efecto terapéutico), la intervención podría no ser beneficiosa y, en cambio, tener efectos perjudiciales.
  • Ttº: expresión de resultados (N= 200) 3 x 95 = 285 + No ev Tot RA: Riesgo Absol. Experim. 3 97 100 3/100 0.03 RA exp. Control 5 95 100 5/100 0.05 RA ctrl. Riesgo Relativo (RR) 5 x 97= 485 RAR: Reducción • Cuanto es un 3% respecto 5%? 0.05 - 0.03= 0.02 Absoluta 0,03 / 0,05 =0.6 (60%) de Riesgo ¢ Reducción Relat. del Riesgo (RRR) Cuanto se ha reducido el riesgo? • RRR = RAR / RA ctrl; 2% / 5% ~ 40% Odds (suerte, probabilidad) • Cuanto es 3 respecto 97?; 3 / 97 =0,031 • Cuanto es 5 respecto 95?; 5 / 95 =0,053¢ Odds Ratio (OR) ev ex x (N¢ 0,031 / 0,053 = 0.058 >> Interpretable como RR si prevalencia baja
  • Ttº: expresión de resultados (N= 200) + No ev Tot RA: Riesgo Absol. Experim. 3 97 100 3/100 0.03 RA exp. Control 5 95 100 5/100 0.05 RA ctrl. RAR: Reducción 0.05 - 0.03= 0.02 Absoluta de Riesgo NNT: Nº Necesario 1/ RAR; 1/0.02 = 50 a Tratar Si de 100 he salvado 2; para salvar a 1 ¿cuantos hubiera tenido que tratar?Nº de personas que se necesitaría tratar ….. …… para producir, o evitar, la aparición de un evento determinadopor ejemplo: Nº de niños con asma persistente que han han de recibir el nuevo tratamiento para prevenir 1 ingreso
  • RR, RRR, RAR y NNT Evento Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RARControl Exp Rc Rexp RR RRR RAR NNT
  • RR, RRR, RAR y NNT RR : riesgo relativo %RRR : % de reducción del riesgo relativo RAR: reducción absoluta del riesgo NNT: número necesario a tratar Evento Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Control ExpMedida Rc Rexp RR RRR RAR NNTMuertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 32 0 ’ 67 0 ’ 44 2
  • RR, RRR, RAR y NNT Evento Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Control ExpMedida Rc Rexp RR RRR RAR NNTMuertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 32 0 ’ 67 - 0 ’ 44 2 65% 21%
  • RR, RRR, RAR y NNT Hay aprox. la tercera parte de muertes en el grupo Evento experimental que en el control Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Control ExpMedida Rc Rexp RR RRR RAR NNTMuertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 32 0 ’ 67 - 0 ’ 44 2 65% 21%
  • RR, RRR, RAR y NNT La disminución relativa de mortalidad es de 67,8% Evento Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Control ExpMedida Rc Rexp RR RRR RAR NNTMuertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2 65% 21%
  • RR, RRR, RAR y NNT Hay un 44% menos de muertes en el grupo experimental Evento que en el control Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Control ExpMedida Rc Rexp RR RRR RAR NNTMuertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2 65% 21%
  • RR, RRR, RAR y NNT Por cada 2 pacientes que trate con el fármaco experimental evitaré 1 muerte más que si tratara con el fármaco control Evento Rexp/Rc Rc-Rexp/Rc [Rexp-Rc] 1/RAR Control ExpMedida Rc Rexp RR RRR RAR NNTMuertes 0´65 0 ’ 21 0 ’ 323 0 ’ 678 - 0 ’ 44 2 65% 21%
  • Relación entre resultados y verdadera diferencia CONSTRASTE DE HIPOTESIS Decir que SI hay diferencia Diferencia Verdadera … cuando NO LA HAY (Ho falsa) (Ho verdadera) Presente Ausente Resultado No error Error tipo I diferente (tto OK) Rechazamos Ho (correcto) (α)Conclusión dela pruebaestadística Resultado Error tipo II No error no diferente (ß) (correcto) Aceptamos Ho Decir que NO hay diferencia … cuando SI LA HAY
  • Precisión y validez (interna y externa) del ensayo clínico
  • PRECISIÓN: carencia de ERROR ALEATORIOMeta investigación: agudeza en la medición VALIDEZ: carencia de ERROR SISTEMÁTICO
  • Error aleatorio Error sistemático (PRECISIÓN) (VALIDEZ) Calcular la Tener buen criterio:Estrategias significación leer un texto deen la fase estadística o los epidemiología clínicade análisis intervalos (ver bibliografía) de confianza Aumentar el tamañoEstrategias de la muestraen la fase Mejorar el diseño o incrementar la de diseño precisión
  • a) Validez internaEs la respuesta a la pregunta:¿son correctas las conclusiones del estudio para los pacientes que están siendo estudiados?Para conseguir una buena calidad se deben minimizar los:• Errores aleatorios: por azar• Errores sistemáticos (o sesgos): por diseño o medición imperfectos
  • SESGOS potenciales en los EC (1)• Asignación a los grupos de tratamiento: -Asignación no aleatoria -Asignación seudoaleatoria -Falta de ocultación de la asignación• Enmascaramiento: -Falta de enmascaramiento o enmascaramiento incompleto del observador -Falta de enmascaramiento o enmascaramiento incompleto del paciente -Análisis estadístico no enmascarado• Seguimiento de los participantes: -Insuficiente descripción de los retirados y los abandonados• Análisis estadístico: -Análisis que no respeta la asignación a los tratamientos -Aplicación de técnicas estadísticas incorrectas -Análisis de subgrupos sobrevalorados
  • SESGOS potenciales en los EC (2)• Otros aspectos del diseño: -Uso de variables intermedias o “subrogadas”, en lugar de variables clínicas -Ensayos cruzados• Aplicabilidad: -Insuficiente aplicación de sistemas de monitorización y de garantía de calidad -Ensayos unicéntricos en lugar de multicéntricos -Publicación en revistas de menor difusión -Ensayos financiados por la industria farmacéutica publicados en suplementos de revistas médicas
  • Algunos errores sistemáticos y su solución• Sesgo de selección: • Diferencias sistemáticas de los grupos a comparar. • Solución: ASIGNACION ALEATORIA Y OCULTA• Sesgo de realización: • Diferencias en la atención sanitaria proporcionada independiente de la intervención en estudio. • Solución: CIEGO• Sesgo de desgaste: • Diferencias sistemáticas en el tratamiento de las pérdidas. • Solución: Descripción explícita de lo ocurrido con las pérdidas ITT - Análisis de sensibilidad.• Sesgo de detección: • Diferencias sistemáticas en la evaluación de los resultados. • Solución: CIEGO
  • b) Validez externaEs la respuesta a la pregunta: ¿son aplicables las conclusiones del estudio para mis pacientes?Es el grado en que los resultados y conclusiones de un estudio clínicopueden ser aplicados (extrapolados o generalizados) a otros contextos IMPORTANTE: Cada estudio está condicionado por sus elementos básicos: población, exposición, comparación, outcomes (efectos o resultados) y tiempo deseguimiento (PEcOt). Esos elementos de un estudio nunca serán idénticos en cualquier otra situación. Por eso cuanto más generales o amplios hayan sido en el estudio, en más diferentes contextos serán aplicables sus conclusiones