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Enfermedad bipolar y antipsicóticos atípicos
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  1. ENFERMEDAD BIPOLAR Y ANTIPSICOTICOS ATIPICOS Dr. José Bitrán Instituto Neuropsiquiátrico de Chile Santiago, Mayo de 2004
  2. Tratamientos Estrategia Tradicional Tratamiento de Mantención (Esp. Litio) Trat. Preventivo Minimiza efectos colat. bajando dósis Énfasis en Adherencia Trata Síntomas Emergentes, corto plazo Prob. sueño, hipomanía : Neurolépticos Depresión: Hábitos/ Ter. Cog , ADS
  3. Tratamiento Estrategia Moderna Fases de la Enf. “mas complejas” Pragmatismo “lo que te cura, tambien te mantiene sano” Trat. de “Mantención” desincentivado Trata síntomas emergentes, para estabilizar el ánimo I.-) Batería de Estabilizadores (Polifarmacia es validada) II.-Antidepresivos son evitados
  4. El Tratamiento ideal de la “Manía Aguda” debe ser : Rápido Seguro Bien Tolerado
  5. El Tratamiento Ideal de la “Manía Aguda” DEBE ser Efectivo : Agitación / Agresividad Psicosis Combinable
  6. El Tratamiento ideal de la “Manía Aguda” DEBE ser efectivo para: Mixtura No Inducir Depresión Ciclos Rápidos Reducir Síntomas Residuales
  7. Objetivos Estratégicos ( de mantención) en el Tratamiento de la Manía Prevenir re-agudización de Manía Aguda Prevenir Ocurrencia de Depresión Carga de Efectos Colaterales Aceptable Reducción de Síntomas Crónicos de Bipolaridad
  8. Tratamientos Anti Manía I.- Litio II.- Anti Convulsivantes III.-Neurolépticos Atípicos IV.-Neurolépticos Típicos V .-TEC
  9. Uso de Neurolépticos en el Trastorno Bipolar Uso frecuente en forma aguda junto a otros agentes para controlar psicosos y agitación rapidamente Más de 2/3 de los pacientes bipolares continuan tomando NA. luego del alta hospitalaria 1,2 Uso de Neurolepticos de Depósito se asocia a menos tiempo en el hospital 3 Bipolares de raza negra es más probable que los blancos que reciban neurolépticos típicos por más tiempo al margen de que exista psicosis. 4 1 Semyak MJ.et al.Am J Psychiatry,1997;58:193-195 2 Verdoux H, et al. J Affect Disord. 1996;38:81-87 3 Littlejohn R, et al. Br J Psychiatry. 1994;165:827-829 4 Fleck DE, et al. J Clin Psychiatry. 2002,63:658-664
  10. Receptores de los Neurolépticos Atípicos (NA.) Todos los NA. Interactuan con múltiples receptores incluyendo: Dopamina Serotonina Norepinephrina Acetylcholina Histamina
  11. Positivos Negativos Litio Lamotrigina Valproato Gabapentina Olanzapina Topiramato Risperidona Quetiapina Ziprasidona Aripiprazol Tratamientos de la Manía Ensayos de Monoterapia (placebo-controlados)
  12. Tratamientos de la Manía Ensayos de Combinación (placebo-controlados) Positivos Litio (Litemia 0.8-1.2) Valproato(1,25g-3g) Olanzapina (10-30mg) Risperidona (1-4 mg) Quetiapina (0.3-0.9g) Ziprasidona Aripiprazol Negativos Lamotrigina Gabapentina Topiramato
  13. Rápida eficacia con la estrategia de carga de Valproato Change from baseline in patients who achieved 80 mcg/ml by Day 3 -10 -2 -4 -6 -8 0 -12 -14 -16 Change in MRS Placebo Divalproex Nonload Lithium Olanzapine Divalproex Load Differed significantly from divalproex load at P<05 Hirschfeld RMA et al J Clin psychiatry. 2003 In Press
  14. Estudios Randomiz ados, Doble ciego, de eficacia de Monoterapia con Olanzapina en Manía Study Study Duration Sample Size Total=1452 Efficacy p-Value 1. Tohen M et al. Am J Psychiatry . 1999;156(5):702-709. 2. Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry . 2000;57(9):841-849. 3. Berk M et al. Int Clin Psychopharmacol . 1999;14(6):339-343. 4. Tohen M et al. Presented at: WPA International Congress; Sept 30-Oct 4, 2001; Madrid, Spain. 5. Tohen M et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1017. 6. Zajecka JM et al. Presented at: 39th ACNP Annual Meeting; Dec 10-14, 2000; San Juan, Puerto Rico. 7. Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69. 4 weeks 115 OLZ vs PBO 2 <.001 251 3 weeks OLZ vs DVPX 5 .028 OLZ vs HAL 4 6 weeks 453 .152 OLZ + Li + or VPA vs Li + or VPA 7 6 weeks 344 .003 OLZ vs DVPX (Abbott study) 6 3 weeks .210 120 4 weeks 30 OLZ vs Li + ( Berk et al) 3 .44
  15. Eficacia de Olanzapina vs Valproato en pacientes con Manía No Psicótica -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 *p<.001 25.7 26.1 Among psychotic patients, improvement comparable between olanzapine and divalproex groups, p=.93. T ohen M et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1017. Olanzapine (n=63) Divalproex (n=72 ) Mean YMRS Change (LOCF) Baseline to Endpoint (Week 3) Improvement * Baseline
  16. Mejoría en Síntomas Depresivos Comorbidos con Manía Comparaciones Olanzapina-Valproato -4,9 -3,5 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 Olanzapine (n=123) Divalproex (n=123) Mean Change in HAM-D (LOCF) Baseline to Endpoint (Week 3) -6,9 -6,3 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 Olanzapine (n=53) Divalproex (n=56) 13.4 14.8 Baseline: p=NS Tohen M et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1107. p=NS Improvement Mean Change in HAM-D (LOCF) Baseline to Endpoint Improvement 14.9 15.1 Zajecka JM et al. Presented at: 39th ACNP Annual Meeting; Dec 10-14, 2000; San Juan, Puerto Rico.
  17. Mejoría en síntomas depresivos Comorbidos con Manía, durante el tratamiento con O lanzapin a -11,5 -6,8 -15 -10 -5 0 25.0 25.4 Baseline: Pooled 3-week efficacy findings in manic or mixed patients with baseline depression defined as HAMD-21. Total score  20 at baseline. Baker RW et al. J Clin Psychopharmacol . In press. * Olanzapine (n=33) Placebo (n=35) Mean Change in HAMD-21 Total After 3 Weeks of Treatment (LOCF) *p=.038 Olanzapine (5-20 mg/day) Compared to Placebo
  18. -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 0 1 2 3 4 5 6 7 14 21 Days Divalproex (n=123) Olanzapine (n=125) Only significant p-values are shown. Mean modal dose was 17 mg/day for olanzapine and 1400 mg/day for divalproex. Tohen M et al. Am J Psychiatry. 2002;159(6):1011-1017. Visitwise Improvement from Baseline in YMRS Total Score (LOCF) Control Rápido de la Man í a : Olanzapin a vs V alpro ato
  19. Olanzapin a vs V alpro ato : Mejoría en escala de Man í a Olanzapine-treated patients had a significantly greater mean improvement on the primary efficacy measure (YMRS Total score) than divalproex-treated patients. Tohen M et al. Presented at: 13th Congress of the ECNP; Sep 9-13, 2000; Munich, Germany. -16 -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 Baseline: 27.4 27.9 -13.4 * -10.4 Mean Change from Baseline to Endpoint (Week 3) for YMRS Total Score *p=.028 Olanzapine (n=125) Divalproex (n=123)
  20. Mejoría en pacientes con manía leve moderada: Olanzapin a vs Valproato Less severely manic patients defined as those with baseline YMRS Total score below the median baseline of 27. Data on file, Eli Lilly and Company. -10,72 -6,81 -15 -10 -5 0 Olanzapine (n=60) Divalproex (n=63 ) Baseline to Endpoint Change in YMRS Total Score (LOCF) *p=.011 * Improvement Baseline: 22.89 22.98
  21. Coterapia con Olanzapin a Mejora Síntomas Maniacos (breakthrough) e n Pa c ient e s en Lit io o Valproat o Olanzapine 5-20 mg/day or placebo added to ongoing open treatmentwith lithium or divalproex.Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69. -14 -12 -10 -8 -6 -4 -2 0 Mean Change from Baseline to Endpoint (Week 6) for YMRS Total Score OLZ + Li + /VPA (n=220 ) PBO + Li + /VPA (n=114 ) -13.11 -9.10 * Baseline: 22.31 22.67 *p=.003
  22. Mean YMRS Item Change (LOCF) Baseline to Endpoint Improvement Mejoría de Síntomas de Manía Olanzapin a Compar a d a con Placebo -3 -2 -1 0 Olanzapine demonstrated a statistically significant improvement compared to placebo on all YMRS items except (11) insight. Pooled data from: Tohen M et al. Am J Psychiatry. 1999;156(5):702-709. Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(9):841-849. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 *p<.05 ** p<.01 ** * * OLZ (n=122) PBO (n=124) ** ** * * * * * Elevated mood Increased motor activity/energy Sexual interest Sleep Irritability 6. Speech (rate and amount) 7. Language/thought disorder 8. Abnormal thought content 9. Disruptive/aggressive behavior 10. Appearance 11. Insight
  23. PANSS-EC ratings during 47-week mania study. Data on file, Eli Lilly and Company. Mejoría de síntomas de agitación en Man í a:Olanzapin a Compar a d a a V alpro ato -4,0 -3,5 -3,0 -2,5 -2,0 -1,5 -1,0 -0,5 0,0 Olanzapine (n=123) Divalproex (n=123 ) Mean Change from Baseline to Endpoint in PANSS-EC Score (LOCF) Improvement Hostility Poor Impulse Control Excitement Uncooperativeness Tension Overall PANSS- EC Score
  24. Mejoría de Síntomas específicos de Manía Coterap ia con Olanzapin a vs Lit io/ Valproat o en Monoterap ia Olanzapine cotherapy demonstrated a statistically significant improvement compared to monotherapy on the YMRS items of (5) irritability, (6) speech, (7) language/thought disorder, and (9) disruptive/aggressive behavior. Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69. Scale Legend: 1. Elevated mood 5. Irritability 9. Disruptive/aggressive behavior 2. Increased motor activity/energy 6. Speech 10. Appearance 3. Sexual interest 7. Language/thought disorder 11. Insight 4. Sleep 8. Content YMRS Item Change from Baseline to Endpoint (LOCF, Week 6) -3.0 -2.5 -2.0 -1.5 -1.0 -0.5 0.0 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1 2 OLZ cotherapy (n=220) Li + /VPA monotherapy (n=114) * * * ** *p<.025 **p=.002
  25. Cot erapia con Olanzapin a mejora lo depresivo comorbido con Mania Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69. Mean Change in HAM-D from Baseline to Endpoint (Week 6) 6-Week Trial of Olanzapine or Placebo Added to Lithium or Valproate for Mixed or Manic Episodes -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 OLZ + Li + /VPA (n=220 ) PBO + Li + /VPA (n=114) -4.98 -0.89 * Baseline: 14.52 13.54 * p<.001
  26. -1 0 OLZ (n=220) PBO (n=114) Mejoría de lo depresivo en la Manía : Coterapia con Olanzapin a Compar ado a Monoterapia con Lit io o Valproat o Mean HAM-D Item Change (LOCF) Baseline to Endpoint (Week 6) Improvemen t 1. Depressed mood 2. Feelings of guilt *p<.001 3. Suicide **p=.029 4. Early insomnia † p=.028 * * ** † ‡ || Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2002;59(1):62-69 . 10. Psychic anxiety ‡ p=.003 20. Paranoia || p=.001 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21
  27. Tolera ncia a la Olanzapin a e n Mania Results are from short-term (3- and 4-week) placebo-controlled trials of olanzapine 5-20 mg/day in acute bipolar mania. Difference between olanzapine and placebo was not statistically significant. Tohen M et al. Am J Psychiatry. 1999;156(5):702-709. Tohen M et al. Arch Gen Psychiatry. 2000;57(9):841-849. % of Patients Discontinuing Due to Treatment-Emergent Adverse Events in Placebo-Controlled Registration Trials 0 10 20 2.3% 1.6% Olanzapine (n=125) Placebo (n=129 ) 100 % of Patients
  28. Quetiapina en Manía Juvenil: Porcentaje de Respondedores DVP DVP + QUET Manic Mixed Psych NPsych 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 % DeBello et al. J Am Acad Child Adolesc Pysichiatry- 2002
  29. 60 50 40 30 20 10 0 Response Remission %resp Quetiapine o Placebo Plus Litio/VPA en Manía Aguda * * * P<0.01 vs placebo P<0.01 Response defined as > 50% decrease in YMRS score Remission defined as YMRS <12 Sachas G. et al. Presented at: 15th Congress of Neuropsychopharmacology (ECPN); October 5-9,2002; Barcelona, Spain MS +quietapine (n=81) MS +placebo (n=89)
  30. Quetiapina Asociada VPA + Placebo 35 30 25 20 15 10 5 0 VPA + Quetiapine remission N=30 in patient adolescents (mean age 14 y) Randomized for 42 days Quetiapine (mean dose 432 mg); VPA (100 Ug/mL) P= 0.006 P=0.0001 VPA= valproic acid DeBello MP et al. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 2002; 41:1216-1223
  31. QUETIAPINA EN MANIA AGUDA JonesM Huizar K paper presented at Annual Meeting of the American Psychiatric Assoation, May 17-22-2003 San Francisco California
  32. Ziprasidona vs Placebo: Reducción en YMRS (Manía) Cambio de línea de Base 0 2 4 7 14 21 Study Day 0 -2 -4 -6 -8 -10 -12 -14 Mean Change from Baseline (LOCF) Placebo (n=66) Ziprasidone (n=131) P<0.001 vs placebo Keck PE Jr et al Am J Psychiatry 2003;160:741-748
  33. Aripiprazole en Mania Aguda: Tasa de Respuesta 45 40 35 30 25 20 15 10 50 0 Day 4 Week 3 Response defined as > 50% reduction in YMRS P< 0.01 LOCF analysis Jody et al. Int J Neuropsychopharmol. 2002:5 (suppl 1):S57 Placebo Aripiprazole * * %
  34. Aripiprazol en Manía Aguda Keck PeJr.,et alAm J Psychiatry, 2003:160:1651.1658
  35. Mejoría en escala CGI-1 en 2 Estudios Doble Ciego Placebo + MS Risperidone +MS Haloperidol +MS Placebo +Ms Risperidone +MS 60 50 40 30 20 10 0 26 16 22 36 Very Much Improved (%) Much Improved (%) US Study International Study MS = mood stabilizer Data from Sachs GS. Int J Neuropsychopharmacol 2000;3(suppl1): S143 Data from Yatham LN J Clin Psychiatry 2002;63 (suppl3):10-14 P< 0.1 risperidone vs placebo; P<0.5 Patients with CGI Improvements at Endpoint (%)
  36. Eficacia en Estudios Randomizados Controlados en Manía Lithium Divalproex Olanzapine Risperidone Quetiapine Ziprasidone Aripiprazole Carbamazepine
  37. Algori t m o para el Tratamiento de Manía en el Trast. Bipolar Report e del Panel de Consenso de Texas Etapa 1 Litio, Divalproex , o Olanzapina Manía/Hipomanía Eufórica/ Manía/Hipomanía Disfórica/Mixta Manía Psicótica Divalproex o Olanzapina Litio, Divalproex , o Olanzapina Monoterap ia Respuesta Respuesta Tratamiento combinado CONT Etapas 2-7 Parcial o Sin respuesta CONT Adapted from: Suppes T et al. J Clin Psychiatry. 2002;63(4):288-299.
  38. Compar ación por 1 año de Olanzapin a y Liti o en Preven c i ó n de Recaídas e n Trastorno Bipolar Tohen M et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany . Acute bipolar I mania Lithium level 0.5-1.0 mEq/L n=214 Open-label treatment Stable euthymic patients randomized 1-year double-blind monotherapy for relapse prevention n=431 Olanzapine 5-20 mg/day n=217 n=543
  39. Re caída a l a Man í a o Depresi ó n: Resultados (escalas) e n 1 año de comparación Olanzapine-Lithium 0 10 20 30 40 50 14.3% 28.0% p=.055 p=.895 *p<.001 Overall Relapse % of Patients Depressive Relapse Manic Relapse 15.4% 16.1% 38.8% 30.0% Olanzapine (n=217) Lithium (n=214) Relapse defined by YMRS  15 and/or HAM-D  15. Tohen M et al. Presented at: Stanley Bipolar Meeting; September 11-14, 2002; Freiberg, Germany . * *
  40. Tiempo para recaida a Manía o Depresión Basado en Hospitalización y/o Criterio Sintomático Tohen, MF, et al. APA Meeting.2003. San Francisco, CA
  41. Tiempo para Recidiva Sintomática de Manía o Depresión luego de Remisión de Manía y Depresión Tohen MF et at Presented at: Annual Meeting of the American Psychiatric Association: May 17, 22 2003 san Francisco California
  42. Clozapina vs.Tratamiento Habitual en Pacientes Bipolares 1 año comparación randomizada en 38 pacientes ambulatorios bipolares resistentes al tratamiento (n=26) o esquizoafectivos bipolares (n=12) 55% con ciclos rápidos 55% con co-morbilidad de abuso de drogas o alcohol Dosis de clozapina media = 355 mg/día Suppes T,et al.AmJPsychiatry,1999;156;1164-1169
  43. Un Agente que es efectivo estabilizando ambas fases del trastorno (al menos una fase y neutro para la otra). Un Agente que no induce viraje desde una fase a otra, ni desestabiliza la eutímia. Un Agente que previene futuros episodios anímicos de cualquier tipo. ¿ Qué es un Estabilizador del Ánimo ?
  44. Efectivo para Mixtura de Ciclos Desacelerador de Ciclos Efectivo en Síntomas Residuales Bien Tolerado Seguro en Largo Plazo Estabilizador del Ánimo Ideal
  45. Normas APA 2002 Tratamiento de la Bipolaridad ALIANZA TERAPEÚTICA Monitorear Estatus Psiquiátrico Educar sobre Bipolaridad Aumentar Adherencia Promover regularidad en ejercicio y sueño Anticipar Estresores Identificar nuevos Episodios precozmente Minimizar Deterioro Funcional APA AMJPsychiatry. 2002;159 (4 suppl ) : 1-50
  46. Eficacia de los NA. En el Trastorno Bipolar *Antimanic effects are seen in pure and mixed or dysphoric mania Key:+:probably effective.-:+/:possibly effective.?:untested. ? ? + Aripiprazole ? ? + Ziprasidone ? ? + Quetiapine ? +/- + Risperidone +/- +/- + Olanzapine +/- +/- + Clozapine +/- - + Neurolépticos Típicos ANTIDEPRESIVO ESTABILIZANTE ANTIMANIACO AGENTE
  47. Tolerancia de los NA. en el Trastorno Bipolar 0=none known (placebo rate):+=minimal or rare,++=moderate or occasional,+++=severe or common Strakowski SM,et al CNS Drugs 2001:1.5,701-718Strakowski SM,et al.Expert Cpn Pharmacother.2003;4-751-760. ++ ++ + + Ariprazole + + ++ ++ Quetiapine + ++ + + Ziprasidone + ++ + ++ Risperidone + + ++ +++ Olanzapine GI EPS Sedación Aumen. Peso Agente
  48. Normas Clínicas de la APA para el Tratamiento del Trastorno Bipolar* 1994 “ Los neurolépticos…pueden ser útiles, al menos inicialmente, en el paciente psicótico o gravemente agitado...... Pocos estudios apoyan el uso de rutina de neurolépticos en monoterapia de mantención para el trastorno bipolar...” “ Es posible que la clozapina y otros agentes más nuevos serán alternativas efectivas para algunos pacientes bipolares”..... *Am J Psychiatry. 1994;151(12 suppl):1-36 .
  49. Normas Clínicas de la APA para el Tratamiento del Trastorno Bipolar*2002 “ Et tratamiento farmacológico de primera linea.…para la manía severa es la iniciación de litio más un NA. o VPA más un NA.” “ Los NA: deben ser descontinuados lo antes posible a no ser que se requieran para controlar psicosis persistente o para proveer profilaxis contra recidivas” Am J Psychiatry,2002;159(4suppl):1-50
  50. Aspectos a Considerar con los NA. Eficacia Amplia, mecanismos nóveles. Posible sinergía con otras drogas. Amplían el espectro de actividad para los síntomas blanco. Más datos con NA. y Estabilizadores que ninguna otra combinación. Riesgos Agrega carga de efectos colaterales. Aumento de peso, cambios metabólicos, efectos motores. Costo ¿Adherencia?
  51. ¿Donde estamos ? Eficacia Múltiples estudios doble-ciego apoyan el valor de NA+ estabilizadores estandares Los datos más abundantes son con Olanzapina, risperidona, quetiapina y clozapine Comienzo agudo más rápido, eficacia, independiente de psicosis Creciente base de datos apoya el valor de rol profiláctico Riesgos y Pendientes Pocos estudios de largo plazo Efectos colaterales agregados deben ser considerados individualmente ¿Dosis óptimas? Amplitud del espectro. ¿comparado con otras combinaciones?? Necesidad de comparaciones de largo plazo entre NA.
  52. N: 93 Edad de comienzo 7.3 + 3.5 años Mixtos 55 % Psicóticos 60% Ciclos Rápidos 87 % (90% ciclate ultradiano) Geller et al. J Child Adolesc Psychopharmacol 2000 Fenotipo de Bipolaridad en Pre-puberales
  53. Manía Pediátrica Comparación de eficacias N:42 Pac. Ambulatoria Edad media:11 años 6-8 semanas monoterapia Respuestas VPA:53% Litio: 38% CBZ: 38% Kowatch RA et al J. Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000; 38: 713-720
  54. Fenotipo y Estudios en Bipolaridad Pediátrica Proponen Forma Severa de la Bipolaridad Adulta Ventajas de NL. Atípicos Probable Necesidad de Combinar
  55. Bipolaridad en Adolescentes Ciclos Rápidos en 80% Manía Mixta en 58% Manía Psicótica frecuente Suicidalidad en 46% Comorbilidad con TDA y TC Deterioro Marcado
  56. FármacoTerapia para manía Infanto-Juvenil Estabilizadores del Ánimo tradicionales tienen efecto limitado. Neurolepticos Atípicos deben ser considerados en primera línea, en especial por síntomas agresivos y disfóricos. Olanzapina y Risperidona son avalados por estudios ( Quetiapina es probable)
  57. Olanzapina y Fluoxetina en Depresión Resistente Puntaje MADRS:Cambio Medio desde la Linea de Base Shelton RC et al. Am J Psychiatry.2001;158:131-134

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