Ritmos circadianos

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Bases neurales de los ritmos circadianos. Neurobiología. Universidad Pompeu Fabra.

Bases neurales de los ritmos circadianos. Neurobiología. Universidad Pompeu Fabra.

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  • En primer lugar, vamos a centrarnos en definir y entender qué es un ritmo circadiano o biológico. Llamamos ritmos circadianos a todas aquellas actividades, conductas o procesos fisiológicos que se producen de forma rítmica, periódica y repetitiva tanto en el mundo animal como vegetal (p e. floración, hibernación, procesos migratorios…)
    Aunque en un principio se pensó que estos ritmos eran respuestas pasivas de los diferentes organismos a señales ambientales actualmente se sabe que estos ritmos están predeterminados genéticamente, es decir, que si bien muchos de estos ritmos responden a cambios producidos en nuestro entorno y nos permiten adaptarnos a él, están predeterminados de forma biológica, son endógenos.
  • Ya hemos hablado de algunos ritmos como la floración de las plantas, los procesos migratorios de algunas aves, la hibernación de algunas especies animales pero si nos fijamos en procesos más fisiológicos nos daremos cuenta, por ejemplo, que en nuestro propio organismo la secreción hormonal, la temperatura corporal y nuestro estado de alerta o atencional entre otros tb siguen ritmos circadianos. Así, por ejemplo, la hormona del crecimiento se libera durante la noche, momento en que desciende nuestra temperatura corporal y momento en que disminuye nuestro estado de alerta o atencional dado que entramos en la fase de sueño.
  • Un ritmo infradiano es aquel que presenta una periodicidad superior a veintiocho horas. Por este motivo se trata de un ritmo que sucede menos de una vez al día. Los ritmos infradianos se pueden congregar en función de si dependen o no de determinados factores geofísicos y en función del tiempo que utiliza la clave externa en consumar un ciclo.
    Desde un punto de vista biológico, el ciclo infradiano que más nos interesa es el estacional o circaanual. Se trata de un ciclo que sigue las variaciones según el movimiento de traslación terrestre. Con vistas a una clasificación funcional en el ser humano, un ciclo infradiano de gran importancia es el ciclo ovárico o menstrual, que se completa en veintiocho días aproximadamente.
  • Los ritmos biológicos están sincronizados con el entorno gracias a estímulos externos o zeitgebers del que el más importante es la luz. Es decir, estos zeitgebers son señales o estímulos externos que el organismo utiliza para sincronizar su actividad con el entorno.
    Algunos de los ritmos responden de forma pasiva a cambios lumínicos y ambientales diversos. Otros ritmos se encuentran regulados por “relojes internos”,
    que parecen mantenerlos en cierta periodicidad. ¿Qué sucedería si eliminásemos todas las claves que utilizamos para distinguir si es de día o de noche?
    Las modificaciones acaecidas a lo largo del día en relación con los niveles de iluminación mantienen el reloj interno ajustado a un ciclo aproximado de veinticuatro horas. En este caso, las variaciones en los niveles de luz sincronizan los ritmos endógenos. La luz desempeña el papel de Zeitgeber. Este término alemán, que carece de una traducción precisa al español, podría separarse en las palabras Zeit (’tiempo’) y Geber (’dador’), un “dador de tiempo”. El concepto se refiere a cualquier clave exterior capaz de ayudar a sincronizar un determinado ritmo endógeno. Sobre la base de la sincronización, se instituye una correspondencia estable entre el ambiente y el ritmo endógeno, y se asegura la correspondencia del tiempo biológico con el geológico.
    Pero llegados a este punto, qué es lo que produce estos ritmos biológicos?? Estos ritmos están generados por un reloj interno que no es nada más que una estructura cerebral que permite que se produzcan estas oscilaciones rítmicas.
  • ¿Qué sucedería si eliminásemos todas las claves contextuales que utilizamos para saber si es de día o de noche?
  • Si se expone a un animal a una luz brillante poco después del inicio de su noche, su reloj biológico vuelve a situarse en una o dos horas anterior (como si la noche aún no hubiera llegado)
    Si la luz se presenta ya avanzada la noche, el reloj biológico se adelanta a una hora posterior, como si ya se hubiera entrado en ciclo de día.
    Ejemplo de sincronizador
    Imaginemos por un momento que estamos viviendo en la Edad Media. Por un determinado
    motivo nos encierran en la zona más recóndita de una oscura mazmorra. Nos encontramos
    en un contexto carente de claves externas temporales que nos ayuden a saber
    en qué momento del día o de la noche nos hallamos. Perdemos la noción del tiempo.
    No muy lejos de esta hipotética situación, en 1965 Aschoff publicó un experimento en
    el que un grupo de voluntarios permanecieron durante unos días en un período de aclimatación
    a un contexto en el que disponían de diferentes claves temporales. Durante
    dicho período, los sujetos mantuvieron un ciclo de sueño-vigilia de aproximadamente
    veinticuatro horas. Después de este período de aclimatación, se quitaron todas las claves
    externas que podían informar a los participantes del experimento del momento del día
    en el que se encontraban. En este contexto, los participantes se levantaron más tarde
    cada día y su ciclo de sueño-vigilia se fue haciendo más amplio de forma gradual, hasta
    alcanzar aproximadamente las veintiséis horas en su duración. Después de varios días en
    una condición de privación de las claves externas temporales, se devolvió a los sujetos
    a un entorno normal estimular. Una vez que estuvieron presentes las claves temporales
    externas, rápidamente se restauró el ciclo de veinticuatro horas.
  • After removing these normal cues, however, the subjects awakened later each day, and the cycle of sleep and wakefulness gradually lengthened to about 26 hours. When the volunteers returned to a normal environment, the 24-hour cycle was rapidly restored. Thus, humans (and many other animals; see Box B) have an internal “clock” that operates even in the absence of external information about the time of day; under these conditions, the clock is said to be “free-running.”
  • El núcleo supraquiasmático se halla regulado en un ciclo de aproximadamente veinticuatro horas en ajuste a la rotación de la Tierra y a los ciclos de luz-oscuridad. Esta región hipotalámica controla otras funciones que se sincronizan con el ciclo de sueño-vigilia, como por ejemplo la secreción de determinadas hormonas, la temperatura corporal, la producción de orina, la presión sanguínea, etc.
  • Dado que la luz es el principal zeitgeber para la mayoría de ciclos de actividad de los mamíferos sería de esperar que el NSQ recibiera fibras del sistema visual. Representación gráfica de cómo se modifica el potencial de membrana de las células ganglionares de la retina (CGR) con relación a la intensidad de la luz. Aumentos en la intensidad lumínica producen ráfagas de potenciales de acción en estas células (parte izquierda de la figura). En la parte derecha de la figura podemos observar la comparativa de la sensibilidad espectral de las células ganglionares de la retina, los conos para el verde y los bastones.
    Fuente: adaptado de Purves y col. (2008).
    El principal mecanismo sensible a la luz se encuentra emplazado en la retina. Dicho mecanismo implica un pigmento sensible a la luz denominado melanopsina, presente en las células ganglionares de la retina. Estas células ganglionares son despolarizadas por la luz, al contrario de los conos y los bastones, que se hiperpolarizan con la luz.
    En este sentido los estudios anatómicos han revelado la existencia de proyecciones directas desde la retina hasta el NSQ. Estas proyecciones forman la vía retinohipotalámica y parecen ser de tipo glutamatérgicas. Además de recibir información visual directamente de la retina por medio de la vía retinohipotalámica, el NSQ recibe tb información a través de la LIG. Las proyecciones de la LIG al NSQ liberan GABA y NPY y forman la vía geniculohipotalámica que parece intervenir en el reajuste de los ritmos circadianos. La LIG además parece mediar los efectos de otros zeitgebers diferentes a la luz como el ruido, la actividad del animal… Además, se sabe que cada neurona del NSQ actúa como un reloj independiente pero sincronizado con el resto de neuronas.
    Así, se ha podido comprobar que las neuronas del núcleo supraquiasmático dispuestas en cultivos celulares pueden manifestar una
    actividad rítmica individual e independiente, mostrando las características de respuesta de los ritmos circadianos. Concretamente, parece que la población de neuronas crítica es aquella que se localiza en la parte ventrolateral del núcleo adyacente al quiasma óptico y que contiene una proteína específica de unión al calcio: la calbindina-D28K (se trata de una proteína fijadora de calcio estimulada por la vitamina D)
    Qué es lo que sincroniza a estas neuronas individuales? Hasta ahora no se conoce exáctamente pero se postula que podría ser algún tipo de neuromodulador, de sustancia química secretada por ellas.
  • Las neuronas del núcleo supraquiasmático proyectan sobre diferentes regiones implicadas en la regulación del sueño y la vigilia. Por ejemplo, se ha mostrado que estas células proyectan al núcleo paraventricular del hipotálamo, conexión crítica para la regulación de la liberación de melatonina por parte de la glándula pineal, tal como veremos en el subapartado siguiente. Asimismo, también se ha podido comprobar que el núcleo supraquiasmático proyecta al área preóptica medial y al núcleo dorsomedial del hipotálamo.
    El reloj interno localizado en el núcleo supraquiasmático se comunica con otros relojes periféricos ubicados en diferentes tejidos. No obstante, todavía no queda claro cómo interactúa el reloj del núcleo supraquiasmático con otros relojes ubicados en tejidos periféricos. Una cuestión que nos podríamos plantear es si este reloj interno del núcleo supraquiasmático podría basarse en interacciones entre diferentes circuitos neuronales o bien si podría deberse a las propiedades de neuronas individuales. Diferentes trabajos experimentales parecen sugerir que el reloj depende de las neuronas individuales que conforman este sistema. De esta forma, se ha podido comprobar que las neuronas del núcleo supraquiasmático dispuestas en cultivos celulares pueden manifestar una actividad rítmica individual e independiente, mostrando las características de
    respuesta de los ritmos circadianos. Concretamente, parece que la población de neuronas crítica es aquella que se localiza en la parte ventrolateral del núcleo adyacente al quiasma óptico y que contiene una proteína específica de unión al calcio: la calbindina-D28K (se trata de una proteína fijadora de calcio estimulada por la vitamina D).
  • Dado que la luz es el principal zeitgeber para la mayoría de ciclos de actividad de los mamíferos sería de esperar que el NSQ recibiera fibras del sistema visual.
    LIG: lámina intergeniculada. Parte del núcleo geniculado lateral del tálamo.
    El principal mecanismo sensible a la luz se encuentra emplazado en la retina. Dicho mecanismo implica un pigmento sensible a la luz denominado melanopsina, presente en las células ganglionares de la retina. Estas células ganglionares son despolarizadas por la luz, al contrario de los conos y los bastones, que se hiperpolarizan con la luz.
    En este sentido los estudios anatómicos han revelado la existencia de proyecciones directas desde la retina hasta el NSQ. Estas proyecciones forman la vía retinohipotalámica y parecen ser de tipo glutamatérgicas.
    Además de recibir información visual directamente de la retina por medio de la vía retinohipotalámica, el NSQ recibe tb información a través de la LIG. Las proyecciones de la LIG al NSQ liberan GABA y NPY y forman la vía geniculohipotalámica que parece intervenir en el reajuste de los ritmos circadianos.
    La LIG además parece mediar los efectos de otros zeitgebers diferentes a la luz como el ruido, la actividad del animal…
    Además, se sabe que cada neurona del NSQ actúa como un reloj independiente pero sincronizado con el resto de neuronas.
    Así, se ha podido comprobar que las neuronas del núcleo supraquiasmático dispuestas en cultivos celulares pueden manifestar una
    actividad rítmica individual e independiente, mostrando las características de respuesta de los ritmos circadianos. Concretamente, parece que la población
    de neuronas crítica es aquella que se localiza en la parte ventrolateral del núcleo adyacente al quiasma óptico y que contiene una proteína específica de unión al calcio: la calbindina-D28K (se trata de una proteína fijadora de calcio estimulada por la vitamina D)
    Qué es lo que sincroniza a estas neuronas individuales? Hasta ahora no se conoce exáctamente pero se postula que podría ser algún tipo de neuromodulador, de sustancia química secretada por ellas.
  • At the start of the day, the transcription of Clk and Bmal1 commencences, and the proteins CLOCK (C) and BMAL1 (B) are synthesized in tandem.
    When the concentrations of C and B increase sufficiently, they associate as dimers and bind to regulatory DNA sequences (E-boxes) that act as a circadian transcriptional enhancers of the genes Cry, Per1, Per2, Per3, and CCG. As a result, the proteins PER1, 2, and 3, CRY, and proteins such as VP are produced.
    These proteins then diffuse from the nucleus into the cytoplasm, where they are modified. Although the functions of PER1 and PER3 remain to be elucidated, when the cytoplasmic concentrations of PER2 and CRY increase, they associate as CRY–PER2, and diffuse back into the nucleus. Here, PER2 stimulates the synthesis of C, and B, and CRY binds to C–B dimers, inhibiting their ability to stimulate the synthesis of the other genes. The complete time course of these feedback loops is 24 hours
    - En mamíferos el primer gen relacionado con los ritmos biológicos fue tau (t). Mutación casual que se observó en hamsters y se caracteriza por presentar un periodo significativamente más corto. Tau codifica la proteína casein kinasa 1 epsilon (CKIe), proteína implicada en el “turnover” de la proteína PER.
    En mamíferos se han identificado los genes implicados en el control de los ritmos circadianos: Genes periodo de mamíferos (mPer1, mPer2, mPer3), Clock (clk), Brain and muscle RNA t-like protein (Bmal1), genes del criptocromo (mCry1 y mCry2), CKIe y Rev-erba.
    - La proteína CLOCK conforma heterodímeros con BMAL1 cuya función es regular (activar) la transcripción del gen per. Los ratones CLOCK -/- son incapaces de mantener un ritmo circadiano. El gen clock se localiza en el Cr 5.
  • Aunque el NSQ tiene un ritmo intrínseco de aproximadamente 24 horas interviene en ritmos mucho más largos (funcionaría no sólo como un reloj biológico sino como un calendario biológico) como son los ritmos estacionales. No obstante, no lo hace sólo sino que en el control y regulación de estos ritmos interviene tb la glándula pineal. Esta glándula se sitúa en el mesencéfalo, justo delante del cerebelo y secreta una hormona llamada melatonina que recibe este nombre porque en determinados animales (peces, reptiles y anfibios) tiene la capacidad de oscurecer temporalmente la piel.
    En mamíferos la melatonina controla los ritmos estacionales
    La glándula pineal se encuentra en la línea media posicionada muy próxima al tálamo dorsal. Esta glándula secreta melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina). La melatonina se sintetiza del triptófano y es secretada en el torrente sanguíneo, donde puede modular los circuitos troncoencefálicos que controlan el ciclo de sueño-vigilia. Su síntesis aumenta a medida que disminuye la luz del entorno, alcanzando los picos máximos entre las dos y las cuatro de la madrugada.
    Con la edad, la glándula pineal produce menos melatonina. Esto podría explicar el porqué las personas ancianas duermen menos durante la noche y se aquejan de insomnio
  • El esquema de control de la liberación de melatonina en función de los ciclos de luz-oscuridad sería el siguiente: las células ganglionares de la retina que contienen el fotopigmento melanopsina envían sus proyecciones, por medio del tracto retinohipotalámico, al núcleo supraquiasmático. Éste genera una respuesta en el núcleo paraventricular del hipotálamo y en las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo (rama simpática), cuyo soma se localiza en la zona intermediolateral del asta lateral de la médula espinal torácica.
    Las neuronas preganglionares modulan la actividad de las neuronas postganglionares, cuyo soma se ubica en el ganglio cervical superior. Las neuronas postganglionares proyectan sobre la glándula pineal. Las células ganglionares de la retina envían sus proyecciones por medio del tracto retinohipotalámico al núcleo supraquiasmático. Éste genera una respuesta en el núcleo paraventricular del hipotálamo y en las neuronas preganglionares del sistema nervioso autónomo (rama simpática), en la zona intermediolateral del asta lateral de la médula espinal torácica. Las neuronas preganglionares modulan la actividad de las neuronas cuyo soma se ubica en el ganglio cervical superior –las células postganglionares–, y éstas proyectan sobre la glándula pineal.
  • Durante la noche la glándula pineal secreta melatonina en respuesta a inputs del NSQ. Esta melatonina actúa a su vez sobre diferentes estructuras del cerebro (incluído el NSQ) y controla hormonas, procesos fisiológicos y conductas que muestran variaciones estacionales (por ej, liberación de testosterona en hamster macho. Mayor en verano y primavera (Días largos, +12h luz) y menor en otoño e invierno (días cortos, -12h luz). Durante las noches largas se secreta una gran cantidad de melatonina y los animales entran en la fase de invierno de su ciclo.
  • Los trastornos del sueño por alteración de los ritmos circadianos son trastornos que tienen una base cronofisiológica, de manera que hay un reloj biológico que no funciona correctamente o que no está sincronizado con el ciclo luz-oscuridad
    En 2001, Toh y sus colaboradores hallaron que una mutación del gen per2, localizado en el cromosoma 2, era la responsable del síndrome de fase del sueño adelantada. Este síndrome produce un adelantamiento de cuatro horas en el ciclo de sueño-vigilia. Ese mismo año, Ebisawa y sus colaboradores pusieron de manifiesto que una mutación del gen per3, localizado en el cromosoma 1, parecía ser la responsable del síndrome de fase del sueño retrasada. Al contrario que la afección anterior, en ésta se genera un retraso de cuatro horas en el ciclo de sueño-vigilia.
  • http://www.dailymotion.com/video/x6wqzx_sindrome-de-fase-de-sueno-avanzada_school
  • En general, el organismo se adapta a los nuevos horarios aproximadamente a razón de dos horas por día. Esto quiere decir que si nos desplazamos a un lugar que presenta ocho horas de diferencia horaria con el lugar de residencia habitual, tardaremos unos cuatro en adaptar nuestro reloj biológico a los nuevos horarios.
  • En general, el organismo se adapta a los nuevos horarios aproximadamente a razón de dos horas por día. Esto quiere decir que si nos desplazamos a un lugar que presenta ocho horas de diferencia horaria con el lugar de residencia habitual, tardaremos unos cuatro en adaptar nuestro reloj biológico a los nuevos horarios.
    La gravedad de los síntomas depende de:
    el número de husos atravesados,
    la dirección en la que se atraviesan (de oeste a este suele ser peor, porque se acorta el ciclo de luz-oscuridad),
    la hora de llegada a la nueva zona
    la susceptibilidad individual a partir de estos síntomas (los efectos son más marcados en la vejez)
  • En los viajes hacia el Este las dificultades residen en conciliar el sueño al horario normal de sueño del destino de arribo. Por el contrario en los vuelos hacia el Oeste los problemas en el sueño se caracterizan por un despertar prematuro en el lugar de destino. El reloj interno de la persona tiende a prevalecer, por lo que en los vuelos hacia el Este, no tendrá sueño cuando haya llegado la noche y en los viajes al Oeste tendrá sueño en pleno día. El reloj biológico es lento en ajustarse a los cambios ambientales (aproximadamente una hora por día), razón por la cual se necesitan varios días para adaptarse a la nueva situación. El estímulo ambiental principal es la luz solar.
  • En general, el organismo se adapta a los nuevos horarios aproximadamente a razón de dos horas por día. Esto quiere decir que si nos desplazamos a un lugar que presenta ocho horas de diferencia horaria con el lugar de residencia habitual, tardaremos unos cuatro en adaptar nuestro reloj biológico a los nuevos horarios.
  • En general, el organismo se adapta a los nuevos horarios aproximadamente a razón de dos horas por día. Esto quiere decir que si nos desplazamos a un lugar que presenta ocho horas de diferencia horaria con el lugar de residencia habitual, tardaremos unos cuatro en adaptar nuestro reloj biológico a los nuevos horarios.
  • En el caso del trastorno del sueño por cambio de horario laboral, el problema surge por una desincronización entre el reloj interno y el marcado por los horarios laborales, de manera que el organismo no se acaba de adaptar al turno laboral. Este trastorno afecta especialmente a las personas que trabajan de noche, ya sea de forma continuada o de forma alternada. Si es de forma continuada, el organismo se adapta bastante bien al cambio horario, ya que hay una continuidad que sólo se rompe en días festivos o en fines de semana. En cambio, si los turnos son rotatorios (por ejemplo, dos semanas con horario de mañana, dos semanas con horario de tarde y dos semanas con horario de noche) o aleatorizados (realización de guardias), la adaptación es más difícil, puesto que el organismo no llega nunca a acabar de sincronizarse del todo con
    los cambios horarios. Al igual que en el jet lag, la adaptación a los cambios horarios es más difícil en personas mayores.
  • El tratamiento de los trastornos de los ritmos circadianos se realiza atendiendo
    A las características particulares de cada caso, pero casi siempre desde un triple enfoque:
    • Conductual. El tratamiento conductual está enfocado a sincronizar los horarios de sueño con el ciclo luz-oscuridad, lo que entre otras estrategias se facilita promoviendo las actividades físicas y sociales del paciente, evitando los sueños diurnos y circunscribiendo el sueño únicamente a la cama.
    • Farmacológico. Por su parte, el tratamiento farmacológico más utilizado es la melatonina, que actúa como sincronizador interno y como hipnótico.
    • Aplicación de luminoterapia. Finalmente, la terapia lumínica consiste en la estimulación intensa con luz, lo que ayuda a consolidar el sueño nocturno. Los mejores resultados se consiguen con aplicaciones a primera hora de la mañana, aunque también se pueden obtener buenos resultados con aplicaciones a otras horas del día.

Transcript

  • 1. Ritmos Circadianos Jessica Ruiz Medina Doctora en Neurociencias
  • 2. Actividades, conductas o procesos fisiológicos rítmicos, repetitivos y con una periodicidad concreta Estos ritmos nos permiten competir y adaptarnos de manera efectiva al entorno Los ritmos son endógenos, están predeterminado genéticamente
  • 3. Alerta/Atención Temperatura H. Crecimiento Cortisol Potasio
  • 4. Un ritmo circadiano es un ciclo rítmico de aproximadamente veinticuatro horas de duración, es decir, un ciclo que ocurre con una periodicidad circadiana (~ 24h): CBDA.
  • 5. Ritmo infradiano Un ritmo infradiano es aquel que presenta una periodicidad superior a veintiocho horas.
  • 6. Ritmo ultradiano Un ritmo ultradiano se refiere al ciclo que presenta una periodicidad de veinte horas o menos. 90 minutos 90 minutos 90 minutos 90 minutos REMSOL REMNREM REMNREMREMNREM REMNREM 30 min 60 min Inicio E1 E2 30 min 90 min 30 min
  • 7. Los ritmos circadianos sincronizan la conducta y los estados corporales con los cambios del entorno. Permiten preveer sucesos periódicos. Proporcionan la organización temporal de la conducta de un animal
  • 8. Zeitgeber Señal que el sujeto utiliza para sincronizar su actividad con el entorno La luz es el más importante de ellos. Otros … la temperatura, la disponibilidad de alimento, las interacciones o claves sociales, etc
  • 9. Efectos de la eliminación de claves ambientales/contextuales  En condiciones de oscuridad constante (DD) la entrada del animal en su fase activa se va adelantando (en condiciones de luz constante sucede lo contrario)  Al aplicar un pulso de luz (LP), la entrada en fase activa presenta un ligero retraso. FASE ACTIVA FASE ACTIVA
  • 10. Efectos de la eliminación de claves ambientales/contextuales “Día subjetivo” “Noche subjetiva”  Los pulsos de luz al final del día o poco después del inicio de la noche demoran la entrada en “noche subjetiva”.  Los pulsos de luz ya avanzada la noche avanzan la entrada en “día subjetivo” Condiciones de oscuridad constante
  • 11. Bajo condiciones estimulares externas constantes se observa un ciclo de desarrollo libre o de libre funcionamiento (“free running”). El ser humano igual que otros animales posee un reloj interno que opera incluso en ausencia de información externa sobre la hora del día. Representación gráfica de un ciclo de desarrollo libre de aproximadamente 26h de duración. Fuente: adaptado de Wever (1979). Aschoff, 1965
  • 12. Relojes biológicos (marcapasos) Se entiende por reloj biológico una estructura interna responsable de la generación de una oscilación biológica sincronizada seguramente con algún ciclo ambiental externo.
  • 13. El núcleo supraquiasmático (NSQ) del hipotálamo. NSQ
  • 14. El núcleo supraquiasmático (NSQ) Lesiones NSQ Desorganizan ritmos
  • 15. Luz Vía retinohipotalámica Glutamato NSQ Células ganglionares de la retina que contienen melanopsina y que proyectan al núcleo supraquiasmático mediante el tracto retinohipotalámico. Fuente: adaptado de Hattar y col. (2002). conos
  • 16. 1. El seccionamiento eliminó la habilidad de los ciclos de luz-oscuridad para producir ritmos circadianos 2. El seccionamiento NO eliminó la habilidad de los ciclos de luz-oscuridad para producir ritmos circadianos 3. Esto sugirió la idea que los tractos que median la producción de los ritmos circadianos por medio del ciclo de luz- oscuridad, se desvían del quiasma óptico y se proyectan hacia los núcleos supraquiasmáticos Tracto retinohipotalámico Nervio óptico Tracto óptico Quiasma óptico NSQ
  • 17. Luz Vía retinohipotalámica Glutamato NSQ LIG Via geniculohipotalámica GABA NPY 8000-10000 interneuronas
  • 18. Diagram of the mammalian core circadian clock En mamíferos se han identificado los genes implicados en el control de los ritmos circadianos: Genes periodo de mamíferos (mPer1, mPer2, mPer3), Clock (clk), Brain and muscle RNA t-like protein (Bmal1), genes del criptocromo (mCry1 y mCry2), CKIe y Rev-erba.
  • 19. per cry transcripción per cry síntesis PER CRY CLOCK BMAL1 Control molecular en mamíferos El heterodímero CLOCK-BMAL1 facilita la transcripción de los genes per y cry (fenómeno dependiente de la luz)
  • 20. per cry transcripción per cry síntesis PER CRY CLOCK BMAL1 Control molecular en mamíferos PER CRY PER CRY PER CRY PER CRY Síntesis y acumulación en el citoplasma de las proteínas PER y CRY
  • 21. per cry transcripción per cry síntesis PER CRY PER CRY Control molecular en mamíferos CLOCK BMAL1 PER CRY PER CRY Al anochecer hay mucha proteína PER y CRY. Éstas se asocian y se traslocan al núcleo.
  • 22. per cry transcripción per cry síntesis PER CRY PER CRY Control molecular en mamíferos CLOCK BMAL1 El dímero PER-CRY inhibe al complejo CLOCK-BMAL1, inhibiendo así la transcripción de sus propios genes.
  • 23. per cry transcripción per cry síntesis PER CRY PER CRY Control molecular en mamíferos CLOCK BMAL1 Y la síntesis de sus proteínas.
  • 24. per cry transcripción per cry síntesis PER CRY CLOCK BMAL1 Control molecular en mamíferos Al amanecer se inicia el ciclo de nuevo.
  • 25. Ritmos estacionales: glándula pineal y melatonina Representación de la ubicación de la glándula pineal en el ser humano. Fuente: adaptado de Pinel (2000).
  • 26. Hipotálamo 5.Glándula Pineal Quiasma Óptico 1. Núcleo Supraquiasmático Célula ganglionar retinal 2. 3. Células preganglionares del asta lateral de la me torácica (me) 4. Células postganglionares del ganglio cervical superior
  • 27. Representación gráfica de cuándo se produce melatonina en un ciclo de veinticuatro horas. Fuente: adaptado de Purves y col. (2008). Durante la noche la glándula pineal secreta melatonina en respuesta a inputs del NSQ Esta melatonina actúa a su vez sobre diferentes estructuras del cerebro (incluído el NSQ) y controla hormonas, procesos fisiológicos y conductas que muestran variaciones circadianas y circanuales. Los hámsters macho muestran ritmos anuales en la secreción de testosterona
  • 28. Trastornos del sueño por alteración de los ritmos circadianos 1. Síndrome de fase del sueño avanzada 2. Síndrome de fase del sueño retrasada 3. Desorden de funcionamiento libre 4. Síndrome del cambio de zona horaria (jet lag) y trastorno del sueño por cambio del horario laboral (shift work)
  • 29. Síndrome de fase del sueño avanzada Los individuos afectados se duermen alrededor de las 19-20h de la tarde y se despiertan alrededor de las 3-4h de la madrugada. Mutación en el gen Per2 en el cromosoma 2 (el AA serina es reemplazado por el AA glicina) http://www.dailymotion.com/video/x6wqzx_sindrome-de-fase-de-sueno-avanzada_school
  • 30. Síndrome de fase del sueño retrasada Los individuos afectados se duermen alrededor de las 3-6h de la madrugada y se despiertan alrededor de las 10-14h de la mañana. Es el más frecuente de los desórdenes del ritmo de sueño-vigilia. Mutación en el gen Per3 (cromosoma 1)
  • 31. Desorden de funcionamiento libre: Ciclos de más de 24h / Ciclos de menos de 24h Falta de sincronización entre ciclo sueño-vigilia y ciclo luz-oscuridad de 24h. Causa: Retirada de zeitgebers ambientales Trastorno frecuente en personas invidentes (70%). En personas videntes se asocia a algún trastorno psiquiátrico (tipo neurótico) Vía retinohipotalámica (nervio óptico) NSQ
  • 32. El jet lag es un trastorno que se caracteriza por la aparición de una serie de síntomas como consecuencia de atravesar rápidamente varios husos horarios. Síndrome del cambio de zona horaria (jet lag) y trastorno del sueño por cambio del horario laboral (shift work)  Cansancio  Somnolencia  Irritabilidad
  • 33. La gravedad de los síntomas depende de: 1- El número de husos atravesados
  • 34. La gravedad de los síntomas depende de: 2- La dirección en la que se atraviesan El reloj interno de la persona tiende a prevalecer, por lo que en los vuelos hacia el Este, no tendrá sueño cuando haya llegado la noche y en los viajes al Oeste tendrá sueño en pleno día. O E S T E E S T E
  • 35. La gravedad de los síntomas depende de: 3- La hora de llegada a la nueva zona
  • 36. La gravedad de los síntomas depende de: 4- La susceptibilidad individual
  • 37. Trastorno del sueño por cambio del horario laboral (shift work) El problema surge por una desincronización entre el reloj interno y el marcado por los horarios laborales, de manera que el organismo no se acaba de adaptar al turno laboral.
  • 38. Tratamiento de los trastornos de los ritmos circadianos • Conductual: Higiene de sueño • Farmacológico: Melatonina • Aplicación de luminoterapia: 1-2h de intensa exposición lumínica