BRONCODILATADORES Dr(c) Christian Tapia Araya Farmacología

Factores de riesgo que llevan al desarrollo de Asma Factores Predisponentes Atopia Factores Causales Alergenos en casa Acaros Domésticos Animales Alergenos Cucarachas Hongos Alergenos externos Polen Hongos Trabajos u oficios “sensibilizantes” Factores Contribuyentes Infecciones Respiratorias Tamaño pequeño al nacer Dieta Polución del Aire En casa externos Fumador Pasivo Activo

Factores Predisponentes

Atopia

Factores Causales

Alergenos en casa

Acaros Domésticos

Animales Alergenos

Cucarachas

Hongos

Alergenos externos

Polen

Hongos

Trabajos u oficios “sensibilizantes”

Factores Contribuyentes

Infecciones Respiratorias

Tamaño pequeño al nacer

Dieta

Polución del Aire

En casa

externos

Fumador

Pasivo

Activo

Las dos fases del asma

METILXANTINAS NEJM, VOL 334, No 21, May 23, 1996

MECANISMO DE ACCIÓN Trevor T Hansel, New Drugs for Asthma, Allergy COPD,2001 pg 321

MECANISMO DE ACCIÓN Inhibición de fosfodiesterasas Antagonismo de los receptores de adenosina Efecto en la secreción de catecolaminas Influencia en los iones de calcio Efectos inmunomodulatorios

Inhibición de fosfodiesterasas

Antagonismo de los receptores de adenosina

Efecto en la secreción de catecolaminas

Influencia en los iones de calcio

Efectos inmunomodulatorios

FARMACODINAMIA El efecto broncodilatador , anti-inflamatorio e inmonomodulador ,ocurre con bajas concentraciones séricas (10 - 20 mg/mL) < 20 mg/mL: náuseas, irritabilidad, insomnio >20 mg/mL: convulsiones , encefalopatía Sobredosis aguda asintomática : < 100 mg

El efecto broncodilatador , anti-inflamatorio e inmonomodulador ,ocurre con bajas concentraciones séricas (10 - 20 mg/mL)

< 20 mg/mL: náuseas, irritabilidad, insomnio

>20 mg/mL: convulsiones , encefalopatía

Sobredosis aguda asintomática : < 100 mg

FARMACOCINÉTICA Absorción rápida Distribución 40% se une a proteínas plasmáticas Atraviesa la BHE Eliminación, metabolitos formados por el citocromo P450 t 1/2 de eliminación 3 - 16 horas

Absorción rápida

Distribución 40% se une a proteínas plasmáticas

Atraviesa la BHE

Eliminación, metabolitos formados por el citocromo P450

t 1/2 de eliminación 3 - 16 horas

EFECTOS ADVERSOS Gastrointestinales SNC Metabólicos Cardiovasculares

Gastrointestinales

SNC

Metabólicos

Cardiovasculares

CLASIFICACION DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS Adenilato Ciclasa Canales de K + Canales de Ca ++ L y N PLC, PLA2 Gi 1, 2, 3 Gi ¿Gi/Go?  2 Fosfolipasa C Fosfolipasa D Fosfolipasa A2 ¿ ? Canales de Ca ++ Gq Gq Gq, Gi/Go Gq  1 Adenilato Ciclasa Gs  3 Adenilato Ciclasa Gs  2 Adenilato Ciclasa Canales de Ca ++ L Gs  1 Ejs. efectores Proteína G Receptor adrenérgico

EFECTOS MEDIADOS POR DIFERENTES ADRENORECEPTORES TEJIDO  1  2  1  2 Músculo liso Vasos sanguíneos Constricción Constricción Dilatación Bronquios Constricción Relajación T.G.I. No esfínter Relajación (hiperpolarización) Relajación (no hiperpolariz) Esfínter Contracción Relajación Útero Contracción Relajación Vejiga Detrusor Relajación Esfínter Contracción Músculo ciliar Relajación Corazón (+) Frecuencia Músc Estriado (+) Fuerza Temblor Hígado Glucogenólisis Liberación de K+ Glucogenólisis Tejido Adiposo Lipólisis Term nerviosas Adrenérgica (-) Liberación (+) Liberación Colinérgica (-) Liberación Glándula salival Liberac de K+ Secrec. amilasa Plaquetas Agregación Mastocitos (-) Histamina 2° Mensajeros IP3 DAG AMPc AMPc AMPc

Especificidad del receptor de los agonistas + +++ - - Dobutamina +++ + - - Terbutalina +++ + - - Salbutamol - - +++ - Clonidina - - +++ + Metilnoradrenalina - - - ++ Fenilefrina +++ +++ - - Isoprenalina ++++ +++ ++ ++ Adrenalina + ++ +++ +++ Noradrenalina Agonistas  2  1  2  1

A partir de la orciprenalina , en la que se apreciaba mayor actividad  2 que  1, se ha introducido un gran número de productos con gran selectividad por los receptores  2; muchos de ellos, además, se pueden administrar por vía inhalatoria (aerosol y cámaras de inhalación), con lo que se incrementa aún más la selección de la acción broncodilatadora. A pesar de ello, con dosis altas o en administración parenteral llegan a producir palpitaciones y taquicardia AGONISTAS   -ADRENERGICOS

A partir de la orciprenalina , en la que se apreciaba mayor actividad  2 que  1, se ha introducido un gran número de productos con gran selectividad por los receptores  2; muchos de ellos, además, se pueden administrar por vía inhalatoria (aerosol y cámaras de inhalación), con lo que se incrementa aún más la selección de la acción broncodilatadora. A pesar de ello, con dosis altas o en administración parenteral llegan a producir palpitaciones y taquicardia

SALBUTAMOL (Albuterol) Agonista  2 selectivo. Tratamiento a largo plazo de enfermedades obstructivas de las vías respiratorias y broncoespasmo. Es eficaz por vía oral o inhalatoria. Inhalado produce broncodilatación en 15´; sus efectos persisten por tres a cuatro horas. Sus efectos CV considerablemente más débiles que los del isoproter. En el tratamiento del asma: Activan receptores pulmonares que relajan el músculo liso bronquial Disminuyen la resistencia de las vías respiratorias Suprimir la descarga de leucotrienos e histamina desde los mastocitos Fomentan la función mucociliar Disminuyen la permeabilidad microvascular Posiblemente inhiben a la fosfolipasa A2. Efectos Adversos Temblor del músculo estriado (  2); Inquietud, aprensión, ansiedad, leve taquicardia

SALBUTAMOL (Albuterol) Agonista  2 selectivo.

Tratamiento a largo plazo de enfermedades obstructivas

de las vías respiratorias y broncoespasmo.

Es eficaz por vía oral o inhalatoria. Inhalado produce broncodilatación en 15´; sus efectos persisten por tres a cuatro horas.

Sus efectos CV considerablemente más débiles que los del isoproter.

En el tratamiento del asma:

Activan receptores pulmonares que relajan el músculo liso bronquial

Disminuyen la resistencia de las vías respiratorias

Suprimir la descarga de leucotrienos e histamina desde los mastocitos

Fomentan la función mucociliar

Disminuyen la permeabilidad microvascular

Posiblemente inhiben a la fosfolipasa A2.

Efectos Adversos

Temblor del músculo estriado (  2); Inquietud, aprensión, ansiedad,

leve taquicardia

Fenoterol y la terbutalina , a dosis equipotentes, presentan similar acción broncodilatadora que salbutamol Fenoterol es más potente que el salbutamol y la terbutalina, por lo que incrementos excesivos pueden originar más efectos secundarios Terbutalina provoca menos efectos adversos que el salbutamol.

Fenoterol y la terbutalina , a dosis equipotentes, presentan similar acción broncodilatadora que salbutamol

Fenoterol es más potente que el salbutamol y la terbutalina, por lo que incrementos excesivos pueden originar más efectos secundarios

Terbutalina provoca menos efectos adversos que el salbutamol.

Formoterol y el salmeterol son agonistas  2-adrenérgicos que tienen una duración de efectos prolongada hasta 12 horas. Procaterol oral presenta un efecto particularmente prolongado que puede alcanzar las 8-12 horas. Otros estimulantes  -adrenérgicos con actividad preferente de tipo  2 son bitolterol , tulobuterol y el clembuterol . El bitolterol es un profármaco que por efecto de las esterasas pulmonares pasa a colterol, un fármaco con estructura de catecolamina y efectos selectivos  . El clembuterol es un fármaco muy similar al salbutamol en cuanto a efecto y eficacia clínica.

Formoterol y el salmeterol son agonistas  2-adrenérgicos que tienen una duración de efectos prolongada hasta 12 horas.

Procaterol oral presenta un efecto particularmente prolongado que puede alcanzar las 8-12 horas.

Otros estimulantes  -adrenérgicos con actividad preferente de tipo  2 son bitolterol , tulobuterol y el clembuterol .

El bitolterol es un profármaco que por efecto de las esterasas pulmonares pasa a colterol, un fármaco con estructura de catecolamina y efectos selectivos  .

El clembuterol es un fármaco muy similar al salbutamol en cuanto a efecto y eficacia clínica.

Efectos adversos : Hiperglicemia, Hipopotasemia, PAM cambios ligeros, Taquicardia, Aumento de secreción de renina. Disminuye excreción de Na + , Ca ++ y agua por los riñones. Contraindicaciones : Cardiopatías, Diabetes en el gestante.

Efectos adversos :

Hiperglicemia,

Hipopotasemia,

PAM cambios ligeros,

Taquicardia,

Aumento de secreción de renina.

Disminuye excreción de Na + , Ca ++ y agua por los riñones.

Contraindicaciones : Cardiopatías, Diabetes en el gestante.

Leucotrienos Principales mediadores de la inflamación alérgica

Cysteinyl Leukotrienes Airway Epithelium Increased Mucus Secretion Decreased Mucus Transport Cationic Proteins (Epithelial Cell Damage) Increased Release of Tachykinins Sensory C Fibres Smooth Muscle Contraction and Proliferation Eosinophils Blood Vessel Edema Leukotrienes mimick most processes relevant to Asthma Adapted from Hay DWP, Torphy TJ, Undem BJ Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995

Modificadores de los Leucotrienos Antagonistas del receptor cys-LT1: Montelukast Pranlukast Zafirlucast Inhibidores de la 5-lipo-oxigenasa : Inhiben la formación de Cys-LTs, LTB4 y LTA4 Zileuton: -Vida media corta - Requiere monitoreo de enzimas hepáticas

Antagonistas del receptor cys-LT1:

Montelukast

Pranlukast

Zafirlucast

Inhibidores de la 5-lipo-oxigenasa :

Inhiben la formación de Cys-LTs, LTB4 y LTA4

Zileuton:

-Vida media corta

- Requiere monitoreo de enzimas hepáticas

Modificadores de los Leucotrienos Acciones -Broncodilatacion - Teóricamente -  edema microvascular -  producción de moco -  migración de células inflamatorias -Terapia coadyuvante en casos moderados a severos -No proporciona control adecuado como monoterapia en adultos -  50% de exacerbaciones con los antagonistas Variabilidad de respuesta clínica Responde o no responde

Acciones

-Broncodilatacion

- Teóricamente

-  edema microvascular

-  producción de moco

-  migración de células inflamatorias

-Terapia coadyuvante en casos moderados a severos

-No proporciona control adecuado como monoterapia en adultos

-  50% de exacerbaciones con los antagonistas

Variabilidad de respuesta clínica

Responde o no responde

Aspectos cinéticos Todos son administrados por vía oral -Zafirlucast Metabolismo hepático Origina metabolito activo Vida media 10 horas Montelukast Metabolismo hepático Vida media 6 horas Zileuton Metabolismo hepático Origina metabolito activo Vida media 2,5 horas Modificadores de los Leucotrienos

Aspectos cinéticos

Todos son administrados por vía oral

-Zafirlucast

Metabolismo hepático

Origina metabolito activo

Vida media 10 horas

Montelukast

Metabolismo hepático

Vida media 6 horas

Zileuton

Metabolismo hepático

Origina metabolito activo

Vida media 2,5 horas

Modificadores de los leucotrienos RAM: - Eosinofilia sistémica Vasculitis eosinofilica asociada a disminución de los esteroides Zileuton aumenta enzimas hepáticas

RAM:

- Eosinofilia sistémica

Vasculitis eosinofilica asociada a disminución de los esteroides

Zileuton aumenta enzimas hepáticas

Estabilizadores de los Mastocitos Cromoglicato sódico Nedocromilo Ketotifeno Estos fármacos no tienen efecto broncodilatador Su acción antiasmática es preventiva Profilaxis del asma inducida por ejercicio, alérgica y en niños

Cromoglicato sódico

Nedocromilo

Ketotifeno

Estos fármacos no tienen efecto broncodilatador

Su acción antiasmática es preventiva

Profilaxis del asma inducida por ejercicio, alérgica y en niños

Glucocorticoides

Corticosteroides Adrenales

Acciones Antiinflamatorias del Cortisol Funciones células fagocíticas (pirógenos, elastasas, colagenasas) Reduce el edema Permeabilidad capilar vasoconstricción arteriolar Bloqueo de histamina

Funciones células fagocíticas

(pirógenos, elastasas, colagenasas)

Reduce el edema

Permeabilidad capilar

vasoconstricción arteriolar

Bloqueo de histamina

Glucocorticoides Dosis fisiológicas (transporte plasmático transcortina carrier de alta afinidad y baja capacidad) a) Incremento almacenamiento de glicógeno hepático b) Incremento de la gluconeogénesis c) Incremento de la lipólisis d) efectos SNC, incluyendo euforia e) Mantenimiento de la función cardiovascular por potenciación de la adrenalina f) Incremento de la síntesis de hemoglobina, aumentando los glóbulos rojos.

Glucocorticoides Dosis Farmacológicas (transporte plasmático albúmina carrier de baja afinidad y alta capacidad) a) Efectos Antiinflamatorios y antialérgicos i) Suprimen la migración de leucocitos. ii) Estabiliza las membranas de los lisosomas. iii) Reduce la actividad de los fibroblastos, lo que está involucrado en la reparación de las áreas inflamadas. iv) Revierte la permeabilidad de los capilares. v) Suprime la respuesta inmune por inhibición de la síntesis de anticuerpos. b) Inhiben el crecimiento y división celular.

Membrana de Fosfolípidos Fosfolipasas Estímulo Glucocorticoides Acido Araquidónico PGG 2 5-HPETE Leucotrieno A 4 PGH 2 Tromboxanos Prostaciclina Leucotrienos Ciclooxigenasa 5-lipooxigenasa AINES

Aplicaciones terapéuticas Enfermedades Respiratorias Asma Bronquial Tuberculosis Fulminante o diseminada Neumonitis por aspiración Síndrome de distress respiratorio neonatal

Enfermedades Respiratorias

Asma Bronquial

Tuberculosis Fulminante o diseminada

Neumonitis por aspiración

Síndrome de distress respiratorio neonatal

Usos Farmacológicos de los GC Enfermedades hepáticas Hepatitis Crónica activa Necrosis hepática Sub aguda Hepatitis alcohólica Enfermedades Misceláneas Shock Séptico Hipercalcemia Transplante de órganos Anemia Hemolítica Esclerosis Múltiple Edema Cerebral

Enfermedades hepáticas

Hepatitis Crónica activa

Necrosis hepática Sub aguda

Hepatitis alcohólica

Enfermedades Misceláneas

Shock Séptico

Hipercalcemia

Transplante de órganos

Anemia Hemolítica

Esclerosis Múltiple

Edema Cerebral

GC : acción corta Acción intermedia Acción larga Mineralocorticoides

Características Farmacocinéticas de algunos GC

Complicaciones de las terapias con Glucocorticoides Sistema Nervioso Central Problemas Siquiátricos Problemas Pseudo motores Oftalmológicos Glaucoma Cataratas Cardiovascular/Renal Hipertensión Retensión Na + y Agua Edema Alcalosis Hipocalémica Gastrointestinales Ulcera Péptica Hemorragias Pancreatitis Músculo esqueléticos Necrosis aséptica del Hueso Osteoporosis Miopatías Inmunológicas Disminución respuesta inmune Infección Metabólicas Hiperglicemia Hiperlipidemia Obesidad centrípeta Endocrinas Falla Crecimiento Amenorrea Secundaria Supresión Eje Hipotálamo-Hipófisis -Adrenal

Sistema Nervioso Central

Problemas Siquiátricos

Problemas Pseudo motores

Oftalmológicos

Glaucoma

Cataratas

Cardiovascular/Renal

Hipertensión

Retensión Na + y Agua

Edema

Alcalosis Hipocalémica

Gastrointestinales

Ulcera Péptica

Hemorragias

Pancreatitis

Músculo esqueléticos

Necrosis aséptica del Hueso

Osteoporosis

Miopatías

Inmunológicas

Disminución respuesta inmune

Infección

Metabólicas

Hiperglicemia

Hiperlipidemia

Obesidad centrípeta

Endocrinas

Falla Crecimiento

Amenorrea Secundaria

Supresión Eje Hipotálamo-Hipófisis -Adrenal

Estudio Personal Antagonistas muscarínicos Ipatropio, Bromuro de Oxitropio Tiotropio

Antagonistas muscarínicos

Ipatropio, Bromuro de

Oxitropio

Tiotropio