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  • depende de la duración activa de la enfermedad, extensión, desarrollo de la de deformación de la mucosa y de la duración de los sintomas) este riesgo se incrementa exponencialmente con la duración de la colitis (3% en la primera década, 20% en la segunda década, y mas de un 30% en la tercera década.
  • TUMORES VIA MUTADORA: son menos agresivos y tienen mejor pronóstico PÓLIPOS: de 3 tipos Tubulares/tubulovellosos/ vellosos. Los vellosos son los que tienen mayor potencial de malignización
  • Debido a la que la detección temprana mejora la supervivencia se le realiza unas pruebas diagnosticas a todos los pacientes con riesgo.

Cancer colorrectal 1 Cancer colorrectal 1 Presentation Transcript

  • CANCER DE COLON Manuel Clemente Andújar Sesión interna Servicio de Farmacia. 3 marzo 2005.
  • EpidemiologíaCancer colorrectal (CCR) 2ª causa de muerte por cáncer en paísesdesarrollados (con ↑ ca cólon y estabilización de los de recto)Es el tercer tumor más frecuente en varones (1ºpróstata/2ºpulmón)y en mujeres (1ºmama/2ºpulmón). Se ha encontrado que en losvarones es más frecuente la localización rectalLa edad de presentación más frecuente está entorno a los 62 añosEspaña: 15% de la incidencia de todos los tumores;mortalidad:10-15/100.000 habitantes/año con tendencia al ↑)La dieta es fundamental: ingesta ↑ de grasas, proteínas e HC refinados+ pobre en fibra favorecen la transformación neoplásica. Se estáestudinado el posible papel preventivo de sustancias como vit A, C y E,antioxidantes y fcos. anti-inflamatoriosTratamientos actuales (cirugía, RT y QMT) consiguen controlar laenfermedad en poco más del 60 % de los casos
  • Localización del adenocarcinoma de colon y recto
  • Epidemiología o La detección en estadío precoz conduce a una supervivencia a los 5 años entorno al 85% o Las perspectivas para alcanzar > tasa de curación: medidas de prevención y diagnóstico precozEstudio de casos y controles -programa de diagnóstico precoz con sigmoidoscopia- se Detección de SOHencontró una mortalidad del 8% (casos) VS Sigmoidoscopia flex. el 24,2% (controles) o Casi el 60% de los tumores de colon se localizan en porción distal (sigmoidoscopia flexible podría detectarlos)La American Cancer Society recomienda la práctica de SOH y unasigmoidoscopia flexible en todas las personas mayores de 50 años conriesgo moderado de padecer CC. En pacientes sintomáticos o conSOH + : COLONOSCOPIA COMPLETA o Actualmente se avanza en la identificación de fact. Genéticos implicados en carcinogénesis y los genes responsables de los síndromes familiares de colon y rectal (15-20%)
  • Causas y Factores de riesgo Causas y factores de riesgo•Ambientales, alcohol y tabaco•Dieta rica en grasa y colesterol aumenta el riesgo.•Enfermedad inflamatoria intestinal•Presencia de pólipos adenomatosos•Diagnostico previo de cáncer de mama, útero uovario.•Historia familiar de cáncer de colon.•Factores genéticos
  • CARCINOGÉNESIS Y SUSCEPTIBILIDAD GENÉTICA Genes implicados proto-oncogenes genes supresores de tumores genes reparación del ADNGen supresor APCGen codifica β-catenina genp53 → paso a carcinoma K-ras (oncogen) .Supresorestumorales DCC, DPC4 Genes dereparación
  • 2 Tipos de CCR 15% fenotipo error replicación→ pérdida sist. reparación (MSI)Menos diferenciadosAspecto mucinosoInfiltración linfática peritumoralLado derecho del colon10-20% predisposición genéticaTumores diploides - vía mutadora 85% Inestabilidad cromosómica genética adquiridaMutaciones APC, DCC, K-ras; p53Bien diferenciadosLocalización distalOrigen: degeneración de póliposTumores aneuploides de vía supresora
  • Factores genéticosPOLIPÓSICOS Poliposis adenomatosa familiar (FAP) (1%) (Tipo I)- Causa: mutaciones en el gen APC (adenomatosus polyposis coli)- Caracterizado por inestabilidad cromosómica Bajo riesgo malignización pero como ↑ cantidad: ↑ el riesgo(como el 85% de los esprádicos) de CC a los 40 años- 2ª-3ª década de vida → ↑ pólipos adenomatosos NO POLIPÓSICOS Ca Colon hereditario no polipósico (HNPCC) (Tipo II) (Síndrome de Lynch)(5%) -Endometrial -Urinario Se ha relacionado con errores de -Int. del gado replicación por mutaciones en genes de- asociado otros tumores reparación (hMSH-2 60%; hMLH-1 30%; hPMS-2 5%)- predilección por el lado derecho- ↑ frec.tumores mucinosos poco Marcador genético identificablediferenciados con ↑ probabilidad conocido como inestabilidad dede invasión microsatélites (MSI)
  • Prevención Antioxidantes y calcio Ensayos controlados de vitamina C y E y calcio han dado diferentes resultados. AINES Estudios controlados han mostrado una reducción de la incidencia de cáncer en pacientes que tomaban regularmente aspirina
  • SintomatologíaDependen del tamaño del tumor y la localizaciónLos siguientes pueden indicar Cancer de colon: - Diarrea, estreñimiento. Cambio en los hábitos intestinales. - Obstrucción intestinal - Dolor abdominal o distensión de abdomen - Presencia de sangre en las heces - Anemia sin causa conocida (la anemia en adultos excluyendo mujeres premenopáusicas debería ser evaluada por colonoscopia). Pérdida de peso sin causa conocida
  • Screening y Pruebas diagnosticasDiagnostico para pacientes sin sintomas - Test de sangre oculta en heces: puede haber falsos negativos (no sensible) y falsos positivos (no específica). Detecta Hb - Sigmoidoscopia (El 50% de todos los canceres estan dentro del alcance de esta técnica 60 cm)Diagnóstico para pacientes con síntomas - Enema de bario (Rx) (muchos falsos negativos) - ColonoscopiaTests de laboratorio: - Hemograma (hemoglobina) - Pruebas de función hepática (mts hepáticas) - Antígeno CEA
  • Mucosa (Tis)Muscularismucosa (Tis)Submucosa (T1) Serosa (T3) Muscular (T2)
  • Clasificación Estadío Penetración tumoral y afectación ganglios linfáticosDukes A Cáncer limitado a la pared intestinal1932 B Extensión a tejidos extrarrectales C Metástasis en ganglios linfáticos locales D Metástasis distalesAstler A1 Cáncer limitado a la mucosa (carcinoma in situ)1954 B1 Penetración en muscularis mucosa B2 Penetración a través de muscularis propia C1 B1 con ganglios linfáticos afectados C2 B2 con ganglios linfáticos afectados D Metástasis distales No considera el número de ganglios ni el compromiso de estructuras adyacentes como aspectos diferenciales para establecer grupos de pronóstico diferentes Presencia de adenopatías loco regionales: peor pronóstico con supervivencia entorno al 30-60%
  • Estadios del cáncer colorectal Clasificación Internacional TNM (UIAC 1997)EstadíoT0 No hay evidencia de tumor primitivoTis Carcinoma in situT1 Tumor limitado que invade la mucosaT2 Tumor que invade hasta la muscular propiaT3 Tumor que llega hasta la subserosa o los tejidos perirectales/pericólicosT4 Tumor que perfora peritoneo visceral e invade otros órganos y estructuras (intestino delgado, vejiga, sacro, ...)N0 Ausencia de metástasis ganglionaresN1 Metástasis en 1-3 gánglios pericólicosN2 Metástasis en 4 o más ganglios pericólicos/perirectalesM0 No hay metástasis a distanciaM1 Metátasis a distancia
  • Estadío: clasificación TNMEstadío 0 TIS N0 M0 In situEstadío I T1 N 0 M 0 T2 N0 M0 T 1-2Estadío IIA T3 N 0 M 0 T 3-4Estadío IIB T4 N 0 M 0Estadío IIIA T1 N1 M0 T2 N1 M0 Ganglios regionalesEstadío IIIB T3 N1 M0 T4 N1 M0 +Estadío IIIC Cualquier T N2 M0Estadío IV Cualquier T Cualquier N M1 Mts a distancia
  • PronósticoSin recurrencia en 5 años: se considera curada laenfermedadEstadíos I-III Potencialmente curablesEstadíos IV No se considera curableSupervivencia a 5 añosEstadío I 90%Estadío II 75-85%Estadío III 40-60%Estadío IV raramente viven más de 5 años Mediana de supervivencia 1-2 años
  • TRATAMIENTOLa Cirugía sigue siendo actualmente el tratamiento potencialmente curativo→ 50% recaen. Las tecnicas quirurgicas utilizadas son colectomialaparoscopica o colectomia abierta: hemicolectomía (dcha o izda) + gangliosregionales (colon). Excisión mesorectal total (recto).La Radioterapia tiene una función importante en pacientes con cáncer rectalpero la función adyuvante en pacientes con cáncer de colon no esta biendefinida. Un solo estudio retrospectivo de una sola institución indicó ciertafunción en pacientes de alto riesgo (T4 o T3, N1-N2 del colonascendente/descendente). A phase III study of adjuvant radiation therapy (RT), 5- fluoruracil (5-FU), and levamisole (LEV) vs 5-FU and LEV in selected patients with resected high risk colon cancer(1999).Este ensayo clínico cerró temprano a causa de captación insuficiente depacientes, y el análisis de los 222 pacientes no mostró ninguna ventaja encuanto a la supervivencia total.Por lo tanto no tiene hoy en día una función estándar en el tratamiento delcáncer de colon
  • Quimioterapia Antimetabolitos 5-Fluorouracilo Capecitabina Raltitrexed Camptotecinas Irinotecan Der. de platino Oxaliplatino Ac. monoclonal Bevacizumab Ac. monoclonal Cetuximab• Actualmente se tiende a la terapia de combinación: asociación de fármacos condistinto mecanismo de acción para ↑ eficacia e impedir formación de resistencias• Combinación Oxaliplatino+5-FU es la que ha presentado la mayor tasa de respuestahasta el momento, antes de la aparición de Cetuximab y Bevacizumab.
  • Régimen AIO (ácido fólico, fluorouracilo (FU-5), irinotecán):Irinotecán (100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (500 mg/m2) como infusión de2 horas el primer día; seguidos por un bolo intravenoso (IV) de FU-5 (2.000 mg/m2) mediante bombaambulatoria durante 24 horas semanales x 4 semanas, cada 52 semanas.Régimen FOLFOX4 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5):Oxaliplatino (85 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (200 mg/m2) como infusión de2 horas los días 1 y 2; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2), y después FU-5 (600mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 22 horas los días 1 y 2, cada 2 semanas.Régimen FOLFOX6 (oxaliplatino, leucovorina, FU-5): Oxaliplatino (85-100 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.Régimen FOLFIRI (ácido fólico, FU-5, irinotecán): Irinotecán (180 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; leucovorina (400 mg/m2) como infusión de 2 horas el primer día; seguidos por un bolo IV de cebamiento de FU-5 (400 mg/m2) el primer día, y después FU-5 (2,400-3,000 mg/m2) mediante bomba ambulatoria durante 46 horas, cada 2 semanas.Régimen IFL (o de Saltz) (irinotecán, FU-5, leucovorina): Irinotecán (125 mg/m2), bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) y bolo IV de leucovorina (20 mg/m2) semanales durante 4 de 6 semanas. Régimen NCCTG (FU-5, levamisol): Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2 por día) los días 1 al 5, y después semanalmente 28 días más tarde, además de levamisol oral (50 mg) tres veces al día por 3 días, cada 2 semanas. Régimen NCCTG (FU-5, baja dosis de leucovorina): Bolo IV de FU-5 (450 mg/m2) más leucovorina (20 mg/m2) diaria por 5 días, cada 28 días. Régimen NSABP (FU-5, alta dosis de leucovorina): Bolo IV de FU-5 (500 mg/m2) más leucovorina (500 mg/m2) semanalmente por 6 semanas consecutivas, cada 8 semanas.
  • 5-FluorouraciloInhibidor de la timidilato sintasa (TS): impide la formación de uracilo a partir detimidilato y por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito)Su acción es potenciada por Leucovorin (folinato cálcico): la presencia de folatosreducidos en el interior de la célula potencia la unión de 5Fu a la TS:  eficacia (ytoxicidad) del 5FuIndicaciones: colorrectal, mama, esófago, cabeza y cuello, cervix, renal.Vías de administración: Intravenosa, intraarterialEn bolus actúa a nivel del RNAEn infusión continua actúa sobre todo sobre DNA. Consigue prolongar la exposición alfco.de las cel.tumorales y permite aumentar dosis con toxicidad moderada.Administrar leucovorin en Y por una vías distinta (precipitan)Dosis inicial por superficie corporal (ej. 425 mg/m2)Ajustar según toxicidad: Si toxicidad moderada:  20% dosis Si toxicidad grave:  30% dosis Si buena tolerancia: mantener = o 10%-Gastrointestinal:mucositis, náuseas y vómitos, anorexia, esofagitis-Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia-Dermatológica: caida de pelo y uñas, rash maculopapular (síndrome mano-pie)
  • CAPECITABINA Profármaco vía oral 5-Fluorouracilo Capecitabina Timidina fosforilasa-La timidina fosforilasa esta aumentada en las células tumorales (más segura que 5-Fluorouracilo)- Biodisponibilidad oral aprox. 70%. Administrar 1/2 h después de las comidas- Tambien se emplea en el tto. del cáncer de mamaPosología: 2500 mg/m2 /dia repartidos en 2 tomas x 14 días. Una semana de descanso y repetir ciclo.Eliminación renal: AJUSTAR DOSIS EN INS. RENAL Contraindicado si Clcr menor de 30 mL/min.Toxicidad similar a 5-Fu pero más leve.Profilaxis: antiemética no necesaria.
  • RALTITREXETAnálogo de folatos: inhibidor DIRECTO Y ESPECÍFICO de latimidilato sintasa. Impide la formación de uracilo a partir de timidilatoy por tanto inhibe la síntesis de DNA celular (antimetabolito).Indicación: tto de cáncer colorrectal refractario a 5-FUEliminación renal: disminuir la dosis en caso de insuficiencia renalDosis aprox 3 mg/m2 cada 3 semanasToxicidad- Gastrointestinal: náuseas y vómitos, diarrea y anorexia. La diarreapuede ser grave. Alteración de las transaminasas- Hematológica: anemia,leucopenia, trombocitopenia- Dermatológica: erupciones cutáneas
  • IRINOTECANInh de la topoisomerasa I: inhibe la replicación celular por alteración del DNA, provocaapoptosis o muerte celularTejidos (Carboxilesterasa): SN-38 (1.000 veces+ potente).Presenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y oxaliplatino. Suelen asociarse.Dosis aprox 150 mg/m2 cada 4 semanas. Metabolismo hepático x glucoronidaciónToxicidad: Gastrointestinal: náuseas , vómitos y Diarrea Diarrea temprana (<24h):Efecto colinérgico. Transitoria. Además presentan rinitis, salivación, enrojecimiento,dolor abdominal. Premedicación: atropina SC Diarrea tardía (>24h):Puede ser prolongada e incluso mortal.Tratamiento: loperamida 4 mg; después 2 mgc/2h x 12 hHematológica: Leucopenia. Neutropenia. PlaquetopeniaNeurológicas: Disestesias sensoriales con el frío,alteraciones del gusto, afasiaMetabolismo hepático: contraindicado en insuficiencia hepática (BilirrubinaT> 2mg/dL)
  • OXALIPLATINODerivado de platino: forma aductos con el DNA. Inhibe la síntesis de DNA.Diferente en acción a otros derivados de platino como cisplatino o carboplatinoPresenta sinergia con 5-Fu-Leucovorín y irinotecan. Suelen asociarse.Dosis aprox 80-130 mg/m2 cada 4 semanasToxicidad:-Hematológica: Neutropenia. Plaquetopenia-Neurológicas:- NEUROPATÍA PERIFÉRICA (con dosis acumulativas > 800 mg/m2) - Disestesias sensoriales con el frío (evitar la exposición al frío)A diferencia de cisplatino no produce nefrotoxicidad ni toxicidad auditiva
  • CETUXIMABAnticuerpo monoclonal quimérico que actúa bloqueando el receptordel factor de crecimiento epidérmico (EGFR) el cual esta presenteen la totalidad de los cánceres de cabeza y cuello, en el 70 porciento de los de colon y pulmón y sobre un 40-50 por ciento de losde mama.Dosis de carga 400mg/m2 en 120 min y dosis de mantenimientosemanal 250mg/m2 en 60 min.Toxicidad: propia de ac. monoclonales BEVACIZUMABAnticuerpo monoclonal murino específico contra el factor decrecimiento endotelial-vascular (VEGF), posee un efectoantiangiogénico rápido y directo sobre los tumores colorrectaleshumanos.Posologia: 5 mg/Kg como perfusión intravenosa una vez cada 14 diasToxicidad: Incidencia de sucesos tromboembolicos en cinco ensayosclínicos aleatorizados
  • TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (COLON)Estadío 0-I: cirugíaEstadío II: cirugía (±QMT complementaria)Decisión individualizada; en gral se recomienda QMTsi algún f.riesgo.Metaanálisis de 1000 pacientes en estadio II demostró que hay una ventaja de 2% en lasupervivencia sin enfermedad a los 5 años cuando se comparan pacientes tratados a basede 5-FU y leucovorina con pacientes que no han recibido tratamiento.Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic acid in B2 colon cancer. InternacionalMulticentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2). 1999Estadío III: cirugía + QMT complEstadío IV: QMT paliativa ± cirugía(tumor primario si sintomatología o riesgo de obstrucción... Resección mtshepáticas o pulmonares)
  • Quimioterapia adyuvanteRecomendaciones de la Sociedad Estadounidense deOncología clínica (reunión de 1997):Tres regímenes para el tratamiento postoperatorio enpacientes con cancer de colon en estadio III. NCCTG (FU-5, levamisol) 1 año. NCCTG (FU-5, bajas dosis de leucovorina) 6 meses. NSABP (FU-5, altas dosis de leucovorina) 6 meses. Todos han prolongado la supervivencia en comparacion conausencia de quimioterapia.
  • Quimioterápicos de primera línea Irinotecán Oxaliplatino IFL, FOLFIRI, AIO FOLFOX 4, FOLFOX 6 Quimioterápicos de segunda línea Condicionados por el tto de primera línea Oxaliplatino Irinotecán FOLFOX 4, FOLFOX 6 IFL, FOLFIRI, AIOSiempre junto a FU-5 infusión(Aunque lo hayan recibido en 1ª línea) • Monoterapia si previamente FU-5 infusión • + FU-5 infusión si previamente FU-5 bolo
  • TRATAMIENTO SEGÚN LOS ESTADIOS (RECTO)Estadío 0-I: cirugíaEstadío II-III:Cirugía + terapia postoperatoria ( incluye la infusión prolongada de5-FU durante radiación pélvica de 45 Gy a 55 Gy, seguida de 4 ciclos dequimioterapia de mantenimiento con infusión de bolo 5-FU ± leucovorina).Terapia preoperatoria ( radioquimioterapia ) + cirugía ( a las 6-8semanas de la terapia preoperatoria)En la conferencia sobre desarrollo de consenso de 1990 el Instituto Nacional de Ontologíaconcluyó que el tratamiento posoperatorio combinado es recomendado para los pacientescon carcinoma rectal en estadios II y III.NIH consensus conference. Adjuvant therapy with colon and rectal cancer. JAMA 264(11):1444-50, 1990.Estadío IV: QMT ± RDT con o sin rescate quirurgico.
  • Farmacogenómica Relación entre base genética respuesta a los fármacosOBJETIVO: predecir la terapia más efectiva para un determinado pacTest farmacogenómicos → MICROARRAY Tecnología que permite estudiar simultáneamente la expresión de miles de genes en un solo experim. Genómica funcional Obtener un mapa comprensible de los polimorfismos distribuídos por todo el organismo
  • CÁNCER COLORRECTALLocalización y Frecuencia de Metástasis Hígado 38-60% Ganglios linfáticos abdominales 39% Pulmón 38% Peritoneo 28% Ovario 18% Glándulas suprarrenales 14% Pleura 11% Huesos 10% Cerebro 8% Adaptado de Kemeny N, Seiter K. Handbook of chemotherapy in clinical oncology. SCI ed.1993;589-594.