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Metabolismo y nutrición ´´ informacion basica para estudiantes de medicina, quimica y biologia.
 

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descripcion avanzada para estudiantes de medicina, biologos, y quimicos sobre los procesos del metabolismo y la nutrición a nivel molecular o celular.

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    Metabolismo y nutrición ´´ informacion basica para estudiantes de medicina, quimica y biologia. Metabolismo y nutrición ´´ informacion basica para estudiantes de medicina, quimica y biologia. Presentation Transcript

    • SECCIÓN 15 METABOLISMO Y NUTRICIÓN D. Figuerola, L. Masana Marín, J.L. Álvarez-Sala Walther, A. Botey Puig, P. Briones Godino, R. CarmenaRodríguez, A. Chabás Bergón, R. Enríquez de Salamanca, D. Espinós Pérez, M.a L. Girós Blasco, A. Martínez Vea, J. Montoliu Durán, T. Pàmpols Ros, F. Pérez Jiménez, E. Reynals, A. Ribes Rubio, M. Rodés Monegal, J. Rubiés Prat, J. Salas Salvadó, A. Torras Rabasa y R. Trallero Casañas Salir Retroceder Continuar
    • 1826
    • Alteraciones del metabolismo hidrosalino A. Martínez Vea y A. Torras Rabasa Todos los líquidos corporales, intracelulares o extracelula- TABLA 15.1. Composición iónica de los principalesres son soluciones diluidas constituidas principalmente por compartimientos hídricos corporaleselectrólitos. El mantenimiento de un volumen apropiado deestos líquidos en los diversos compartimientos corporales tie- Cationes (mEq/L) Aniones (mEq/L)nen una enorme trascendencia para la vida. Las complejas Na + + K Ca ++ Mg ++ Cl– CO3H– PO4 Proteínas*actividades enzimáticas y electrofisiológicas necesarias paramantener la vida requieren un control estricto de la concen- Plasma 142 4,3 2,5 1,1 104 24 2 8 Líquidotración iónica del medio ambiente. Así, el sodio desempeña intersticial 145 4,4 2,4 1,1 117 27 2,3 0un papel fundamental en el mantenimiento de la osmolali- Líquidodad y del estado de hidratación de este medio. Otros electró- intracelular* 12 150 4,0 34 4,0 12 40 54litos, como el potasio, el calcio y el magnesio, tiene una im- *(g/dL) referido a células del músculo esquelético.portancia vital en la fisiología neuromuscular y hormonal. Laconcentración de hidrogeniones es crucial para diversas fun-ciones enzimáticas celulares. Finalmente, los riñones desem- ran el espacio vascular del espacio intersticial son permea-peñan un papel fundamental regulando la composición y el bles a muchos electrólitos, a diferencia de las membranasvolumen de los líquidos corporales. que separan el espacio extracelular del intracelular, que no Las alteraciones electrolíticas incluyen, por lo tanto, altera- permiten el paso pasivo de electrólitos. Por el contrario, laciones en la osmorregulación y en la distribución de los lí- mayoría de las membranas celulares son permeables al agua.quidos corporales (metabolismo hidrosalino), en la concen- La distribución de partículas osmóticas no iónicas como latración de otros iones, como el potasio y el calcio, y en el glucosa depende de su transporte a través de las membranasequilibrio ácido-básico. El reconocimiento de estas situacio- y de su metabolismo celular. Así, la glucosa sólo se encuen-nes, su análisis fisiopatológico y su abordaje terapéutico se- tra en cantidades significativas en el espacio extracelular, de-rán el objeto del presente capítulo. bido a que después de su entrada en la mayoría de las célu- las, es metabolizada y convertida en glucógeno y otros metabolitos. La urea pasa libremente por la mayoría de lasCaracterísticas y composición membranas celulares, alcanzando concentraciones similaresde los compartimientos corporales en todos los espacios corporales. Las proteínas intravascula- res no atraviesan la pared vascular, por lo que crean una pre- sión oncótica que retiene agua en el espacio intravascular.Agua corporal En el adulto sano, el agua corporal representa aproxima-damente el 60% de su peso; esta proporción es algo menor Desplazamiento del agua entre los espacios intracelularen las mujeres, alrededor del 50%, y disminuye al 50 y 45% y extracelulardel peso corporal en varones y mujeres, respectivamente,mayores de 60 años. Los niños en su primer año de vida po- El desplazamiento del agua entre estos espacios está deter-seen mayor contenido de agua (65-75% del peso). minado por la diferencia de concentración de solutos osmó- La mayor parte del agua corporal se distribuye en el espa- ticamente activos a cada lado de las membranas celulares.cio intracelular (40% del peso) y el resto (20%), en el espacio La medida del número total de solutos en una solución seextracelular; en este último, el agua está repartida entre el es- denomina osmolalidad; ésta se relaciona directamente conpacio intravascular (4-5%) y el intersticial (15%). En el espa- la concentración molar de todos los solutos y con el númerocio extracelular se define un pequeño espacio denominado de partículas en las que se disocian en dicha solución. Lostranscelular, que comprende alrededor del 1-2% del agua to- principales determinantes de la osmolalidad plasmática sontal corporal; en éste se incluyen pequeños compartimientos el sodio con sus aniones acompañantes, la glucosa y la urea.separados por una capa de epitelio. Cuando aumenta de for- Cuando la osmolalidad de un compartimiento disminuye, elma inusual se le denomina “tercer espacio”, debido a que el agua se desplaza al compartimiento de mayor osmolalidadlíquido contenido en su interior no se intercambia fácilmen- con el objeto de igualar las diferencias de osmolalidad.te con el resto del líquido extracelular. La osmolalidad plasmática se determina por técnicas de laboratorio basadas en una propiedad física de las solucio- nes: la temperatura de congelación de una solución se redu-Composición química ce en proporción directa al número total de partículas libres Aunque los solutos de los espacios intracelular y extrace- en la solución. Los valores normales de la osmolalidad plas-lular son similares, sus concentraciones difieren de forma no- mática medidas por este método oscilan alrededor de 282 ±table. Así, el espacio intracelular contiene grandes canti- 4 mosm/kg (mmol/kg). La osmolalidad plasmática tambiéndades de potasio, fosfato, magnesio y proteínas; por el puede calcularse a través de las concentraciones molares decontrario, los electrólitos más importantes del espacio extra- los tres solutos mayores: sodio, glucosa y urea, mediante lacelular son el sodio, el cloro, el calcio y el bicarbonato. Los fórmula:principales cationes de los espacios extracelular e intracelu-lar son, respectivamente, el sodio y el potasio (tabla 15.1). La Osmolalidad plasmática = 2 × Na (mEq/L) +distribución de iones entre las células y el espacio extracelu-lar depende de su continuo transporte activo y pasivo a tra- glucosa (mg/dL) BUN (mg/dL)vés de las membranas celulares. La bomba Na+K+ATPasa, + 18 2,8que mantiene un bajo contenido de sodio y una elevadaconcentración de potasio en las células, es el más importan- y en unidades SI:te de estos sistemas de transporte. Las membranas que sepa- 1827
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN 2 × Na (mmol/L) + glucosa (mmol/L) + BUN (mmol/L) = TABLA 15.2. Balance diario de agua = 290 mosm/kg Entradas (mL) Pérdidas (mL) En ausencia de hiperglucemia o de insuficiencia renal, laosmolalidad del líquido extracelular está relacionada direc- Ingestión de líquidos 1.400 Orina 1.500tamente con la concentración plasmática del sodio y susaniones acompañantes y, a efectos prácticos, puede estimar- Alimentos 850 Insensiblesse como el doble de la concentración plasmática de sodio. Piel 500 En determinadas circunstancias otros solutos también pue- Agua endógena 350 Pulmón 400den contribuir a la osmolalidad plasmática; así ocurre, por Heces 200ejemplo, con sustancias de bajo peso molecular, como elmetanol, el etanol o el etilenglicol, ingeridas accidental o vo- Total 2.600 2.600luntariamente o con el manitol administrado con fines tera-péuticos. En estos casos, la determinación del “hiato osmo- 100 mEq) o cloro contenidos en los alimentos; otro 25-30% eslal”, que es la diferencia entre la osmolalidad medida por el urea generada por el metabolismo de las proteínas, y el restolaboratorio y la calculada (valores normales inferiores a 10 corresponde en su mayor parte al sodio, potasio o cloro aña-mosmol/kg), será de gran utilidad diagnóstica. Un hiato os- didos incidentalmente a los alimentos. La mayoría de estosmolal elevado indica la presencia en el plasma de una sus- iones se elimina por la orina después de una serie de proce-tancia osmóticamente activa que no está incluida en el cálcu- sos de reabsorción-excreción a lo largo de los túbulos rena-lo de la osmolalidad plasmática. les. Así, en condiciones normales, la eliminación diaria de La denominada osmolalidad efectiva es una medida del sodio y potasio es equivalente a las cantidades ingeridas, al-movimiento de agua a través de membranas semipermea- rededor de 200 y 100 mEq/día, respectivamente.bles; está determinada por los solutos que no penetran libre- La eliminación renal de agua está controlada por la hor-mente en las células y que son capaces de crear un gradiente mona antidiurética (ADH) y por la tasa de excreción de so-osmótico. Estos solutos son el sodio y sus aniones acompa- lutos. Junto con el agua excretada, el riñón debe eliminarñantes y la glucosa. La osmolalidad efectiva se calcula me- alrededor de 600 mosm por día de solutos urinarios, princi-diante la siguiente fórmula: palmente en forma de urea y sales de sodio y potasio. De he- cho, es la capacidad máxima de dilución (50 mosm/L) y de Osmolalidad efectiva = 2 × Na (mEq/L) + concentración urinaria (1.200 mmol/L) combinada con la carga osmótica, lo que determina las variaciones diarias en glucosa (mg/dL) el volumen urinario, desde 0,5 L (600 mosm: 1.200 mosm/L) + = 285 mosm/kg hasta 12 L (600 mosm: 50 mosm/L). Así, el mínimo volumen 18 de orina necesario para excretar la producción diaria de so- lutos en una orina muy concentrada es de 0,5 L/día. Un aumento de la osmolalidad efectiva suele traducir laexistencia de un estado de deshidratación, mientras que undescenso generalmente indica la presencia de hiperhidrata- Regulación del balance hídricoción. Los factores que mantienen el equilibrio hídrico son la sen- sación de sed y el manejo del agua por parte del riñón. Esto último depende básicamente del filtrado glomerular (FG), deRegulación del volumen intravascular e intersticial la reabsorción tubular proximal, de la reabsorción activa La transferencia de líquido entre los compartimientos vascu- de sodio y cloro en el asa ascendente de Henle y de la reab-lar e intersticial ocurre en los capilares y los linfáticos y está sorción del agua en el túbulo colector bajo la influencia de ladeterminada por los gradientes de presión hidrostática y de ADH. Esta hormona y la sensación de sed están sujetas a laspresión oncótica (fuerzas de Starling) entre el espacio intra- modificaciones de la osmolalidad plasmática. Un aumentovascular y el intersticial. La mayor parte del líquido filtrado a de la osmolalidad plasmática, expresión de la pérdida detravés de los capilares retorna a éstos en su porción más dis- agua del organismo, estimula la sed y la secreción de ADH atal, donde la presión hidrostática es más baja y la presión on- través de unos osmorreceptores situados en el hipotálamo.cótica más elevada debido a la salida previa de líquido fuera Por el contrario, su disminución induce una inhibición de ladel capilar; el resto de líquido vuelve a la circulación a través secreción de ADH y de la sensación de sed. La ADH y la sedde los linfáticos. se estimulan cuando la osmolalidad plasmática supera los 280-285 mosm/kg y los 290-295 mosm/kg, respectivamente. La ADH aumenta la permeabilidad al agua en la parte dis-Balance hidrosalino y regulación renal tal del túbulo distal y en el túbulo colector renal. Debido a la hipertonicidad medulointersticial del riñón, el agua pasará A pesar de las amplias variaciones en la ingesta, el volu- hacia el intersticio renal y de ahí a los vasa recta renales y amen y la composición de los líquidos corporales se mantie- la circulación sistémica. Otros estímulos “no osmóticos” adi-nen constantes. Cualquier soluto añadido al organismo, ya cionales para la secreción de ADH y la sensación de sed sonsea a través de la ingesta o por producción endógena, se la hipertensión, la disminución del volumen efectivo circu-equilibra mediante la eliminación del organismo, por excre- lante, algunas hormonas como el sistema renina-angiotensi-ción renal o utilización endógena, de una cantidad similar. na, diversos estímulos neurogénicos, como el dolor, el estrésEl balance de agua se ajusta de forma muy precisa por las va- y la ansiedad, y varios fármacos.riaciones en la ingesta, controladas por los mecanismos de lased, y por la excreción renal. De los aproximadamente 2,6 L de agua ingerida al día por Regulación renal de la natremiaun adulto, alrededor del 85% proviene del agua libre ingeri- El riñón regula el volumen extracelular a través de su ca-da y de la contenida en los propios alimentos, mientras que pacidad para controlar el sodio a lo largo de las nefronas. Enel resto procede del agua endógena generada por la oxida- condiciones normales, cambios en la ingestión de sodio pro-ción de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas. Es- vocan alteraciones en el volumen circulante que se traducentas entradas son contrarrestadas por la eliminación de agua a en modificaciones de la excreción urinaria de dicho ion contravés de la orina y las heces y por las pérdidas insensibles, el objeto de mantener estable el volumen extracelular. La ex-por la piel y el tracto respiratorio (tabla 15.2). pansión del volumen extracelular disminuye la reabsorción De los 1.200 mosm de solutos ingeridos diariamente, alre- renal de sodio, mientras que la depleción de volumen la au-dedor del 40% consiste en sodio (150-200 mEq), potasio (50- menta.1828
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO La excreción renal de sodio se inicia con el filtrado de lar, que actúa de una manera antagónica al sistema renina-140L/día de agua plasmática que contienen 19.600 mEq angiotensina y cuyo papel tendría gran importancia en elde sodio (140L/día × 140 mEq/L). Los túbulos reabsorben mantenimiento de la presión arterial y de la natriuresis en di-casi todo el sodio filtrado, dejando sólo 100-200 mEq para versas circunstancias. Este factor favorece la relajación de lasser excretados en condiciones normales (< 1% del sodio fil- arterias renales, aumenta el FG, inhibe el transporte de sodiotrado). en el túbulo colector y reduce, además, las concentraciones La excreción urinaria de sodio está regulada por los cam- de renina, aldosterona y ADH.bios en el FG y en la reabsorción tubular de dicho ion. Dadala gran cantidad de sodio que se filtra por el glomérulo, pe-queñas variaciones en el FG podrían representar grandes Alteraciones del metabolismo hidrosalinocambios en la eliminación urinaria de este ion si la reabsor-ción tubular permaneciera constante. Sin embargo, este no Alteraciones de volumenes el caso, porque en condiciones normales el FG permane-ce relativamente constante por el proceso de autorregula- Las alteraciones de volumen en los compartimientos cor-ción renal y porque, en ausencia de cambios en el volumen porales pueden producirse tanto por defecto (reducción deextracelular, existe una estrecha relación entre el FG y la re- volumen) como por exceso (hiperhidratación). Estas altera-absorción tubular de sodio. Este último fenómeno, denomi- ciones hacen referencia exclusiva a cambios en el volumennado balance glomerulotubular, se refleja en cambios parale- del medio extracelular.los en la reabsorción de sodio y en el FG. Varios son los factores que intervienen en el mantenimien- Reducción de volumen extracelular. Deshidrataciónto del balance glomerulotubular y regulan la reabsorción de El término deshidratación se refiere a la pérdida aislada desodio: agua y a la consiguiente hipernatremia secundaria. En estos 1. Las fuerzas de Starling peritubulares (presión oncótica e casos los pacientes presentan signos y síntomas de hiperna-hidrostática). tremia con signos mínimos o ausentes de hipovolemia, ya 2. El sistema nervioso adrenérgico. La perfusión intrarrenal que la reducción del volumen intravascular es mínima. Ellode catecolaminas provoca vasoconstricción y disminución de se debe a que la pérdida de agua es compartida por los espa-la excreción de sodio. cios intracelular y extracelular; la mayor parte proviene del 3. La aldosterona que estimula la reabsorción de sodio en espacio intracelular (dos terceras partes), mientras que me-la parte cortical del túbulo colector, intercambiándolo por nos de una décima parte del agua perdida procede del com-hidrogeniones y potasio. partimiento vascular. 4. La angiotensina II, que estimula la secreción suprarrenal Por el contrario, la reducción de volumen, sinónimo dede aldosterona, provoca vasoconstricción intrarrenal y esti- disminución de volumen intravascular, ocurre cuando existemula directamente la reabsorción tubular proximal de sodio. una pérdida de sangre o de sodio y agua del espacio extrace- 5. Las prostaglandinas renales, que disminuyen la reabsor- lular. Debido a que el volumen del espacio extracelular de-ción de sodio y se oponen a varios mecanismos vasoconstric- pende básicamente del contenido total de sodio, para quetores intrarrenales. un paciente desarrolle hipovolemia, es casi una condición 6. Hormonas natriuréticas. Se ha comprobado que la ex- sine qua non que exista un déficit o reducción de sodio.pansión aguda de volumen y el aumento de la ingestión de La respuesta hemodinámica a la reducción de volumensal provocan distensión auricular e inducen la formación y (fig. 15.1) consiste en un estímulo de la actividad simpática,secreción de péptidos con acción natriurética y vasodilata- del sistema renina-angiotensina y de la secreción de ADH, ydora. Uno de estos péptidos es el factor natriurético auricu- en una disminución de la secreción del factor natriurético Volumen efectivo circulante Barorreceptores de baja y alta presión ↑ ADH ↑ Renina ↑ Sistema nervioso ↓ Factor Angiotensina II simpático natriurético Aldosterona auricular ↑ Sed Ingesta de agua ↓ Filtrado Vasoconstricción glomerular Taquicardia ↑ Reabsorción de sodio Respuesta Excreción cardiovascular urinaria de agua Excreción Respuesta urinaria renal de sodioFig. 15.1. Respuesta cardiovascular yrenal a la reducción de volumen. 1829
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.3. Causas de reducción de volumen ción de volumen se manifiesta por retención de agua y sodio y azoemia prerrenal. La orina está relativamente concentrada Pérdidas de sangre Hemorragia de cualquier origen (osmolalidad urinaria superior a 450 mosmol/kg) y, con ex- Pérdidas extrarrenales cepción de las pérdidas renales de sodio, la concentración Gastrointestinales: vómitos, aspiración nasogástrica, diarreas, urinaria de sodio es baja (menor de 10-15 mEq/L). La reab- fístulas y drenajes biliares, pancreáticos, de intestino delgado sorción tubular proximal de urea está aumentada, por lo que Cutáneas: quemaduras, dermatitis graves la relación BUN/creatinina plasmática es superior a 20:1 (nor- Secuestro en un “tercer espacio”: peritonitis, pancreatitis, mal, 10-20:1). La creatinina plasmática aumentará sólo si la obstrucción intestinal, aplastamiento muscular hipovolemia es suficientemente grave para disminuir el FG. Pérdidas renales En muchas situaciones de reducción de volumen, como Diuréticos Diabetes insípida ocurre en las pérdidas a un “tercer espacio” o en las pérdidas Diuresis osmótica por drenajes biliares, el líquido que se pierde es isosmótico Déficit de aldosterona: insuficiencia suprarrenal, con el plasma, con lo que la concentración plasmática de so- hipoaldosteronismo dio no se modifica sustancialmente. Sin embargo, la reduc- Nefropatías perdedoras de sal ción de volumen estimula la sed y la secreción de ADH, por lo que pueden aumentar la ingesta de líquidos y la reabsor- ción renal de agua, favoreciendo la retención de agua y laauricular. Esta respuesta está mediada por el estímulo que aparición de hiponatremia. Si la pérdida de agua es superiorejerce la hipovolemia sobre los barorreceptores vasculares. a la de sodio, el paciente presentará hipernatremia. Por últi-Como consecuencia de estos cambios hormonales, aumen- mo, dado que la albúmina y los hematíes están confinadostan la sensación de sed, la reabsorción tubular de sodio y en el espacio vascular, una reducción del volumen plasmáti-agua, y la frecuencia cardíaca, disminuye el filtrado glomeru- co tenderá a elevar las cifras de hematócrito y albúmina plas-lar y se produce una vasoconstricción arterial que intenta mática por un fenómeno de hemoconcentración. Los efectosmantener la presión arterial. de la reducción de volumen sobre el equilibrio ácido-básico son variables y dependen del origen de la hipovolemia.Etiología. La reducción de volumen se debe a pérdidas desangre de cualquier origen o a pérdidas extrarrenales o rena- Diagnóstico. Los pasos diagnósticos que deben seguirseles de sodio y agua (tabla 15.3); las pérdidas digestivas son ante una reducción de volumen se resumen en la figura 15.2.la causa más frecuente de hipovolemia. La disminución de En primer lugar debe excluirse la existencia de pérdidas devolumen también puede producirse por pérdidas de líquido sangre por la historia clínica, la exploración física y la pre-intersticial e intravascular a un “tercer espacio”. Las pérdi- sencia de un hematócrito inferior al 40%. No obstante, debi-das cutáneas raras veces provocan reducción de volumen, do al fenómeno de hemoconcentración, el descenso del he-ya que el contenido de sodio en el sudor es bajo y el volu- matócrito en las hemorragias agudas sólo es valorable almen de agua que se pierde diariamente por la piel sólo es de cabo de unas horas. Si no existen pérdidas sanguíneas, a500 mL. No obstante, pacientes con quemaduras o enferme- continuación se determinará el sodio urinario, que permitirádades dermatológicas extensas pueden desarrollar signos de distinguir si el origen de las pérdidas de sodio y agua es renalhipovolemia. (sodio superior a 20 mEq/L) o extrarrenal (sodio inferior a 10-20 mEq/L). En la evaluación del sodio urinario deben te-Cuadro clínico. Los síntomas inducidos por la reducción de nerse en cuenta situaciones clínicas que pueden conducir avolumen se deben a la disminución de la perfusión tisular y una interpretación errónea del origen de la hipovolemia:a la respuesta hemodinámica consiguiente. Inicialmente, los a) la coexistencia de insuficiencia renal crónica que provocapacientes presentan debilidad, fatiga, sed y, en función de la que el sodio urinario sea superior a 20 mmol/L, a pesargravedad de la hipovolemia, cefaleas, náuseas, calambres, de que las pérdidas sean de origen extrarrenal; b) el uso dehipotensión y mareos posturales. Si la hipovolemia es ligera diuréticos, puesto que en las pérdidas renales inducidaso moderada, con pérdidas de hasta el 10% del volumen san- por estos fármacos, el sodio urinario puede ser inferior aguíneo, que equivalen a una donación de 500 mL de sangre, 10 mEq/L si se han retirado los diuréticos varios días antes dela sintomatología suele ser escasa. Por el contrario, si la hipo- la determinación analítica, y c) en pacientes con vómitos re-volemia es intensa, con pérdidas superiores al 15-25% del vo- cientes y alcalosis metabólica, el exceso de bicarbonato ge-lumen sanguíneo, es característica la aparición de shock hi- nerado se excreta por vía renal en forma de bicarbona-povolémico con hipotensión, taquicardia, vasoconstricción to sódico, con lo que el sodio urinario puede estar aumenta-periférica con extremidades frías y cianóticas, estupor y do (más de 20 mEq/L); en estos casos es útil la determinacióncoma. Los signos físicos que sugieren la existencia de una re- del cloro urinario, que será bajo (inferior a 10-20 mEq/L).ducción de volumen son la sequedad de piel y mucosas, la Por último, es de gran ayuda determinar el equilibrio áci-taquicardia en reposo, la hipotensión postural (descenso de do-básico: la presencia de acidosis metabólica sugerirá quemás de 5-10 mmHg de la presión arterial en sedestación o bi- el origen de la hipovolemia está relacionado con pérdidas in-pedestación), la disminución de la presión venosa central, testinales (diarreas), cetoacidosis diabética, nefropatías per-que se traduce en un aplanamiento o falta de visualización dedoras de sal o estados de hipoaldosteronismo. Por el con-de las venas yugulares en decúbito supino o en un regis- trario, una alcalosis metabólica orientará hacia pérdidastro de presión venosa central baja (menos de 3 cmH2O), la digestivas altas (vómitos o aspiración nasogástrica) o al usooliguria y la hipotensión arterial. Los signos más fidedignos de diuréticos.en la evaluación de la hipovolemia son la taquicardia y lahipotensión postural. La sequedad de piel y mucosas es un Tratamiento. El objetivo del tratamiento es restaurar la nor-indicador valioso para evaluar el grado de hidratación de los movolemia y corregir los trastornos hidroelectrolíticos y delniños, pero tiene poca sensibilidad en los adultos. Ello se equilibrio ácido-básico asociados. Esto puede hacerse me-debe a la pérdida normal de la elasticidad de la piel de los diante la reposición de líquidos, en ocasiones por vía oral enancianos, a la mayor elasticidad de la piel de los pacientes los casos de reducciones ligeras o moderadas, o, con mayormás jóvenes y a la sequedad de la mucosa oral debida a la frecuencia, por vía intravenosa.respiración bucal y a otros factores independientes del ba- Para la corrección de la hipovolemia se dispone de solu-lance hídrico. Por último, la pérdida de peso es un índice ciones glucosadas hipotónicas al 5 o al 10% que no contie-cuantitativo muy preciso del déficit del volumen extracelular nen sodio, aunque sí glucosa para proporcionar la osmolali-que presentan los pacientes. dad suficiente que evite la hemólisis de los hematíes, soluciones salinas isotónicas, hipotónicas (suero glucosali-Estudios complementarios. La respuesta renal a la reduc- no) o hipertónicas de ClNa y soluciones poliónicas con una1830
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO Reducción de volumen Hematócrito Hematócrito Pérdida > 40 % < 40 % de sangre Sodio urinario Sodio urinario > 20 mEq/L < 10-20 mEq/L PÉRDIDAS PÉRDIDAS RENALES EXTRARRENALES Acidosis Alcalosis Acidosis Alcalosis metabólica metabólica metabólica metabólica Cetoacidosis Diuréticos Diarreas Vómitos diabética Fístulas Aspiración Hipoaldosteronismo intestinales nasogástrica Nefropatías perdedoras de salFig. 15.2. Algoritmo diagnóstico anteuna reducción de volumen.composición similar a la del líquido extracelular. Las solucio- hasta normalizar la presión arterial, la frecuencia cardíaca ynes que contienen sodio como principal soluto expanden la presión venosa central y comprobar una mejoría en la ex-preferentemente el espacio extracelular, mientras que las so- creción urinaria de agua y sodio y en el nivel de conciencialuciones glucosadas expanden en mayor proporción el espa- del paciente.cio intracelular y tienen un mínimo efecto sobre el espaciointravascular. Por último, existen diversos derivados sanguí- Aumentos del volumen extracelular. Hiperhidrataciónneos y soluciones de coloides, como la albúmina, el dextra-no, los polímeros de gelatina o el plasma, que permanecen Expansión del volumen extracelular con edemas gene-en el espacio intravascular y expanden selectivamente el vo- ralizados. Los edemas generalizados consisten en una acu-lumen plasmático. mulación excesiva de agua en el espacio intersticial, asocia- El tipo de soluciones que se debe perfundir depende bási- da invariablemente a una retención renal de sodio. Estecamente del origen del líquido perdido y de las concentra- aumento del volumen del espacio intersticial está provocadociones plasmáticas de sodio, potasio y bicarbonato del pa- por alteraciones de las fuerzas de Starling que regulan el mo-ciente. Por regla general, los déficit del volumen extracelular vimiento de líquido entre los compartimientos vascular e in-se reemplazan con sueros salinos isotónicos (ClNa al 0,9%, tersticial. Un aumento de la presión hidrostática o una dismi-equivalentes a una concentración de sodio de 154 mEq/L), y nución de la presión oncótica del capilar favorecen lalas reducciones de volumen acompañadas de hipernatremia, aparición de edemas generalizados.con soluciones hipotónicas (sueros glucosado o glucosali- En cuanto a su etiopatogenia (tabla 15.4), los estados ede-no), una vez que el volumen extracelular ha sido expandido matosos generalizados se clasifican según el estado del volu-con soluciones isotónicas. Para prevenir la hipovolemia en men efectivo circulante, que es la parte del líquido extracelu-los individuos incapaces de ingerir líquidos, como sucede lar que se encuentra en el espacio vascular y que esen los pacientes intervenidos quirúrgicamente, se adminis- perfundido eficazmente a los tejidos.tran sueros salinos hipotónicos; las pérdidas de sangre se co- Edemas con disminución del volumen efectivo circulante.rrigen con sangre o sus derivados, reservándose las solucio- En la insuficiencia cardíaca congestiva, la cirrosis hepáticanes que contienen albúmina para estados de hipovolemiaasociados a pérdidas proteicas. Es difícil calcular el déficit de volumen que presentan los TABLA 15.4. Situaciones con expansión del volumen extracelularpacientes hipovolémicos; habitualmente se desconoce el Con edemaspeso del paciente y las fórmulas que se utilizan para evaluar Con disminución del volumen efectivo circulanteel déficit de sodio y agua (véase más adelante) no tienen en Insuficiencia cardíaca congestivacuenta el déficit de líquido isosmótico que también puede Cirrosis hepáticahaberse producido. Por todo ello, se aconseja evaluar diaria- Síndrome nefróticomente, mediante el examen clínico y los datos de laborato- Con aumento del volumen efectivo circulanterio, el tratamiento de los pacientes hipovolémicos, para ase- Glomerulonefritis agudagurar que éste es adecuado. La mitad del déficit de sodio y Insuficiencia renal Edemas por fármacosagua debe reponerse en las primeras 24 h. Un régimen reco- Edema cíclico idiopáticomendado en los pacientes hipovolémicos que no estén en si- Edemas localizadostuaciones agudas puede consistir en la reposición de líqui- Obstrucción venosa: trombosis, compresión tumoraldos a una velocidad de 50-100 mL/h en exceso a la suma del Obstrucción linfática: compresión tumoralvolumen urinario horario, las pérdidas obligadas insensibles Aumento de la permeabilidad capilar: inflamación,(aproximadamente 30-40 mL/h) y cualquier otra pérdida que traumatismos, quemaduraspresente el paciente. En situaciones de shock hipovolémico,el objetivo del tratamiento es normalizar las alteraciones he- Sin edemas y con aumento del volumen efectivo circulante Exceso primario de hormonas: hiperaldosteronismo primario,modinámicas y mejorar la perfusión tisular. En las primeras síndrome de Cushing, secreción inadecuada de ADHhoras puede ser necesaria una fluidoterapia intensa (1-2 L) 1831
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN Insuficiencia Cirrosis Síndrome Enfermedad renal cardíaca congestiva nefrótico primaria ↓ Gasto cardíaco Ascitis ↓ Albúmina ↓ Filtrado glomerular ↑ Presión hidrostática ↓ Albúmina ↑ Transporte de sodio capilar Shunt arteriovenoso (primario) VOLUMEN EFECTIVO CIRCULANTE Reabsorción renal de sodio Actividad del sistema nervioso simpático VOLUMEN EFECTIVO Renina-angiotensina II CIRCULANTE aldosterona Reabsorción renal de sodio EDEMAS EDEMAS Hipertensión arterial Fig. 15.3. Mecanismos fisiopatológicos de los estados hipervolémicos.con ascitis y el síndrome nefrótico existe una disminución tra disminuido. Ello se debe a: a) anomalías de las fuerzas dedel volumen efectivo circulante que estimula, a través de me- Starling en la circulación hepatosplácnica que provocan tra-canismos sensores (sistema de barorreceptores vasculares), sudación de solutos y líquidos a la cavidad abdominal y lala reabsorción renal de sodio y agua, y la aparición de ede- aparición de ascitis; b) la hipoalbuminemia que acompaña amas (fig. 15.3). Esta respuesta renal a la disminución del vo- la cirrosis hepática debido a un impedimento en la síntesislumen efectivo circulante está mediada por la activación de de albúmina, y c) fístulas arteriovenosas desarrolladas en lalos sistemas nervioso simpático, renina-angiotensina-aldoste- microcirculación que determinan que el volumen plasmáti-rona y la ADH. La reducción que se aprecia en el flujo san- co existente sea relativamente inadecuado para el aumentoguíneo renal ocasiona un aumento de la fracción de filtra- de la capacitancia vascular. Por último, la retención de sodioción (relación entre el FG y el flujo sanguíneo renal), con lo puede deberse a un aumento intrínseco de la reabsorción tu-que aumenta la presión oncótica y disminuye la presión hi- bular de sodio, que también se ha descrito en los pacientesdrostática peritubular, condicionando una mayor reabsor- cirróticos.ción proximal de agua y sal. La hipoperfusión renal y la rela- Edemas con aumento del volumen efectivo circulante. Exis-tiva baja concentración de sodio que llega al túbulo distal ten situaciones en las que la causa inicial de la formación deestimula a la mácula densa, que producirá renina y de forma edemas generalizados se encuentra en el propio riñón; éstesecundaria aldosterona, favoreciéndose así la retención de retiene de manera primaria, y no como consecuencia de unagua y sodio por el túbulo distal. volumen efectivo circulante disminuido, una cantidad exce- En los edemas de origen cardíaco, la disminución de la siva de agua y sal (fig. 15.3). Esto puede observarse en enfer-función miocárdica provoca una reducción del gasto cardía- medades renales primarias que se acompañan con un FGco con un descenso del volumen efectivo circulante y unas relativamente conservado, como sucede en la glomerulone-mayores presiones de llenado cardíaco. Estas últimas son fritis aguda o en la insuficiencia renal avanzada como conse-transmitidas a la circulación capilar, provocando una eleva- cuencia del balance hidrosalino positivo característico deción de la presión hidrostática capilar y la consiguiente trasu- esta enfermedad. En todos los estados, los edemas suelen es-dación de agua al espacio intersticial. La reducción que se tar asociados a hipertensión arterial.aprecia en el volumen efectivo circulante facilita de forma Otras causas de edemas. 1. Edemas por fármacos. Diversossecundaria la reexpansión del volumen plasmático, aumen- fármacos con acción vasodilatadora periférica, utilizados entando la trasudación de agua al espacio intersticial y la per- el tratamiento de la hipertensión arterial, pueden inducir lasistencia de los edemas. aparición de edemas. En unos casos son fármacos con ac- En el síndrome nefrótico, la alteración primaria consiste ción vasodilatadora directa, como la hidralazina, el minoxi-en una disminución de la presión oncótica plasmática pro- dilo y el diazóxido, que favorecen la retención renal de aguaducida por la hipoproteinemia secundaria a las pérdidas de y sodio como consecuencia del estímulo que provocan so-proteínas por la orina. La formación de edemas ocurre cuan- bre el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Otros son va-do la albúmina plasmática desciende por debajo de 2 g/L. sodilatadores con acción inhibidora de los canales celularesLos edemas que aparecen en los estados de malnutrición o del calcio; los antagonistas del calcio, como el nifedipino,en las enteropatías malabsortivas tienen un mecanismo pato- producen edemas en partes declives, que no se deben a re-génico similar. En algunos pacientes con síndrome nefrótico tención generalizada de líquido sino a trasudación vascularse ha comprobado un aumento intrínseco de la reabsorción local; en este caso, el efecto beneficioso de los diuréticos notubular de sodio, que también podría contribuir a la forma- es constante. Otros fármacos que también pueden causarción de edemas. edemas son los antiinflamatorios no esteroides, preparados En los pacientes con cirrosis hepática, aun cuando el volu- que contienen estrógenos y preparados de glucocorticoidesmen sanguíneo total se halla aumentado por la dilatación ve- del tipo de la fludrocortisona.nular y las pequeñas fístulas arteriovenosas características de 2. Edema cíclico idiopático. Es un trastorno que se presen-esta enfermedad, el volumen efectivo circulante se encuen- ta preferentemente en mujeres, a menudo con problemas1832
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINOpsicosociales, y que se caracteriza por episodios intermiten- generalizados el incremento del peso corporal, la oliguria ytes, sobre todo diurnos, de edemas en las extremidades infe- la nicturia. En los casos en que existe sobrecarga circulato-riores y amplias variaciones en el peso. El mecanismo fisio- ria, ésta se manifiesta en forma de hipertensión arterial, porpatológico consiste en la retención de sodio, si bien la aumento de la precarga cardíaca, y de edema pulmonar de-localización del trastorno tubular en la reabsorción de sodio bido al aumento de las presiones de llenado cardíaco. Laes desconocida. Se ha sugerido la existencia de algunas ano- persistencia de los edemas periféricos favorece la apariciónmalías en la permeabilidad capilar como posible mecanismo de celulitis, trombosis venosas, dolor y, a veces, limitación depara la acumulación de sodio, ya que la retención de líquido la actividad funcional. En los casos de ascitis no son infre-es mayor en ortostatismo. Esta anomalía en la permeabilidad cuentes los trastornos de la absorción intestinal, una mayorvascular podría ser idiopática; en ocasiones está asociada a incidencia de reflujo esofágico y hernias abdominales, dis-una historia familiar de diabetes o se relaciona con trastor- nea por dificultad en la movilización diafragmática y, a ve-nos endocrinos hipotalámicos, quizá mediados por la prolac- ces, peritonitis bacterianas espontáneas.tina o por la dopamina. Otro factor que también podría con- Por último, en los estados edematosos generalizados pue-tribuir a la retención renal de sodio es una respuesta den observarse diversos trastornos biológicos, como hipona-exagerada de la insulina a la ingestión de hidratos de carbo- tremia dilucional acompañada de un sodio urinario dismi-no. El uso de diuréticos, especialmente tiazidas, frecuente en nuido (inferior a 20 mEq/L), azoemia prerrenal con aumentoestos pacientes, puede agravar y en algunos casos originar la de la relación BUN/creatinina plasmática (mayor de 20:1)aparición de este cuadro. La ingesta de diuréticos provoca como respuesta a la disminución del volumen efectivo circu-la mejoría o la desaparición de los edemas, pero activa de lante, e hipopotasemia por hiperaldosteronismo secundario.forma secundaria el sistema renina-aldosterona y favorece lareducción de potasio. La persistencia de estas alteraciones al Diagnóstico de las expansiones de volumen. La diferen-cesar la toma de diuréticos induciría una retención de sodio ciación del origen de los edemas se basa en su carácter loca-por efecto “rebote”, una recurrencia de los edemas y la reins- lizado o generalizado y en las manifestaciones clínicas y da-tauración del tratamiento diurético por parte del paciente. El tos de laboratorio de las causas que los originan. Remitimostratamiento del edema cíclico idiopático consiste en la re- al lector a los capítulos correspondientes a las causas de losducción de la ingestión de sal, el reposo en posición horizon- edemas (insuficiencia cardíaca, síndrome nefrótico, etc.)tal varias horas al día y el uso de medias elásticas. Los diuréti- para completar el diagnóstico de estas entidades.cos están contraindicados. En ocasiones, algunos fármacoscomo los inhibidores de la enzima de conversión de la an- Tratamiento de las expansiones de volumen. En todosgiotensina (IECA), la progesterona, el agonista de los recep- los casos de formación de edemas, el tratamiento debe diri-tores dopaminérgicos bromocriptina y la dextroanfetamina girse a la enfermedad de base subyacente. Sin embargo, esson útiles. necesario aplicar una serie de medidas terapéuticas comu- 3. Edemas localizados. Se deben a alteraciones de las fuer- nes a todos los estados edematosos.zas de Starling restringidas a un órgano o territorio vascular Los principios fundamentales en el tratamiento de los ede-determinado. Se producen por aumento de la presión hidros- mas generalizados residen en:tática capilar inducida por dilatación arteriolar o, con mayor 1. Reposo en cama con elevación de las extremidades y lafrecuencia, por obstrucción venosa (trombosis venosa) o lin- utilización de medias elásticas, para ayudar a movilizar losfática (procesos neoplásicos). También pueden estar cau- edemas y a minimizar la estasis venosa. El reposo en camasados por un aumento de la permeabilidad capilar como aumenta el retorno venoso y puede favorecer el estímulo deocurre en diversos procesos inflamatorios, traumatismos o mecanismos natriuréticos, como el factor natriurético auricu-quemaduras. lar, e inhibir la actividad del sistema renina-angiotensina-al- dosterona favoreciendo una mayor excreción de sodio.Expansión del volumen extracelular sin edemas. Existen 2. La restricción salina estricta es necesaria para crear unsituaciones con expansión tanto del volumen extracelular balance negativo de sodio (ingestión inferior a 25 mEq/día);como del volumen efectivo circulante que cursan de forma estas dietas son inaceptables por la mayoría de los pacientes,característica sin edemas. Esto sucede en las producciones por lo que la restricción de sal tiene más importancia para li-primarias excesivas de mineralcorticoides (hiperaldostero- mitar el desarrollo posterior de edemas que para inducir sunismo primario, síndrome de Cushing) o de ADH [síndrome resolución. En la práctica, se aconseja inducir a la mitad lade secreción inapropiada de ADH (SIADH)]. Los hipermine- ingestión de sodio (50-100 mEq/día); esto puede conseguirseralcorticismos se acompañan de hipertensión arterial, ten- simplemente evitando las comidas con alto contenido de saldencia a una moderada hipernatremia e hipopotasemia; la y no añadiendo sal a los alimentos durante las comidas.ausencia de edemas se justifica por el denominado fenóme- 3. Los diuréticos inducen natriuresis y diuresis con dismi-no de “escape renal de sodio”, mediante el cual, a partir de nución del volumen intravascular y de la presión hidrostáticaun momento, el riñón, ante la presencia de hipervolemia, capilar, lo que favorece el movimiento del líquido intersticialdeja de retener más sodio a pesar de persistir el exceso de hacia el compartimiento vascular. Los diuréticos que se utili-mineralcorticoides. En el SIADH no hay hipertensión arterial zan comúnmente en el tratamiento de los edemas son losy es característica la hiponatremia junto a la ausencia de diuréticos tiazídicos, los retenedores de potasio y los de asaedemas y de signos de reducción de volumen. de Henle, siendo estos últimos los más potentes. En los ede- mas resistentes al tratamiento diurético puede ser útil asociarCuadro clínico de las expansiones de volumen. Los sín- dos diuréticos de diferente clase, como la furosemida y latomas comunes a los trastornos hipervolémicos se relacio- metolazona. En la tabla 15.5 se resumen los sitios de acción ynan con la aparición de edemas y la sobrecarga circulatoria, las características de los diuréticos de uso más frecuente.esta última en los casos asociados al aumento del volumen En ocasiones estas medidas generales no son efectivasplasmático. Las fuerzas de Starling determinan la distribu- para el tratamiento de los edemas y es necesario utilizarción del exceso de sodio y agua en el espacio intersticial. En otros alternativos más específicos: a) la extracción de líquidolos estados de hipoproteinemia y en la insuficiencia renal, la mediante pleurocentesis o paracentesis, en casos de insufi-distribución de los edemas tiende a ser más difusa, en forma ciencia cardíaca, cirrosis o síndrome nefrótico; b) la expan-de anasarca, mientras que en la insuficiencia cardíaca el lí- sión del volumen plasmático mediante la perfusión de plas-quido intersticial se acumula en áreas declives donde la pre- ma o de soluciones hiperoncóticas de albúmina y lasión hidrostática capilar es más elevada; estas áreas están si- reperfusión del líquido ascítico o implantación de un shunttuadas preferentemente en las extremidades inferiores en peritoneovenoso en pacientes cirróticos; c) el tratamientopacientes en ortostatismo o en la región sacra en pacientes farmacológico con vasodilatadores e IECA en la insuficienciaencamados. Son característicos de los estados edematosos cardíaca y, por último, d) la hemofiltración arteriovenosa 1833
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.5. Características de los diuréticos de uso más frecuente Lugar y mecanismo Dosis Inicio de acción Efecto máximo Duración de acción Efectos indeseables Tipo de diurético Potencia de acción (mg/día) (h) (h) (h) renales Tiazidas Túbulo distal Clorotiazida (↓ reabsorción ClNa) ++ 500-1.000 1-2 4 6-12 Hipopotasemia, Hidroclorotiazida ++ 50-100 1-2 4 12-18 hiponatremia, Clortalidona ++ 50-100 1-2 6 24 hiperuricemia, Metolazona ++ 2,5-10 1-2 2-4 24-48 alcalosis metabólica Inhibidores Túbulo proximal de la anhidrasa (inhiben la anhidrasa carbónica carbónica) Acidosis tubular Acetazolamida + 250-500 1 2-4 6-8 proximal tipo II, hipopotasemia, nefrolitiasis Ahorradores Túbulo distal y porción de potasio cortical de túbulo colector Espironolactona Antagoniza la aldosterona + 100-400 Días 1-2 días 2-3 días Acidosis tubular Triamtereno Inhiben el intercambio + 100-300 2 6-8 12-16 distal tipo IV, Amilorida Na+ H+ + 5-10 2 6-10 24 hiperpotasemia De asa Porción gruesa del asa Hiponatremia, ascendente de Henle hipopotasemia, Furosemida Inhiben el cotransporte ++++ 40-160 1 1-2 6 hipocalcemia, Na+K+Cl- (i.v. 1-5 min) (i.v. 15-30 min) (i.v. 2) alcalosis Ácido etacrínico ++++ 50-200 30 min 2 6-8 metabólica, (i.v. 15 min) (i.v. 45 min) (i.v. 3) hiperuricemia Bumetanida ++++ 2-8 30 min 1-2 4-5 (i.v. 1-5 min) (i.v. 15-30 min) (i.v. 4)continua en casos de edemas refractarios al tratamiento, en Hiponatremia verdadera o síndrome hiposmolalpacientes con insuficiencia cardíaca congestiva. En general, las situaciones de hiponatremia (una vez des- cartadas las seudohiponatremias) son la consecuencia de una incapacidad para diluir suficientemente la orina y seAlteraciones de la osmolalidad* acompañan siempre de hiposmolalidad plasmática. Esta in- capacidad puede deberse a: a) secreción continua de ADH aHiponatremia pesar de la hiposmolalidad plasmática que debería frenarla (p. ej., en el SIADH o en la secreción fisiológica de ADH in- La hiponatremia, definida como una concentración plasmá- ducida por hipovolemia), o b) factores intrarrenales, comotica de sodio inferior a 130 mEq/L, es una situación relativa- un descenso del FG junto a un aumento de la reabsorciónmente frecuente en la práctica de la clínica hospitalaria, que proximal de sodio que impide la llegada de suficiente vo-presenta una incidencia y una prevalencia diaria de alrededor lumen urinario a las partes distales o dilutoras de la nefronade 1 y 2,5%, respectivamente. Excepto en los casos de seudohi- (p. ej., en la insuficiencia renal grave). Existe un cuadro clíni-ponatremia, se considera sinónimo de síndrome hiposmolal. co en vías de caracterización en el que se asocia una ingesta Antes de iniciar el estudio de las verdaderas hiponatre- excesiva o compulsiva de agua a hiponatremia. Esta situa-mias, conviene recordar la posible existencia de falsas hipo- ción se presenta con mayor frecuencia en pacientes psiquiá-natremias o seudohiponatremias. Esta particular situación tricos (polidipsia psicógena). Junto a un mecanismo alteradopuede presentarse en pacientes con intensa hiperlipemia (p. de la sed, se ha reconocido en algunos pacientes una SIADH.ej., hiperlipemias familiares, síndrome nefrótico, pancreatitis, Otros factores, como los fármacos empleados en el trata-etc.) o importantes hiperproteinemias (p. ej., mieloma, ma- miento psiquiátrico, la nicotina en los fumadores y las tiazi-croglobulinemia, etc.). Estas sustancias, de elevado peso mo- das administradas a los pacientes hipertensos, pueden cola-lecular, reducen el porcentaje relativo de agua de un volu- borar en este trastorno combinado. Con el fin de permitirmen determinado de plasma; es decir, mientras que la una aproximación más fácil y didáctica a estas situaciones,natremia por volumen de plasma es baja, ésta, por volumen las hiponatremias se valoran de acuerdo con el volumende agua plasmática, es normal. Estas falsas hiponatremias no bajo, normal o alto del espacio extracelular (fig. 15.4).tienen significado clínico, los pacientes están asintomáticos,y se distinguen porque la osmolalidad plasmática es normal. Hiponatremia con volumen extracelular disminuido Un segundo tipo de seudohiponatremias se presenta en si- Cuando simultáneamente hay pérdidas externas de agua ytuaciones en las que hay un exceso de sustancias osmótica- sal, el efecto estimulante hipovolémico sobre la ADH predo-mente activas en el espacio extracelular que no penetran fá- mina frente al efecto inhibidor que produciría la hiponatre-cilmente en las células, como la glucosa, el manitol o la mia. Un factor adicional que impide la dilución de la orinaglicina; ello provoca el paso de agua del espacio intracelular reside en la disminución del volumen urinario que llega a lasal extracelular induciendo una hiponatremia dilucional. Se partes distales (o dilutoras) de la nefrona, como consecuen-calcula que, en situaciones de hiperglucemia, por cada 100 cia del aumento de la reabsorción proximal que es inducidamg/dL de ascenso de la glucemia, la natremia desciende 1,6 por la hipovolemia. La ingestión simultánea de agua acentúamEq/L. En estos casos, la osmolalidad plasmática estará ele- la hiponatremia.vada por la propia glucosa. No se debe intentar corregir la hi- La disminución del volumen extracelular se manifiesta clí-ponatremia de las seudohiponatremias. nicamente por pérdida de peso, hipotensión, taquicardia y sequedad de piel y mucosas. La hemoconcentración puede ser un dato complementario de interés. Cuando la causa de*A. Torras Rabasa. la pérdida de volumen extracelular es extrarrenal (p. ej., gas-1834
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO Hiponatrema (< 135 mEq/L) Mecanismo Déficit mixto Exceso de agua Exceso de agua y sodio ↓ ↓ Na + ↓ H2O ↑ H2O ↑ Na + ↑ ↑ H2O ↓ VEC ↑ VEC ↑ ↑ VEC (hipovolemia) (sin edema) (edemas) Causas Pérdidas renales Pérdidas extrarrenales Estrés Síndrome nefrótico Insuficiencia renal aguda Hipotiroidismo Cirrosis hepática Insuficiencia renal crónica Diuréticos Vómitos Enfermedad Déficit de Insuficiencia cardíaca Diarrea glucocorticoides SIADH de Addison Tercer espacio Nefritis perdedora Quemaduras de sal Bicarbonaturia Diuresis osmótica Natriuria Na urinario Na urinario Na urinario Na urinario Na urinario > 20 mEq/L < 10 mEq/L < 20 mEq/L < 10 mEq/L > 20 mEq/L Tratamiento Perfusión salina Restricción hídrica Restricción hidrosalina DiuréticosFig. 15.4. Diagnóstico de las hiponatremias verdaderas. SIADH: síndrome de la secreción inapropiada de ADH; VEC: volumen extracelular.trointestinal), el paciente se presentará oligúrico y con una ADH inducida por la hipovolemia; b) disminución de la re-natriuria inferior a 10 mEq/L; en un intento real de ahorrar absorción de ClNa en la porción ascendente del asa de Hen-agua y sodio, puede incluso desarrollarse una insuficiencia le, que impide la dilución de la orina; c) la hipovolemia pro-“renal funcional” con alta osmolalidad urinaria. En cambio, voca tanto una disminución, aunque pequeña, del FG comocuando la causa de la reducción extracelular reside en el un aumento de reabsorción proximal de sodio, hechos quepropio riñón (p. ej., diuréticos), el sodio urinario será supe- disminuyen el flujo de orina a las partes distales de la nefro-rior a 20 mEq/L. na limitando la capacidad de eliminar agua libre; d) la caliu- resis y consiguiente hipopotasemia favorecen el paso de so-Reducción de volumen de causa extrarrenal. Esta situa- dio al espacio intracelular, y e) la continua ingestión deción, aparte de los datos clínicos ya mencionados propios de agua, si bien puede corregir parcialmente la hipovolemia,la reducción de volumen, se orientará definitivamente al ob- potencia en cambio la hiponatremia. Dado que tanto el usoservar un sodio urinario inferior a 10 mEq/L. Este cuadro será “oculto” de diuréticos como la existencia de vómitos no ob-evidente ante pérdidas gastrointestinales provocadas por vó- jetivables pueden manifestarse con signos más o menos evi-mitos y/o diarreas. Sin embargo, ante la falta de estos signos dentes de hipovolemia a hiponatremia, sólo la cifra de sodioclínicos, puede sospecharse la existencia de un “tercer espa- (mejor la de cloro) en orina servirá para diferenciar ambascio”, por ejemplo, peritonitis, pancreatitis, quemaduras o situaciones: mayor de 20 mEq/L con el uso de diuréticos ytraumatismos musculares, situaciones todas ellas que impli- menor de 10 mEq/L en los vómitos.can una pérdida de líquido y electrólitos intravasculares. Hay Nefropatías perdedoras de sal. En estas situaciones hay unasituaciones, denominadas de natriuria obligada, en las que a incapacidad renal para ahorrar sodio (y agua) especialmen-pesar de la existencia de hipovolemia por pérdidas extrarre- te manifiesta en condiciones de una limitación hidrosalina.nales, la natriuria puede “no” ser baja (superior a 20 mEq/L): Junto al cuadro de hipovolemia e hiponatremia con natriuriaa) uso concomitante de diuréticos; b) bicarbonaturia elevada suele asociarse un grado variable de insuficiencia re-(anión) importante que “arrastra” eléctricamente sodio (ca- nal. Este último factor permite diferenciar dos situaciones clí-tión); por ejemplo, ante vómitos intensos que inducen una nicas: a) pacientes portadores de insuficiencia renal avanza-importante alcalosis metabólica; en este caso, sin embargo, da (FG inferior a 15 mL/min) de cualquier etiología; suel cloro urinario bajo (inferior a 10 mEq/L) continúa siendo natriuresis es fija y con un estrecho margen de regulaciónun índice fiel; c) cetonuria por ayuno o diabetes con natriu- ante restricciones sódicas; un insuficiente aporte sódico agra-ria obligada, y d) insuficiencia renal importante. vará la hipovolemia y con ello la función renal, y b) en pa- cientes portadores de nefropatías con afección preferente-Reducción de volumen de causa renal. Esta situación hi- mente medular, como pielonefritis crónicas, nefritis intersti-povolémica e hiponatrémica se reconocerá por una natriuria ciales en general, poliquistosis renal, etc., pueden cursar consuperior a 20 mEq/L; deben descartarse antes las altas natriu- pérdidas exageradas de sodio por orina, aun con un filtradorias “obligadas” de causa extrarrenal ya mencionadas. glomerular relativamente conservado. Uso de diuréticos. El uso o abuso de diuréticos es la situa- Enfermedad de Addison. Debe sospecharse en pacientesción más frecuente de hiponatremia asociada a hipovolemia. portadores de signos de hipovolemia (hipotensión, modera-Varios factores influyen en su desarrollo: a) secreción de da insuficiencia renal prerrenal) junto a hiponatremia, hiper- 1835
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNpotasemia y sodio urinario superior a 20 mEq/L. El desarrollo drome debe tenerse en cuenta tras la exclusión de otras cau-de este cuadro implica una dificultad para eliminar agua li- sas de hiponatremia o seudohiponatremia, cuando, además,bre por el riñón por dos mecanismos: a) el déficit de mine- la función renal, cardíaca, suprarrenal y tiroidea son norma-ralcorticoides impide la reabsorción distal de sodio y agua; a les; debe también evidenciarse tanto la ausencia de hipovo-su vez, al hallarse disminuido el intercambio sodio-potasio, lemia como de edemas. Este exceso de ADH provoca reten-disminuye la caliuresis, con la consiguiente hiperpotasemia, ción de agua (sin sodio), con la consiguiente expansióny b) la hipovolemia inducida por dicha pérdida hidrosalina mínima del volumen extracelular. Las características biológi-estimula la secreción de ADH y favorece la hiponatremia. cas de este cuadro incluyen, junto a hiponatremia e hipos- Diuresis osmótica. La diuresis osmótica inducida por una molalidad, una osmolalidad urinaria superior a la plasmáticaimportante glucosuria en el curso de una descompensación y una natriuria elevada (superior a 20 mEq/L), debido tantodiabética ocasiona unas pérdidas urinarias obligadas de al aumento del FG como a la supresión de la aldosterona: elagua y sodio que conducen a una situación de hipovolemia cuadro es reversible con la restricción acuosa. Una restric-y, habitualmente, de hiponatremia. La situación de hipona- ción estricta de la ingestión de sodio puede llevar, sin embar-tremia es potenciada por la ingestión libre de agua. Con me- go, a una baja excreción urinaria de este ion, mientras que elnor frecuencia, una diuresis osmótica inducida en un pa- aumento del aclaramiento renal de ácido úrico ocasiona unaciente comatoso, y por lo tanto sin ingestión espontánea de hipouricemia característica. Las pérdidas renales aumenta-agua, podría llegar a producir un verdadero balance negati- das de urea, así como el efecto dilucional, explican la hipo-vo de agua y, como consecuencia, una hipernatremia. uremia. La alta concentración de urea urinaria, tanto después de Las causas de dicho síndrome comprenden tres tipos fun-la desobstrucción en una insuficiencia renal obstructiva como damentales de procesos: neoplasias, enfermedades pulmo-durante el curso de una perfusión de manitol, podría condu- nares y alteraciones del SNC. En estos casos sería consecuen-cir igualmente, a través de una diuresis osmótica, a una situa- cia de una secreción ectópica de ADH por los tejidosción de hiponatremia. La bicarbonaturia que acompaña a la lesionados, y en otros se debería a una estimulación hipofisa-alcalosis metabólica o a la acidosis tubular renal proximal ria por parte de los procesos neurológicos o pulmonares.puede provocar asimismo pérdidas renales de agua y electró-litos, que conducen también a una hiponatremia. Semejante Hiponatremia con volumen extracelular aumentado (edemas)situación ocurriría en las cetonurias importantes (cetoacido- En estas situaciones hay un balance positivo simultáneo desis alcohólica o diabética). agua y de sodio, aunque proporcionalmente mayor de agua. Se desarrolla entonces una hiponatremia dilucional a pesarHiponatremia con volumen extracelular normal de que el capital sódico corporal en valores absolutos esté(o “mínimamente aumentado”) elevado. La detección de edemas sistémicos define esta si- tuación. Los pacientes con hiponatremia sin evidencia de hipovole-mia ni de edemas se incluyen en unas pocas y relativamente Cuadro clínico de la hiponatremia. La hiponatremia perraras situaciones, debidas a una retención primaria de agua se ocasiona una serie de manifestaciones clínicas, cuya in-y no de sodio. La inexistencia de signos de hipervolemia se tensidad depende tanto de la cifra de hiponatremia como dedebe a que el agua retenida en el espacio extracelular diluye la rapidez de su instauración. Por debajo de 120 mEq/L laseste compartimiento y pasa, por gradiente osmótico, en su manifestaciones ya son potentes y consisten sobre todomayor parte al espacio intracelular; sólo el 8% permanece en en manifestaciones neurológicas como expresión del edemael espacio extracelular. Realmente es raro que el simple cerebral (cefalea, letargia, convulsiones, coma). Las manifes-aporte de agua sea causante de hiponatremia si son norma- taciones gastrointestinales (anorexia, náuseas), aunque másles las funciones renal y cardíaca y la regulación suprarrenal. precoces, son menos orientadoras; en cambio, los calambresLas causas más frecuentes de hiponatremia con volumen ex- musculares son más específicos. Las hiponatremias crónicastracelular normal están en relación con una “secreción pri- suelen presentar síntomas menos intensos para una mismamaria e inadecuadamente alta de ADH”; estos niveles de cifra de natremia; ello se debería a una pérdida protectoraADH no son secundarios, por tanto, a estímulos fisiológicos de solutos osmóticos intracerebrales (idiosmoles), que redu-como la hipovolemia o la hiperosmolalidad. ciría el gradiente osmótico y, con ello, el edema cerebral.Hiponatremia con niveles de ADH “primariamente” Tratamiento de la hiponatremia. El paso fundamental pre-elevados. 1. Estrés emocional y dolor. Son estímulos, hasta vio al tratamiento de una hiponatremia es su diagnósticocierto punto fisiológicos para la secreción de ADH, que en etiológico adecuado. Su intensidad y la situación del volu-ciertas circunstancias, como en los postoperatorios, pueden men extracelular indicarán el primer abordaje terapéutico.inducir hiponatremia. Ante manifestaciones neurológicas graves por hiponatremias 2. Agentes farmacológicos. Hay numerosos fármacos que intensas (inferiores a 120 mEq/L), debe aumentarse con rapi-bien por estimulación de la secreción de ADH, bien por au- dez la osmolalidad plasmática con perfusiones salinas hiper-mentar la sensibilidad renal a la ADH, pueden inducir hipo- tónicas (al 20%) o con manitol. La posibilidad de inducir unnatremia (tabla 15.6). edema pulmonar hace que estas medidas se reserven única- 3. Síndrome de secreción inapropiada de ADH o síndrome mente para situaciones graves y se prefiera un abordaje etio-de Schwartz-Bartter. Existen niveles exageradamente altos de lógico del tratamiento.ADH en relación con la hiposmolalidad plasmática. Este sín- La hiponatremia con volumen extracelular disminuido se trata mediante la administración de soluciones salinas isotó- nicas (al 0,9%). La cantidad necesaria de miliequivalentes de TABLA 15.6. Fármacos antidiuréticos sodio se calcula de acuerdo con la siguiente fórmula: Aumentan la Aumentan la acción Na (mEq) = (140 - Na actual) × (0,6 × peso en kg) secreción de ADH renal de la ADH donde: Nicotina Tolbutamida 0,6 × peso en kg = 60% del peso = agua total corporal Clofibrato Paracetamol Vincristina Fenformina En la práctica suele administrarse la mitad de esta canti- Ciclofosfamida Indometacina dad en el transcurso de las primeras 12-24 h y luego se efec- Opiáceos Isoproterenol túan reevaluaciones correctoras. Recientemente se ha descri- Carbamazepina to una rara alteración neurológica consistente en una Clorpropamida mielinólisis pontina central relacionada con una corrección1836
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO HIDROSALINO Hipernatremia (> 145 mEq/L) Mecanismo Pérdidas mixtas Pérdidas de agua Exceso de sodio ↓ ↓ H2O + Na ↓ ↓ H2O ↑ ↑ Na ↓ VEC VEC normal ↑ VEC ↓ Na total Na total normal ↑ Na total (sin edemas) Causas Pérdidas renales Pérdidas extrarrenales Pérdidas renales Pérdidas extrarrenales Síndrome de Conn Síndrome de Cushing Diuresis osmótica Diarreas (niños) Diabetes insípida Cutáneas Yatrógeno Glucosa Sudación excesiva central nefrogénica Respiratorias Diálisis Úrea (insensibles) Tratamiento Solución Administración Diuréticos y agua salina hipotónica de aguaFig. 15.5. Diagnóstico de las hipernatremias. VEC: volumen extracelular.excesivamente rápida de hiponatremia graves: este cuadro fundamental. Este trastorno es menos frecuente que la hipo-se presenta con mayor frecuencia en pacientes alcohólicos y natremia; su incidencia es mayor en los niños y en pacientesdesnutridos y se manifiesta en forma de paraplejía o cuadri- de edad avanzada.plejía, cuadro seudobulbar e, incluso, puede evolucionar a Siguiendo un esquema didáctico semejante al de las hipo-un síndrome de locked in. Por este motivo se recomienda no natremias, las hipernatremias pueden abordarse de acuerdocorregir una hiponatremia importante a valores superiores a al balance relativo de agua y sodio (fig. 15.5).130 mEq/L en menos de 48 h. En situaciones más leves pue-de ser suficiente permitir la ingestión de sal y la supresión de Hipernatremia por pérdidas de agua superiores a las de sodiodiuréticos si eran éstos los causantes. En casos de hipocorti- Estos pacientes suelen presentar signos propios de hipovo-cismo se administrarán hormonas corticosuprarrenales. lemia, como hipotensión, taquicardia y sequedad de piel y La hiponatremia con volumen extracelular mínimamente mucosas. Este tipo de hipernatremia puede deberse a: a) pér-aumentado (sin edemas), SIADH, se trata sobre todo mediante didas hipotónicas extrarrenales a través de la piel duranteuna restricción de la ingestión acuosa para inducir un balance una sudación copiosa en ambiente húmedo y caliente o, connegativo de agua. Sin embargo, ante hiponatremias intensas mayor frecuencia, a través de pérdidas gastrointestinales, es-con manifestaciones neurológicas se administrará al mismo pecialmente en las diarreas infantiles; dado que los mecanis-tiempo suero salino hipertónico al 20% (10 mL = 34 mEq de mos renales de conservación de agua y sal se hallan intactos,Na) junto a pequeñas dosis de furosemida (p. ej., 20 mg/12 h). en estos casos la osmolalidad urinaria suele ser alta y la na- El tratamiento crónico de la SIADH incluye la posible utili- triuria baja, y b) pérdidas hipotónicas a través del riñón du-zación de fármacos como el litio o la demeclociclina, que in- rante la diuresis osmótica inducida por manitol, glucosa ohiben la acción de la ADH en el riñón. En los casos en que el urea; en estos casos, los agentes osmóticos urinarios “arras-exceso de ADH sea consecuencia de la administración de tran obligadamente” cantidades importantes de agua y son,fármacos, éstos se suprimirán. además, los responsables de la elevada densidad (no osmo- El tratamiento de la hiponatremia con volumen extracelu- lalidad) urinaria; la natriuria suele ser superior a 20 mEq/L.lar aumentado (edemas) se expone en el capítulo de Ede- Debe recordarse que tales agentes osmóticos provocan elmas. Fundamentalmente implica la restricción de líquidos y paso de agua del espacio intracelular al extracelular, lo quede sal, la administración de diuréticos y el tratamiento etioló- disminuye la hipernatremia.gico propio de cada caso. En la práctica, para que se desarrollen verdaderas hiperna- tremias por pérdidas hipotónicas de líquidos, suele ser nece- sario que coincida, además, una ingestión o aporte insufi-Hipernatremia o síndromes hiperosmolales cientes de agua o un trastorno de la sed. Se considera hipernatremia una concentración plasmáticade sodio superior a 148 mEq/L. Tres situaciones fundamenta- Hipertonicidad secundaria a hiperglucemia. La hiperto-les pueden llevar a la hipernatremia: a) insuficiente acción nicidad secundaria a hiperglucemia es una situación relativa-de la ADH, tanto por déficit de producción central como por mente común que requiere una cuidadosa evaluación. Elfalta de respuesta renal; b) pérdidas excesivas de agua en re- síndrome de coma no cetósico hiperglucémico hiperosmolarlación con el sodio, bien a través del riñón, bien a través de se estudia en otro apartado. La glucosa es un soluto que in-pérdidas extrarrenales, y c) balances positivos de sal excesi- duce una efectiva osmolalidad plasmática y, a la vez, a altasvos (yatrogenia, hiperaldosteronismo primario). En cualquie- concentraciones, es un potente diurético osmótico. En con-ra de los casos, una alteración de la sed puede ser un factor secuencia, una hiperglucemia puede producir hipertonici- 1837
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNdad plasmática por dos mecanismos, uno por su propia pre- Hipernatremia por balance positivo de sodiosencia en el medio extracelular y otro por las pérdidas de ori- El desarrollo de hipernatremia con un sodio corporal totalna hipotónica por su efecto de diurético osmótico. La pérdi- alto es una situación mucho menos frecuente que las reseña-da de agua y sodio conduce a una reducción del volumen das anteriormente. Con la excepción de una hipernatremiaextracelular que, en parte, puede ser mitigado por el paso de moderada en los síndromes de exceso de mineralcorticoi-agua del espacio intracelular al extracelular; es por ello que des, la mayoría de los casos son yatrógenos. En este últimolas hiperglucemias mantenidas no siempre se manifiestan grupo se halla la administración de excesivas cantidades decon signos de disminución de volumen extracelular, a pesar bicarbonato sódico durante las maniobras de reanimación,de existir déficit importante de líquidos. el tratamiento de una acidosis láctica o como resultado de la Una hiperglucemia puede acompañarse de hipernatre- preparación inadecuada de la solución de diálisis durante elmia, de hiponatremia o de natremia normal. La natremia de- tratamiento dialítico en pacientes con insuficiencia renal. Lapende de la magnitud de la diuresis osmótica asociada (que ingesta de agua de mar puede inducir hipernatremias graves.tiende a la hipernatremia) y de la cantidad de agua ingerida(la cual, a su vez, tiende a la hiponatremia). Si predomina la Cuadro clínico de la hipernatremia. La mayoría de losdiuresis osmótica, se llegará a una situación de hipernatre- síntomas de la hipernatremia se refieren al SNC; habitual-mia e hipertonicidad; si, por el contrario, la ingesta de agua mente se relacionan tanto con la magnitud de la hipernatre-predomina sobre la diuresis osmótica, la natremia será nor- mia como con la rapidez de su instauración, siendo todo ellomal o baja. A la hiponatremia contribuirá el desplazamiento expresión del grado de deshidratación celular. En cualquierde agua al espacio extracelular inducido por la propia hiper- caso, la sed es una manifestación constante. Los síntomasglucemia (descenso de 1,6 mEq/L de Na por cada 100 mg/dL neurológicos plasmáticos son especialmente manifiestos ade glucosa por encima de la normalidad). partir de osmolalidades de 350 mosm/kg o de natremias superiores a 160 mEq/L. Mientras en su inicio puede manifes-Hipernatremia por pérdida “exclusiva” de agua tarse sólo por irritabilidad e hipertonicidad muscular, poste- La pérdida de agua sin sal raras veces conduce a situacio- riormente aparecen alteraciones del sensorio con convulsio-nes de hipovolemia clínica; esta circunstancia se debe a que nes, coma y muerte. La deshidratación de las célulassólo un tercio del déficit total de agua repercute directamen- cerebrales, y con ella la reducción o encogimiento del vo-te en el espacio extracelular; los dos tercios restantes provie- lumen encefálico, pueden ocasionar microtraumatismosnen del espacio intracelular. La hipernatremia progresiva in- vasculares que justificarían el líquido xantocrómico o franca-ducida por las pérdidas “exclusivas” de agua crea un mente hemorrágico que a veces se produce en las situacio-gradiente osmótico que induce el paso de agua desde el es- nes agudas. El desarrollo crónico de una hipernatremia dapacio intracelular al extracelular; la hipovolemia queda con tiempo a que las células cerebrales puedan generar los deno-ello relativamente minimizada. Esta situación puede presen- minados idiosmoles, como la taurina, que con el correspon-tarse en dos circunstancias fundamentales: a) pérdidas extra- diente aumento de la osmolalidad intracelular impediríanrenales de agua a través de la piel y la respiración, especial- una excesiva deshidratación intracelular; en este sentido de-mente durante los estados hipercatabólicos y febriles en los bería tenerse precaución en la corrección excesivamenteque coincidan unos aportes acuosos insuficientes (la osmo- rápida de las hipernatremias crónicas, dado que se podríalalidad urinaria será elevada y la natriuria variable y de inducir un edema cerebral si todavía permaneciesen activosacuerdo con la ingesta de sal), y b) pérdidas renales de agua; los idiosmoles intracelulares.esta última situación incluye dos variantes: Diabetes insípida central (niveles de ADH circulantes ba- Tratamiento de las hipernatremias. El tratamiento de lajos). Se produce por un defecto total o parcial en la síntesis hipernatremia va dirigido tanto a la restauración de la osmo-y/o secreción de ADH hipofisaria. Este defecto de instaura- lalidad plasmática, para evitar las manifestaciones neurológi-ción brusca determina una incapacidad para concentrar cas, como al control de la causa desencadenante y a la nor-adecuadamente la orina y cursa con poliuria (2,5-8 L/día) y malización del volumen extracelular.un elevado aclaramiento de agua libre; la osmolalidad urina- En la hipernatremia con hipovolemia se administrarán ini-ria es baja y suele oscilar entre 50 y 200 mosm/L. Si el meca- cialmente soluciones salinas isotónicas hasta que los signosnismo de la sed y el acceso al agua se mantienen intactos, la de hipovolemia se hayan controlado; se seguirá luego conhipernatremia suele ser poco importante. Aproximadamente una perfusión hipotónica (solución salina al 0,45% o glucosa-en el 50% de los pacientes portadores de diabetes insípida da al 5%) hasta corregir la hipernatremia.central no se detecta una enfermedad subyacente causal y En la hipernatremia sin hipovolemia, el tratamiento seconstituyen las denominadas formas idiopáticas. Otro grupo efectuará mediante la sustitución exclusiva de agua: esta res-de causas está constituido por traumatismos cerebrales, hi- titución, según los casos, puede efectuarse por vía oral o pa-pofisectomías y neoplasias, tanto primitivas como metastási- renteral (glucosa al 5%). El volumen de agua preciso para di-cas. Otras etiologías son las encefalitis, la sarcoidosis, el gra- luir la hipernatremia, considerando que el 60% del pesonuloma eosinófilo y la tuberculosis. corporal es agua y que el sodio corporal total es el adecua- Diabetes insípida nefrogénica. Existen numerosas situaciones do, en un paciente de 75 kg con una natremia de 154 mEq/Lclínicas que impiden una respuesta renal adecuada de ADH; se calcula mediante la siguiente fórmula:con todo, las formas adquiridas de diabetes insípida nefrogéni-ca predominan sobre las congénitas (véase Tubulopatías). Hipernatremia actual × agua total actual = Existen diversas pruebas para diferenciar los dos tipos de = Natremia total × agua total corregidadiabetes insípida tanto en sus formas completas como in- es decircompletas, que permiten a su vez el diagnóstico diferencialcon otros síndromes poliúricos, en especial la polidipsia pri- 154 mEq/L × 45 La = 140 mEq/L × Xmaria o potomanía. La prueba más utilizada es la de la “des- X = (154/140) × 45 = 49,5 Lbhidratación”, con la correspondiente determinación secuen- donde: a 60% peso corporal (= 0,6 × 75 kg)cial de la osmolalidad urinaria, que en condiciones b 49,5 L = agua total corporal precisa para “diluir”normales debería aumentar progresivamente. Una limitación la natremia hasta 140 mEq/Lde la capacidad de concentración urinaria tras la deshidrata-ción permite, con algunas excepciones, sentar el diagnóstico luego: el volumen real de agua a “añadir” en forma de gluco-de diabetes insípida. Ésta se filiará como central o como ne- sado al 5% sería:frogénica según que este defecto se corrija o no con la admi- 49,5 L - 45 L = 4,5 Lnistración exógena de ADH. Es aconsejable no disminuir la osmolalidad plasmática1838
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIOa una velocidad superior a 2 mosm/kg/h, ni administrar de sal hace ineficaz este tratamiento.más del 50% del déficit de agua calculado en las primeras24 h.Tratamiento etiológico. Diabetes insípida central. El trata- Bibliografía especialmiento agudo de las formas completas impone la administra- BERL T, SCHRIER RW. Disorders of water metabolism. En: SCHRIER RWción de vasopresina acuosa, 5-10 U, por vía intramuscular o (ed). Renal and electrolyte disorders. Boston, Little, Brown, 1986;subcutánea cada 4-6 h, hasta controlar la poliuria. Para el tra- 1-80.tamiento crónico se utilizan el tanato de vasopresina en sus- COGAN MG. Hypovolemic and hypervolemic disorders. En: COGAN MG (ed). Fluid and electrolytes. Physiology and pathophysiology.pensión oleosa por vía intramuscular, con una duración de Nueva Jersey, Appleton and Lange, 1991; 39-76.acción de 24-72 h, o las preparaciones intranasales de lisina- CHUNG H, KLUGE R, SCHRIER RW, ANDERSON RJ. Clinical assessment ofvasopresina cada 3-4 h o de desamino-8-D-arginina (dDAVP) extracellular fluid volume in hyponatremia. Am J Med 1987; 83:10-20 mg cada 12-24 h (este último compuesto carece de 905-908.efecto presor). En casos de diabetes insípida central parcial GABOW PA. Hypo-hypernatremia. En: CAMERON S, DAVISON AM, GRÜN-puede utilizarse la clorpropamida (250-500 mg/día), que au- FELD JP, KERR D, RITZ E (eds). Oxford Textbook of clinical nephro-menta la acción de la ADH endógena, o el clofibrato (500 logy, vol. 2. Oxford, Oxford University Press, 1992; 869-894.mg/día), que estimula la liberación de la ADH hipofisaria; en GREGER R, HEIDLAND A. Action and clinical use of diuretics. En: CAME- RON S, DAVISON AM, GRÜNFELD JP, KERR D, RITZ E (eds). Oxford Text-este sentido también se emplea la carbamazepina (400-600 book of clinical nephrology. Oxford, Oxford University Press,mg/día). 1992; 197-223. Diabetes insípida nefrogénica. En estos casos, la poliuria ILLOWSKY BP, KIRCH DG. Polydipsia and hyponatremia in psychiatricpuede disminuirse al reducir la carga de solutos que llega a patients. Am J Psychiat 1988; 145: 675-683.las partes distales o dilutorias de la nefrona. De ahí que una KAMEL KS, ETHIER JH, RICHARDSON RMA, BEAR RA, HALPERIN ML. Urinedieta hipoproteica e hiposódica pueda ser útil. Por último, electrolytes and osmolality: When and how to use them. Am Jlos diuréticos tiazídicos, al inducir una contracción del volu- Nephrol 1990; 10: 89-102.men extracelular, provocan una reabsorción tubular proxi- NARINGS RG, JONES ER, STOM MC, RUDNICK MR, BASTL CP. Diagnostic strategies in disorders of fluid, electrolyte and acid-base homeos-mal de agua y sodio que reduce su llegada a la nefrona dis- tasis. Am J Med 1982; 72: 496-520.tal: con ello se limita la dilución urinaria. La administración SCHRIER RW. Body fluid volume regulation in health and disease: A Alteraciones del metabolismo del potasio J. Montoliu DuránConsideraciones fisiológicas La hiperosmolalidad del líquido extracelular, por ejemplo la que ocurre en estados de hiperglucemia grave, conduce a El cuerpo humano contiene unos 3.500 mEq de potasio. El una deshidratación intracelular y, por consiguiente, a un au-98% se halla localizado en el espacio intracelular, sobre todo mento de la concentración intracelular de potasio. En estasen el músculo esquelético, y sólo el 2% se encuentra en el es- condiciones, el paso pasivo de potasio desde el comparti-pacio extracelular. La regulación del balance externo de po- miento intracelular al extracelular se ve facilitado y puedetasio se efectúa primordialmente a través de la eliminación causar hiperpotasemia.renal, puesto que las pérdidas fecales de potasio son sólounos 10 mEq/día a no ser que exista diarrea. La concentración sérica de potasio puede verse influida Fisiología renal del potasiopor variaciones del balance externo y también por intercam- El 10-12% del potasio circulante se halla unido a las proteí-bios entre los compartimientos intracelular y extracelular. nas plasmáticas. El resto se filtra libremente por el glomérulo y se absorbe en un 30-50% por el túbulo proximal. Pero son los segmentos terminales de la nefrona (porción gruesa as-Transferencia entre líquido intracelular y extracelular cendente del asa de Henle, túbulo contorneado distal y tubo El compartimiento intracelular funciona como un reser- colector) los que regulan la cantidad de potasio que en últi-vorio que garantiza la constancia de la concentración extra- mo término aparecerá en la orina. Virtualmente todo el pota-celular de potasio. Para que el potasio sérico descienda sio de la dieta, que por lo común oscila entre 50 y 2001 mEq/L se requiere una pérdida de 100-200 mEq de potasio mEq/día, se elimina con la orina debido a la secreción tubu-y, a la inversa, si se administran grandes cantidades de dicho lar de potasio por parte de los segmentos terminales de la ne-ion en poco tiempo, aumenta la captación intracelular y se frona. Estas regiones de la nefrona aumentan la secreción deamortigua el previsible aumento en su concentración sérica. potasio si se incrementa la ingesta y efectúan una reabsor-La ATPasa (Na+K+) de la membrana celular transporta activa- ción neta de este ion en estados de hipopotasemia. Es decir,mente potasio al interior de la célula. La actividad de esta en- estos segmentos de la nefrona regulan el balance externo dezima, y por tanto la captación intracelular de potasio, au- potasio ajustando su eliminación renal en función de la in-mentan tras la estimulación con agonistas β2-adrenérgicos o gesta. En la porción gruesa ascendente del asa de Henle, elcon insulina, independientemente de la entrada celular de potasio se reabsorbe junto con el sodio por un mecanismoglucosa. acoplado a la reabsorción de cloro. En este segmento de la Las alteraciones del pH extracelular constituyen otro fac- nefrona, la luz es electropositiva, lo cual dificulta la secre-tor que influye en la distribución transcelular de potasio. La ción de potasio. En cambio, en el túbulo contorneado distalacidosis, ya sea metabólica o respiratoria, hace pasar potasio y en el tubo colector la entrada de sodio en las células pro-del interior de la célula al espacio extracelular, y, por el con- duce electronegatividad luminal, que favorece la secrecióntrario, la alcalosis, metabólica o respiratoria, conduce el po- de potasio, la cual ocurre sobre todo en estos dos últimostasio desde el espacio extracelular al intracelular. Una dismi- segmentos.nución de pH de 0,1 U produce un aumento de alrededor de La secreción distal de potasio está regulada por varios ele-0,5 mEq/L en el potasio sérico, y un aumento de pH de 0,1 U mentos: el aporte de sodio al túbulo distal, la ingestión deinduce una reducción similar en el potasio sérico. potasio en la dieta, el flujo tubular, el pH plasmático, la al- 1839
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNdosterona y los aniones no reabsorbibles. Al aumentar el tumores renales productores de renina. Lo mismo ocurre enaporte de sodio al túbulo distal se acelera el intercambio de el síndrome de Cushing, porque los niveles altos de hormo-sodio por potasio y se incrementa la excreción urinaria de po- nas glucocorticoides ejercen cierto efecto mineralcorticoide.tasio. Tanto un aumento del contenido de potasio en la dieta La hipopotasemia es una de las alteraciones metabólicascomo un aumento del pH plasmático elevan el contenido in- más constantes de los síndromes paraneoplásicos con produc-tracelular de potasio y, por consiguiente, facilitan su secre- ción ectópica de ACTH. La ingesta crónica de regaliz puedeción en la orina. producir un síndrome similar al hiperaldosteronismo pri- La excreción urinaria de aniones no reabsorbibles como mario, porque el regaliz contiene ácido glicirricínico, unasulfatos, carbenicilina o penicilina, produce una mayor elec- sustancia con actividad fisiológica parecida a la de la aldos-tronegatividad en la luz de los segmentos distales de la ne- terona. Algunos tabacos de mascar también contienen ácidofrona, con lo que se incrementa la secreción de potasio. Los glicirricínico y pueden ocasionar el mismo síndrome. Existenmineralcorticoides como la aldosterona tienen efecto caliu- en el mercado pomadas que contienen 9-α-fluoroprednisolo-rético porque aumentan la permeabilidad de la membrana na, compuesto con una intensa acción mineralcorticoide. Elluminal del túbulo contorneado distal y el tubo colector para uso tópico de estas pomadas a veces permite suficiente ab-el potasio. Al final, los aumentos de flujo tubular, como en la sorción de la sustancia activa como para provocar hipopota-diuresis osmótica, también promueven la secreción de pota- semia, con hipertensión o sin ella.sio. En general, todos estos factores actúan modulando un En el síndrome de Bartter la hipopotasemia se origina porgradiente electroquímico que es favorable al movimiento pa- pérdidas renales de potasio que pueden deberse a dos meca-sivo de potasio desde el interior de las células hacia el líqui- nismos: por una parte existen pérdidas de sodio y cloro quedo tubular y, por consiguiente, aumentan la secreción neta conducen a un estado de hiperaldosteronismo secundario yde potasio. A la inversa, la reducción en el aporte de sodio al aumenta la excreción urinaria de potasio, pero independien-túbulo distal, la disminución del pH sanguíneo, la restricción temente de esto, también parece existir un defecto tubularde potasio y el déficit de mineralcorticoides reducen la ex- en la conservación de potasio.creción urinaria de potasio. Prácticamente todos los diuréticos que ejercen su mecanis- Estas influencias moderadoras pueden actuar de manera mo de acción antes de las últimas porciones del túbulo distalconjunta. Así, por ejemplo, las pérdidas urinarias de potasio aumentan las pérdidas urinarias de potasio. El principal fac-en el hiperaldosteronismo primario se ven acentuadas por tor responsable de esta caliuresis es el aumento de la ofertauna sobrecarga de sodio en la dieta, que aumenta el aporte de sodio a los segmentos distales de la nefrona. La diuresisde sodio a la nefrona distal, y reducidas por dietas hiposódi- osmótica también incrementa la eliminación urinaria de po-cas, que limitan la cantidad de sodio disponible para ser in- tasio, ya que el aumento de flujo tubular facilita la secrecióntercambiado por potasio. neta de potasio. La adaptación renal a una sobrecarga de potasio tarda 24- La hipopotasemia es una de las manifestaciones de la aci-36 h en producirse, pero la respuesta del riñón a la restric- dosis tubular renal, tanto proximal como distal. En la acidosisción dietética de potasio es más lenta y no está completa- tubular renal proximal, el aumento de llegada de bicarbona-mente desarrollada hasta que han pasado 7-10 días. Incluso to sódico al túbulo distal favorece la secreción de potasio enentonces, las pérdidas urinarias de potasio raras veces están la orina, porque allí aumenta concomitantemente la ofertapor debajo de 20 mEq/día. de sodio y, además, porque el ion bicarbonato incrementa la electronegatividad intraluminal. En la acidosis tubular renal de tipo distal se produce asimismo un aumento en la secre-Potasio y excitabilidad neuromuscular ción distal urinaria de potasio por mecanismos no del todo El potasio interviene en diversos procesos enzimáticos, conocidos.pero su efecto fisiológico más importante es la influencia so- Durante el tratamiento con algunos antibióticos puedebre los mecanismos de activación de los tejidos excitables, aparecer hipopotasemia. La carbenicilina y otras penicilinascomo el corazón, el músculo esquelético y el músculo liso. actúan como aniones no reabsorbibles que aumentan laLa polarización de la membrana de estos tejidos depende so- electronegatividad de la luz del túbulo distal y así promue-bre todo del cociente entre las concentraciones de potasio ven la secreción de potasio. La amfotericina B aumenta laintracelular y extracelular. Las principales manifestaciones permeabilidad de la membrana luminal al potasio y así facili-clínicas de hipopotasemia e hiperpotasemia están causadas ta su excreción urinaria. La gentamicina y otros aminoglucó-por alteraciones de los fenómenos de membrana en los teji- sidos producen una alteración en la conservación de potasiodos excitables y se traducen en trastornos de la conducción por el túbulo renal, que puede llegar a ocasionar hipopotase-cardíaca y de la función neuromuscular. mia y que con frecuencia se asocia a hipomagnesemia por pérdidas urinarias excesivas de magnesio. El síndrome de Liddle es un trastorno tubular muy poco fre-Hipopotasemia cuente, que tiene incidencia familiar y que se caracteriza por hipopotasemia, hipertensión, alcalosis metabólica y aldoste- El potasio sérico se mantiene normalmente entre 3,5 y rona normal. Mejora con triamtereno, pero no con antagonis-5 mEq/L. En general, la hipopotasemia crónica refleja una re- tas de la aldosterona como la espironolactona. El trastornoducción en el potasio corporal total, pero también puede ha- parece residir en una hiperreabsorción de sodio acopladaber hipopotasemia sin déficit de potasio corporal total cuan- a una hipersecreción de potasio por parte del túbulo distal, ado se produce el paso de potasio del compartimiento través de un mecanismo no dependiente de los mineralcorti-extracelular al intracelular. coides. En algunos casos de leucemia aguda, en particular mono-Etiología. Una disminución importante de la ingestión de cítica, se produce hipopotasemia por pérdidas urinarias depotasio puede producir hipopotasemia, porque la capacidad potasio que se han asociado a la eliminación urinaria de liso-del riñón para conservar potasio es limitada y, además, tarda zima.7-10 días en funcionar al máximo de su capacidad. La otra vía por la que principalmente se producen pérdi- La hipopotasemia por pérdidas renales de potasio puede das de potasio es a través del tubo digestivo. Los vómitos re-deberse a varios mecanismos. Los estados en los que existe petidos o la aspiración nasogástrica pueden producir una im-un exceso de mineralcorticoides aceleran la secreción tubu- portante reducción de potasio. Existen personas con vómitoslar distal de potasio. Por tanto, existe hipopotasemia en el hi- autoinducidos que se presentan con hipopotasemia y que enperaldosteronismo primario y también con mucha frecuencia general no reconocen que vomitan. Sin embargo, la vía poren el secundario, debido a hipertensión maligna, insuficien- la que se pierde el potasio con los vómitos no es fundamen-cia cardíaca o en los poco frecuentes hemangiopericitomas, talmente la digestiva, porque la concentración gástrica de1840
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIOpotasio sólo es de 5-10 mEq/L. En realidad, con los vómitos TABLA 15.7. Causas de hipopotasemiael potasio se pierde sobre todo por el riñón, debido al estado Disminución de potasio en la ingestade hiperaldosteronismo secundario que origina la reducciónhidrosalina. En cambio, la diarrea puede producir pérdidas Pérdidas renalessignificativas de potasio, porque el líquido diarreico contiene Exceso de mineralcorticoides30 mEq/L de potasio. Las pérdidas más importantes ocurren Hiperaldosteronismo primario o secundarioen las diarreas secretoras y en el adenoma velloso de colon, Síndrome de Cushingque segrega potasio a partir del adenoma. El abuso de laxan- Hiperproducción de ACTHtes es una de las causas más frecuentes de hipopotasemia, Ingestión de regalizaunque suele ser difícil que los pacientes reconozcan este Mascar tabaco Uso de pomadas con 9-α-fluoroprednisolonahábito. La ureterosigmoidostomía o la obstrucción de un asa Síndrome de Bartterileal son otras causas de hipopotasemia por aumento de se- Diuréticos, diuresis osmóticacreción de potasio en la luz del tubo digestivo. Acidosis tubular renal, proximal o distal Finalmente, también puede existir hipopotasemia sin que Empleo de antibióticosse hayan producido pérdidas externas de potasio. Ello ocu- Carbenicilinarre cuando el potasio pasa del compartimiento extracelular Gentamicinaal intracelular. Ya se ha comentado que la alcalosis favorece Amfotericina Beste paso. La parálisis periódica hipopotasémica es una enfer- Síndrome de Liddle Leucemia agudamedad generalmente familiar en la que se producen episo-dios recurrentes de parálisis arrefléxica secundarios a hipo- Pérdidas digestivaspotasemia. La fisiopatología del síndrome consiste en el paso Vómitosde potasio al compartimiento intracelular. Los ataques pue- Diarreaden desencadenarse tras comidas ricas en hidratos de carbo- Adenoma vellosono y prevenirse con el uso crónico de acetazolamida. Una Ureterosigmoidostomíaforma de esta enfermedad se asocia a hipertiroidismo y es Abuso de laxantesfrecuente en varones de origen oriental. Diversos pacientes Paso de potasio del líquido extracelular al intracelularcon enfermedades agudas, como el infarto de miocardio, pre- Alcalosissentan hipopotasemia durante sus primeros días de hospitali- Parálisis periódica hipopotasémicazación. Se interpreta que los niveles altos de catecolaminas Enfermedad médica agudaendógenas coincidentes con la fase aguda de la enfermedad Tratamiento con agonistas β2-adrenérgicosfavorecen la captación intracelular de potasio a través de un Intoxicación por barioestímulo β2 adrenérgico. El mismo mecanismo opera en la hi- Tratamiento con insulinapopotasemia que a veces se observa después del tratamiento Tratamiento con vitamina B12con agonistas β2-adrenérgicos como el salbutamol o el feno- Deportistasterol, por ejemplo en las crisis de asma. El tratamiento con insulina o con vitamina B12 tambiénpromueve el paso de potasio del líquido extracelular al intra- cientes con hepatopatías predispone al desarrollo de encefa-celular y puede ocasionar hipopotasemia. lopatía hepática. La hipopotasemia grave (potasio sérico in- La intoxicación por bario redistribuye el potasio hacia el ferior a 2 mEq/L) inhibe la reabsorción de cloro en la porcióninterior de la célula y puede producir parálisis hipopotasé- ascendente del asa de Henle y resulta en pérdidas urinariasmica. excesivas de cloro, con alcalosis metabólica hipoclorémica. Los deportistas entrenados, en especial los corredores de Con la hipopotasemia crónica y prolongada se desarrollanlarga distancia, también pueden presentar hipopotasemia cambios estructurales en el riñón, que se caracterizan por lacrónica por un mecanismo de redistribución del potasio al vacuolización del túbulo proximal y la fibrosis intersticial. Es-espacio intracelular. La tabla 15.7 resume las causas de hipo- tos cambios pueden producir un grado discreto de insufi-potasemia. ciencia renal crónica pero es muy raro que se llegue a la ure-Cuadro clínico. Las manifestaciones más acusadas de la hi-popotasemia se refieren al sistema neuromuscular. Con con-centraciones de potasio sérico entre 2 y 2,5 mEq/L aparecedebilidad muscular que puede transformarse en parálisis arre-fléxica si el potasio sérico disminuye aún más. En el tubo di-gestivo, este trastorno se manifiesta en forma de íleo paralíti-co. En casos graves, la parálisis muscular conduce a la Hipopotasemiainsuficiencia respiratoria. Asimismo, la pérdida de grandes cantidades de potasiodel músculo esquelético puede acompañarse de rabdomióli-sis y mioglobinuria. En el corazón, la hipopotasemia produce trastornos elec-trocardiográficos. Los más frecuentes son el aplanamiento delas ondas T y la aparición de ondas U. La conjunción del Uaplanamiento de ondas T con la existencia de ondas U pue-de dar lugar a la impresión errónea de una prolongación del ST-Tintervalo QT (fig. 15.6). La hipopotasemia predispone al de-sarrollo de extrasístoles auriculares y ventriculares, y en casosgraves puede llegar a la taquicardia y la fibrilación ventricular.En enfermos tratados con digital, la hipopotasemia potenciala toxicidad digitálica. En el riñón, la reducción de potasio produce un descensomoderado y reversible del filtrado glomerular. También indu- Fig. 15.6. Alteraciones electrocardiográficas en los trastornos delce diabetes insípida nefrogénica, con poliuria y polidipsia re- potasio. La hipopotasemia produce aplanamiento o inversión de lasistentes a la hormona antidiurética. Como la hipopotasemia onda T con ondas U prominentes, causando una “prolongación” delinduce un aumento en la producción renal de amonio, en pa- intervalo QT. 1841
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNmia terminal. La hipopotasemia crónica puede favorecer el el filtrado glomerular ha descendido hasta niveles muy bajos.desarrollo de quistes renales. Sin embargo, los grados moderados de insuficiencia renal La hipopotasemia también induce una serie de cambios pueden complicarse con hiperpotasemia si se administranendocrinos. Inhibe la secreción de insulina y aldosterona y es- al mismo tiempo sales de potasio, transfusiones con sangretimula la de renina. Al mismo tiempo, aumenta la producción que ha estado mucho tiempo almacenada o antibióticos quede prostaglandinas por el riñón. La inhibición de la libera- contienen sales de potasio, como la penicilina. Además, elción de insulina puede producir hiperglucemia y en ocasio- hipercatabolismo que acompaña muchos estados de insufi-nes se diagnostica erróneamente diabetes mellitus. ciencia renal también puede favorecer la aparición de hiper- potasemia.Tratamiento. Consiste en la administración de sales de pota- También se produce hiperpotasemia con reducciones mo-sio, además de corregir el trastorno responsable de la hipo- deradas del filtrado glomerular si existe una disminución depotasemia. En general se puede utilizar la vía oral, pero si la secreción de potasio por las regiones terminales de la ne-existen trastornos digestivos o bien cuando aparecen mani- frona. Esto ocurre en la enfermedad de Addison, con el usofestaciones neuromusculares de hipopotasemia, es aconseja- de diuréticos conservadores de potasio, como la espironolac-ble administrar el potasio por vía intravenosa. Para evitar el tona, el triamtereno y la amilorida, y en el hipoaldosteronis-riesgo de hiperpotasemia es preferible utilizar soluciones con mo hiporreninémico. Este último síndrome se caracteriza poruna concentración de potasio no superior a 50 mEq/L, y ad- el desarrollo de hiperpotasemia en pacientes con insuficien-ministrarlo a una velocidad que no exceda los 20 mEq/h. La cia renal crónica de grado moderado (filtrado glomerular su-cantidad total de potasio administrada en un día debe ser in- perior a 20 mL/min). Generalmente se asocia a niveles bajosferior a 200 mEq. La sal utilizada para la administración intra- de renina, que a su vez ocasionan un estado de hipoaldoste-venosa de potasio es el cloruro potásico, aunque cuando ronismo. Se cree que dicha disminución de la renina se debeexiste hipofosfatemia concomitante, como por ejemplo en la a un defecto de su secreción. Ocurre sobre todo, pero no ex-cetoacidosis diabética, el potasio también puede perfundirse clusivamente, en la nefropatía diabética, en la uropatía obs-como fosfato potásico. Durante la reposición por vía parente- tructiva y en nefropatías intersticiales crónicas. La hiperpota-ral, el potasio sérico debe monitorizarse con intervalos fre- semia empeora con dietas hiposódicas. Las cifras de potasiocuentes, dependiendo del estado clínico del enfermo. El clo- pueden normalizarse mediante la administración de mineral-ruro potásico debe administrarse en una vena grande, para corticoides como la alfafluorhidrocortisona. Existe a menudoprevenir el riesgo de flebitis, pero hay que evitar su adminis- una acidosis tubular hiperclorémica asociada y, de hecho, eltración en vías centrales (intracardíacas) porque pueden síndrome se conoce también con el nombre de acidosis tu-producirse arritmias graves. Para que el potasio sérico au- bular renal tipo IV. La indometacina u otros antiinflamatoriosmente 1 mEq se requieren aproximadamente 100-200 mEq no esteroides que inhiben la síntesis de prostaglandinas inter-de potasio. fieren a través de este mecanismo en la producción de reni- Para la administración oral son más convenientes las sales na y pueden causar una forma reversible de hipoaldostero-orgánicas de potasio, como el gluconato o el citrato, porque nismo hiporreninémico. El captopril y la heparina puedenproducen menos irritación gastrointestinal que el cloruro po- inhibir la síntesis de aldosterona y predisponer al desarrollotásico. Además, las tabletas de cloruro potásico con recubri- de hiperpotasemia. La ciclosporina también es capaz de in-miento entérico pueden causar úlceras en el intestino delga- ducir hiperpotasemia por mecanismos aún no totalmentedo. Sin embargo, el gluconato y el citrato potásico carecen aclarados. La trimetoprima inhibe directamente la secreciónde eficacia en la alcalosis metabólica hipopotasémica con distal de potasio por un mecanismo similar al de la amiloridahipocloremia, y en esta circunstancia se requieren suplemen- y los pacientes tratados con trimetoprima-sulfametoxazoltos de cloruro potásico. pueden desarrollar hiperpotasemia. La administración conjunta de diuréticos que retienen po- Algunos pacientes con trasplantes renales, lupus eritemato-tasio, como la espironolactona o el triamtereno, y de sales de so sistémico, drepanocitosis, amiloidosis y mieloma múltiplepotasio es peligrosa porque puede producir hiperpotasemia, presentan hiperpotasemia por un defecto específico del tú-incluso en personas con función renal normal y, por lo tanto, bulo distal en la secreción de potasio, independiente deldebe evitarse. efecto de la aldosterona. Otro mecanismo de aparición de hiperpotasemia es el paso de potasio del compartimiento intracelular al extracelu-Hiperpotasemia lar. Esto ocurre en la acidosis o en circunstancias que causan destrucción celular, como traumatismos importantes, quema-Etiología. En primer lugar, hay que asegurarse de que la duras, rabdomiólisis, hemólisis o lisis tumoral inducida porhiperpotasemia es verdadera y de que no se trata de una seu- quimioterapia.dohiperpotasemia. La causa más frecuente de seudohiperpo- La parálisis periódica hiperpotasémica es una enfermedadtasemia consiste en la aplicación de un torniquete de- que se transmite con carácter autosómico dominante y en lamasiado apretado y abrir y cerrar la mano antes de la extrac- que los episodios bruscos de hiperpotasemia provocan pará-ción de sangre. Esta maniobra puede aumentar el potasio lisis muscular. La hiperpotasemia se produce por el paso dehasta 2,5 mEq/L por encima de su valor real. La hemólisis potasio del líquido intracelular al extracelular, y se desenca-de la muestra de sangre antes de que se lleve a cabo la deter- dena a menudo por el ejercicio o la ingestión de potasio. Laminación química es otra fuente de error. La leucocitosis ex- frecuencia de los ataques se reduce mediante el tratamientotrema, con recuentos leucocitarios superiores a 70.000/µL en crónico con diuréticos como la acetazolamida.algunos casos de leucemia o la trombocitosis intensa, con ci- La hiperosmolalidad que acompaña a la hiperglucemia in-fras de plaquetas superiores a 1.000.000/µL, causan seudohi- tensa puede inducir hiperpotasemia, en especial en diabéti-perpotasemia, porque durante el proceso de coagulación de cos con insuficiencia renal. El mecanismo probable es que lala sangre, los leucocitos y las plaquetas, que son ricos en po- deshidratación intracelular aumenta la concentración in-tasio, liberan sus depósitos intracelulares de este ion al espa- tracelular de potasio y facilita el paso pasivo de este ion al lí-cio extracelular. Esta contribución al potasio sérico puede quido extracelular. Otros factores que pueden influir en estaser eliminada si, en lugar de medir éste, se determina el pota- situación son la falta de insulina y el posible hipoaldostero-sio en plasma. Para diferenciar entre la hiperpotasemia ver- nismo hiporreninémico asociado.dadera y la seudohiperpotasemia también es útil obtener un Los bloqueadores β2-adrenérgicos, como el propranolol, laECG, con el objeto de ver si refleja signos de hiperpotasemia. intoxicación digitálica masiva, el uso del anestésico succinil- Las causas más frecuentes de hiperpotasemia verdadera colina y la perfusión del aminoácido arginina promueven elson la insuficiencia renal aguda o crónica. En general, en la paso de potasio al espacio extracelular o bien impiden suinsuficiencia renal no se desarrolla hiperpotasemia hasta que captación intracelular y pueden causar hiperpotasemia, en1842
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL POTASIO TABLA 15.8. Causas de hiperpotasemia Seudohiperpotasemia Hipopotasemia Torniquete excesivamente apretado A B Muestra hemolizada II Leucocitosis o trombocitosis intensas V3 Déficit de eliminación renal Insuficiencia renal aguda o crónica Enfermedad de Addison 2 Diuréticos conservadores de potasio Espironolactona Triamtereno Amilorida Hipoaldosteronismo hiporreninémico Captopril 1 3 Heparina Ciclosporina Trimetoprima Trasplante renal Lupus eritematoso sistémico Drepanocitosis K+ 6,8 K+ 9,1 Amiloidosis Mieloma múltiple Paso de potasio del compartimiento intracelular al extracelular Fig. 15.7. Alteraciones electrocardiográficas debidas a hiperpotasemia. Acidosis Inicialmente (A), la hiperpotasemia (K+ 6,8 mEq/L) produce ondas T al- Destrucción celular tas y picudas. Al agravarse (B) (K+ 9,1 mEq/L) se pierde la onda P (1), Traumatismo se ensancha el QRS (2) y el QRS converge con la onda T (3). Quemaduras Rabdomiólisis Hemólisis Lisis tumoral Parálisis periódica hiperpotasémica tración de potasio sérico pero contrarresta el efecto de la hi- Hiperglucemia grave perpotasemia en la excitabilidad cardíaca. Fármacos La administración de 40 g de glucosa intravenosa junto Propranolol con 10 U de insulina de acción rápida intravenosa reduce en- Intoxicación digitálica seguida, aunque transitoriamente, el potasio sérico. Esta Succinilcolina combinación puede darse en un período de 15-30 min. Lo Arginina que produce la entrada de potasio dentro de las células es la insulina; la glucosa se da conjuntamente para prevenir la hi- poglucemia. No es recomendable superar una proporción departicular en pacientes con compromiso de la función renal. insulina de 1 U por cada 4 g de glucosa porque puede produ-Las diferentes causas de hiperpotasemia se hallan resumidas cir hipoglucemia, sobre todo en pacientes de edad avanza-en la tabla 15.8. da. En enfermos con hiperglucemia intensa es suficiente con dar insulina aislada y no se requiere la administración con-Cuadro clínico. La hiperpotasemia se manifiesta principal- comitante de glucosa.mente en forma de alteraciones neuromusculares y cardía- El bicarbonato sódico, a razón de 40-150 mEq por vía intra-cas. venosa en 30 min, hace pasar el potasio al interior de las cé- En el sistema neuromuscular puede producir parestesias, lulas, sobre todo en enfermos acidóticos, pero también endebilidad muscular e incluso parálisis fláccida. En los pacien- pacientes con un pH sanguíneo normal. Con este tratamientotes con insuficiencia renal, la debilidad brusca de las piernas hay que valorar el riesgo de hiperhidratación extracelular.o la dificultad para andar deben hacer sospechar hiperpota- Recientemente se ha podido demostrar que la estimula-semia. Sin embargo, el principal peligro lo constituye su efec- ción β2-adrenérgica con sustancias como el salbutamol facili-to sobre la conducción cardíaca. Por este motivo, el ECG es ta la captación intracelular de potasio por un mecanismofundamental para valorar el riesgo que entraña la hiperpota- directo e independiente de cambios de pH, insulina o aldos-semia. La manifestación electrocardiográfica más precoz de terona. La administración de 0,5 mg por vía intravenosa dehiperpotasemia consiste en la aparición de ondas T picudas, salbutamol es un método rápido, seguro y eficaz de tratar lay aparece en concentraciones séricas de potasio de alrede- hiperpotasemia. Su único efecto secundario es la induccióndor de 6,5 mEq/L. Con niveles de potasio sérico superiores a de taquicardia transitoria y generalmente bien tolerada.7-8 mEq/L se prolonga el intervalo PR, se pierde la onda P y El sistema más fácil de eliminar potasio del organismo esmás tarde se produce un ensanchamiento del complejo QRS el uso de resinas de intercambio catiónico que lo eliminan del(fig. 15.7). Cuando el potasio sérico excede los 8 mEq/L, el tubo digestivo intercambiándolo por calcio. Se suelen admi-QRS puede converger con la onda T y formar una onda si- nistrar 20 g de resina por vía oral 3 o 4 veces al día. La resinanuosa. Finalmente se produce paro cardíaco. En cualquier también puede administrarse por enema, 100 g disueltos enpunto de esta progresión pueden aparecer arritmias ventricu- 200 mL de sorbitol al 20%.lares. El problema principal de las resinas de intercambio catió- La hiperpotasemia también tiene una serie de efectos hor- nico es que tardan 6-12 h en ser efectivas y, por consiguiente,monales. Estimula la secreción de aldosterona por las supra- tienen una utilidad limitada en el tratamiento agudo de la hi-renales y la de insulina y glucagón por el páncreas y, en cam- perpotasemia.bio, inhibe la producción de renina. En situaciones de cardiotoxicidad por hiperpotasemia gra- ve, cuando han desaparecido las ondas P y se ensanchan losTratamiento. En el tratamiento de la hiperpotasemia se utili- complejos QRS, hay que administrar de inmediato gluconatozan tres tipos de maniobras: a) agentes como la glucosa y la cálcico, 10-30 mL de una solución al 20% en un período de 10insulina, el bicarbonato o el salbutamol, que promueven a 20 min. El calcio antagoniza el efecto del potasio sobre ella transferencia de potasio del líquido extracelular al intrace- corazón, aunque no modifica su concentración sérica.lular; b) medidas que aumentan la eliminación de potasio Por último, la hemodiálisis o la diálisis peritoneal propor-del cuerpo, como las resinas de intercambio catiónico y la ciona otro mecanismo que conduce a la eliminación del po-diálisis, y c) el empleo del calcio, que no modifica la concen- tasio corporal y la corrección de la hiperpotasemia, y son 1843
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNparticularmente útiles en la insuficiencia renal aguda o en MONTOLIU J, ALMIRALL J, PONZ E, CAMPISTOL JM, REVERT L. Treatment ofcasos de hipercatabolismo. hyperkalemia with salbutamol inhalation. J Intern Med 1990; 228: 35-37. MONTOLIU J, LENS XM, REVERT L. Potassium lowering effect of albuterolBibliografía especial for hyperkalemia in renal failure. Arch Intern Med 1987; 147: 713-BROWN RS. Potassium homeostasis and clinical implications. Am J 717. Med 1984; 77 (5A): 3-10. PONCE SP, JENNINGS AE, MADIAS NE, HARRINGTON JT. Drug-inducedEPSTEIN FH, ROSA RM. Adrenergic control of serum potassium. N Engl hyperkalemia. Medicine (Baltimore) 1985; 64: 357-370. J Med 1983; 309: 1.450-1.451. STERNS RH, COX M, FEIG PU, SINGER I. Internal potassium balance andGREENBERG S, REISER IW, CHOU SY, PORUSH JG. Trimethoprim-sulfa- the control of the plasma potassium concentration. Medicine (Bal- methoxazole induces reversible hyperkalemia. Ann Intern Med timore) 1981; 60: 339-354. 1993; 119: 291-295. TORRES VE, YOUNG WF JR, OFFORD KP, HATTERY RR. Association ofLENS XM, MONTOLIU J, CASES A, CAMPISTOL JM, REVERT L. Treatment of hypokalemia, aldosteronism and renal cysts. N Engl J Med 1990; hyperkalemia in renal failure: Salbutamol v. insulin. Nephrol Dial 322: 345-351. Transplant 1989; 4: 228-232. Alteraciones del metabolismo del calcio, del fosfato y del magnesio J. Montoliu Durán perplasia difusa, y en el 1-3% de los pacientes a carcinomaAlteraciones del metabolismo de paratiroides. El hiperparatiroidismo debido a hiperplasia es frecuente, en especial cuando forma parte de los síndro-del calcio mes familiares que se agrupan colectivamente bajo la deno- minación de neoplasia o adenomatosis endocrina múltiple El calcio existe en el plasma en tres formas diferentes. Una (MEN) y de la cual existen dos tipos principales: el tipo I, ogran parte del calcio circulante (40%) se halla unido a proteí- síndrome de Wermer, en el que coexisten tumores hipofisa-nas. El resto existe en forma de iones libres (calcio iónico), rios, hiperparatiroidismo y síndrome de Zollinger-Ellison, y elque corresponde aproximadamente al 50% del calcio plas- tipo II, que asocia hiperparatiroidismo, feocromocitoma ymático, o bien formando complejos de sustancias como el carcinoma medular del tiroides. Existen casos familiares decitrato o el fosfato (5-15% del calcio circulante). El calcio ió- hiperparatiroidismo primario no necesariamente asociados anico es el único fisiopatológicamente activo, pero la mayoría MEN.de los laboratorios miden el calcio total. El calcio iónico pue- Hiperparatiroidismo secundario. Aparece en la insuficien-de variar de forma independiente del calcio total. Así, por cia renal crónica. Cuando es intensa y se acompaña de unaejemplo, en la hipoalbuminemia disminuye el calcio total, gran hiperplasia de las paratiroides puede producir hipercal-pero el calcio iónico se mantiene normal y el paciente no cemia. Los niveles de PTH están muy elevados, y no se redu-presenta signos de hipocalcemia. Por el contrario, la alcalo- cen a pesar de la hipercalcemia. En estos casos probable-sis aumenta la fijación del calcio iónico a las proteínas, dis- mente el principal factor patogénico sea la gran cantidad deminuyendo así la proporción de calcio libre circulante. En tejido paratiroideo funcionante.estas circunstancias, puede aparecer tetania a pesar de un El hiperparatiroidismo, tanto primario como secundario,calcio total normal. se estudia ampliamente en la sección Endocrinología (Enfer- El calcio se absorbe en el intestino bajo la influencia de medades de las paratiroides).la vitamina D. La vitamina D3 o colecalciferol es hidroxilada Administración de litio. Produce hipercalcemia con nivelesen el hígado a 25-OH-colecalciferol y el riñón la transfor- elevados de PTH en el 10% de los casos. Probablemente mo-ma en 1,25-(OH)2-D3, en un proceso que es estimulado por la difica la relación calcio-PTH, de manera que se necesitanparathormona (PTH) e inhibido por la hiperfosfatemia. El mayores niveles de calcemia para inhibir la secreción de1,25-(OH)2-D3 es la forma más activa de vitamina D. Aumenta PTH. Al acompañarse de hipocalcemia obliga al diagnósticola absorción intestinal de calcio y actúa junto con la PTH so- diferencial con la hipercalcemia familiar hipocalciúrica, de-bre el hueso facilitando la resorción ósea. La PTH aumenta nominada también hipercalcemia benigna familiar (véasela reabsorción de calcio por el túbulo renal. más adelante). Las glándulas paratiroides contienen receptores para el Hipercalcemia asociada a neoplasias. Atendiendo a los me-1,25-(OH)2-D3, que inhibe directamente la secreción de PTH. canismos fisiopatológicos responsables, cabe distinguir tresEn la sección Endocrinología (Enfermedades de las glándu- grandes grupos:las paratiroides) se estudian con mayor amplitud todos los 1. Neoplasias hematológicas. El ejemplo característico esfactores que intervienen en la homeostasia del calcio y del el mieloma, pero también hay que incluir diversos tipos defósforo. linfoma, de los cuales el asociado a hipercalcemia más co- mún es la leucemia-linfoma de células T del adulto inducido por retrovirus (HTLV-I). Las neoplasias hematológicas produ-Hipercalcemia cen hipercalcemia por factores locales o sistémicos. Entre los factores locales, el más importante es la elaboración del fac-Etiología. Entre el 70 y el 80% de los casos de hipercalcemia tor activador de los osteoclastos, que favorece la resorciónestán asociados a neoplasias o se deben a hiperparatiroidis- ósea en las zonas contiguas a las células neoplásicas. El fac-mo. El principal ejemplo de hipercalcemia mediada por PTH tor activador de los osteoclastos es una denominación colec-lo constituye el hiperparatiroidismo primario. tiva que incluye citocinas como la interleucina 1 (IL-1) y los Hiperparatiroidismo primario. Se debe en el 80-85% de los factores de necrosis tumoral alfa (caquectinas) y beta (linfo-casos a un adenoma único de las paratiroides, en el 15% a hi- toxinas). Entre los factores sistémicos, que actúan a distan-1844
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIOcia, están la producción de 1,25-(OH)2-D3 por parte de algu- mentado, secundario a otras enfermedades (enfermedad denos linfomas y también se pueden elaborar otras sustancias Paget, hiperparatiroidismo, etc.). La causa es una reabsor-de naturaleza mal conocida que, una vez segregadas por las ción ósea incrementada en relación con la formación, porcélulas tumorales, son capaces de inducir hiperreabsorción mecanismos no conocidos.ósea por vía humoral, sin que las células neoplásicas estén Síndrome de leche-alcalinos. El clásico síndrome debido aen contacto con el hueso. la ingesta excesiva de leche y bicarbonato por úlcera péptica 2. Tumores sólidos con metástasis óseas. Producen la de- apenas se ve en clínica. En cambio, el uso de carbonato denominada hipercalcemia osteolítica local y representan apro- calcio para prevenir la osteoporosis esteroide o de otra causaximadamente el 25% de las hipercalcemias tumorales. Los puede ocasionar hipercalcemia en el 20% de estos pacientes.ejemplos más característicos son los carcinomas de mama, Se postula que algunos pacientes presentarían una predispo-pulmón y páncreas. Si bien el mecanismo a través del cual se sición hereditaria para absorber mucho calcio a pesar de laproduce la destrucción del hueso no se conoce bien, se han elevada ingesta de 2 g o más de calcio elemento por día. Lainvocado factores paracrinos que activarían a los osteoclas- hipercalcemia moderada resultante provoca una diuresistos, como linfotoxinas, caquectinas, IL-1, IL-2, factores de con excreción de sodio y frena la PTH, lo que a su vez incre-transformación del crecimiento y PGE. menta la reabsorción de bicarbonato y provoca alcalosis. 3. Tumores sólidos sin metástasis óseas. Representan el Hipercalcemia familiar hipocalciúrica (hipercalcemia benig-80% de los casos de hipercalcemia de origen tumoral y reci- na familiar). Los pacientes suelen estudiarse por hipercalce-ben también el nombre de hipercalcemia tumoral maligna. mia en ausencia de signos de hiperparatiroidismo primario.Los ejemplos más característicos son los tumores de pulmón, A diferencia de éste, presentan hipocalciuria (menos de 100piel, riñón, páncreas, ovario, esófago y otros. La hipercalce- mg/día, con el cociente aclaramiento de calcio/aclaramientomia se desarrolla a través de la producción por parte de la de creatinina [CCa/CCr] inferior a 0,01) con aumento de la re-neoplasia de una sustancia que por vía humoral estimula absorción tubular de calcio. En su fisiopatología se implican:la reabsorción osteoclástica. a) una alteración en el dintel de respuesta, siendo necesarias Este factor humoral ha podido ser identificado y se cono- unas calcemias más elevadas para inhibir la PTH, y b) unace como proteína relacionada con la PTH (PTHrP). La PTHrP menor sensibilidad del riñón a los niveles de calcio y dese fija y activa a los receptores de la PTH, por lo que ejerce PTH. Se transmite por herencia autosómica dominante.efectos biológicos similares y produce hipercalcemia a través Hipertiroidismo. El 5-10% de los pacientes con hipertiroidis-de la reabsorción osteoclástica del hueso. Sin embargo, la mo presentan hipercalcemia asintomática (no suele ser su-PTHrP es estructuralmente distinta a la PTH y no es reconoci- perior a 11,5 mg/dL). En esta enfermedad hay un aumentoda en las pruebas clínicas empleadas para medir niveles de acusado del recambio óseo y de la sensibilidad del organis-PTH. Por este motivo, los pacientes con hipercalcemia para- mo a la PTH. Recientemente se ha comprobado que las hor-neoplástica humoral mediada por PTHrP tienen niveles de monas tiroideas podrían estimular la reabsorción ósea por laPTH bajos o indetectables ya que se hallan inhibidos por la activación de factores locales como la IL-1.hipercalcemia. Administración de diuréticos tiazídicos. En estas circunstan- Sarcoidosis y otras granulomatosis. La hipercalcemia se cias, los individuos sanos sólo muestran una elevación transi-asocia a menudo a enfermedades granulomatosas, en parti- toria y ligera del calcio sérico, debida a una hemoconcentra-cular a la sarcoidosis, pero también a la coccidiodomicosis, ción de las proteínas plasmáticas y a la disminución urinariala histoplasmosis, la beriliosis, la tuberculosis y los granulo- de calcio que se observa con estos fármacos. Sin embargo,mas inducidos por silicona. El 10-20% de los pacientes con en pacientes con un aumento de resorción ósea secundariosarcoidosis desarrollan hipercalcemia, y alrededor del 50% a hiperparatiroidismo, enfermedad de Paget, inmovilizaciónpresenta hipercalciuria en algún momento. La hipercalcemia o administración de vitamina D, las tiazidas parecen poten-está mediada por la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 en los macrófa- ciar el proceso de disolución ósea y favorecer la aparicióngos del granuloma. La PTH sérica está disminuida y el fósforo de hipercalcemia franca.aumentado. Insuficiencia renal aguda. En especial cuando ésta se debe Intoxicación por vitamina D. La ingesta o administración a rabdomiólisis, en su fase poliúrica, se puede observar hi-intramuscular en cantidades excesivas de vitamina D (más percalcemia con cierta frecuencia. Hasta ahora se suponíade 50.000 U) produce hipercalcemia e hipercalciuria difíciles que durante la fase oligúrica se depositaban calcio y fosfatode controlar, debido a que la vitamina se deposita y es libe- en los músculos lesionados y que la hipercalcemia de la faserada en músculos, hígado y tejido adiposo durante mucho diurética se debía a la disolución de estos complejos de cal-tiempo. Además, la hidroxilación hepática tiene gran capaci- cio y fosfato. Datos recientes indican que la hipocalcemiadad por el sustrato, generando gran cantidad de 25-(OH)-D3, de la fase oligúrica puede ser secundaria a la disminución deque ocupa los receptores del 1,25-(OH)2-D3, desde los cuales, síntesis de 1,25-(OH)2-D3, en la que a su vez puede influir de ma-meses después, es liberada a la circulación. Cuando se admi- nera decisiva la hiperfosfatemia propia de la insuficiencianistra 25-(OH)-D3 directamente en cantidades tóxicas, su afi- renal. Durante la fase poliúrica, la hipercalcemia se asocia anidad de alrededor de 1/500 respecto al 1,25-(OH)2-D3 por los niveles altos de 1,25-(OH)2-D3 y PTH y, por lo tanto, podríareceptores de éste y su vida media superior a los 15 días de- ser debida a un estado de hiperparatiroidismo secundario,terminan que su cuadro sea prolongado. El 1,25-(OH)2-D3, la persistente al recuperar el filtrado glomerular, siendo los ni-α1-hidroxivitamina D3 y el dihidrotaquisterol se caracterizan veles altos de PTH los responsables de un aumento en la sín-porque sus efectos tóxicos aparecen a los pocos días de ini- tesis renal de 1,25-(OH)2-D3.ciar su administración, pero dada su vida media más corta Intoxicación alumínica en la insuficiencia renal crónica.[menos de 15 h para el 1,25-(OH)2-D3 y de 1-2 días para los Puede acompañarse de hipercalcemia, ya sea espontáneaotros dos], su intoxicación es más breve. o inducida por pequeñas dosis de vitamina D. El aluminio Hipercalcemia idiopática infantil. Es un trastorno poco fre- se deposita en el frente de mineralización del hueso e impi-cuente en el que coexisten varias malformaciones congéni- de la aposición de calcio, cuya concentración extracelulartas y, especialmente, estenosis aórtica junto con hipercalce- aumenta.mia durante el primer año de vida, debido a una especial Otras hipercalcemias. Se han referido excepcionalmentesensibilidad a pequeñas dosis de vitamina D. casos de hipercalcemia por sobredosis de vitamina A (o sus Hipercalcemia por inmovilización. La hipercalciuria aislada derivados como ácido retinoico). Se producirían por el au-es más frecuente que la hipercalcemia en los pacientes in- mento de recambio óseo. La administración de estrógenos omovilizados. La hipercalcemia puede presentarse en indivi- antiestrógenos (tamoxifeno) a pacientes con cáncer deduos menores de 25 años, con remodelación ósea aumenta- mama puede asociarse a hipercalcemia, quizá por efecto ci-da y que han sufrido un traumatismo de la médula espinal tolítico. Por último, en la evolución del SIDA (véase más ade-con parálisis, o bien en pacientes con un recambio óseo au- lante) se han descrito casos de hipercalcemia. 1845
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.9. Causas de hipercalcemia no se trata, puede complicarse con la aparición de insufi- ciencia renal aguda oligúrica, coma y arritmias ventriculares. Mediada por PTH Hiperparatiroidismo primario La crisis hipercalcémica se da con mayor frecuencia en las Litio neoplasias, pero también puede ocurrir en el curso del hiper- Hiperparatiroidismo secundario intenso en la insuficiencia paratiroidismo primario. renal. La hipercalcemia, especialmente si es intensa y aguda, puede asociarse a hipertensión con renina plasmática alta. El Asociada a neoplasias Hematológicas acortamiento del intervalo QT es el signo electrocardiográfico Destrucción local de hueso (mieloma, linfomas) más característico de hipercalcemia. La hipercalcemia po- Mediación tumoral (calcitriol, PTHrP) (linfomas) tencia el efecto de la digital sobre el corazón y puede inducir Tumores sólidos arritmias importantes. Metástasis óseas con destrucción local de hueso En individuos hipercalcémicos y, particularmente, en el hi- Mediación humoral (PTHrP) perparatiroidismo primario existe un aumento de incidencia Por vitamina D de úlcera péptica y de pancreatitis. Intoxicación por vitamina D En el riñón, la hipercalcemia antagoniza el efecto de la Producción de calcitriol en enfermedades granulomatosas hormona antidiurética (ADH) sobre el túbulo distal y colec- (sarcoidosis, tuberculosis) tor e induce cierto grado de diabetes insípida nefrogénica, Hipercalcemia idiopática infantil con hiposmolalidad urinaria, poliuria, polidipsia y nicturia. Asociada a un aumento del recambio óseo La hipercalcemia puede producir una disminución aguda y Inmovilización reversible del filtrado glomerular posiblemente debida a vaso- Hipertiroidismo constricción arteriolar. Las formas crónicas de hipercalcemia Intoxicación por vitamina A pueden conducir a nefrolitiasis, nefrocalcinosis, nefropatía Tiazidas intersticial y, finalmente, a insuficiencia renal crónica. Otras causas Los estados hipercalcémicos crónicos pueden producir Fase diurética de la insuficiencia renal aguda calcificaciones metastásicas en el intersticio renal, conductos Síndrome de leche y alcalinos pancreáticos, mucosa gástrica, pulmones, piel, corazón, va- Intoxicación alumínica en la insuficiencia renal crónica sos sanguíneos, cartílago auricular y en la córnea y conjunti- Hipercalcemia hipocalciúrica familiar (hipercalcemia benigna va (queratopatía en banda). familiar) Para el diagnóstico de la causa de la hipercalcemia es pri-PTHrP: proteína relacionada con la parathormona. mordial la determinación de PTH. En el hiperparatiroidismo primario, los niveles de PTH están elevados, mientras que en la hipercalcemia asociada a neoplasias están normales o dis- minuidos (fig. 15.8). En la tabla 15.9 se resumen las principales causas de hiper-calcemia. Tratamiento. En los pacientes sin insuficiencia renal impor- tante, el tratamiento inicial de la hipercalcemia suele ser laCuadro clínico. La sintomatología de la hipercalcemia es expansión de volumen con suero fisiológico (2-4 L/día) com-muy variable, dependiendo del nivel de calcio sérico y de la binada con la administración de dosis altas de furosemida in-enfermedad fundamental. En un extremo del espectro clíni- travenosa (80 mg/6 h). Estas dos medidas aumentan la elimi-co se encuentra el paciente asintomático con hipercalcemia nación urinaria de calcio al disminuir su reabsorción por eldescubierta en un análisis sistemático, y en el otro extremo, túbulo renal. Hay que tener precaución por el peligro de so-el paciente comatoso como consecuencia de una crisis hi- brecarga cardiovascular en individuos con reserva cardíacapercalcémica. limitada y por el posible desarrollo de hipopotasemia e hipo- La crisis hipercalcémica constituye una emergencia médi- magnesemia.ca que se caracteriza por hipercalcemia intensa (superior a En el caso de hipercalcemias moderadas o graves que no15 mg/dL), insuficiencia renal y obnubilación progresiva. Si respondan a la expansión de volumen más furosemida, se 600 500 * * * 400 * * * PTH (i) (pg/mL) * * * * 300 * * * * * ** 200 * * * * * * * 100 * * * * * * 50 Limites normales ** * * * * ** * * * * ** * * * * * ** * * * ** ** * * * * * * * 10 12 14 Normal Hiperparatiroidismo Hipercalcemia asociada primario a neoplasias Calcemia Fig. 15.8. Niveles séricos de calcio y (mg/dL) PTH en individuos sanos, en el hiperpara- tiroidismo primario y en la hipercalcemia asociada a neoplasias.1846
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIOpuede añadir calcitonina o plicamicina. La calcitonina facili- reducción del calcio iónico con la correspondiente sintoma-ta la fijación ósea del calcio; se administra por vía intraveno- tología, en ausencia de hipocalcemia. La causa más frecuen-sa o subcutánea en dosis de 4 U/kg/12 h. En los pacientes te de esta situación es la hiperventilación en el curso de lasque responden, los niveles de calcio empiezan a descender crisis de ansiedad, aunque puede observarse también trasa las pocas horas. Sin embargo, el 25% de los casos no res- transfusiones y en rabdomiólisis intensas.ponden a este fármaco, y aun en el caso de que sea eficaz, a Entre las causas de hipocalcemia crónica destaca la hipo-menudo se desarrollan resistencias con rapidez. A pesar de función de las glándulas paratiroides. Para el estudio detalla-estas limitaciones, la calcitonina es un fármaco útil en mu- do del hipoparatiroidismo idiopático y adquirido, así comochos casos. del seudohipoparatiroidismo, véase Enfermedades de las La plicamicina es un antibiótico antitumoral que reduce el glándulas paratiroides (sección Endocrinología).calcio sérico porque inhibe la síntesis de RNA en los osteo- La hipomagnesemia es una de las causas más frecuentesclastos. Se administra por vía intravenosa a dosis de 25 µg/kg de hipocalcemia en la actualidad. El mecanismo por el quey es relativamente segura, aun en presencia de insuficiencia la hipomagnesemia conduce a la hipocalcemia es doble: porrenal. Sus principales efectos secundarios son toxicidad he- un lado, suprime la secreción de PTH por las paratiroides y,pática, trombocitopenia y disfunción plaquetaria. Después por el otro, la hipomagnesemia produce resistencia del hue-de su administración, el calcio empieza a disminuir a las 12- so a la acción de la PTH. El magnesio es inferior a 1 mg/dL y14 h y el efecto persiste entre 3 y 7 días. Es útil en todo tipo la hipocalcemia sólo se corrige al aportar magnesio, siendode hipercalcemias, pero especialmente en las asociadas a resistente a la perfusión de PTH y a la administración de cal-neoplasias. cio y vitamina D. Los glucocorticoides disminuyen la absorción intestinal de El déficit de vitamina D puede causar hipocalcemia y se dacalcio, ya sea directamente o por inhibición del metabolis- en varias circunstancias. Hoy en día y en nuestro medio esmo de la vitamina D. Su efecto también puede incluir inhibi- poco frecuente observar hipovitaminosis D por defecto deción de la resorción ósea. Su máxima eficacia es en la hiper- nutrición. El déficit de vitamina D es consecuencia de trastor-calcemia de la intoxicación por vitamina D y en la de la nos gastrointestinales malabsortivos: gastrectomía parcial,sarcoidosis, pero también son eficaces en el tratamiento de pancreatitis crónica, enfermedad de Crohn, resección intesti-la hipercalcemia en algunas neoplasias, especialmente el nal, entre otros. Las enfermedades hepáticas disminuyen lamieloma y el cáncer de mama. Se recomiendan dosis de 1 formación de 25-(OH)-D3, y varias sustancias como el alco-mg/kg/día de prednisona. El efecto hipercalcemiante tarda 2- hol, el fenobarbital y la difenilhidantoína aceleran la conver-3 días en empezar a ponerse de manifiesto. Los glucocorti- sión de 25-(OH)-D3 en metabolitos inactivos y pueden pro-coides suelen carecer de eficacia en el hiperparatiroidismo ducir hipocalcemia por este mecanismo. En el síndromeprimario. nefrótico con filtrado glomerular normal, el calcio sérico to- El tratamiento con fosfatos por vía oral disminuye la calce- tal disminuye principalmente como consecuencia de la hi-mia porque reduce la resorción ósea y la absorción intestinal poalbuminemia, pero estudios recientes indican que tam-de calcio. Son particularmente útiles en los enfermos con bién se reduce el calcio iónico, ya que con la proteinuriadisminución de fosfato en plasma. Las dosis son de 1,5-3 g de se pierde la globulina transportadora de vitamina D y sefósforo elemental por día. Nunca hay que administrar fosfa- reducen los niveles séricos de 25-(OH)-D3. El raquitismo de-tos a pacientes con hiperfosfatemia porque existe un elevado pendiente de la vitamina D es un trastorno familiar que seriesgo de calcificación extravascular. El uso de fosfatos por caracteriza por hipocalcemia, hipofosfatemia e hiperparati-vía intravenosa no es recomendable, porque se han dado ca- roidismo secundario, causado por la deficiencia de la hidro-sos de paro cardíaco y muerte súbita y porque existen serias xilasa que el riñón convierte al 25-(OH)-D3 en 1,25-(OH)2-D3.posibilidades de inducir calcificaciones metastásicas en ór- Responde bien a la administración de 1,25-(OH)2-D3.ganos vitales. La hipocalcemia de la insuficiencia renal se debe a varias Los difosfonatos son análogos del pirofosfato, que se fijan causas. La hiperfosfatemia disminuye los niveles de calcio sé-a la hidroxiapatita en el hueso e inhiben la disolución de los rico y, asimismo, dificulta la producción de 1,25-(OH)2-D3 porcristales. Tienen una vida media prolongada y persisten en el el ya de por sí insuficiente parénquima renal. El descenso dehueso varias semanas tras su administración intravenosa. Son 1,25-(OH)2-D3 disminuye la absorción intestinal de calcio yútiles en la hipercalcemia por aumento de reabsorción ósea, también limita la respuesta del hueso a la acción calcémicacomo por ejemplo, la debida a neoplasias. Tienen poca toxi- de la PTH.cidad y hay muchos tipos que están siendo evaluados clíni- La hiperfosfatemia de cualquier causa, ya sea debida acamente. aporte exógeno en enemas, lisis de células tumorales, rabdo- En pacientes hipercalcémicos con función renal seriamen- miólisis, etc., disminuye directamente los niveles de calciote comprometida, o cuando se requiera una reducción rápi- sérico.da de los niveles de calcio, una solución segura y práctica es De manera excepcional, las metástasis osteoblásticas pue-la hemodiálisis con calcio bajo en el líquido de diálisis. den acompañarse de hipocalcemia debida a la aposición de calcio en el hueso (síndrome del hueso hambriento). Este mismo síndrome puede aparecer tras la corrección del hiper-Hipocalcemia paratiroidismo primario mediante la extirpación del adeno- ma de paratiroides o bien tras el trasplante renal funcionan-Etiología. Siempre que se compruebe una hipocalcemia, te, que tiende a suprimir el hiperparatiroidismo secundariohay que realizar su corrección mediante la albúmina, que propio de la insuficiencia renal crónica.transporta aproximadamente el 50% del ion calcio. Cuando El mecanismo de la hipocalcemia que se presenta duranteexiste hipoalbuminemia suficientemente acusada, aparece la fase aguda de la pancreatitis no se ha esclarecido total-una hipocalcemia total pero, al mantenerse constante la cal- mente. Parece ser que en primer lugar se produce un fenó-cemia iónica, no se producen síntomas. La corrección se meno de saponificación del calcio en la cavidad abdominal,puede realizar de modo aproximado basándose en que por y que la respuesta de la paratiroides a la hipocalcemia resul-la disminución de 1 g/L de albúmina cabe esperar una tante es inadecuada, produciéndose un estado de hipopara-reducción de 0,8 mg/dL en la calcemia total. En centros es- tiroidismo relativo. En la tabla 15.10 se resumen las principa-pecializados se dispone de técnicas que permiten medir di- les causas de hipocalcemia.rectamente el calcio iónico, con lo cual se elimina este pro-blema. Cuadro clínico. La tetania producida por un aumento de la Procede recordar en este contexto que, en algunas cir- irritabilidad neuromuscular es el signo clínico fundamentalcunstancias, se produce una redistribución entre las fraccio- de la hipocalcemia. Empieza con parestesias circumorales ynes libre y ligada de calcio sérico. Ello puede causar una acras para seguir con espasmos musculares que terminan 1847
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.10. Causas de hipocalcemia los efectos del calcitriol también desaparecen con mayor ra- pidez, en cuestión de días o como máximo una semana. En Hipoalbuminemia Hipoparatiroidismo el hipoparatiroidismo, las dosis de calcifediol oscilan entre Seudohipoparatiroidismo 50 y 200 µg/día y las de calcitriol entre 0,5 y 2 µg/día. En la in- Hipomagnesemia suficiencia renal, la hipocalcemia sintomática es poco fre- Déficit de vitamina D cuente, y el tratamiento se dirige especialmente a corregir la Nutricional osteodistrofia renal, impidiendo la absorción intestinal de Malabsorción fosfatos con hidróxido de aluminio y aportando la vitamina Hepatopatías D que el riñón es incapaz de producir. El calcitriol tiene una Fármacos que facilitan la degradación de la vitamina D gran utilidad en esta situación. Fenobarbital Alcohol Difenilhidantoína Síndrome nefrótico Raquitismo dependiente de la vitamina D Insuficiencia renal Alteraciones del metabolismo Hiperfosfatemia Síndrome del hueso hambriento Pancreatitis del fosfato El fósforo existe en el organismo fijado al oxígeno, y por ello suele hablarse más de fosfato (PO4) que de fósforo. El fosfato tiene gran importancia para muchos aspectos de laen el característico espasmo carpopedal. La tetania latente función celular. El fosfato intracelular sirve de sustrato parapuede ponerse de manifiesto estimulando ligeramente la la formación de los enlaces de alto nivel energético del ATP,zona del nervio facial para producir una contracción de los es un constituyente importante de los fosfolípidos de la mem-músculos faciales (signo de Chvostek) o inflando un mangui- brana celular e interviene en la regulación del calcio intrace-to de presión por encima del nivel de presión arterial sistóli- lular a través del control de la captación de calcio por parteca durante 3 min para producir el espasmo carpal (signo de de las mitocondrias. El fosfato influye en algunas reaccionesTrousseau). La hipocalcemia intensa puede llegar a ocasio- enzimáticas, como la hidroxilación renal de la 25-(OH)-D3 anar verdaderas convulsiones y edema de papila. Los niños 1,25-(OH)2-D3, e interviene en el mecanismo que regula la ca-con hipocalcemia crónica de inicio temprano, particular- pacidad de la hemoglobina para transportar oxígeno, por sumente si se debe a seudohipoparatiroidismo, pueden presen- relación con la síntesis de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) in-tar retraso mental. En el adulto, la hipocalcemia importante traeritrocitario.ocasiona a veces demencia o psicosis. Se pueden dar toda El 80% del fosfato ingerido con la dieta se absorbe en eluna variedad de trastornos extrapiramidales, desde la coreoa- yeyuno y el duodeno. La absorción intestinal de fosfato se vetetosis hasta el hemibalismo. En ocasiones, pero no siempre, facilitada en gran medida por la vitamina D3.los trastornos extrapiramidales pueden asociarse a calcifi- La concentración de fosfato sérico es regulada principal-caciones de los ganglios basales. En el hipoparatiroidismo mente por el riñón. La reabsorción tubular de fosfato dis-existen con mucha frecuencia alteraciones ectodérmicas: der- minuye por efecto de la PTH y al aumentar el fosfato en lamatitis, eccema, psoriasis, alopecia, presencia de surcos dieta. La distribución de fosfato a través de las membranastransversales en uñas, etc. La moniliasis mucocutánea es ca- celulares es influida por varios factores, entre los que se en-racterística del hipoparatiroidismo asociado a otros déficit cuentran la concentración intracelular de fosfato y el meta-endocrinos (síndrome de candidiasis-endocrinopatía). La hi- bolismo celular de glucosa.pocalcemia crónica puede acompañarse de cataratas. Si lahipocalcemia ya existe durante las primeras fases del desa-rrollo, aparecen anomalías dentarias de varios tipos. Hiperfosfatemia En el sistema cardiovascular, la hipocalcemia alarga el in-tervalo QT del ECG, disminuye la sensibilidad a la digital, dis- Etiología. La causa más frecuente de hiperfosfatemia es laminuye la contractilidad miocárdica y puede contribuir al insuficiencia renal. Hay que tener en cuenta que en la insufi-desarrollo de insuficiencia cardíaca y arritmias ventriculares. ciencia renal crónica, debido al efecto fosfatúrico compensa- dor que ejerce la PTH, los niveles de fosfato no aumentanTratamiento. La hipocalcemia aguda sintomática se trata hasta que el filtrado glomerular ha descendido por debajo decon la administración intravenosa de 200-300 mg de calcio, los 25 mL/min. La insuficiencia renal aguda debida a rabdo-por lo general en forma de gluconato cálcico. Una ampolla miólisis se acompaña de hiperfosfatemia especialmente acu-de 10 mL de gluconato cálcico al 10% contiene 90 mg de cal- sada, porque a la falta de excreción renal se une la libe-cio. El gluconato es preferible al cloruro cálcico porque este ración de fosfato endógeno procedente del catabolismoúltimo tiene un efecto irritante si se extravasa. Hay que evitar muscular.mezclar el calcio con soluciones que contengan bicarbona- La hiperfosfatemia es un signo característico de hipoparati-to, porque precipitan. La posible hipomagnesemia requiere roidismo y es una consecuencia de la falta de acción fosfatú-identificación y corrección adecuadas. rica de la PTH. Otras enfermedades endocrinas capaces de El tratamiento de la hipocalcemia crónica, ya sea debida a inducir hiperfosfatemia son el hipertiroidismo y la acrome-hipoparatiroidismo o a déficit de vitamina D, se basa en el galia.aporte de vitamina D y suplementos de calcio por vía oral. El Los difosfonatos que a veces se utilizan en el tratamientocalcio se da en forma de lactato, gluconato o carbonato cál- de la enfermedad de Paget se asocian a hiperfosfatemia. Elcico, a dosis de 2-4 g por día. El preparado de vitamina D que mecanismo es quizá mixto, por aumento de la reabsorciónse escoja dependerá de la enfermedad de base y de la fami- tubular de fosfato y por alteración de su mecanismo de distri-liaridad del médico con el producto. Actualmente, los com- bución intracelular.puestos más utilizados son el 25-(OH)-D3 (calcifediol) y el La acidosis láctica y la acidosis respiratoria crónica pueden1,25-(OH)2-D3 (calcitriol). Ambos son útiles en las situaciones producir ligeras elevaciones del fosfato sérico. El mecanismoen las que se encuentra disminuida la actividad de la 25-hi- es desconocido.droxilasa hepática o cuando existen pérdidas excesivas de La calcinosis tumoral es un trastorno por lo general fami-25-(OH)-D3, como en el síndrome nefrótico o las alteraciones liar que se caracteriza por hiperfosfatemia, normocalcemia yde la circulación enterohepática. El calcitriol tiene la venta- depósitos de grandes masas de fosfato cálcico alrededor deja de su mayor rapidez de acción. En caso de acumulación, las articulaciones. La patogenia de la enfermedad consiste1848
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DEL CALCIO, DEL FOSFATO Y DEL MAGNESIOen un aumento primario en la reabsorción de fosfato por par- de la hipofosfatemia moderada observada en el hiperparati-te del túbulo renal. roidismo tanto primario como secundario (con función renal El excesivo aporte exógeno de fosfatos puede conducir a normal).hiperfosfatemia. Esta circunstancia se da sobre todo en los En el síndrome de Fanconi, la disfunción del túbulo proxi-niños a los que se administran enemas hipertónicos con fos- mal impide la reabsorción de fosfato, siendo la hipofosfate-fato y en adultos con cierto grado de insuficiencia renal que mia resultante una de las características típicas del trastorno,abusan de laxantes, muchos de los cuales contienen cantida- junto con aminoaciduria, glucosuria, hiperuricosuria y acido-des significativas de fosfatos. Con la liberación de grandes sis tubular renal. El raquitismo resistente a la vitamina D es uncantidades de fosfato intracelular también puede producirse trastorno familiar que se transmite con carácter ligado alhiperfosfatemia intensa. Sirven de ejemplos la rabdomiólisis sexo y que se caracteriza por hipofosfatemia con pérdidas re-de cualquier causa y el tratamiento quimioterápico de una nales de fosfato, normocalcemia, retraso del crecimiento ygran variedad de leucemias y linfomas. La lisis celular libera raquitismo. La causa de la enfermedad probablemente radi-fosfatos que se acumulan en sangre. que en un trastorno primario de la reabsorción de fosfato en La disproteinemia del mieloma, de la macroglobulinemia el riñón y también en el intestino. No se corrige con vitaminade Waldenströn y de otras discrasias de células plasmáticas D. La glucosa y el fosfato compiten por la reabsorción en elpuede producir seudohiperfosfatemia al interferir la banda túbulo proximal. Por este motivo, la glucosuria puede inducirmonoclonal en el sistema analítico de determinación del fos- pérdidas urinarias de fosfato y facilitar la aparición de hipo-fato. fosfatemia. Algunos casos de hipercalciuria idiopática se acompañan de hiperfosfaturia y discreta hipofosfatemia. ElCuadro clínico. La hiperfosfatemia induce la formación de mecanismo no se conoce, pero el hiperparatiroidismo pare-complejos insolubles de fosfato cálcico, resultando en hipo- ce descartado como causa, ya que incluso se da en las for-calcemia y las calcificaciones metastásicas en tejidos blan- mas absortivas de hipercalciuria, que cursan con niveles ba-dos. La hiperfosfatemia aguda puede causar tetania, hipoten- jos de PTH. Después del trasplante renal no es infrecuentesión, insuficiencia renal aguda y paro cardíaco por depósitos observar hipofosfatemia por pérdidas urinarias excesivas dede fosfato cálcico en el corazón. El riesgo de insuficiencia re- fosfatos. Al parecer, la PTH no interviene en la patogenianal aguda por la acumulación de fosfato en los túbulos rena- de este fenómeno.les es particularmente notable tras el tratamiento quimioterá- El paso de fosfato del compartimiento extracelular al intra-pico de procesos linfoproliferativos, cuando suele coexistir el celular para formar compuestos fosforilados puede producirfactor sobreañadido de la hiperuricemia. hipofosfatemia y ocurre tras la administración de insulina o La incidencia de calcificaciones metastásicas es directa- de sueros glucosados, en la alcalosis respiratoria y con pau-mente proporcional al producto calcio-fósforo. Con produc- tas de nutrición parenteral que no incorporen suplementos detos superiores a 70 ya se dan calcificaciones metastásicas, fosfato. Durante el tratamiento de la cetoacidosis diabética esque pueden verse favorecidas por la alcalosis local de algu- frecuente observar fosfatos inferiores a 2 mg/dL. Intervienennos órganos como la córnea, el estómago, el pulmón y el ri- el efecto fosfatúrico de la glucosuria, la administración de in-ñón. sulina y sueros glucosados y un posible estado basal ya algo La hiperfosfatemia crónica de la insuficiencia renal es uno deficiente en fosfato.de los principales factores responsables de la característica El alcoholismo crónico es, con toda probabilidad, la causaosteodistrofia. Aparte de producir hipocalcemia por un me- más frecuente de hipofosfatemia en pacientes hospitaliza-canismo directo, disminuye la síntesis de 1,25-(OH)2-D3 por el dos. Se hallan implicados múltiples factores. Antes de llegarparénquima renal y ejerce un efecto inhibidor sobre la resor- al hospital predisponen a la hipofosfatemia la falta de ingestación ósea. Estos dos últimos mecanismos agravan la hipocal- adecuada, malabsorción, déficit de vitamina D con hiperpa-cemia. ratiroidismo secundario, etc. Una vez ingresado no es infre- cuente que el alcohólico desarrolle alcalosis respiratoriaTratamiento. Si la creatinina sérica es normal, la hiperfosfa- como consecuencia de encefalopatía hepática o delirium tre-temia aguda se trata con hidratación forzada (3-6 L de suero mens y que sea tratado con soluciones glucosadas. Todo ellofisiológico/24 h) y acetazolamida (15 mg/kg cada 4 h). Estas se combina para producir hipofosfatemia acusada, general-medidas aumentan la eliminación urinaria de fosfato. Si exis- mente a las 24 h del ingreso.te insuficiencia renal importante, el único tratamiento efecti- La tabla 15.11 resume las principales causas de hipofosfa-vo es la diálisis. temia. La hiperfosforemia crónica de la uremia irreversible se tra-ta con una dieta pobre en fosfatos y con quelantes intestina- Cuadro clínico. Las dos anormalidades celulares más im-les del fósforo como el hidróxido de aluminio, 4-6 g/día, o el portantes en los estados de hipofosfatemia son la disminu-carbonato cálcico 4-6 g/día. TABLA 15.11. Causas de hipofosfatemiaHipofosfatemia Malabsorción Hidróxido de aluminioEtiología. Los estados diarreicos crónicos, los síndromes de Déficit de vitamina Dmalabsorción y la excesiva ingestión de alcalinos que con- Pérdidas renalestengan hidróxido de aluminio pueden producir hipofosfate- Diuréticosmia por pérdidas digestivas de fosfato. Expansión del volumen extracelular El déficit de vitamina D se acompaña con frecuencia de hi- Hiperparatiroidismopofosfatemia, a la que se llega por un doble mecanismo: dis- Síndrome de Fanconi Raquitismo resistente a la vitamina Dminución de la absorción intestinal de fosfato secundaria al Glucosuriapropio déficit de vitamina D y pérdidas urinarias de fosfato Hipercalciuria idiopáticaproducidas por el hiperparatiroidismo secundario que resul- Trasplante renalta de la hipocalcemia propia de esta deficiencia vitamínica. Redistribución al compartimiento intracelular La hipofosfatemia por pérdidas renales de fosfato aparece Suero glucosadoen varias circunstancias. La administración de diuréticos que Insulinaactúan en el túbulo proximal, como la acetazolamida, redu- Alcalosis respiratoriace la reabsorción proximal de fosfato, al igual que lo hace la Nutrición parenteral sin fosfatos Tratamiento de la acidosis diabéticaexpansión del volumen extracelular con suero fisiológico o bi- Alcoholismocarbonato. La PTH es responsable, por su efecto fosfatúrico, 1849
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNción de ATP intracelular y la reducción del contenido de 2,3- El sulfato de magnesio es usado a menudo por los obste-DPG de los hematíes, con la consiguiente dificultad para li- tras en el tratamiento de la eclampsia. Ello puede inducir hi-berar el oxígeno de la hemoglobina y un estado de hipoxia permagnesemia tanto en la madre como en el recién nacido.tisular relativa. La disminución de ATP afecta los procesos La insuficiencia suprarrenal y la hipotermia son otras doscelulares que requieren energía. Estas dos anomalías son po- causas infrecuentes de hipermagnesemia.siblemente la base de los trastornos clínicos asociados a lahipofosfatemia. En general se requieren niveles de fosfato in- Cuadro clínico. La hipermagnesemia inhibe la liberaciónferiores a 1,5 mg/dL para producir síntomas. presináptica de acetilcolina, con lo que bloquea la transmi- La hipofosfatemia se asocia a una miopatía caracterizada sión neuromuscular y deprime asimismo el sistema de con-por debilidad muscular proximal y anomalías del electromio- ducción del corazón. En consecuencia, con niveles altos degrama. En casos extremos puede afectar la musculatura res- magnesio (7 mmol/L), pueden aparecer parálisis muscular,piratoria y producir insuficiencia ventilatoria. Se han descrito cuadriplejía e insuficiencia ventilatoria, junto con bradiarrit-episodios de rabdomiólisis aguda con gran aumento de la mias, que pueden llegar al bloqueo auriculoventricular com-creatinfosfocinasa, especialmente en alcohólicos que desa- pleto y al paro cardíaco. El magnesio tiene efecto vasodilata-rrollan hipofosfatemia. Además de la miopatía periférica pue- dor periférico, que se traduce en hipotensión. En contra de lode darse una miocardiopatía congestiva reversible. que generalmente se cree, la hipermagnesemia no deprime Además de la reducción del 2,3-DPG eritrocitario, la hipo- de modo significativo el SNC, y los pacientes suelen estarfosfatemia es capaz de inducir varios trastornos hematológi- conscientes, aunque den la impresión de obnubilación porcos, como anemia hemolítica, disfunción plaquetaria y dismi- no poder utilizar los medios usuales de comunicación comonución de la capacidad fagocitaria de los neutrófilos, pero consecuencia de la paresia muscular.estas anomalías suelen ser discretas y rara vez adquieren sig- La hipermagnesemia crónica moderada de la insuficiencianificación clínica. renal no produce síntomas. En el hueso, la hipofosfatemia prolongada produce osteo-malacia por un mecanismo directo o independiente de cual- Tratamiento. Si la hipermagnesemia es acusada y el pacien-quier cambio de vitamina D. te tiene sintomatología muscular o cardíaca, el tratamiento Si la hipofosfatemia es intensa puede causar una encefalo- inmediato es la administración de gluconato cálcico. El cal-patía metabólica con confusión, obnubilación, convulsiones cio actúa como antagonista del magnesio a nivel periférico.y coma. La hemodiálisis con un baño de diálisis sin magnesio es otro método efectivo para corregir rápidamente la hipermagnese-Tratamiento. El fosfato se administra preferiblemente por mia, sobre todo en pacientes con insuficiencia renal.vía oral, siempre que sea posible. La dosis es de 2 g/4 h. La hipermagnesemia crónica moderada y asintomática ha-Cuando se haya llegado a un nivel sérico de 2,5 mL/dL hay bitualmente no requiere tratamiento.que suspender la administración oral de fosfatos. Si la vía oral no es posible, se puede administrar por vía in-travenosa (2 mg/kg/6 h). Ello sólo es justificable en el trata- Hipomagnesemiamiento urgente de pacientes agudos con hipofosfatemia in-tensa y sintomática. Hay que monitorizar con frecuencia los Etiología. La hipomagnesemia puede ser debida en primerniveles séricos. El tratamiento profiláctico con fosfato intrave- lugar a un déficit de absorción intestinal, como el que acom-noso sólo tiene una indicación: la nutrición parenteral. Se re- paña a los síndromes de malabsorción. Se han descrito igual-comiendan 450 mg de fosfato por cada 1.000 kcal perfundi- mente pacientes con un defecto aislado en la absorción gas-das. trointestinal de magnesio (hipomagnesemia primaria). Una proporción considerable de niños con kwashiorkor presen- tan reducción del magnesio. Sin embargo, la causa más fre- cuente de hipomagnesemia en nuestro ambiente probable- mente sea el alcoholismo. Aunque se ha comprobado que laAlteraciones del metabolismo intoxicación aguda con etanol aumenta la eliminación urina- ria de magnesio, otros factores, como la reducción de inges-del magnesio ta, los vómitos, la diarrea, la malabsorción por pancreatitis crónica, la hepatopatía con hiperaldosteronismo secundario, El magnesio es el segundo ion intracelular más abundan- etc., son más importantes en la producción de déficit dete, después del potasio. El magnesio se absorbe en el intesti- magnesio en el paciente alcohólico.no delgado. Con una dieta normal se absorbe el 30-60% del Otro mecanismo de producción de hipomagnesemia es amagnesio ingerido. Al parecer, el tubo digestivo modula la través de pérdidas renales. Estos casos se identifican por unaabsorción de magnesio con respecto a las necesidades del magnesuria elevada (superior a 1 mEq o a 12 mg/24 h) coin-organismo. En caso de privación, aumenta la absorción in- cidiendo con la hipomagnesemia. Las pérdidas renales detestinal de magnesio, y si se incrementa su ingestión, dismi- magnesio pueden ser consecuencia de un trastorno familiarnuye recíprocamente la absorción intestinal. El riñón es el primario de la función tubular renal o bien ser secundarios alotro órgano que regula el contenido corporal de magnesio. uso de diuréticos, la hiperaldosteronismo primario o secun-El magnesio se reabsorbe principalmente en la porción grue- dario, al síndrome de Bartter, a la secreción inadecuada desa ascendente del asa de Henle. No se conocen con exacti- hormona antidiurética, a la nefrotoxicidad de algunos anti-tud los mecanismos hormonales que regulan este proceso re- bióticos, especialmente aminoglucósidos, a diuresis postobs-absortivo, pero la eliminación urinaria de magnesio aumenta tructiva y a la diuresis que se produce tras el trasplante renalsi se produce una sobrecarga oral de este ion. Por el contra- funcionante. Tanto el sodio como el calcio están relaciona-rio, si se imponen restricciones dietéticas de magnesio, la eli- dos con el magnesio para su reabsorción tubular y, por con-minación urinaria disminuye. siguiente, en las circunstancias en que aumenta la natriuria (como en la expansión del volumen extracelular) o la calciu- ria (como en el hiperparatiroidismo), también se incremen-Hipermagnesemia tan las pérdidas urinarias de magnesio. El cisplatino produce una tubulopatía con pérdidas urinarias elevadas de magne-Etiología. La causa más frecuente de hipermagnesemia es la sio que puede acompañarse de hipomagnesemia.insuficiencia renal. Los enfermos con insuficiencia renal co- Durante la corrección de la cetoacidosis diabética es fre-rren el riesgo de desarrollar hipermagnesemia sintomática si cuente observar hipomagnesemia, que puede llegar a ser in-reciben antiácidos o laxantes que contengan magnesio. tensa. Intervienen principalmente dos factores: en primer lu-1850
    • ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO TABLA 15.12. Causas de hipomagnesemia existir también encefalopatía metabólica, con desorientación, convulsiones y obnubilación. Déficit de absorción intestinal Malabsorción Aunque la hipomagnesemia es capaz de provocar tetania Hipomagnesemia primaria por sí misma, la gran mayoría de los casos de tetania que Kwashiorkor aparecen durante el curso de la reducción de magnesio se Alcoholismo deben a hipocalcemia. El mecanismo se expone en el aparta- Pérdidas renales do de Hipocalcemia. Nefropatía familiar con pérdida de magnesio La disminución de magnesio favorece la aparición de arrit- Diuréticos mias graves ventriculares, especial pero no exclusivamente Hiperaldosteronismo en enfermos digitalizados. Síndrome de Bartter Síndrome de la secreción inadecuada de ADH La reducción de magnesio también limita la capacidad re- Antibióticos nal de conservación del potasio, de manera que es muy co- Cisplatino mún observar hipopotasemia junto a hipomagnesemia. La hi- Diuresis postobstructiva popotasemia es en estos casos refractaria a la administración Trasplante renal de potasio, pero se corrige al aportar magnesio. Hipercalciuria (hiperparatiroidismo) Natriuresis Tratamiento. Consiste en la administración de alguna sal Acidosis diabética magnésica por vía parenteral. La más usada es el sulfato mag- Redistribución de magnesio Acidosis diabética (durante el tratamiento) nésico. El tratamiento de la hipomagnesemia no es habitual- Tratamiento de la acidosis urémica mente un problema urgente, y la dosis total puede repartirse Nutrición parenteral a lo largo de 3 días. Aunque no hay normas fijas, las dosis re- Otras causas comendables son de unos 150 mEq de magnesio por vía in- Vitamina D tramuscular distribuidos en 3 días o bien 100 mEq de magne- Posparatiroidectomía sio por vía intravenosa en el mismo período de tiempo. Hipertiroidismo Ciclosporina A Bibliografía especial BILEZIKIAN JP. Management of acute hypercalcemia. N Engl J Medgar, la diuresis osmótica y la eliminación urinaria de ácidos 1992; 326: 1.196-1.203.orgánicos fuerzan pérdidas considerables de magnesio con BROADUS AE, MANGIN M, IKEDA K. Humoral hypercalcemia of cancer: Identification of a novel parathyroid hormone like peptide. N Englla orina, y en segundo lugar se produce un paso de magnesio J Med 1988; 319: 556-563.hacia el compartimiento intracelular. El paso de magnesio al BUDAYR AA, NISSENSON RA, KLEIN RF, PUN KK, CLARK OH, DIEP D et al.interior de la célula también ocurre tras la corrección de la Increased serum levels of a parathyroid hormone-like protein inacidosis metabólica de la insuficiencia renal o en la nutrición malignancy-associated hypercalcemia. Ann Intern Med 1989; III:parenteral desprovista de magnesio. 807-812. Finalmente, puede aparecer hipomagnesemia en circuns- BURTIS WJ, BRADY TG, ORLOFF JJ, ERSBAK JB, WARRELL RP Jr, OLSON BR, ettancias como la administración de vitamina D, después de pa- al. Immunochemical characterization of circulating parathyroid hor-ratiroidectomía (por depósito de magnesio en el hueso) o en mone-related protein in patients with humoral hypercalcemia of cancer. N Engl J Med 1990; 322: 1.106-1.112.el hipertiroidismo, por mecanismo aún no aclarado. En la ta- BUSSE JC, GELBARD MA, BYRNES JJ, HELLMAN R, VAAMONDE CA. Pseudohy-bla 15.12 se resumen las causas de hipomagnesemia. perphosphatemia and dysproteinemia. Arch Intern Med 1987; 147: 2.045-2.046.Cuadro clínico. En numerosos enfermos, la disminución de HEATH DA. Hypercalcaemia in malignancy. Fluids and biphosphona-magnesio sérico no ocasiona manifestaciones clínicas. Cuan- tes are best when life is threatened. Br Med J 1989; 298: 1.468-do aparecen síntomas (generalmente con niveles de magne- 1.469.sio inferiores a 1,5 mg/dL) se localizan de modo principal en KNOCHEL JP. The clinical status of hypophosphatemia: An update. Nel sistema neuromuscular, con astenia, hiperexcitabilidad Engl J Med 1985; 313: 447-449. MONTOLIU J, MACIÀ J, SALAMERO P, PARRA P, GALLART M. Severe hyper-muscular manifestada en forma de fasciculaciones, mioclo- calcemia indicating relapse of acute myelocytic leukemia afternías, signos de Chvostek y Trousseau positivos o incluso teta- bone marrow transplantation Nephron 1992; 62: 357-358.nía franca. Cuando hay hipomagnesemia, se facilita la libera- MUNDI GR, IBBOTSON KJ, D’SOUZA SM, SIMPSON EL, JACOBS JW, MARTIN TJ.ción de acetilcolina en la placa motora y se produce el The hypercalcemia of cancer. Clinical implications and patho-cuadro clínico de hiperexcitabilidad neuromuscular. Puede genic mechanisms. N Engl J Med 1984; 310: 1.718-1.727. Alteraciones del equilibrio ácido-básico A. Botey PuigConsideraciones fisiológicas ños cambios en concentración (0,1-0,2 de pH) pueden alte- rar las reacciones enzimáticas y los procesos fisiológicos. El A pesar de que diariamente se incorporan al organismo de organismo se defiende de estos cambios con los sistemas70 a 100 mmol de hidrogeniones (ácidos no volátiles) proce- tampón, los cuales captan o liberan protones de forma inme-dentes de la dieta y del metabolismo, y 20.000 mmol de áci- diata, en respuesta a cambios en la acidez. La regulación últi-do carbónico, la concentración en sangre arterial y líquido ma del pH depende de los pulmones y de los riñones. Los lí-intersticial se mantiene muy baja, en comparación con otros mites de pH compatibles con la vida oscilan entre 6,8 y 7,8.iones (sodio, potasio y cloro), y entre unos límites muy estre- En el líquido extracelular, el principal sistema tampón eschos: 45 a 35 nmol/L (pH: 7,35-7,45). Esto es necesario, ya el formado por el ion bicarbonato y su ácido conjugado (áci-que los hidrogeniones (protones) son tan activos que peque- do carbónico). Es el más importante, por ser el más abun- 1851
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNdante y porque el ácido carbónico está en equilibrio con el son la combustión incompleta de hidratos de carbono y gra-anhídrido carbónico, controlado por la función respiratoria, sas con la liberación de ácido láctico y cetoácidos, el metabo-y el ion bicarbonato que está controlado por el riñón. La re- lismo de nucleoproteínas que producen ácido úrico y el meta-lación entre el pH (- log [H+]) y los componentes de este sis- bolismo de compuestos de fósforo orgánico con liberación detema tampón se expresa por la ecuación de Henderson-Has- protones y fosfatos inorgánicos. En condiciones normales, laselbalch: producción de ácidos no volátiles es de 1 mmol/kg/día. El ri- ñón es el órgano encargado de eliminar estos hidrogeniones y [HCO– ] 3 pH = pK + log mantener constante la concentración de bicarbonato en plas- [H2CO3] ma. Los mecanismos que intervienen en este proceso son bási- camente la reabsorción del bicarbonato filtrado y la regenera- donde pK es la constante de disociación de ácido carbóni- ción de bicarbonato por cada hidrogenión eliminado.co (H2CO3 ⇔ H+ + HCO– ) y tiene un valor de 6,1 a 37 °C; 3 1. En condiciones normales, todo el bicarbonato filtrado[HCO–] es la concentración de bicarbonato en plasma ex- 3 por el glomérulo, algo más de 4.000 mmol/día, debe reabsor-presado en mmol/L, y [H2CO3] es la concentración de ácido berse. El 85% del bicarbonato filtrado es reabsorbido juntocarbónico en plasma y que es igual a αpCO2 (en mmHg), con sodio en el túbulo contorneado proximal. Por cada iondonde α es la constante de solubilidad del anhídrido carbó- bicarbonato que se recupera se secreta una hidrogenión quenico y tiene un valor de 0,031 (CO2 + H2O ⇔ H2CO3). Por tan- es transportado en la luz tubular en forma de CO2 y agua, yto, para el sistema tampón bicarbonato, el pH dependerá del de NH4+. El factor principal que regula esta reabsorción es elcociente entre la concentración de bicarbonato y el CO2 di- mismo que regula la reabsorción proximal de sodio. Así, unsuelto, cociente que tiende a mantenerse constante y que en descenso del volumen circulante efectivo (hipovolemia) au-condiciones normales, con una presión parcial de CO2 menta la reabsorción fraccional de bicarbonato, y viceversa,(pCO2) de 40 mmHg y un bicarbonato de 24 mmol/L, es de en este segmento. La angiotensina II es un potente regulador20/1. Así, el pH normal es: de la absorción proximal de bicarbonato. También influye la pCO2 arterial. Un incremento en la pCO2 arterial aumenta 24111 pH = 6,1 + log = 6,1 + log 20 = 7,4 la reabsorción proximal de bicarbonato, mientras que un 0,03 × 40 descenso la disminuye. La hipopotasemia también incremen- ta esta reabsorción, presumiblemente a través de un aumen- De todas formas, el pH arterial proporciona una informa- to de la concentración intracelular de hidrogeniones.ción cualitativa pero no cuantitativa del estado ácido-básico 2. La regeneración de bicarbonato ocurre de manera si-de los líquidos corporales. Los protones difunden con mu- multánea a la excreción de hidrogeniones (ácidos no voláti-cha rapidez a través de la membrana celular, y dos terceras les) y se efectúa sobre todo en los segmentos distales de lapartes de la sobrecarga de ácido o de base en un momento nefrona. En las células de los túbulos colector cortical y me-dado difunden al espacio intracelular y son neutralizados dular, por cada hidrogenión que se forma y se secreta haciapor los tampones intracelulares, los más importantes de los la orina, un ion bicarbonato se forma y se reabsorbe ha-cuales son las proteínas, los fosfatos orgánicos y el carbonato cia los capilares peritubulares junto con sodio. En el interioróseo. Este intercambio tiende a minimizar las variaciones de estas células, el hidrogenión y el ion bicarbonato se for-en el pH extracelular. El pH intracelular es de alrededor man a partir del CO2 y agua por mediación de la anhidrasade 7,0, aunque varía según la estirpe y la actividad de las cé- carbónica. Muy pocos hidrogeniones libres son excretadoslulas. La capacidad tampón total del organismo es de unos por la orina, incluso a pH 4,8 y requieren ser tamponados de15 mmol/kg/día. inmediato. Una tercera parte de estos hidrogeniones secreta- El aparato respiratorio controla los niveles de pCO2. La dos se combinan con tampones urinarios (provenientes de lafuente más importante de producción endógena de ácidos filtración glomerular), principalmente fosfato disódicovolátiles proviene de la combustión de glucosa y ácidos gra- (Na2HPO4) para formar fosfato monosódico (NaH2PO4) (aci-sos en CO2 y agua. El CO2 producido en los tejidos es trans- dez titulable). Dos terceras partes de los hidrogeniones secre-portado por los hematíes donde, por la acción de la anhidra- tados se unen al amoníaco formado a partir de aminoácidos,sa carbónica, se convierte en ácido carbónico. Los protones como la glutamina, en segmentos más proximales, para for-así formados son tamponados por la hemoglobina (tampón mar el ion amonio que se excreta en forma de cloruro amó-intracelular) con salida de ion bicarbonato e intercambio nico (amoniogénesis), neoformándose bicarbonato sódico.con cloro. Cuando la sangre circula por los pulmones, entra Por tanto, la excreción de hidrogeniones y la regeneraciónbicarbonato en el hematíe (con la consiguiente salida de distal de bicarbonato se acompaña de absorción de sodio.cloro), que se combina con el protón para formar ácido car- Todos los factores que favorezcan la reabsorción de sodio enbónico, que a su vez se disocia en CO2 y agua. Este CO2 di- este segmento distal aumentan la excreción ácida por la ori-funde a través de la membrana del hematíe y el epitelio alveo- na. Así, la aldosterona promueve la reabsorción de sodio y lalar. En circunstancias normales, la producción de CO2 tisular excreción de hidrogeniones y potasio en la zona cortical delse mantiene constante y sus niveles en sangre dependen de túbulo colector. Independientemente, cualquier aumento dela ventilación pulmonar. El control de la ventilación está me- la oferta de sodio en la parte distal de la nefrona en asocia-diado por quimiorreceptores localizados en el centro respira- ción con aniones poco reabsorbibles favorece el paso de hi-torio medular y en el seno carotídeo. Ambos son muy sensi- drogeniones hacia la luz tubular. La hipopotasemia y la aci-bles a pequeños cambios en el pH del LCR y líquido arterial, dosis facilitan la amoniogénesis, del mismo modo que unrespectivamente. El aparato respiratorio, además de eliminar aumento de la pCO2 provoca neoformación de bicarbonato.la producción endógena de CO2, utiliza la variación de la En resumen, en estas circunstancias, la capacidad renal depCO2 como un mecanismo de adaptación (respuesta) excretar hidrogeniones está aumentada al crearse una situa-a cambios de concentración de hidrogeniones, inducidos ción favorable al paso de protones de la célula tubular a lapor alteraciones no respiratorias. Así, un aumento en la con- orina. El hipoaldosteronismo, la alcalosis y una oferta reduci-centración de hidrogeniones (descenso del pH) produce un da de sodio en las porciones distales de la nefrona reducenestímulo inmediato de los quimiorreceptores, con la consi- bastante la capacidad del riñón para excretar ácidos.guiente hiperventilación y descenso de la pCO2 en forma pro-porcional al descenso del tampón bicarbonato a fin de man-tener constante el cociente HCO– /pCO2, con lo que se Valoración analítica del equilibrio ácido-básico 3neutraliza el descenso del pH. Para la valoración completa del equilibrio ácido-básico La principal fuente de ácidos no volátiles proviene del me- hace falta conocer cuatro datos: el pH (o la concentracióntabolismo proteico que produce ácido sulfúrico (metionina y de hidrogeniones en plasma [H+]), la concentración plasmá-cisteína) y ácido clorhídrico (lisina y arginina). Otras fuentes tica de bicarbonato ([HCO–]), la pCO2 y en ocasiones el hia- 31852
    • ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO TABLA 15.13. Equivalencia entre pH y concentración dichas alteraciones. Cuando las anormalidades del equilibrio de iones hidrógeno ácido-básico se inician con cambios en la pCO2, los trastor- nos serán respiratorios: acidosis respiratoria cuando es por pH H+ (nmol/L) un aumento, y alcalosis respiratoria cuando es por un des- 7,70 20 censo de la pCO2. Por el contrario, si el trastorno inicial es un 7,60 25 aumento o una disminución de la cifra de bicarbonatos en 7,50 32 plasma, recibe el nombre de alcalosis o acidosis metabólica, 7,45 35 respectivamente. Debido a la existencia de los sistemas tam- 7,40 40 pón, cualquier alteración de uno de los componentes (p. ej., 7,35 45 7,30 50 bicarbonato) determina una variación en el mismo sentido 7,25 56 del otro (pCO2) a fin de intentar mantener constante el co- 7,20 63 ciente HCO–/pCO2, amortiguando la alteración primaria del 3 7,10 79 pH. Así, ante una acidosis metabólica el organismo se defien- 7 100 de con una alcalosis respiratoria (descenso de la pCO2) y vi- 6,90 126 ceversa, una alcalosis metabólica se acompaña de una aci- dosis respiratoria secundaria. Los mismo ocurre con los trastornos respiratorios (tabla 15.14). Con la excepción de la alcalosis respiratoria crónica, estos mecanismos compensa-to aniónico (anion gap). Es decir, medir los componentes dores no llegan a normalizar por completo la concentracióndel sistema tampón bicarbonato-ácido carbónico. Es preferi- de hidrogeniones. Debido a que la respuesta ventilatoria esble efectuar estas determinaciones en sangre arterial o, si es inmediata pero la renal requiere unos días para ajustarse a lavenosa, extraerla sin torniquete, usar heparina como anticoa- excreción o retención de bicarbonato, los trastornos respira-gulante por alterar apenas la composición ácido-básico, y rea- torios se clasifican en agudos o crónicos.lizar las medidas inmediatamente, ya que incluso en condi- Además de estos cuatro trastornos simples del equilibriociones anaerobias y con sangre enfriada el metabolismo ce- ácido-básico, existen trastornos mixtos en los que dos ano-lular puede alterar el estado ácido-básico de la muestra. El malías primarias coexisten simultáneamente. Ello puede des-bicarbonato en sangre arterial es 1-3 mmol/L inferior al veno- viar el pH a niveles peligrosos (p. ej., cuando coexisten unaso. La concentración de hidrogeniones (pH) y la pCO2 se de- acidosis metabólica y una acidosis respiratoria) o bien pre-termina directamente por técnicas electroquímicas estándar. sentarse con unos valores de pH, pCO2 y [HCO–] normales 3El tercer parámetro puede ser calculado con facilidad. Cada (cuando coexisten una acidosis metabólica y una alcalosisvez es mayor la tendencia de los laboratorios a expresar de metabólica) como puede ocurrir en la uremia que desarrollaforma directa la concentración de hidrogeniones en nmol/L, una alcalosis metabólica por vómitos. Estos trastornos mixtoscon lo que el equilibrio ácido-básico se expresa en la ecua- son en ocasiones difíciles de diagnosticar, pero es imprescin-ción de Henderson: dible hacerlo para un correcto tratamiento. Una valoración del hiato aniónico puede resultar muy útil, especialmente en pCO2 (mmHg)0 [H+] (nmol/L) = 24 el caso de una acidosis metabólica. [HCO– ] (mmol/L) 3 Esta fórmula es útil para detectar posibles errores en los re- Hiato aniónicosultados de laboratorio, puesto que, de ser exactos, los tres Partiendo de que la cantidad de aniones en el organismovalores remitidos deben satisfacer la ecuación. La equivalen- iguala la cantidad de cationes y que todos no son fácilmentecia entre pH y concentración de hidrogeniones se muestra medibles, se define como hiato aniónico o intervalo anióni-en la tabla 15.13. El contenido plasmático de CO2 total es un co (anion gap):valor que se mide independientemente como la cantidad de Hiato aniónico = [Na+] – ([Cl–] + [HCO–])CO2 liberado al acidificar la muestra, y es igual a la suma 3de bicarbonato (que constituye el 95% del CO2 total), el CO2 El valor normal es de 12 mmol/L (oscila entre 8 y 16). Eldisuelto (igual a la pCO2 en mmHg × 0,031) y el CO2 unido a mismo concepto puede expresarse como (Na+ + cationes in-proteínas. Lo normal es que el CO2 total no exceda en más determinados) = (Cl– + HCO– + aniones indeterminados), lo 3de 1-2 mmol/L al bicarbonato. Las demás determinaciones que es igual a hiato aniónico = cationes indeterminados -que se dan en ocasiones en un análisis del equilibrio ácido- aniones indeterminados.básico como el bicarbonato estándar, el exceso de base, Entre los aniones indeterminados cabe citar la albúmina y,etc., se calculan de manera indirecta titulando la sangre total de menor importancia, las proteínas alfa y beta; 1 g/dL dein vitro y no añaden ningún dato útil para el diagnóstico, por proteínas con carga negativa equivale aproximadamente alo que las consideramos confusas e innecesarias. 1,7-2,4 mmol/L. Otros aniones indeterminados serán el fosfa- to, el sulfato, el lactato y otros aniones orgánicos (cetoáci- dos). Entre los cationes indeterminados se incluyen las gam-Anomalías del equilibrio ácido-básico maglobulinas, el calcio, el magnesio y, por conveniencia, el Los términos acidemia y alcalemia significan aumento y potasio.disminución, respectivamente, de la concentración plasmáti- El hiato aniónico disminuido puede observarse cuandoca de hidrogeniones, mientras que los términos de acidosis o aumentan los cationes (no sodio): potasio, calcio, magnesio,alcalosis definen los procesos fisiopatológicos que originan litio, gammaglobulinas (mieloma múltiple), o descienden los TABLA 15.14. Respuesta fisiológica en los diferentes tipos de alteraciones del equilibrio ácido-básico Trastorno Respuesta Relación con el Tiempo de máxima Alteración Efecto primario secundaria trastorno primario* compensación Acidosis metabólica ↓ [HCO– ] 3 ↓ pH (↑ [H+]) ↓ pCO2 pCO2 = 1-1,5 × [HCO– ] 3 6-12 h Alcalosis metabólica ↑ [HCO– ] 3 ↑ pH (↓ [H+]) ↑ pCO2 pCO2 = 0,5-1 × [HCO– ] 3 6-12 h Acidosis respiratoria ↑ pCO2 ↓ pH (↑ [H+]) ↑ [HCO– ] 3 [HCO–] = 0,3-0,4 × pCO2** 3 3-5 días Alcalosis respiratoria ↓ pCO2 ↑ pH (↓ [H+]) ↓ [HCO– ] 3 [HCO 3] = 0,4-0,5 × pCO2** – 3-5 días* Estas relaciones matemáticas son valores medios, fruto de observaciones empíricas. pCO2 en mmHg; (HCO–) en mmol/L. 3** En los trastornos respiratorios agudos [H+] = 0,75 × pCO2. 1853
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNaniones como en el caso de una hipoalbuminemia. Por el TABLA 15.15. Causas de acidosis metabólicacontrario, un aumento del hiato aniónico se observa en caso Hiato aniónico aumentado (normoclorémica)de hipopotasemia, hipocalcemia o hipomagnesemia, o por Aumento de la producción de ácidos (orgánicos)incrementos de aniones (no cloro ni bicarbonato). Esto últi- Cetoacidosismo ocurre en: a) acidosis metabólica por ácido láctico, ceto- Diabética*ácidos, insuficiencia renal o por tóxicos (salicilatos, etilen- Alcohólica*glicol, metanol o paraldehído); b) administración de sales Por ayuno prolongadosódicas de ácidos orgánicos: lactato sódico, acetato sódico Acidosis láctica (tabla 15.16)(diálisis) y citrato sódico (transfusiones sanguíneas); c) car- Intoxicacionesbenicilina sódica a grandes dosis, y d) alcalemia de cual- Salicilatos* Metanol*quier etiología, aunque por lo general no lo aumenta más de Etilenglicol*2-3 mmol/L. Paraldehído Disminución en la excreción de ácidos (inorgánicos) Insuficiencia renal agudaAcidosis metabólica Insuficiencia renal crónicaFisiopatología. La acidosis metabólica se caracteriza por un Hiato aniónico normal (hiperclorémica)descenso del pH (aumento de [H+]), de la concentración Pérdidas digestivas de bicarbonato Diarreaplasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2 Drenajes del intestino delgado (fístula pancreática)(trastorno secundario). El descenso de la pCO2 corresponde Ureterosigmoidostomíaa un estímulo del centro respiratorio debido a la acidemia. Si Causas de origen renalla acidosis metabólica no está complicada, la caída de la Túbulo proximal (pérdida de bicarbonato)pCO2 (en mmHg) equivale a 1-1,5 veces el descenso del bi- Acidosis tubular proximal (tipo II)carbonato en mmol/L (tabla 15.14). Inhibidores de la anhidrasa carbónica Los sensores predominantes en este estímulo son los qui- Nefrona distal (falta de regeneración de bicarbonato)miorreceptores centrales. La barrera hematoencéfalica es Acidosis tubular distal (tipo I) Hipoaldosteronismospermeable al CO2, pero en la acidosis metabólica el pH arte- Diuréticos: triamtereno, espironolactona, etc.rial y la concentración de bicarbonato descienden más rá- Administración de ácidospidamente que el pH en el LCR, por lo que en la acidosis Cloruro amónico, cálcico, etc.metabólica aguda deben transcurrir 6-12 h para obtener Clorhidratos de arginina, de lisina, etc.la máxima compensación respiratoria. Si la disminución Hiperalimentaciónde la pCO2 fuera inferior, y por tanto hubiera unos niveles de *Puede asociarse a acidosis láctica.pCO2 superiores a los esperados, existiría acidosis res-piratoria concomitante, como puede ocurrir en un pacienteafecto de edema pulmonar grave que desarrolla una acido-sis metabólica (láctica por hipoxemia) y respiratoria a la vez. una acidosis láctica. En este caso, el diagnóstico se sospe-Si la pCO2 es inferior a la calculada habrá una acidosis meta- chará ante un aumento del hiato aniónico (y descenso delbólica asociada a una alcalosis respiratoria, como puede bicarbonato) más exagerado que la positividad en la reac-ocurrir en la intoxicación por salicilatos, en una enferme- ción del nitroprusiato en suero. De cualquier forma, esta dis-dad hepática grave o en una sepsis por gramnegativos. Rara crepancia puede ser por el ácido láctico o por el ácido be-vez el descenso de la pCO2, secundario a una acidosis me- tahidroxibutírico. La cetoacidosis alcohólica suele ocurrir entabólica, se sitúa por debajo de 15 mmHg. Si la función alcohólicos crónicos con una historia reciente de elevada in-renal está conservada, el riñón empieza a aumentar la excre- gesta de alcohol, escasa ingesta alimentaria y vómitos recu-ción de ácidos; al inicio aumenta la titulación de fosfato rrentes. Aquí predomina el aumento de ácido betahidroxibu-urinario y a los pocos días la producción de amonio, que lle- tírico, con lo que la reacción del nitroprusiato es negativa.ga a ser el mecanismo cuantitativamente más importante Puede coexistir con hipoglucemia, aunque también con glu-para la excreción neta de ácido, la cual puede aumentar de cemias ligeramente elevadas. Se trata de un diagnóstico por5 a 10 veces. exclusión. El cuadro se acompaña con frecuencia de alcalo- sis metabólica por vómitos repetidos y de alcalosis respirato-Patogenia. La acidosis metabólica se produce por dos me- ria, debido al síndrome de abstinencia o a una neumoníacanismos básicos: acumulación de ácidos no volátiles (au- por aspiración. Además, suele haber signos de deshidrata-mento de producción o falta de excreción) o pérdida de bi- ción. El ayuno prolongado puede acompañarse también decarbonato del líquido extracelular. Las causas que la cetoacidosis débil por aumento del metabolismo de las gra-provocan se exponen en la tabla 15.15, y pueden clasificarse sas: la lipólisis acelerada produce acumulación de betahidro-en dos grandes grupos: aquellas con un hiato aniónico au- xibutírico.mentado, que se debe a la acumulación de un ácido cuyo La acidosis láctica se produce por acumulación de ácidoanión no es el cloro, con lo que disminuye el ion bicarbona- láctico en sangre como resultado de un aumento de su sínte-to con normocloremia, y aquellas otras con hiato aniónico sis, defecto de su metabolismo o ambos, debido a una altera-normal en que el descenso del ion bicarbonato es igual al ción en la respiración celular (metabolismo oxidativo). Elaumento del ion cloro. Ello implica una función renal con- lactato se produce y se elimina mediante una única reacciónservada y que no haya una sobreproducción de ácidos orgá- a través del piruvato. Esta reacción (piruvato + NADH + H+ ⇔nicos. lactato + NAD+) está en equilibrio y es catalizada por la enzi- Acidosis metabólica con hiato aniónico aumentado (normo- ma láctico-deshidrogenasa (LDH) presente en el citoplasmaclorémica). La causa más frecuente de acidosis metabólica de la mayoría de las células. El ácido láctico es un productoaguda es una producción aumentada de ácidos no volátiles. final del metabolismo de la glucosa y su única vía de degra-La cetoacidosis diabética suele producirse en diabéticos insu- dación es su oxidación otra vez a ácido pirúvico. En condi-linodependientes mal controlados. La falta de insulina y una ciones anaerobias (estados hipóxicos) se acumula piruvatocombustión inadecuada de los hidratos de carbono produ- en el citoplasma por una producción aumentada y una utili-cen una acumulación de ácidos acético y betahidroxibutíri- zación disminuida, puesto que, al estar las funciones mito-co. La existencia de estos metabolitos en suero y orina se condriales alteradas, se estimula por un lado la glucólisisconfirma con una reacción al nitroprusiato (Acetest ®, Ketos- como principal fuente de energía y, por otro, se inhibe la pi-tix ®) positiva, que, por cierto, no detecta el más abundante ruvato-deshidrogenasa dificultando el metabolismo del piru-de ellos, el ácido betahidroxibutírico. En ocasiones coexiste vato (fig. 15.9). La consecuencia es una producción exagera-1854
    • ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO TABLA 15.16. Causas de acidosis láctica Glucosa Aumento en la demanda de oxígeno (transitoria) Ejercicio exagerado Convulsiones generalizadas Hipoxia tisular NAD+ Hipoperfusión tisular Gluconeogénesis Shock NADH+ Insuficiencia aguda del ventrículo izquierdo Piruvato Lactato Disminución del gasto cardíaco LDH Hipoxemia arterial Citoplasma Asfixia Hipoxemia (pO2 < 35 mmHg) Piruvato- Piruvato- deshidrogenasa Intoxicaciones por monóxido de carbono carboxilasa Anemia intensa Acetil-CoA Mitocondria Medicamentos y otras sustancias Alcohol Ciclo Ácidos grasos Biguanidas (fenformina, metformina, buformina) Oxaloacetato ATC Citrato Intoxicaciones por: metanol, etilenglicol, salicilatos, isoniazida, estreptozotocina, cianida, nitroprusiato, papaverina, paracetamol, ácido nalidíxico y otros Fructosa, sorbitolFig. 15.9. Metabolismo del ácido láctico. El ácido láctico es un pro- Adrenalina, noradrenalinaducto final del metabolismo de la glucosa y su única vía de degrada- Zidovudina (AZT)ción es su oxidación otra vez a pirúvico. La concentración citoplasmá-tica de lactato está en relación con la concentración de piruvato, que Ciertas enfermedadesaumenta en caso de glucólisis anaerobia. Para su catabolismo, el áci- Diabetes mellitusdo pirúvico requiere penetrar en la mitocondria, la cual es impermea- Insuficiencia hepáticable al lactato, y seguir (en condiciones aerobias) dos vías oxidativas: Sepsisa) por la acción de la piruvato-deshidrogenasa se transforma en acetil- Neoplasias (leucemia)coenzima A, que a su vez puede, a través del ciclo del ácido tricarbo- Insuficiencia renalxílico, transformarse en CO2 y H2O, o bien ser utilizado para la síntesis Ferropeniade grasas, y b) por la acción de la piruvato-carboxilasa formar oxaloa- Pancreatitiscetato y derivar hacia la gluconeogénesis. ATC: ciclo del ácido tricar- SIDAboxílico; LDH: láctico-deshidrogenasa. Acidosis láctica idiopática (espontánea) Acidosis láctica congénita Deficiencia de glucosa-6-fosfatasa (enfermedad de Von Gierke)da de ácido láctico, con un descenso del pH intracelular. A Deficiencia de fructosa-bifosfatasasu vez, la acidosis sistémica inhibe la glucólisis y, por tanto, Deficiencia de piruvato-carboxilasala síntesis de lactato (mecanismo de retroalimentación). Por Deficiencia de piruvato-deshidrogenasael contrario, la alcalosis estimula la generación de ácido lác-tico. En condiciones normales, el lactato se produce en los he-matíes, en la piel, en el cerebro, en el músculo esquelético, hólica o hepatopatía grave) con el consiguiente efecto esti-etc., pasa a la circulación y es metabolizado en el riñón y el mulante de la glucólisis e inhibidor de la oxidación de ácidohígado. La cantidad de lactato producido diariamente es de pirúvico. Aunque el hígado es el principal órgano metaboli-unos 15 a 25 mmol/kg/día y, a pesar de producirse unos zador del lactato, sólo aparece acidosis láctica en la necrosis1.400 mmol/día, los niveles plasmáticos se mantienen entre hepática aguda. En insuficiencias hepáticas menos graves, la0,5 y 1,5 mmol/L. La cantidad de piruvato es 10 veces inferior lactoacidosis suele ser debida a alcalosis respiratoria, a tras-(0,1 mmol/L), siendo la relación lactato/piruvato de 10:1. Los tornos circulatorios o a sepsis asociadas. Se ha descrito aci-niveles de lactato iguales o superiores a 5 mmol/L definen la dosis láctica asociada a tumores sólidos, a leucemias y alacidosis láctica, cuyo pronóstico empeora a medida que au- SIDA. La acidosis láctica también puede aparecer comomentan dichos niveles. Lactacidemias entre 2 y 4 mmol/L tie- complicación de una diabetes mellitus: la insulina estimulanen significación dudosa. En la tabla 15.16 se enumeran las la actividad de la piruvato-deshidrogenasa e inhibe la gluco-causas de acidosis láctica, las cuales pueden reagruparse en neogénesis, por lo que la deficiencia de insulina del diabéti-dos grandes grupos: con hipoxia tisular y sin ella. La causa co provoca un aumento de la síntesis de ácido pirúvico. Lamás frecuente de acidosis láctica por hipoxia tisular son los vasculopatía periférica y la insuficiencia cardíaca son facto-estados de shock, cuya mortalidad es elevada cuando apare- res coadyuvantes en la lactoacidosis del diabético al com-ce esta complicación. La coexistencia de anemia favorece la prometer la perfusión tisular. La alimentación parenteral conaparición de lactoacidosis por hipoperfusión. Con frecuen- fructosa puede desencadenar también una acidosis láctica.cia, la acidemia deprime la contractilidad miocárdica y la La lactoacidosis inducida por fármacos se cree debida a unarespuesta inotrópica a las catecolaminas, con la que dismi- defectuosa utilización del oxígeno tisular: las biguanidas, lanuye el gasto cardíaco, estableciéndose un círculo vicioso isoniazida, el nitroprusiato, los salicilatos y otros, son ejem-que agrava aún más la perfusión tisular. El segundo gran gru- plos de este mecanismo. En el caso de los salicilatos existe elpo de acidosis láctica se produce sin hipoxia tisular. La inges- factor agravante inicial de estímulo del centro respiratoriota de etanol provoca normalmente ligeros aumentos del áci- (alcalosis respiratoria) que favorece la aparición de acidosisdo láctico en sangre que no acostumbran a superar los 2 láctica. Hay también una forma espontánea de etiología des-mmol/L. Ello se debe a la inhibición de la gluconeogénesis a conocida que aparece en enfermos deteriorados y que casipartir del piruvato que produce el etanol. No obstante, la co- siempre es de evolución fatal.existencia en estos pacientes de insuficiencia hepática (que Las intoxicaciones de sustancias que una vez metaboliza-disminuye aún más la metabolización de lactato) o de deshi- das se transforman en ácidos foráneos al organismo provoca-dratación (vómitos repetidos, hemorragia gastrointestinal, rán también acidosis metabólica con hiato aniónico aumen-pancreatitis) puede provocar una lactoacidosis intensa. Otro tado: los salicilatos, el metanol y el etilenglicol, además defactor que puede también aumentar la lactoacidemia es la ácido láctico, determinan aumentos, entre otros, de ácido sa-aparición de una alcalosis respiratoria (por abstinencia alco- licílico, fórmico, glucólico y oxálico, respectivamente. No se 1855
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNhan identificado los ácidos acumulados en la intoxicación descender la bicarbonatemia a 15 mmol/L. Con frecuenciapor paraldehído. se asocia a pérdidas exageradas de potasio (hipopotasemia) La insuficiencia renal, tanto aguda como crónica, constitu- y de calcio (nefrocalcinosis, litiasis, osteomalacia). La acido-ye la causa más frecuente de acidosis metabólica crónica y sis tubular renal tipo IV se caracteriza por acidosis metabóli-se debe sobre todo a una acumulación por falta de excre- ca e hiperpotasemia desproporcionadas al grado de insufi-ción de sulfatos y fosfatos. El hiato aniónico no suele aumen- ciencia renal. Suele aparecer en pacientes de edad avanzadatar hasta que el filtrado glomerular desciende por debajo de con insuficiencia renal moderada por nefropatías intersticia-20 mL/min o la creatinina sérica supera los 4 mg/dL (354 les, diabetes, nefroangiosclerosis, etc. En ocasiones se detec-µmol/L). Con creatininas entre 2 y 4 mg/dL (177-354 µmol/L) ta un hipoaldosteronismo hiporreninémico, que responde ahay ligeros aumentos de la concentración sérica de cloro dosis elevadas de 9-α-fluorhidrocortisona. La hiperpotasemia(unos 5 mmol/L) con descensos paralelos (unos 6 mmol/L) inhibe la amoniogénesis, por lo que el mineralcorticoide, aldel bicarbonato; es decir, hay una débil acidosis metabólica aumentar la excreción de potasio y corregir la hiperpotase-hiperclorémica. En la insuficiencia renal crónica, el defecto mia, aumenta la excreción de hidrogeniones y corrige la aci-principal es el descenso en la capacidad de excretar amonio, dosis. Otros pacientes con este síndrome tienen niveles nor-a pesar de haber un aumento adaptativo en su producción males o incluso elevados de aldosterona en plasma. Aquí, elrenal en las nefronas restantes. Algunos pacientes pueden defecto primario sería un trastorno tubular de la excreciónperder pequeñas cantidades de bicarbonato cuando sus ni- de potasio e hidrogeniones. Los diuréticos distales (espirono-veles plasmáticos son iguales o superiores a 18 mmol/L. Nor- lactona, triamtereno, amilorida) disminuyen la reabsorciónmalmente, la acidificación de la orina y la formación de aci- distal del sodio y la secreción de hidrogeniones y potasio,dez titulable es normal (teoría de la nefrona indemne). La dando lugar a una acidosis metabólica hiperclorémica e hi-bicarbonatemia va descendiendo progresivamente aunque perpotasémica.suele mantenerse por encima de 15 mmol/L, y sólo raras La administración de sustancias ácidas es causa de acido-veces, en estadios muy avanzados, desciende por debajo de sis metabólica hiperclorémica. Esto ocurre al administrar tan-10 mmol/L. Ello se debe, por un lado, a la estimulación de la to cloruro amónico como clorhidrato de arginina, lisina, etc.,excreción de ácidos en las nefronas indemnes, producida que al metabolizarse forman ácido clorhídrico. En la alimen-por la propia acidosis y, por otro, a que, al ser un acidosis tación parenteral con exceso de aminoácidos catiónicos (ar-metabólica de lenta instauración, actúan los tampones intra- ginina, lisina e histidina) también puede provocarse una aci-celulares del hueso (carbonato y fosfato), factor que contri- dosis metabólica.buye a la osteopenia de la insuficiencia renal crónica. Cuan-do ésta es aguda, la disfunción es generalizada en todas las Cuadro clínico y diagnóstico. La expresividad clínica de lanefronas y sin capacidad de adaptación. La cifra de bicarbo- acidosis metabólica es más bien escasa y el diagnóstico senato en plasma desciende 0,5-1 mmol/L/día. Los descensos basa en el sustrato clínico causante de la acidosis y en estu-más rápidos o a niveles inferiores a 16 mmol/L indican la co- dios apropiados de laboratorio. La acidosis metabólica pro-existencia de otro factor causante de la acidosis metabólica duce alteraciones en la respiración, la contractilidad miocár-(sepsis, hipoxia, necrosis tisular masiva, etc.). dica y el SNC, tanto más profundas cuanto más intenso y Acidosis metabólica con hiato aniónico normal (hipercloré- agudo es el trastorno del equilibrio ácido-básico. En la acido-mica). Las pérdidas de bicarbonato por el tubo digestivo (dia- sis metabólica aguda se produce hiperventilación que puederreas, malabsorción, drenaje de flujos pancreáticos o bilia- ser muy intensa (respiración de Kussmaul) cuando se asociares) causan acidosis metabólica hiperclorémica, debido a a descensos bruscos del pH. Si es muy acusada se añade sin-que el riñón sano reabsorbe cloro para compensar tanto el tomatología inespecífica de debilidad muscular, anorexia,volumen como la composición de estos líquidos ricos en ion vómitos, deterioro del estado mental, cefalea, confusión, es-bicarbonato. Por el líquido fecal también se pierde potasio, tupor y coma. Hay un descenso de la contractilidad miocár-por lo que se asocian con frecuencia a hipopotasemia. Las dica (insuficiencia cardíaca) en parte compensada por unaderivaciones de los uréteres al colon (ureterosigmoidosto- mayor liberación de catecolaminas producida por la propiamía), actualmente en desuso, provocan acidosis metabólica acidosis, tendencia a la hipotensión (vasodilatación) y taqui-debido a que el epitelio intestinal secreta bicarbonato en in- cardia. La acidosis predispone al desarrollo de edema pul-tercambio con el cloro proveniente de la orina. Con frecuen- monar con mínima sobrecarga hidrosalina debida a un des-cia existe uropatía obstructiva y/o pielonefritis crónica como censo en la capacitancia del lecho vascular pulmonar. Laun problema adicional. La excepción es la diarrea congénita acidosis aguda desplaza la curva de disociación de la oxihe-perdedora de cloro que ocasiona alcalosis metabólica. moglobina hacia la derecha, con lo que se permite la oxige- Las alteraciones del túbulo renal ocasionan acidosis meta- nación de tejidos pobremente perfundidos. En la acidosisbólica por dos mecanismos básicos según la alteración sea metabólica crónica puede no observarse ningún síntoma. Laproximal o distal: hiperventilación es difícil de detectar clínicamente y sólo 1. En el túbulo proximal se reabsorbe el 85% del bicarbo- cuando hay cansancio, anorexia y demás sintomatología denato filtrado. La alteración de este segmento producirá una la enfermedad causante se pone clínicamente de manifiesto.acidosis metabólica por pérdida urinaria de bicarbonato. Aquí, la oxigenación tisular está disminuida por un descensoEsto se pondrá de manifiesto con niveles plasmáticos norma- en los niveles de 2,3-difosfoglicerato que desplaza la curvales; no obstante, una vez establecida la acidosis, es posible de disociación de oxihemoglobina hacia la izquierda.que la cantidad filtrada no supere la capacidad de reabsor- Los datos de laboratorio característicos son el descenso deción proximal y, dado que el túbulo distal está indemne, es la bicarbonatemia y del pH, junto con un descenso compen-muy posible observar pH urinarios inferiores a 5,3. Con fre- sador de la pCO2. A menudo se observa hiperpotasemia porcuecia, este trastorno se asocia a otras alteraciones de la fun- salida de potasio intracelular (en intercambio con hidroge-ción del túbulo proximal (síndrome de Fanconi). En el adul- niones), y ello puede enmascarar enfermedades que cursanto, la causa más frecuente es el mieloma con proteinuria de con acidosis y reducción de potasio, ya sea por pérdidasBence-Jones. Una forma yatrógena de acidosis tubular proxi- digestivas (diarrea) o renales (acidosis tubular renal, ceto-mal es la administración de inhibidores de la anhidrasa car- acidosis diabética, etc.). Otras veces, la acidosis agravabónica. También se observa acidosis hiperclorémica en pa- una hiperpotasemia ya existente, como ocurre en la insufi-cientes con hiperparatiroidismo primario. ciencia renal tanto aguda como crónica. Por cada 0,1 U de 2. En la nefrona distal se regenera el bicarbonato a la vez descenso del pH hay un incremento de la potasemia prome-que se secretan hidrogeniones para formar amonio y acidez dio de 0,6 mmol/L. Estos incrementos son elevados cuandotitulable. En la acidosis tubular distal, el pH urinario está ele- la acidosis metabólica es causada por acumulación de áci-vado y el riñón es incapaz de descender el pH por debajo de dos inorgánicos y mucho más bajos cuando es por ácidos or-5,3, tras una sobrecarga de cloruro amónico suficiente para gánicos.1856
    • ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICO La acumulación de lactato constituye una forma particular En la cetoacedosis diabética, la administración de insulinade acidosis metabólica, y aunque normalmente se acompa- provoca un incremento en la utilización de glucosa y, conse-ña de hipobicarbonatemia, éste no siempre es el caso, debi- cuentemente, una oxidación completa de cetoácidos, por lodo a que puede aparecer en situaciones con un aumento que raras veces requiere tratamiento alcalino. En ciertos pa-previo de la cifra de bicarbonato plasmático. El diagnóstico cientes diabéticos, la hiperventilación está controlada porse sospecha ante un aumento del hiato aniónico como único los quimiorreceptores carotídeos más que por los centralesdato de laboratorio, y debe confirmarse con la determina- (alteración del SNC). La administración de bicarbonato pro-ción plasmática del lactato. En la acidosis láctica coexiste voca una rápida corrección del pH arterial y de la pCO2, quecon frecuencia un proceso que hace difícil valorar la com- se equilibra rápidamente a través de la barrera hematoence-pensación respiratoria: hipoxemia, hipotensión, enfermedad fálica. En el LCR hay una caída del pH que puede ser letalpulmonar, insuficiencia hepática, etc. Además, en la acumu- para el paciente al normalizarse la pCO2 y mantenerse bajoslación de ácidos orgánicos como el lactato hay poco inter- los niveles de bicarbonato. Por tanto, sólo está indicado tra-cambio de potasio intracelular con escasa tendencia a la tamiento con bicarbonato en la cetoacidosis diabética cuan-hiperpotasemia, a no ser que coexista hipercatabolia, insufi- do el pH arterial está por debajo de 7,1 (o bicarbonato enciencia renal, etc. La acidosis láctica se acompaña también plasma inferior a 6-8 mmol/L) y hay afectación de la contrac-de hiperfosforemia e hiperuricemia, por salida de fósforo in- tilidad miocárdica. En el tratamiento de la cetoacidosis alco-tracelular y déficit de excreción renal, respectivamente. hólica, generalmente, es suficiente la administración de solu- Debido a que una acidosis metabólica aparece a menudo ciones salinas (deshidratación asociada) y glucosa. En lasen circunstancias clínicas complejas, no es de extrañar que se intoxicaciones con salicilatos, metanol, etilenglicol, etc., ade-acompañe de otros trastornos del equilibrio ácido-básico. Es- más de tratamiento alcalinizante se requiere extraer el tóxicotos trastornos mixtos se detectan mediante un cuidadoso estu- mediante diálisis. Lo mismo ocurre en la insuficiencia renaldio del equilibrio ácido-básico y de los electrólitos séricos. Ya aguda de cualquier etiología, en la que el tratamiento dialíti-se ha explicado de que modo la desproporción en la compen- co mantiene el bicarbonato en plasma normal.sación respiratoria (tabla 15.14) facilita el diagnóstico de alca- En la insuficiencia renal crónica, una acidosis débil o mo-losis o acidosis respiratoria sobreañadida. La coexistencia de derada no requiere tratamiento alcalino. Cuando la bicarbo-acidosis y alcalosis metabólicas puede diagnosticarse cuando natemia es inferior a 15 mmol/L, es razonable tratar con bi-el incremento del hiato aniónico es mayor que el decremento carbonato o citrato sódico por vía oral. La dosis inicial de 3 gdel bicarbonato plasmático. Ello ocurre, por ejemplo, ante un se va aumentando hasta que la cifra de bicarbonato plasmá-paciente con alcoholismo crónico que es evaluado después tico alcanza los 18-20 mmol/L. Con ello puede aliviarse la sin-de varios días de vómitos intensos y frecuentes. tomatología de fatiga, anorexia y malestar general. La admi- nistración excesiva de sustancias alcalinas fácilmente puedeTratamiento. El tratamiento de la acidosis metabólica con- desencadenar tetania en un enfermo que presenta hipocal-siste en tratar la enfermedad causal, cuando sea posible, y cemia por su osteodistrofia renal o bien puede agravar losadministrar cantidades adecuadas de bicarbonato, cuando edemas y la hipertensión.sea necesario. Si el bicarbonato plasmático es superior a Cuando la acidosis se debe a pérdidas digestivas (diarrea)15 mmol/L y la causa de la acidosis puede ser tratada, la ad- de bicarbonato, al tratamiento alcalino debe asociarse repo-ministración de bicarbonato no sería necesaria ya que el ri- sición de volumen y de potasio. Si las pérdidas de bicarbona-ñón normal podría corregir el equilibrio ácido-básico en va- to son por el túbulo proximal (acidosis tubular proximal) elrios días. Si la bicarbonatemia es inferior a 10 mmol/L, se tratamiento de la acidosis es complejo, ya que el bicarbona-requiere la administración intravenosa de bicarbonato aun- to administrado es rápidamente excretado por la orina. Seque la causa pueda ser tratada rápidamente. Como regla ge- pueden precisar hasta 10-20 mmol/kg/día de bicarbonato,neral, en las primeras 12 h debería administrarse la mitad del dosis que ocasionan grandes pérdidas de potasio. El trata-déficit de bicarbonato y evitar así las consecuencias de co- miento de la acidosis tubular distal es mucho más sencillo,rregir rápidamente el equilibrio ácido-básico extracelular en ya que dosis moderadas de bicarbonato (1 mmol/kg/día) ocomparación con el del LCR. El volumen aparente de distri- de citratos son suficientes para corregir la acidosis y mejorarbución del bicarbonato está entre el 40 y el 50% del peso cor- los trastornos del potasio y el calcio.poral (aunque en acidosis muy intensas puede acercarse al En el tratamiento de una acidosis láctica, el objetivo prin-100%). Así, el cálculo debería ser: el déficit de bicarbonato cipal es tratar la causa si es posible (p. ej., mejorar la oxige-(en mmol/L) = déficit de concentración del bicarbonato en nación tisular). Medidas como asegurar la vía aérea, adminis-plasma (24 mmol/L - bicarbonato actual) × 0,4 × peso corpo- trar oxígeno, restituir la volemia y el gasto cardíaco, sonral (kg). Esto es sólo una orientación y debe ajustarse a las imprescindibles para el tratamiento. Deben evitarse vaso-necesidades del paciente teniendo en cuenta las pérdidas de constrictores arteriales, ya que pueden empeorar la isquemiabicarbonato o la generación de hidrogeniones durante el pe- tisular. Si el bicarbonato en plasma es inferior a 10 mmol/Lríodo de tratamiento. Durante la administración intravenosa es necesaria su administración por vía intravenosa a dosis adeben tenerse en cuenta una serie de complicaciones: a) so- menudo elevadas (hasta 600-800 mmol/día) debido a que labrecarga de volumen y/o de sodio cuando se requieren gran- producción de ácido láctico puede mantenerse elevada des-des cantidades de bicarbonato sódico, sobre todo en pacien- de el inicio de un tratamiento adecuado. En ocasiones, parates con función miocárdica precaria y/o insuficiencia renal; evitar la sobrecarga circulatoria ha de asociarse tratamientob) hipopotasemia como resultado del desplazamiento de con furosemida. En caso de insuficiencia renal o insuficien-este ion del líquido extracelular al intracelular al corregir la cia cardíaca debe recurrirse a la diálisis con bicarbonato.acidosis; c) alcalosis postratamiento, que puede ser por per- Este tratamiento está indicado en acidosis láctica por unsistencia (durante varios días incluso) de una hiperventila- agente tóxico. En la acidosis láctica, igual que en las cetoaci-ción (alcalosis respiratoria) al corregir rápidamente el pH del dosis, no deben utilizarse soluciones alcalinizantes que con-líquido extracelular y más lentamente el del LCR (quimiorre- tengan lactato (solución de Ringer lactato). Se está investi-ceptores centrales) o por exceso de bicarbonato (alcalosis gando la utilidad del dicloroacetato, estimulador de lametabólica) al normalizar la cifra de bicarbonato por el trata- piruvato-deshidrogenasa, con prometedores resultados.miento y añadirse el bicarbonato resultante del metabolismode ácidos orgánicos (acetoacetato, lactato, etc.) al tratarse lacausa de la acidosis; por ambos mecanismos pueden provo- Alcalosis metabólicacarse tetania, alteraciones del estado mental y convulsiones,y d) la perfusión rápida de bicarbonato no diluido (o en for- Fisiopatología. La alcalosis metabólica se caracteriza porma de bolo) en catéteres intravenosos centrales puede pro- un aumento del pH (descenso del [H+]), de la concentraciónducir arritmias importantes e incluso mortales. plasmática de bicarbonato (trastorno primario) y de la pCO2 1857
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN(trastorno secundario). El incremento de la pCO2 se debe a TABLA 15.17. Causas de la alcalosis metabólicaque el descenso en la concentración de hidrogeniones depri- Con reducción de volumen (déficit de cloro)me el centro respiratorio. Este aumento (en mmHg) equivale Vómitos, aspiración gástricaa 0,5-1 veces el incremento de bicarbonato (en mmol/L) (ta- Diuréticos (tiazidas, del asa)bla 15.14). Esta hipoventilación compensadora estará limita- Alcalosis posthipercápnicada por una posible hipoxemia arterial que casi nunca se pro- Clorodiarrea congénitaduce, por lo que la pCO2 raras veces sobrepasa los 50- Adenoma velloso del colon55 mmHg. Otras causas: hipoparatiroidismo, hipomagnesemia, La administración de bicarbonato en un individuo normal hiperaldosteronismos secundarios, etc.provoca sólo una alcalosis metabólica transitoria, debido a Hipermineralcorticismosque el riñón normal excreta libremente el bicarbonato en ex- Síndrome de Cushingceso. Por tanto, para el desarrollo de una alcalosis metabóli- Hiperaldosteronismo primarioca hace falta una causa inicial, que por lo general es la pérdi- Síndrome de Bartterda exagerada de ácidos (hidrogeniones), y un factor de Otros mineralcorticismos: regaliz, ciertas pomadas, aerosol nasal,mantenimiento que evita que se elimine el exceso de bicar- carbenoxolona, tabaco de mascar, síndrome de Liddlebonato por la orina. El álcali puede proceder de la administración exógena o Reducción intensa de potasio (potasemia < 2 mmol/L)endógena de bicarbonato. La generación endógena es la Por administración de álcalismás frecuente y generalmente proviene de la pérdida de áci- Bicarbonatodo clorhídrico por el tubo digestivo o la eliminación renal de Síndrome leche-alcalinosácido, en forma de cloruro amónico o acidez titulable, en Aniones orgánicoscantidad superior a la que ingresa en el organismo a través Lactatode la dieta y el metabolismo. En cuanto al mantenimiento, Citrato (transfusiones)existen tres mecanismos importantes. En primer lugar, la co- Acetato (diálisis)existencia de una reducción de volumen perpetúa la alcalosisporque en ésta una gran proporción de sodio plasmático vaunido al ion bicarbonato y la reabsorción de sodio filtradoconduce a una reabsorción proximal del álcali. Por tanto, el hiperaldosteronismo secundario perpetuarán la alcalosistoda alcalosis que se acompaña de reducción de volumen se hasta que se restablezca el balance hidrosalino. En pacientescorregirá con la administración de cloruro sódico. De esta con hipercapnia crónica (acidosis respiratoria crónica), laforma se disminuye la avidez por el sodio y, además, se pro- insuficiencia respiratoria se acompaña de un aumento com-porciona cloro como anión alternativo en la reabsorción de pensador de la cifra de bicarbonato en plasma. Si mejora lasodio. El resultado final es que puede excretarse el exceso respiración y desciende bruscamente la pCO2, habrá en plas-de bicarbonato por la orina. El segundo mecanismo impor- ma un exceso de bicarbonato (alcalosis posthipercápnica) yatante de perpetuación de la alcalosis es el hipermineralcorti- que el riñón tardará unos días en excretarlo. Normalmente,cismo. La aldosterona estimula la secreción de hidrogenio- esta alcalosis metabólica es transitoria, pero los pacientesnes y potasio, y la reabsorción de sodio en el segmento con dieta hiposódica y diuréticos presentan con frecuenciacortical del túbulo colector. Un exceso de actividad mineral- una disminución de volumen y de cloro, por lo que la alcalo-corticoide inicia y mantiene una alcalosis metabólica, puesto sis posthipercápnica puede persistir indefinidamente a me-que por cada hidrogenión secretado se regenera (y por tanto nos que se administre cloruro sódico o cloruro potásico. Laaumenta en plasma) un ion bicarbonato. Aquí no existe ni clorodiarrea congénita es una rara enfermedad hereditariareducción de volumen ni déficit de cloro y, por tanto, este asociada a un trastorno ileal de reabsorción de cloro en in-tipo de alcalosis metabólica no responde a la administración tercambio con el bicarbonato. El intercambio catiónico dede cloruro sódico. Un tercer mecanismo no del todo aclara- reabsorción de sodio y excreción de hidrogeniones está con-do es el déficit de potasio. La alcalosis puede causar hipopo- servado. Así, se pierden por las heces cloro e hidrogenionestasemia por desplazamiento al espacio intracelular del ion y se retiene bicarbonato sódico. La alcalosis se mantiene porpotasio, a la vez que el déficit de este ion en las células de la la reducción de volumen y el hiperaldosteronismo secunda-nefrona distal favorece la secreción tubular de hidrogenio- rio. El adenoma velloso puede cursar con alcalosis metabóli-nes y, por tanto, la regeneración de bicarbonato. No obstan- ca por las exageradas pérdidas de Cl– y K+ que se producente, como mecanismo inicial sólo una hipopotasemia inferior por el colon.o igual a 2 mmol/L puede ser causa de alcalosis metabólica, Los hipermineralcorticismos primarios producidos por la al-de forma que los descensos inferiores se consideran como dosterona o sus análogos provocan una reabsorción exagera-consecuencia de este trastorno. Con frecuencia, en la clínica da de sodio y secreción de potasio e hidrogeniones en laconfluyen a la vez varios de estos mecanismos. porción distal de la nefrona con la consiguiente generación de bicarbonato. En el síndrome de Cushing y en el hiperal-Patogenia. Las principales causas de alcalosis metabólica se dosteronismo primario, la alcalosis metabólica suele ser lige-resumen en la tabla 15.17. Las más frecuentes son los vómi- ra o moderada. En cambio, es más acusada en la secrecióntos y los diuréticos. Los vómitos o el drenaje de jugo gástrico ectópica de ACTH (carcinoma broncógeno), a la que tam-representan para el organismo un suplemento de bicarbona- bién se asocia una importante reducción de potasio. Estosto equivalente a la cantidad de ácido perdida. Esto, en un estados se caracterizan por una expansión del volumen delprincipio, determina un aumento de la excreción renal de bi- líquido extracelular. En el síndrome de Bartter, el mecanismocarbonato sódico y potásico. Más tarde, cuando las pérdidas es múltiple y complejo: a la alteración de la reabsorción delgástricas y urinarias superan a la cantidad ingerida, a menu- ion cloro en la porción ascendente del asa de Henle se aso-do reducida por los vómitos, se produce una contracción del cia una importante reducción de potasio, un hiperaldostero-volumen extracelular con la consiguiente reabsorción proxi- nismo secundario y, en ocasiones, pérdidas exageradas demal de bicarbonato y perpetuación de la alcalosis. Aunque sodio por la orina y disminución de volumen. La alcalosiscesen los vómitos, la alcalosis persistirá hasta que se corrija metabólica es moderada. El síndrome de Liddle es un trastor-el déficit de volumen y de cloro. Los diuréticos tiazídicos y no de etiología desconocida que cursa con alcalosis metabó-los del asa, administrados a dosis elevadas o por vía intrave- lica, hipopotasemia, hipertensión y avidez exagerada por elnosa y sobre todo en pacientes sometidos a restricción sódi- sodio en la parte más distal de la nefrona, que se corrige conca, pueden provocar una importante alcalosis metabólica la administración de triamtereno.debido a una pérdida rápida de cloruro sódico por la orina Una hipopotasemia se asocia con frecuencia a una alcalo-(“alcalosis por contracción”). La contracción de volumen y sis metabólica, pero no es causa de esta última si no hay una1858
    • ALTERACIONES DEL EQUILIBRIO ÁCIDO-BÁSICOintensa reducción de potasio (potasio sérico igual o inferior co, ácido clorhídrico diluido o sales de aminoácidos comoa 2 mmol/L). Sin embargo, un nivel disminuido de potasio la arginina y la lisina puede realizarse lentamente por vía in-puede ayudar al mantenimiento de una alcalosis metabólica travenosa. Estas sales suelen estar preparadas en forma dede otra etiología. compuestos de potasio, con el consiguiente riesgo de causar Como ya se ha citado, la administración de álcalis difícil- hiperpotasemia. Además, igual que el cloruro amónico, es-mente es causa de alcalosis metabólica, a no ser que haya tán contraindicadas en pacientes con insuficiencia hepática.una función renal deteriorada. Este es el caso del síndromede leche alcalinos, en el que se desarrollan una nefropatíahipercalcémica y una alcalosis como consecuencia de la in- Acidosis respiratoriagestión excesiva de calcio y álcali absorbibles, y es la nefro-patía la que limita la excreción de bicarbonato. Una acumu- Fisiopatología. La acidosis respiratoria se caracteriza por unlación transitoria de bicarbonato también puede aparecer descenso del pH (aumento de [H+]) debido a una elevaciónpor un metabolismo retardado de ácidos orgánicos, como de la pCO2, y un aumento compensador de la cifra de bicar-ocurre tras el tratamiento insulínico de una cetoacidosis dia- bonatos en plasma. La producción de CO2 por los tejidos esbética, en la fase de recuperación de una acidosis láctica, muy elevada y su difusión a los hematíes y de éstos al alveo-tras una eficiente hemodiálisis con acetato o después de lo es muy rápida, por lo cual la acumulación del CO2 es casitransfusiones masivas en las que se administra al paciente siempre sinónimo de hipoventilación alveolar. En la acidosisgran cantidad de citrato. respiratoria aguda casi todos los hidrogeniones generados son amortiguados por los tampones intracelulares, ya que elCuadro clínico y diagnóstico. No hay síntoma alguno ni bicarbonato extracelular no puede tamponar el CO2. La ca-signo clínico específico de alcalosis metabólica. En la alcalo- pacidad de tamponamiento intracelular es limitada, y en lasis intensa pueden observarse alteraciones en el SNC: confu- acidosis respiratoria aguda (menos de 12-24 h) lo máximosión mental, estupor, predisposición a convulsiones e hipo- que se eleva la cifra de bicarbonato en plasma es 2-3ventilación importante en pacientes con insuficiencia renal. mmol/L. Por cada 10 mmHg de incremento de la pCO2,También pueden aparecer arritmias cardíacas, y en las for- la concentración sanguínea de bicarbonato aumenta en 1mas agudas es bastante frecuente la asociación con tetania e mmol/L. Es decir, en la fase aguda se produce un descensoirritabilidad neuromuscular por descenso del calcio iónico, brusco del pH sólo tamponado por la acumulación intracelu-difícilmente observables en la alcalosis metabólica crónica. lar de hidrogeniones sin apenas aumentar la bicarbonate-En las formas crónicas, dado que por lo general se acompa- mia. Si la hipercapnia se mantiene, en el plazo de unas horasñan de hipopotasemia, se observa con frecuencia debilidad empieza a producirse un estímulo de la reabsorción proxi-muscular e hiporreflexia. mal de bicarbonato y de la secreción de hidrogeniones Los datos de laboratorio característicos son el aumento de (amoniogénesis y acidez titulable), con el consiguiente au-la concentración de bicarbonato en plasma y del pH, junto a mento de la cifra de bicarbonato en plasma. Este mecanismoun aumento compensador de la pCO2. Con frecuencia hay compensador se completa en 3-5 días, según el incrementohipopotasemia por intercambio transcelular (por cada 0,1 U de la pCO2. En la acidosis respiratoria crónica, el bicarbona-de aumento del pH la potasemia desciende 0,5 mmol/L). to plasmático se eleva 3-4 mmol/L por cada 10 mmHg de in-Ésta es más intensa cuando está causada por diuréticos. El cremento de la pCO2 (tabla 15.14) hasta niveles de 80hallazgo inexplicable de una alcalosis metabólica hipopota- mmHg. El resultado final es la elevación de la concentraciónsémica debe hacer sospechar un síndrome de secreción ec- sanguínea de bicarbonato. Una vez completada la compen-tópica de ACTH. La determinación de la concentración de sación renal, los valores de amonio urinario y excreción netacloro en orina resulta muy útil para el diagnóstico de una al- de ácido se normalizan, lográndose una nueva situación es-calosis metabólica. En las formas con reducción de volu- table que, aunque no logra normalizar el pH sanguíneo, re-men, el cloro en orina es generalmente inferior a 10 mmol/L. duce la concentración de hidrogeniones a un 35-40% de laPor el contrario, en los hipermineralcorticismos, en el síndro- que se observaba en la fase aguda. En estos estados cróni-me de Bartter y en los pacientes en tratamiento actual con cos, la cantidad de CO2 eliminada por los pulmones iguala ladiuréticos, el cloro en orina suele ser superior a 20 mmol/L y producción tisular, sólo que a un nivel más elevado de pCO2.son resistentes al tratamiento con cloruro sódico. La alcalosis metabólica puede asociarse a acidosis o alca- Patogenia. Las causas de la acidosis respiratoria se indicanlosis respiratoria, cuya presencia puede diagnosticarse obser- en la tabla 15.18. Una acidosis respiratoria aguda se producevando si el incremento de la pCO2 es superior (acidosis respi- por una depresión súbita del centro respiratorio (opiáceos,ratoria asociada) o inferior (alcalosis respiratoria asociada) anestesia), por parálisis de los músculos respiratorios (hipo-al esperado (tabla 15.14). potasemia) o alteración de la transmisión neuromuscular (aminoglucósidos), por obstrucción aguda de las vías aéreas,Tratamiento. En las formas que cursan con reducción del por traumatismo torácico que dificulta la ventilación y porvolumen (vómitos, diuréticos) la administración de cloruro paro cardiorrespiratorio. Las causas más frecuentes de acido-sódico es suficiente para que el organismo elimine el exceso sis respiratoria crónica son la enfermedad pulmonar obstruc-de bicarbonato por el riñón. De todas formas, si coexiste una tiva crónica (bronquitis crónica, enfisema), la cifoscoliosishipopotasemia es aconsejable añadir cloruro potásico, sobre intensa y una obesidad extrema (síndrome de Pickwick). Lastodo en la alcalosis inducida por diuréticos y en pacientes enfermedades tanto agudas como crónicas que interfierenque toman digoxina. En las demás causas, la administración en el intercambio alveolar de gas (fibrosis pulmonar, edemade cloruro potásico es la base del tratamiento. No deben ad- pulmonar, neumonía, etc.) normalmente causan hipocapniaministrarse sales orgánicas de potasio. En los hipermineral- más que hipercapnia debido a que la hipoxia asociada esti-corticismos el tratamiento consiste en corregir el déficit de mula la ventilación y el CO2 es mucho más difusible que elpotasio, tratar la causa y restringir la sal de la dieta, a fin oxígeno. La hipercapnia ocurre cuando aparece fatiga mus-de disminuir la absorción distal y por tanto su intercambio cular o en casos de grave enfermedad.con potasio. En el síndrome de Bartter, los antiinflamatoriosno esteroides disminuyen en parte las pérdidas urinarias de Cuadro clínico y diagnóstico. Las manifestaciones clínicaspotasio. dependen del nivel de pCO2 y de la rapidez de instauración. Muy raras veces, la alcalosis metabólica es tan intensa que La acidosis respiratoria aguda puede producir somnolencia,requiere la administración de sustancias acidificantes. Esta- confusión y coma cuando los niveles de pCO2 superan los 70rían indicadas en aquellos casos en los que la alcalosis meta- mmHg. Puede también observarse asterixis. Debido a las pro-bólica condicionara una hipoventilación significativa (pCO2 piedades vasodilatadoras cerebrales del CO2, puede aparecersuperior a 60 mmHg). La administración de cloruro amóni- ingurgitación y dilatación de los vasos de la retina así como 1859
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.18. Causas de acidosis respiratoria TABLA 15.19. Causas de alcalosis respiratoria Depresión del centro respiratorio Hipoxia Sobredosis de sedantes, anestesia Enfermedad pulmonar Infarto, traumatismo o tumor cerebral Neumonía Hipoventilación alveolar primaria Asma Poliomielitis bulbar Embolia pulmonar Síndrome de Pickwick Edema pulmonar Fibrosis intersticial Enfermedades del aparato respiratorio Grandes alturas Obstrucción aguda de las vías aéreas Anemia intensa Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Alteraciones del SNC Neumonitis o edema pulmonar grave Accidente vascular cerebral Neumotórax, hemotórax, etc. Encefalitis, meningitis Distrés respiratorio Tumor cerebral Cifoscoliosis acusada Traumatismo Traumatismo torácico Ansiedad Fiebre Paro cardíaco Ejercicio Sepsis por gramnegativos Enfermedades neuromusculares Cirrosis hepática Síndrome de Guillain-Barré Embarazo Hipopotasemia intensa Intoxicación por salicilatos, xantinas, etc. Crisis de miastenia Ventilación mecánica excesiva Fármacos: curare, succinilcolina, aminoglucósidos, etc. Otras enfermedades: poliomielitis, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica, etc. agota en unos minutos y es bastante ineficaz. Por cada 10 mmHg de descenso de la pCO2, el bicarbonato en plasma desciende 2 mmol/L. Además, en la alcalosis respiratoriatambién edema de papila. No es infrecuente observar ingur- aguda, como ya se ha citado anteriormente, se estimula lagitación conjuntival y rubicundez facial. glucólisis, por lo que se incrementa la producción de ácido El laboratorio muestra en las formas agudas una acidemia láctico y pirúvico, descendiendo también por este mecanis-con elevación de la pCO2 sin apenas incrementos de la bicar- mo la cifra de bicarbonato. En el plazo de unas horas empie-bonatemia. La acidosis del paro cardiorrespiratorio es una zan a manifestarse los mecanismos compensadores renales.combinación de acidosis respiratoria aguda y acidosis lácti- El descenso de la pCO2 inhibe la reabsorción y la regenera-ca. En la acidosis respiratoria crónica, los decrementos del ción tubular de bicarbonato. Este mecanismo compensador,pH se acompañan de incrementos significativos del bicarbo- mucho más eficaz que el de la alcalosis respiratoria crónica,nato en plasma. En pacientes con grados moderados de hi- es máximo a los 3-5 días, y por cada 10 mmHg de descen-percapnia crónica pueden observarse niveles de pH norma- so de la pCO2 logra disminuir el bicarbonato en plasmales o incluso algo elevados, sin que exista una explicación 4-5 mmol/L (tabla 15.14). Este mecanismo compensador re-para esta sobrecompensación. No obstante, las elevaciones nal es tan eficaz que puede, a diferencia de otros trastornossignificativas del pH con hipercapnia crónica casi siempre se del equilibrio ácido-básico, normalizar la concentración dedeben a la asociación de una alcalosis metabólica. Los tras- hidrogeniones en plasma.tornos respiratorios no se acompañan de alteraciones en elequilibrio transcelular de potasio. Patogenia. Las principales causas de alcalosis respiratoria se Teniendo en cuenta el tiempo de instauración de un esta- indican en la tabla 15.19. La hiperventilación aguda con fre-do hipercápnico, por la retención compensadora del bicar- cuencia se debe a una crisis acusada de ansiedad, aunquebonato es posible diagnosticar los trastornos metabólicos también puede estar causada por enfermedades gravesasociados. La presencia de una bicarbonatemia elevada en como una sepsis por gramnegativos (fases iniciales), embo-una retención aguda de CO2 indicará la coexistencia de aci- lia pulmonar, neumonía o insuficiencia cardíaca congestiva.dosis respiratoria aguda y alcalosis metabólica. Por el contra- Otras causas de alcalosis respiratoria aguda son: fiebre, into-rio, una cifra de bicarbonato en plasma inferior al esperado xicación por salicilatos, enfermedades que afectan directa-(tabla 15.14) en una hipercapnia crónica de más de 5 días in- mente el centro respiratorio (ictus, encefalitis, meningitis, tu-dica un trastorno mixto de acidosis metabólica aguda y aci- mor cerebral, etc.). La alcalosis respiratoria crónica es menosdosis respiratoria crónica. frecuente y por lo general se debe a enfermedades crónicas hepáticas o pulmonares o neoplasias del SNC.Tratamiento. El tratamiento de la forma aguda debe dirigir-se a la enfermedad causal. La ventilación mecánica es nece- Cuadro clínico y diagnóstico. La hipocapnia aguda comosaria en las formas graves y/o acompañadas de hipoxemia. consecuencia del descenso del calcio iónico del líquido ex-La ventilación asistida ante una hipercapnia crónica está in- tracelular produce, debido al descenso de la concentracióndicada sólo si existe un aumento agudo de la pCO2 (p. ej., de hidrogeniones, irritabilidad neuromuscular, parestesiasneumonía sobreañadida), teniendo en cuenta que la oxige- en las partes acras y peribucales, calambres musculares y, ennoterapia puede disminuir o anular el estímulo respiratorio casos muy graves, tetania. También pueden observarse tras-en tales pacientes. tornos del sensorio. Por el contrario, la alcalosis respiratoria crónica suele ser asintomática o cursar con la sintomatología propia de la enfermedad causal.Alcalosis respiratoria El laboratorio muestra un descenso de la pCO2 con au- mento del pH y ligera elevación de la bicarbonatemia en lasFisiopatología. La alcalosis respiratoria se caracteriza por formas agudas, con incrementos de bicarbonato en plasma yun aumento del pH debido a una disminución de la pCO2 apenas variación del pH en las formas crónicas. La alcalosiscomo consecuencia de una hiperventilación. Al descender respiratoria provoca hipofosforemia por entrada de fósforola concentración de hidrogeniones se produce como res- en el espacio intracelular. Dado que en la alcalosis respirato-puesta inmediata un desplazamiento de éstos del espacio in- ria crónica el valor de pH es normal, los trastornos metabóli-tracelular al extracelular, con lo que desciende el bicarbona- cos asociados producirán acidemia (acidosis metabólica) oto en plasma. Esta acción de los tampones intracelulares se alcalemia (alcalosis metabólica), junto con desviaciones en1860
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOSla concentración de bicarbonato en plasma (tabla 15.14), Bibliografía especialcomo se ha descrito en apartados anteriores. COGAN MG, RECTOR FC JR. Acido-base disorders. En: BRENNER BM, RECTOR FC JR (eds). The kidney, 4.a ed. Filadelfia, WB Saunders,Tratamiento. El tratamiento de la alcalosis respiratoria se 1991; 737-804.basa en tratar la enfermedad causal. La hiperventilación por KAEHNY WD, GABON PA. Pathogenesis and management of metaboliccrisis de ansiedad acostumbra a ceder haciendo respirar al acidosis and alkalosis. En: SCHRIER RW (ed). Renal and electrolytepaciente en un ambiente rico en CO2 (mascarilla de venti- disorders. Boston, Little Brown, 1986; 141-186.mask con orificios tapados, por ejemplo), aunque si fracasa SEDLIN DW, GIEBISH G (eds). Regulation of acid-base balance. Nueva York, Raven Press, 1989.esta maniobra está indicada la sedación. Alteraciones del metabolismo de los aminoácidos y de los ácidos orgánicos A. Ribes Rubio y M. Rodés Monegal Los trastornos del metabolismo de los aminoácidos y de Los resultados de la exploración física (ictericia, hepato-los ácidos orgánicos son enfermedades genéticas, la mayoría megalia, retraso en el crecimiento, cataratas, dismorfia facial,de ellas de carácter autosómico recesivo. Sus vías metabóli- olor especial) pueden alertar al clínico hacia un posiblecas están muy relacionadas entre sí y, en consecuencia, los diagnóstico específico, pero éste siempre debe verificarsesíntomas clínicos no son específicos de cada enfermedad mediante las pruebas de laboratorio. En la mayoría de los ca-sino de un grupo de ellas. Esto es especialmente cierto en las sos, el diagnóstico puede establecerse mediante el análisisformas de presentación neonatal. Sin embargo, los trastornos de metabolitos acumulados en líquidos biológicos; por esteen el metabolismo de los aminoácidos y ácidos orgánicos motivo, antes de iniciar cualquier tratamiento es muy impor-pueden presentarse más tardíamente e incluso en la edad tante extraer muestras de sangre y orina y conservarlas aadulta, en cuyo caso la sintomatología clínica puede ser más –20 °C hasta el momento de su análisis.específica. Cada uno de los aminoácidos tiene una vía de degrada-ción propia, y los componentes que se generan a través de Trastornos del ciclo de la ureaella (amonio, acil-CoA, piruvato e intermediarios del ciclo de y del metabolismo de la ornitinaKrebs) se utilizan para sintetizar otros aminoácidos, hidratosde carbono y lípidos. Los intermediarios de dicho catabolis- El ciclo de la urea es el responsable de eliminar el amoniomo son, en general, ácidos carboxílicos que contienen ade- que se produce en el organismo. La biosíntesis de la urea semás una gran variedad de otros grupos funcionales. Dichos realiza primordialmente en el hígado, mediante un sistemaintermediarios se denominan ácidos orgánicos. de seis reacciones enzimáticas (fig. 15.10). La alteración de La disminución o la ausencia de actividad de una enzima la ureagénesis, tanto por defecto enzimático como por otrasespecífica o la alteración de una proteína de transporte pro- causas secundarias que interfieran en este proceso, provocavocarán la interrupción de una determinada vía metabólica hiperamonemia, que es la principal responsable de la ence-y, en consecuencia, un aumento en las concentraciones de falopatía metabólica que sufren estos pacientes. La sintoma-los aminoácidos o de los ácidos orgánicos anteriores al blo- tología clínica puede presentarse a cualquier edad, pero hayqueo metabólico y una disminución en la síntesis de los pro- períodos más críticos: período neonatal, de los 6 a los 12 me-ductos posteriores a él. ses (asociado generalmente a una alimentación más rica en La terminología que se utiliza habitualmente para descri- proteínas) y la pubertad.bir estas enfermedades es la de aminoacidopatía o aciduria El tratamiento de estos trastornos se basa fundamental-orgánica dependiendo de si el sustrato que no puede meta- mente en: a) limitar la ingestión de nitrógeno a las necesida-bolizarse es un aminoácido o un ácido orgánico. des de aminoácidos esenciales, controlando el catabolismo Para muchas de las enfermedades de este grupo no exis- de las proteínas endógenas; b) suministrar las sustancias queten datos estadísticos de frecuencia en la población general no se sintetizan debido al defecto enzimático; c) suplemen-(con excepción de los referidos a la fenilcetonuria), ya que tar los componentes que puedan ser deficientes como conse-sólo se efectúan estudios metabólicos en individuos que pre- cuencia de la restricción de alimentos proteicos naturalessentan una sintomatología clínica sugestiva para esta área de (calcio, fósforo, minerales, oligoelementos, vitaminas, carni-investigación. Sin embargo, algunos estudios indican que la tina, etc.), y d) aumentar la eliminación de nitrógeno admi-frecuencia global de estas enfermedades podría situarse en nistrando benzoato o fenilacetato de sodio.torno a 1:3.000. El pronóstico es muy variable y depende en gran parte de En las formas neonatales y del lactante, los síntomas inicia- la actividad enzimática residual y del grado de afectaciónles son en general los de una encefalopatía aguda, y aunque irreversible en el momento del diagnóstico. La rapidez en elel diagnóstico diferencial es muy amplio, es importante esta- diagnóstico y la instauración del tratamiento son esenciales.blecer una aproximación rápida respecto al origen de dicha La herencia es autosómica recesiva, excepto en la defi-encefalopatía. ciencia de ornitina-transcarbamilasa (OCT), que está ligada El primer paso en el diagnóstico del paciente debe ser, evi- al cromosoma X. El diagnóstico prenatal es posible en todasdentemente, la evaluación clínica. La historia familiar es im- ellas, menos en la deficiencia de N-acetilglutamato-sintetasa.portante, en especial si revela que han existido muertes neo-natales previas de causa desconocida. Sin embargo, unahistoria familiar negativa no descarta la posibilidad de uno Deficiencia de carbamilfosfato-sintetasade dichos trastornos, dado que muchos de ellos se heredan de Clínicamente se distinguen dos tipos: el neonatal, con hi-forma autosómica recesiva. peramonemia, taquipnea, convulsiones y coma; a pesar del 1861
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN AMONIO GLUTAMINA + 2 ATP GLUTAMATO CoA N - ACETILGLUTAMATO 6 1 HCO3 GLUTAMATO Acil-CoA CARBAMILFOSFATO + ARGININA ORNITINA 2 CITRULINA MITOCONDRIA 7 ORNITINA CITOSOL CITRULINA UREA CARBAMILFOSFATO 5 ATP AMP ARGININA ASPARTATO Fig. 15.10. Ciclo de la urea o ciclo de Krebs-Henseleit. 1: carbamilfosfato-sinteta- 3 sa; 2: ornitina-transcarbamilasa; 3: arginin- FUMARATO succinato-sintetasa; 4: argininsuccinato-lia- 4 OROTATO sa; 5: argininasa; 6: N-acetilglutamato sin- ARGININSUCCINATO tetasa; 7: defecto en el transporte de orni- tina.tratamiento, en la mayoría de los casos se produce muerte Deficiencia de argininsuccinato-liasa (acidurianeonatal, y la forma tardía con deficiencia parcial. La super- argininsuccínica)vivencia puede ser prolongada aunque con posibles proble-mas neurológicos. Deficiencia de argininsuccinato-liasa que se presenta con El diagnóstico definitivo se realiza por análisis de la enzi- gran aumento de ácido argininsuccínico en líquidos biológi-ma en biopsia de hígado o duodeno. cos y tejidos. Se han descrito tres variantes; a) la neonatal; b) la subaguda, que se manifiesta entre los 2 meses y los 2 años, con hiperamonemia, rechazo del alimento, retraso psi-Deficiencia de ornitina-transcarbamilasa comotor, convulsiones, hepatomegalia, pelo seco y quebradi- zo (tricorrexis nudosa) como consecuencias de una impor- Es el defecto enzimático del ciclo de la urea más frecuen- tante carencia de arginina; el tratamiento precoz puede aliviarte. Su herencia está ligada al cromosoma X, por lo que la ma- bastante los síntomas, y c) la tardía, a partir de los 2 años, conyoría de los varones hemicigotos desarrollan con rapidez sintomatología y pronóstico similares a la forma subaguda.una hiperamonemia grave y raras veces sobreviven al perío-do neonatal. Se han descrito casos con deficiencia parcial deaparición tardía, incluso en la edad adulta, que presentan Otros defectos del ciclo de la ureasólo trastornos del comportamiento y otros síntomas leves. Otros trastornos menos frecuentes del ciclo de la urea son En las mujeres heterocigotas las manifestaciones clínicas los siguientes: argininemia, deficiencia de N-acetilglutamato-son muy variables. El diagnóstico diferencial con las otras sintetasa, hiperornitinemia con hiperamoniemia y homoci-enfermedades del ciclo de la urea se basa en el incremento trulinuria.de la concentración de ácido orótico en orina (fig. 15.10). El diagnóstico de mujeres heterocigotas requiere la prácti-ca de una prueba de sobrecarga con alopurinol, el cual pro- Trastornos del metabolismo de la fenilalaninavoca un bloqueo en la biosíntesis de las pirimidinas aumen-tando así la eliminación de ácido orótico y orotidina en y la tirosinaorina. Sin embargo, el método definitivo para detectar a las La hiperfenilalaninemia se define como el aumento de fe-portadoras se basa en los estudios de la mutación mediante nilalanina en sangre en condiciones de ayuno. La causa másbiología molecular, ya que actualmente el gen de este tras- frecuente de hiperfenilalaninemia es la fenilcetonuria (PKU)torno ha sido clonado y secuenciado, y se han descrito va- o deficiencia de fenilalanina-hidroxilasa (tabla 15.20); sinrias mutaciones y deleciones. embargo, existen otras causas que se deben considerar en el diagnóstico diferencial, ya que de ellas dependerá el trata- miento (fig. 15.11).Deficiencia de argininsuccinato-sintetasa (citrulinemia) Los resultados de un diagnóstico y un tratamiento preco- Deficiencia de argininsuccinato-sintetasa, que se presenta ces son extraordinarios, ya que se evita la aparición de loscon un aumento de citrulina en líquidos biológicos, asocia- síntomas. Por este motivo, en la mayoría de los países existendo a hiperamonemia y aumento moderado de ácido orótico programas de detección precoz que se aplican a todos los re-en orina. Descrita en 1962, desde entonces se han publicado cién nacidos. Se calcula una prevalencia media de 1:12.000unos 75 casos. Existen tres variantes: a) la neonatal se presen- recién nacidos, aunque existe una considerable variación se-ta a los pocos días de vida con todos los síntomas de hiper- gún los grupos étnicos.amonemia grave; en la mayoría de los casos la muerte sobre- Otro tipo de hiperfenilalaninemias comprende las produci-viene a los pocos días de vida; b) la subaguda aparece entre das por defectos en el metabolismo de la tetrahidrobiopteri-los 1-6 meses de vida, y cursa con un retraso psicomotor va- na (BH4), que se conocen como hiperfenilalaninemias malig-riable, y c) la tardía puede aparecer en la infancia o en la nas, pues los pacientes presentan trastornos neurológicosedad adulta (variante japonesa), con síntomas de psicosis y progresivos a pesar de que se normalice el nivel de fenilala-parálisis. nina en sangre.1862
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS TABLA 15.20. Trastornos del metabolismo de la fenilalanina y de la tirosina Enfermedad y/o deficiencia enzimática Cuadro clínico Diagnóstico Tratamiento y pronóstico Fenilcetonuria clásica (PKU) Retraso mental, Fenilalanina en suero superior a 600 Dieta baja en fenilalanina (deficiencia de fenilalanina- convulsiones, µmol/L. Aumento de fenilalanina y manteniendo niveles en hidroxilasa) hiperactividad, defectos sus metabolitos: fenilpiruvato, sangre de 180-420 µmol/L, si en la pigmentación, fenilacetato y fenillactato en orina es posible indefinidamente. eccemas, olor a moho, Análisis de DNA por estudio de La respuesta al tratamiento es microcefalia polimorfismos. Diagnóstico prenatal muy buena por análisis de DNA en amniocitos cultivados y vellosidades coriales Hiperfenilalaninemia benigna Normal. Pueden presentar Fenilalanina en suero de 600 µmol/L No requiere restricción dietética (alrededor de 5% de actividad retraso mental los casos pero que se normaliza más prolongada. Benigna fenilalanina-hidroxilasa) más intensos rápidamente que en la PKU. En orina niveles normales o aumentos transitorios de fenilalanina y sus metabolitos Hiperfenilalaninemia transitoria Normal, sin consecuencias Niveles de fenilalanina aumentados No requiere tratamiento excepto Retraso en la maduración de la clínicas igual que en la PKU, pero se de forma esporádica. Benigna enzima fenilalanina-hidroxilasa normalizan a los 3 o 4 días Deficiencia de dihidro-pteridina- Retraso mental, deterioro Aumento de fenilalanina en sangre y BH4, L-DOPA, 5-hidroxitriptófano reductasa (DHPR) (defecto en el progresivo del sistema orina variable. Diagnóstico mediante y ácido fólico, junto con reciclaje de BH4) nervioso, convulsiones, sobrecarga de BH4. Debe restricción de fenilalanina, microcefalia confirmarse con el estudio mejoran la función enzimático en fibroblastos e hígado. neurológica Diagnóstico prenatal enzimático en amniocitos cultivados y por valoración de pterinas en líquido amniótico Deficiencia en la síntesis de BH4 Clínica similar a la Aumento de fenilalanina en sangre y BH4, L-DOPA, 5-hidroxitriptófano (Hay varias enzimas implicadas: producida por orina variable. Disminución de la junto con restricción de GTPCH, PPH4S y otras menos deficiencia de DHPR relación biopterinas/neopterinas. Se fenilalanina. Respuesta al conocidas) ha realizado el diagnóstico prenatal tratamiento muy variable. Se de la deficiencia de PPH4S y trata de un grupo de también es posible para la GTPCH enfermedades genéticamente muy heterogéneas Tirosinemia hereditaria tipo I Forma aguda. Primeras Plasma: aumento de tirosina y Dieta restringida en fenilalanina, Deficiencia de semanas de vida con metionina. Orina: succinilacetona, el tirosina y metionina. Muchos fumarilacetoacetasa afectación hepática metabolito específico; además hay pacientes mueren como grave: diarrea, vómitos, aumento de: tirosina, metionina y de consecuencia de hepatomegalia, melenas los ácidos p-hidroxifenil-láctico, insuficiencia hepática y síndrome de Fanconi p-hidroxifenilpirúvico y durante el primer año de Forma crónica. Los δ-aminolevulínico vida. Otros consiguen síntomas aparecen hacia Diagnóstico por valoración de la sobrevivir hasta la el primer año de vida. enzima en fibroblastos adolescencia. El trasplante Clínica similar a la hepático suele ser anterior pero más suave, beneficioso. El tratamiento con raquitismo. El 37% con NTBC parece ser de los pacientes esperanzador presentan hepatoma Tirosinemia tipo II Los primeros síntomas Aumento de tirosina en plasma y orina. El tratamiento con dieta Deficiencia de tirosina pueden aparecer entre En orina destaca la ausencia de restringida en fenilalanina y aminotransferasa (síndrome los 15 días y los 8 años: succinilacetona y la presencia de tirosina consigue resolver los de Richner-Hanhart) erosiones corneales, p-hidroxifenil-láctico, p-hidroxifenil- problemas oculocutáneos hiperqueratosis, retraso pirúvico y p-hidroxifenilacético mental medio o moderado en algunos casos Alcaptonuria. Deficiencia de Los síntomas aparecen en Valoración de ácido homogentísico en No existe tratamiento efectivo. homogentisato-oxidasa la edad adulta: orina. Un dato característico es el Supervivencia normal pigmentación de los ennegrecimiento de la orina cartílagos y tejido conjuntivo (ocronosis), con posterior aparición de artritisBH4: tetrahidrobiopterina; GTPCH: guanosina trifosfato ciclohidrolasa; PPH4S: piruvoiltetrahidropterina; NTBC: 2-2-nitro-4-trifluometilbenzoil –1,3-ciclohexanodiona. En la tabla 15.20 se resumen otras alteraciones que afectan melanina. El pigmento melanina se sintetiza en unos orgánu-el metabolismo de la fenilalanina y la tirosina. los citoplasmáticos especializados denominados melanoci- tos. La conversión enzimática del aminóacido tirosina en me-Albinismo lanina está catalizada por una oxidasa aerobia, la tirosinasa. Clásicamente se diferencian dos formas de albinismo: el Comprende un grupo heterogéneo de enfermedades here- albinismo oculocutáneo y el albinismo ocular. El primero seditarias, caracterizadas por una deficiencia en la síntesis de caracteriza por una disminución de melanina en ojos, piel y 1863
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN Feniletilamina 3 L-FENILALANINA L-TIROSINA 1 2 4 Fenilpiruvato p-OH-fenilpiruvato p-OH-fenillactato 5 O2 CO2 O-hidroxifenil- Fenillactato acetato Homogentisato O2 Fenilacetato 6 Maleilacetoacetato Succinilaceto- Fenilacetilglutamina acetato Fumarilacetoacetato CO2 7 Fig. 15.11. Vía metabólica de la fenila- Fumarato, acetoacetato Succinilacetona lanina y de la tirosina. 1: fenilalanina-hi- droxilasa; 2: fenilalanina-aminotransfera- sa; 3: fenilalanina-descarboxilasa; 4: tiro- CO2 + H2O sina-aminotransferasa; 5: p-OH-fenilpirúvi- co-dioxigenasa; 6: homogentisato-oxida- sa; 7: fumarilacetoacetasa.pelo, además de hipoplasia de la fóvea, iris translúcido, foto- cipal característica clínica es la afectación ocular, se siguefobia, nistagmo, disminución de la agudeza visual y ausencia manteniendo el mismo nombre.de visión binocular. Predispone al desarrollo de neoplasias El término albinoidismo se refiere a las condiciones de hi-de piel (especialmente el carcinoma escamoso). Se habla de pomelanosis en las que no hay nistagmo, fotofobia ni dismi-albinismo ocular cuando la hipomelanosis afecta sólo a los nución de la agudeza visual.ojos. Se han encontrado ligeras alteraciones en la pigmenta- Se han descrito más de 10 entidades con los síntomas clí-ción de la piel en estos pacientes. Sin embargo, como la prin- nicos de albinismo oculocutáneo y cuatro con característi- PROTEÍNAS METIONINA SERINA 1 Tetrahidrofolato GLICINA 7 S-adenosilmetionina 5,10-metilentetra- 6 2 hidrofolato S-adenosilhomocisteína 8 5-metiltetra- 3 hidrofolato HOMOCISTEÍNA 4 CISTATIONINA 5 CISTEÍNA Fig. 15.12. Metabolismo de los aminoá- cidos sulfurados. 1: metionina-adenosil- transferasa; 2: S-adenosilmetionina depen- diente de metiltransferasa; 3: S-adenosil- SO= 3 homocisteína-hidrolasa; 4: cistationina-β- 9 sintetasa; 5: cistationina-liasa; 6: 5-metilte- trahidrofolato-homocisteína-metiltransfera- SO= 4 sa (metionina-sintasa); 7: serina-hidroxi- metiltransferasa; 8: 5,10-metilentetrahidro- folato-reductasa; 9: sulfito-oxidasa.1864
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOScas de albinismo ocular. Estas enfermedades pueden distin- ñalar que la homocistinuria más importante, en cuanto a suguirse por criterios clínicos, ultrastructurales y bioquímicos, frecuencia, es la deficiencia de cistationina-β-sintetasa, porpor su actividad tirosinasa, por sus características genéticas lo que se la conoce con el nombre de homocistinuria clásica.y por su prevalencia en distintas poblaciones. Recientementese han descrito 40 mutaciones en el gen de la tirosinasa, loque en un futuro permitirá una mejor comprensión de esta Hiperglicinemia no cetósicaenfermedad. Este trastorno se produce por un error congénito del meta- bolismo, de carácter autosómico recesivo, debido a un blo-Trastornos del metabolismo de los aminoácidos queo en el sistema de degradación de la glicina (SDG) quesulfurados cataliza la transformación de glicina en CO2, NH3 y metilente- trahidrofolato. Esta enfermedad se caracteriza por un impor- tante incremento de glicina en líquidos biológicos especial- Las reacciones de transulfuración que afectan el metabo- mente en el LCR.lismo de la metionina, la homocisteína y la cistationina se Desde un punto de vista clínico se distinguen dos tipos: lamuestran en la figura 15.12 y los trastornos de su metabolis- forma neonatal y la forma tardía. La hiperglicinemia neonatalmo se resumen en la tabla 15.21. Los trastornos del metabo- es la más común; la mayoría de los pacientes son sanos allismo de las cobalaminas que producen homocistinuria y nacer, pero a las 48 h de vida empiezan a manifestar un dete-acidemia metilmalónica se describen más adelante. Cabe se- rioro neurológico progresivo con hipotonía muscular, con- TABLA 15.21. Trastornos del metabolismo de los aminoácidos sulfurados Enfermedad y/o deficiencia enzimática Cuadro clínico Diagnóstico Tratamiento y pronóstico Homocistinuria clásica por Existen pacientes con déficit Valoración de homocistina y El 50% de los pacientes responden a deficiencia de enzimático total y otros con metionina en plasma y orina la vitamina B6 cistationina-β-sintetasa una actividad residual del Valoración de la enzima en cultivo Con dieta pobre en metionina y 1-5%. de fibroblastos suplementos de cistina y betaína El fenotipo clásico se caracteriza Detección de heterocigotos por la evolución clínica es buena por afectación de los sistemas sobrecarga de metionina El 25% de los pacientes mueren por nervioso central, ocular, vasculopatía antes de los 30 años esquelético y vascular Los heterocigotos pueden presentar Incidencia: 1:45.000 un riesgo aumentado de vasculopatía oclusiva prematura, periférica y cerebral Homocistinuria por Gran heterogeneidad clínica, Aumento de homocistina en Administración de betaína, folato y deficiencia de 5,10- desde afectación grave con líquidos fisiológicos con suplemento con metionina. metilentetrahidrofolato- gran retraso del desarrollo y concentración normal o baja de Terapia parcialmente beneficiosa. reductasa atrofia cerebral hasta metionina. Confirmación por Pronóstico variable desde muerte trastornos del comportamiento valoración de la enzima en durante la infancia hasta o retraso leve en la extractos tisulares (hígado o supervivencia prolongada adolescencia cultivo de fibroblastos) con retraso mental medio Homocistinuria por Anemia megaloblástica y retraso Aumento de homocistina en El tratamiento con deficiencia en la síntesis psicomotor. Primeros síntomas líquidos fisiológicos hidroxicobalamina ha sido de metilcobalamina alrededor del primer año de Determinación de metionina- efectivo para la mayoría de los (CbIE, CbIG) vida. Se ha descrito un sintetasa en fibroblastos en pacientes con CbIE, en cambio paciente adulto con CbIG medio de cultivo pobre en los CbIG requieren además un metilcobalamina. Análisis de suplemento de ácido fólico y complementación genética en betaína. Supervivencia fibroblastos prolongada sin retraso mental, si se administra tempranamente el tratamiento Deficiencia hepática de En los pocos pacientes Elevados niveles de metionina Dieta baja en metionina metionina estudiados no se han y de sulfóxido de metionina adenosiltransferasa observado anormalidades en plasma clínicas Cistationinuria o deficiencia Sólo algunos pacientes presentan Concentraciones elevadas de La mayoría de los pacientes de cistationinaliasa retraso mental cistationina y sus metabolitos responden al tratamiento No tienen un fenotipo específico en líquidos fisiológicos con vitamina B6 Deficiencia de cofactor Síntomas neonatales: Excreción aumentada de: sulfitos, No hay tratamiento efectivo; el molibdeno: deficiencia convulsiones y anormalidades tiosulfatos, S-sulfo-L-cisteína, cofactor molibdeno es muy combinada de sulfito- neurológicas graves, luxación xantina e hipoxantina y taurina. inestable oxidasa, xantino- del cristalino, retraso mental y Sulfatos y ácido úrico muy La mayoría de los pacientes mueren deshidrogenasa y dismorfias craneales disminuidos en orina. en la infancia y los que aldehído-oxidasa Diagnóstico prenatal: valoración sobreviven están intensamente de sulfito-oxidasa en afectados vellosidades coriónicas Sulfocisteinuria: deficiencia Similar a la descrita en la Como en la deficiencia de cofactor Similar al descrito en la deficiencia aislada de sulfito-oxidasa deficiencia de cofactor molibdeno sin aumento de cofactor molibdeno molibdeno de xantina e hipoxantinaCbIE: cobalamina E; CbIG: cobalamina G. 1865
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNvulsiones, crisis de apnea y letargia o coma; también son ca- rando la actividad en hígado, riñón o cerebro. El diagnósticoracterísticas las crisis de hipo. La mayoría de los pacientes prenatal se lleva a cabo a partir de la biopsia coriónica, siendomueren durante las primeras semanas de vida, mientras que esta la única medida preventiva, ya que no existe todavía unlos que sobreviven presentan un retraso psicomotor grave. tratamiento efectivo para esta grave enfermedad.Durante las primeras semanas presentan EEG característico,el patrón brote-supresión (burst-supression pattern), que de-saparece al final del primer mes de vida, pasando a un traza- Trastornos del transporte de aminoácidosdo hipsarrítmico. El examen neuropatológico revela altera- en la membranaciones difusas de la mielinización. En la forma de presentación tardía (infancia-adolescen- Se han descrito trastornos en el transporte de aminoácidoscia) la sintomatología puede ser sólo la de un retraso de las en las membranas citoplasmática, mitocondrial y lisosomal.funciones psicomotoras. El diagnóstico se establece midiendo la relación glicina-LCR Trastornos en el transporte de aminoácidos en la membranacon respecto a glicina-plasma; esta relación es característica ygeneralmente superior a 0,09, mientras que en controles y en citoplasmáticalas hiperglicinemias secundarias esta relación es inferior a En la tabla 15.22 se describen los trastornos genéticos del0,04. El diagnóstico enzimático es definitivo y se realiza valo- transporte de aminoácidos en la membrana citoplasmática. TABLA 15.22. Trastornos genéticos del transporte de aminoácidos en la membrana citoplasmática Enfermedad y/o aminoácidos Cuadro clínico Diagnóstico Tratamiento y pronóstico alterados Cistinuria clásica (cistina, Nefrolitiasis por cistina. Se han Aumento de la excreción en orina Hidratación masiva (2,5-3 L/1,73 lisina, arginina y ornitina) descrito tres variantes según de cistina, lisina, arginina y m2/día). Alcalinización (pH > 7,5) la afectación del sistema de ornitina en las tres variantes permanente de la orina con transporte intestinal y según Análisis de los cálculos renales bicarbonato sódico (100 mmol la eliminación de cistina, HCO– /1,73 m2/día) o citrato 3 lisina, arginina y ornitina potásico. Restricción proteica, de los heterocigotos particularmente metionina. d-penicilamina (2 g/1,73 m2/día). Intervención quirúrgica Cistinuria aislada (cistina) Benigna, con riesgo de Aumento aislado de la eliminación El mismo que el de la cistinuria nefrolitiasis por cistina de cistina clásica Iminoglicinuria familiar Benigna. Frecuencia 1/60.000. Aumento en la eliminación de No requiere tratamiento, dado que (glicina, prolina e Existe una variante con glicina, prolina e hidroxiprolina, la glicina no es un aminoácido hidroxiprolina) aumento aislado de glicina, a partir de los 6 meses de vida no esencial (podría tratarse de heterocigotos) Hiperaminoaciduria dibásica Benigna. En algunos casos, Aumento en la eliminación Benigna tipo 1 (lisina, arginina estatura baja. Podría tratarse urinaria de lisina, arginina y y ornitina) de heterocigotos con ornitina. Niveles normales de hiperaminoaciduria dibásica estos aminoácidos en plasma tipo 2 Intolerancia a las proteínas Sintomatología clínica parecida a Aumento de lisina, arginina y Restricción proteica (niños 1,0-1,5 con lisinuria o la de las deficiencias del ciclo ornitina en orina. Niveles g/kg/día; adultos 0,5-0,8 g/kg/día) hiperaminoaciduria de la urea. Hepatomegalia y disminuidos de estos amino- y suplemento con citrulina (2,5- dibásica tipo 2 (lisina, osteoporosis. Desarrollo ácidos en plasma. 8,5 g/día). Benzoato y arginina y ornitina) mental normal en la mayoría Hiperamoniemia y aumento fenilacetato sódico. Suplemento de los pacientes. Pueden de ácido orótico posprandial con N-acetillisina en presentar problemas experimentación. El pronóstico pulmonares graves; el de los pacientes tratados es mecanismo se desconoce bueno Enfermedad de Hartnup Es un defecto de transporte Aumento en orina de los Nicotinamida (50-250 mg). El (aminoácidos neutros, monogénico pero con aminoácidos neutros que tienen pronóstico es bueno y muchos monoamino- manifestación clínica un sistema de transporte común. pacientes mejoran con la edad monocarboxílicos) multifactorial, intermitente y Excreción de indoles tras variable. Pelagra (por déficit sobrecarga de triptófano de triptófano), ataxia cerebelosa y trastornos psiquiátricos Síndrome oculocerebrorrenal Afecta a varones hemicigotos. No se ha identificado el defecto El tratamiento es específico para o enfermedad de Lowe Fase 1 (infancia): bioquímico o molecular, por lo cada órgano afectado. Es la única (todos los aminoácidos manifestaciones neurológicas que el diagnóstico requiere una enfermedad de este grupo ligada en general) y oftalmológicas. Puede cuidadosa evaluación clínica. al cromosoma X aparecer síndrome de Fanconi Síndrome de Fanconi: Fase 2 (niños): raquitismo hiperaminoaciduria, acidosis intenso, retraso de crecimiento tubular renal, fosfaturia y y síndrome de Fanconi glucosuria Fase 3. El paciente muere por inanición, neumonía y lesión renal crónica1866
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOSTrastornos del transporte de aminoácidos en la membrana retraso mental, aunque también se han descrito pacientesmitocondrial asintomáticos. El tratamiento con manganeso y vitamina C puede ser beneficioso. La hiperornitinemia con hiperamoniemia y homocitrulinu-ria se produce por un defecto en el transporte de ornitina através de la membrana mitocondrial, que origina una altera- Hiperlisinemia periódica con intolerancia a la lisinación de la ureagénesis. Los síntomas clínicos de esta enfer- Este trastorno se caracteriza por hiperlisinemias periódicasmedad son los relacionados con la hiperamoniemia. con hiperamoniemia. Se han descrito pocos casos y no se co- noce todavía el defecto enzimático.Trastornos del transporte de aminoácidos en la membranalisosomal Alteraciones en la degradación de la betalanina y ácido La cistinosis es un trastorno congénito que consiste en la 4-gammaaminobutírico (GABA)alteración del flujo de salida de la cistina desde los lisoso-mas, debido probablemente a un defecto de las proteínas Se han descrito 8 pacientes con incremento de betalaninaimplicadas en su transporte. Esta entidad se caracteriza por y GABA en líquidos biológicos, pero el defecto enzimáticola acumulación intracelular de cistina, principalmente en los no está todavía dilucidado. Estos pacientes presentan retrasolisosomas, observándose cristales de cistina en muchos teji- mental grave, hipotonía y convulsiones.dos: córnea, conjuntiva, médula ósea, ganglios linfáticos yleucocitos. Carnosinemia La principal manifestación clínica de esta enfermedad es laafectación renal. Se han descrito tres tipos de cistinosis: en el Es la deficiencia de carnosinasa y se ha descrito en 30 pa-tipo 1 o forma nefropática infantil, los niños son normales al cientes. La sintomatología clínica varía desde un retrasonacer, pero pueden presentar el síndrome de Fanconi a los 6- mental grave hasta la normalidad. En un caso se observó12 meses de edad; hay insuficiencia renal progresiva, que miopatía, y en otros, alteración de la función visual.requiere diálisis o trasplante hacia los 10 años de vida aproxi-madamente; en el tipo 2 o forma intermedia juvenil, la nefro- Homocarnosinosispatía es tardía con signos de intensidad media, y en el tipo 3o forma benigna adulta, los depósitos de cistina se forman Se ha descrito el aumento de homocarnosina en el LCR ysólo en la córnea, produciendo cefaleas y fotofobia; el riñón el cerebro de 4 miembros de una misma familia. Su cuadrono está afectado. clínico se caracteriza por displejía espástica progresiva, retra- Es necesario descartar la cistinosis en todos los niños que so mental y pigmentación retiniana, con aparición de los sín-presenten síndrome de Fanconi con raquitismo resistente a tomas entre los 6 y los 29 años.la vitamina D. El diagnóstico se confirma valorando cuantita-tivamente la cistina libre en leucocitos o en cultivo de fibro-blastos. Puede efectuarse el diagnóstico prenatal mediante la Hipersarcosinemiavaloración de cistina en amniocitos o en vellosidades corió- Deficiencia de sarcosina, que origina un aumento de sar-nicas. cosina en plasma y orina. Se ha podido comprobar la defi- El tratamiento es sintomático de la nefropatía y de las com- ciencia enzimática en hígado, pero no en otros tejidos. Estaplicaciones oftalmológicas. La administración de cisteamina entidad se halla asociada a retraso mental, debilidad muscu-ha sido beneficiosa en algunos pacientes. Este fármaco entra lar y hepatosplenomegalia, aunque esta deficiencia tambiénen el lisosoma y forma un compuesto con la cisteína que cru- se ha encontrado en personas sanas, por lo que la asocia-za la membrana lisosomal, favoreciendo de esta forma su eli- ción entre defecto enzimático y síntomas clínicos es todavíaminación. El trasplante renal es el tratamiento más promete- dudosa.dor, aunque sólo consigue eliminar cistina acumulada eneste órgano, pero no la que permanece en otros tejidos. Hidroxiquinureninuria Causada por la deficiencia de quinureninasa, sus manifes-Otros trastornos del metabolismo taciones clínicas son muy variables, desde alteraciones de lade los aminoácidos conducta hasta retraso mental. En algunos casos se ha com- probado una respuesta positiva a la administración de fosfa- to de piridoxal.Histidinemia Es la deficiencia de histidasa en la piel y el hígado. Esta Acidurias orgánicas en el metabolismoenfermedad, de carácter autosómico recesivo, se manifiestacon aumento de histidina en plasma y orina. El 50% de los de los aminoácidos ramificadospacientes presentan retraso mental, dificultades en el habla yalteraciones del comportamiento. Todas las enfermedades que aquí se describen tienen ca- rácter autosómico recesivo. El diagnóstico se realiza median- te el análisis de ácidos orgánicos en orina y se confirma porAciduria urocánica la correspondiente determinación enzimática en cultivo de Producida por la deficiencia de urocanato-hidratasa hepá- fibroblastos. El diagnóstico prenatal es posible en todas ellas.tica, se manifiesta con retraso mental y trastornos del com-portamiento. Es un defecto muy poco frecuente, del que sehan descrito sólo 6 casos. Enfermedad del jarabe de arce Se debe a una deficiencia del complejo multienzimático deshidrogenasa de los alfacetoácidos ramificados (fig. 15.13)Trastornos del metabolismo de la prolina y la hidroxiprolina y se caracteriza por un incremento en plasma y orina de los Los errores congénitos del metabolismo de estos aminoá- aminoácidos ramificados (leucina, isoleucina, valina y aloi-cidos son benignos, excepto la deficiencia de prolidasa, que soleucina) y de los correspondientes alfacetoácidos (alface-se manifiesta con múltiples úlceras en las extremidades infe- toisovalérico, alfacetobetametilvalérico y alfacetoisocaproi-riores, esplenomegalia, osteoporosis de los huesos largos y co). El nombre de esta enfermedad se debe a que la orina de 1867
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN LEUCINA ISOLEUCINA VALINA Ácido 2-oxoisocaproico Ácido 2-oxo-3-metilvalérico Ácido 2-oxoisovalérico 1 1 1 Isovaleril-CoA 2-metilbutiril-CoA Isobutiril-CoA 2 3-metilcrotonil-CoA Tiglil-CoA Metilacrilil-CoA 3 3-metilglutaconil-CoA 2-metil-3-hidroxibutiril-CoA 3-hidroxiisobutiril-CoA 4 7 ? 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA 2-metilacetoacetil-CoA Metilmalónico 5 8 ? Acetoacetato Acetil-CoA Propionil-CoA 9 Metilmalonil-CoA 10 Succinil-CoAFig. 15.13. Metabolismo de los aminoácidos ramificados. Se numeran los déficit enzimáticos conocidos. 1: deshidrogenasa de losalfacetoácidos ramificados (jarabe de arce); 2: isovaleril-CoA-deshidrogenasa; 3: betametilcrotonil-CoA-carboxilasa; 4: 3-metilglutaconil-CoA-hidra-tasa; 5: hidroximetilglutaril-CoA-liasa; 6: 3-cetotiolasa, 7 y 8: no se sabe con absoluta certeza cuál de las dos enzimas (3-hiroxiisobutiril-CoA-desa-cilasa o metilmalonil-semialdehído-deshidrogenasa) es la causante de la aciduria 3-hidroxiisobutírica; 9: propionil-CoA-carboxilasa; 10: metilmalo-nil-CoA-mutasa.los pacientes tiene un olor característico a jarabe de arce, Aciduria 3-hidroxi-3-metilglutáricaazúcar quemado o curry. Esta entidad presenta una considerable heterogeneidad Se debe a la deficiencia de hidroximetilglutaril-CoA-liasa.clínica que se relaciona directamente con la actividad enzi- Los primeros síntomas pueden ser neonatales o aparecermática residual. La forma clásica está asociada a una activi- más tardíamente durante la infancia. Una característica dedad enzimática prácticamente inexistente, mientras que en este trastorno es la hipoglucemia hipocetósica en períodosla forma intermedia e intermitente los niveles de actividad de ayuno, ya que la actividad hidroximetaglutaril-CoA-liasason un poco más elevados. es indispensable para la formación de cuerpos cetónicos En la forma clásica los síntomas iniciales suelen aparecer (fig. 15.13).durante la primera semana de vida y se caracterizan por vó- El tratamiento consiste en evitar el ayuno prolongado, ymitos, letargia, hipertonía y opistótonos, junto con una inten- administrar una dieta rica en hidratos de carbono y restringi-sa acidosis metabólica y cetoacidosis. Es habitual que el pa- da en leucina.ciente fallezca durante las primeras semanas de vida,aunque es posible evitar la muerte si se consigue un diagnós-tico rápido y se aplica de inmediato una dieta restringida en Deficiencia de betacetotiolasaleucina, isoleucina y valina. El pronóstico es muy variable. Bajo este término se agrupa un conjunto heterogéneo de De la forma intermedia se han descrito varios casos en pa- déficit enzimáticos mitocondriales y citosólicos. Han sido pu-cientes adultos. Esta es una forma leve de enfermedad, cuya blicados 23 casos de estas deficiencias.única sintomatología es el retraso psicomotor. La presentación clínica es bastante heterogénea, aunque sus características fundamentales son los episodios recurren- tes de acidosis metabólica con cetosis, generalmente sin hi-Acidemia isovalérica poglucemia. El primer episodio suele ocurrir entre los 10 y Debida a una deficiencia de isovaleril-CoA deshidrogena- los 18 meses de vida.sa (fig.15.13). Se caracteriza por un incremento de isovaleril- La evolución a largo plazo es muy buena. Se ha de restrin-glicina y de los ácidos isovalérico y 3-hidroxiisovalérico en gir la alimentación proteica (1,8 g/kg/día) y evitar el ayunoplasma y orina. Dichos ácidos confieren a los pacientes un prolongado.olor corporal parecido al de pies sudados o queso. Se handescrito dos formas clínicas: la forma aguda, de presentaciónneonatal, cursa con vómitos, acidosis metabólica, cetosis, Acidemia propiónica y acidemia metilmalónicaleucopenia, letargia y coma. En muchos casos los pacientes La acidemia propiónica se debe a una deficiencia de pro-fallecen durante la primera semana de vida. Los que sobrevi- pionil-CoA-carboxilasa (fig. 15.13). Esta entidad se caracteri-ven siguen el curso de la forma crónica, que se caracteriza za por una elevada concentración de ácido propiónico, tan-por episodios recurrentes de vómitos y letargia, aunque el to en plasma como en orina, y por una excreción de me-desarrollo psicomotor es normal en la mayoría de los casos. tabolitos derivados del ácido propiónico, de los cuales, losEn ambas formas, el tratamiento con glicina y carnitina favo- ácidos 3-hidroxipropiónico y metilcítrico son los más impor-rece la eliminación de ácido isovalérico, que es un neurotó- tantes para establecer el diagnóstico.xico muy importante y el que causa los síntomas de esta en- La acidemia metilmalónica se debe a una deficiencia en lafermedad. actividad metilmalonil-CoA-mutasa, que requiere adenosilco-1868
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOSbalamina (adenosil-B12) como cofactor. Esta enzima es un dí- En ciertas formas se administran hidroxicobalamina, ácidomero compuesto por dos subunidades idénticas. Se han des- fólico y betaína. La administración de carnitina es beneficio-crito 7 variantes genéticas. sa en todos los casos. El pronóstico es muy variable y depende en gran medidaCuadro clínico. Tanto la acidemia propiónica como la aci- de la rapidez de instauración del tratamiento.demia metilmalónica tienen fundamentalmente dos formasde presentación clínica: Forma neonatal. Los primeros síntomas son el rechazo del Deficiencia múltiple de carboxilasasalimento y la succión débil. En un estadio más avanzado Como deficiencia múltiple de carboxilasas se describenpueden aparecer problemas neurovegetativos con distrés res- dos errores congénitos del metabolismo, que se caracterizanpiratorio, apneas, bradicardia, hipotermia y estado coma- por la presencia de una deficiencia en la actividad de las car-toso. boxilasas dependientes de biotina. Estas deficiencias son se- La deshidratación y la hepatomegalia son también hallaz- cundarias a una deficiencia de holocarboxilasa-sintetasa ogos frecuentes. bien de biotinidasa. Se manifiestan en el período neonatal Forma tardía intermitente. En este grupo se han descrito pa- o infantil, con acidosis metabólica, alopecia, dermatitis y al-cientes con síntomas neurológicos, fundamentalmente extra- teraciones neurológicas. El déficit de biotinidasa puedepiramidales, después del primer año de vida. También se acompañarse de ataxia y atrofia óptica y auditiva. Suelen res-han comunicado casos de adolescentes con acidemia metil- ponder al tratamiento con biotina.malónica y homocistinuria con anemia megaloblástica,como principal característica. Cabe citar que recientementese ha descrito un caso de acidemia propiónica de presenta- Deficiencias de la betaoxidación mitocondrialción adulta, cuyas principales manifestaciones clínicas fue- de los ácidos grasosron corea y demencia. Las deficiencias de la betaoxidación mitocondrial de losTratamiento y pronóstico. El tratamiento de las formas ácidos grasos son un grupo de enfermedades genéticas, demás graves de acidemia propiónica y metilmalónica se basa carácter autosómico recesivo. Entre ellas, la deficienciaen la restricción dietética de los precursores del propionato. de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena media, es la más fre- Ácidos grasos Carnitina Ácidos grasos de cadena larga de cadena media Membrana citoplasmática Transportador Membrana mitocondrial externa CPT I Acil-CoA Carnitina Acilcarnitina Translocasa CPT II Acilcarnitina Acetil-CoA ENZIMA ETF Acil-CoA-deshidrogenasa ETFH Enoil-CoA H2O Enoil-CoA-hidratasaFig. 15.14. Betaoxidación mitocondrial. 3-hidroxiacetil-CoAEl mecanismo de transporte y liberaciónde los ácidos grasos de cadena larga al NADinterior de la mitocondria se realiza a tra- 3-hidroxiacetil-CoA-deshidro-vés de un transportador de membrana genasacitoplasmática (todavía no identifica- NADHdo). CPT I: carnitina-palmitoiltransferasa 3-Cetoacetil-CoAI; translocasa acilcarnitina-translocasa yCPT II: carnitina-palmitoiltransferasa II. La 3-Cetoacetil-CoA-tiolasaformación de acil-CoA a partir de los áci-dos grasos requiere la acción concertadade cuatro enzimas. Los ácidos grasos que Acil-CoAhan acortado de esta forma su cadenacarbonada en dos átomos de carbono,vuelven a entrar en la espiral de la betao- Ciclo Cuerposxidación. ETF/ETFH: flavoproteína trans- de Krebs cetónicosferidora de electrones; NAD/NADH: nicoti-namida adenina dinucleótido. 1869
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.23. Principales características clínicas de las deficiencias de la betaoxidación mitocondrial Hipoglucemia Trastornos del ritmo Debilidad Trastorno Hepatomegalia Miocardiopatía Otros síntomas hipocetósica cardíaco muscular/miopatía CUD + + + – + CPT-I + + + + + Tubulopatía proximal y distal, nefromegalia CPT-II ± ± ± + + Rabdomiólisis, mioglobinuria, nefromegalia, episodios agudos provocados por ejercicio prolongado ACT + + + + + VLCAD + + + ? + LCAD + + + + + LCHAD + + + + + Episodios de mioglobinuria, neuropatía periférica, retinitis pigmentaria MCAD + + – – – SCAD ± + – – + Algunos pacientes presentan sólo hipotonía; otros, coma hiperamonémico neonatal SCHAD + + – – + ETF/ETF-Qo + + ± ± + Las formas graves pueden cursar con dismorfia facial, quistes renales y malformaciones cerebralesCUD: deficiencia primaria de carnitina; CPT-I: deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa I; CPT-II: deficiencia de carnitina-palmitoiltransferasa II; ACT: deficienciade acilcarnitina-translocasa; VLCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena muy larga; LCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga;LCHAD: deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena larga; MCAD: deficiencia de acil-CoA-deshidrogenasa de cadena media; SCAD: deficiencia deacil-CoA-deshidrogenasa de cadena corta; SCHAD: deficiencia de 3-hidroxiacil-CoA-deshidrogenasa de cadena corta, ETF/ETF-Qo: aciduria glutárica tipo II o defi-ciencia múltiple de deshidrogenasas.cuente. En algunos países se han realizado estudios piloto en No obstante, una vez establecido el diagnóstico e instauradola población general y se ha encontrado una frecuencia en- el tratamiento, el pronóstico es excelente en la mayoría detre 1:6.000 y 1:15.000. La principal característica clínica es la los casos. En la figura 15.14 se ilustra el proceso fisiológicohipoglucemia hipocetósica relacionada con el ayuno; sin em- de la betaoxidación mitocondrial de los ácidos grasos.bargo, el espectro de síntomas clínicos es muy amplio y abar- Hasta el momento, se han descrito 11 trastornos en estaca desde pacientes asintomáticos o con una leve hipotonía vía metabólica, cuyas principales similitudes y diferencias sehasta pacientes con debilidad muscular y miocardiopatía. muestran en la tabla 15.23. El reconocimiento clínico es a menudo difícil, dado que la La primera aproximación diagnóstica consiste en el estu-sintomatología clínica puede ser intermitente; por otro lado, dio de los ácidos orgánicos en orina, de los ácidos grasos li-las pruebas sistemáticas de laboratorio no son informativas, bres y de la carnitina plasmática. La biopsia de piel con el finen particular si las muestras de plasma y orina no han sido de valorar las correspondientes actividades enzimáticas, per-recogidas durante el episodio de descompensación aguda. mite el diagnóstico definitivo. Estos trastornos se asocian a un riesgo elevado de mortali- Si las muestras de plasma y orina no se recogen durante eldad y se han descrito incluso varios casos de muerte súbita. episodio agudo, es necesario, en muchas ocasiones, efectuar TABLA 15.24. Otras acidurias orgánicas Enfermedad y/o deficiencia Cuadro clínico Diagnóstico Tratamiento y pronóstico enzimática Aciduria glutárica tipo I Primeros síntomas a los 3-18 Incremento de ácido glutárico Muy variable desde encefalopatía glutaril-CoA- meses de vida, aunque se han en orina. Algunos pacientes sólo aguda infantil y muerte súbita, deshidrogenasa descrito pacientes adultos; presentan dicho incremento hasta afectación moderada (metabolismo de lisina, discinesia, coreoatetosis, en el LCR debido a la distonía y hidroxilisina y triptófano) distonía, macrocefalia. La coreoatetosis, sin retraso mental tomografía computarizada en muchos pacientes. No se y la resonancia magnética considera una enfermedad muestran imágenes de atrofia tratable, aunque la dieta baja en cerebral generalizada, más lisina, hidroxilisina y triptófano evidente en los lóbulos frontal junto con la administración de y temporal riboflavina y carnitina parece favorecer el curso clínico de algunos pacientes Aciduria 2-hidroxiglutárica Primeros síntomas a los 1,5-30 Incremento de ácido Supervivencia prolongada, retraso años. Durante la infancia se 2-hidroxiglutárico en orina mental profundo a medio. No observa sólo un leve retraso (isómero con la existe tratamiento efectivo psicomotor; posteriormente la configuración L). En el LCR ataxia cerebelosa y el retraso se observan mayores mental son los datos más incrementos destacados. Se han observado convulsiones y macrocefalia en varios pacientes1870
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LOS AMINOÁCIDOS Y DE LOS ÁCIDOS ORGÁNICOS TABLA 15.24. Otras acidurias orgánicas (continuación) Enfermedad y/o deficiencia Cuadro clínico Diagnóstico Tratamiento y pronóstico enzimática Aciduria 4-hidroxi- En general los primeros síntomas Incremento de ácido Supervivencia prolongada, retraso butírica/semialdehído aparecen durante la infancia: 4-hidroxibutírico en orina mental profundo a medio. No succínico-deshidrogenasa hipotonía, ataxia, retraso existe tratamiento efectivo (metabolismo del ácido psicomotor, dispraxia ocular, La excreción y la concentración 4-aminobutírico) convulsiones. Algunos en LCR disminuyen con la edad pacientes presentan una exagerada hiperactividad, mientras que otros se muestran extremadamente somnolientos. Se ha descrito un paciente de 23 años con oligofrenia Aciduria mevalónica Presentación variable: neonatal Incremento de ácido mevalónico En la forma clínica más grave mevalonato cinasa o infantil. Retraso psicomotor, en orina generalmente los pacientes (biosíntesis dismorfia, cataratas, hepatos- fallecen durante la infancia. del colesterol) plenomegalia, linfadenopatía y Aunque no existe un tratamiento anemia. Se han descrito completamente eficaz, algunos pacientes con clínica la administración de menos grave: retraso glucocorticoides parece mejorar psicomotor, hipotonía, las crisis episódicas miopatía y ataxia Aciduria N-acetilaspártica Manifestaciones clínicas durante Incremento de ácido En general los pacientes fallecen enfermedad de Canavan los primeros meses de vida. N-acetilaspártico en orina entre los 1-4 años de vida (deficiencia de Hipotonía, involución aspartoacilasa) psicomotriz, megalencefalia, atrofia óptica, espasticidad. Degeneración espongiosa del cerebro (anatomía patológica) Aciduria piroglutámica (metabolismo del glutatión) Deficiencia de glutatión- Neonatal: acidosis metabólica Incremento de ácido Corrección de la acidosis, sintetasa crónica y anemia hemolítica piroglutámico en orina administración de vitamina E. progresiva. Pronóstico variable; algunos Juvenil y adulta: retraso mental pacientes fallecen antes del y ataxia cerebelosa primer año de vida; en otros la supervivencia es prolongada, con cierto retraso mental Deficiencia de Se han descrito muy pocos casos. Incremento de ácido Desconocido 5-oxoprolinasa Clínica variable, desde piroglutámico en orina enterocolitis y cálculos renales de oxalato hasta curso asintomáticouna prueba de ayuno o de sobrecarga de grasas, con el fin neurológicos, mientras que la acidosis metabólica, la hiper-de establecer la orientación diagnóstica. amoniemia o los episodios de vómitos acetonémicos en ge- Aunque existe un alto riesgo de mortalidad y morbilidad, neral están ausentes.el pronóstico es muy bueno en la mayoría de los casos si seestablece un diagnóstico y un tratamiento precoces. Este últi- Bibliografía especialmo consiste en evitar el ayuno prolongado, junto con la ad-ministración de una dieta rica en hidratos de carbono. En los BOULTON AA, BAKER GB, WOOD JD (eds). Neuromethods 3Amino acids.pacientes con trastornos que impliquen los ácidos grasos de Clifton, Nueva Jersey, Humana Press, 1985. BREMER HJ, DURAN M, KAMELING JP, PRZYREMBEL H, WADMAN SK (eds).cadena larga se recomienda suplementar la dieta con trigli- Disturbances of amino acids metabolism: Clinical chemistry andcéridos de cadena media. La carnitina y la riboflavina son diagnosis. Munich, Urban und Schwarzenberg, 1981.útiles en algunos pacientes. COATES PM, TANKA K (eds). New developments in fatty acid oxidation. Nueva York, Wiley-Liss, 1992. FERNANDES J, SAUDUBRAY JM, TADA K (eds). Inborn metabolic diseases.Otras acidurias orgánicas Berlín, Springer, 1990. HOMMES FA (ed). Techniques in diagnostic human biochemical En la tabla 15.24 se han agrupado las acidurias orgánicas genetics. Nueva York, John Wiley, 1991. KAUFMAN S (ed). Amino acids in health and disease: New perspecti-que pertenecen a vías metabólicas muy distintas y en las que ves. Nueva York, Alan R. Liss, 1987.los síntomas clínicos no son los habituales de las acidurias MATSUMOTO I (ed). Advances in chemical diagnosis and treatment oforgánicas descritas en los apartados anteriores (a excepción metabolic disorders. Nueva York, John Wiley, 1992.de la deficiencia generalizada de glutatión-sintetasa). En la SCRIVER CHR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds). The metabolic basispresentación clínica de este grupo dominan los síntomas of inherited diseases. Nueva York, McGraw-Hill, 1989. 1871
    • Alteraciones del metabolismo de las purinas y pirimidinas D. Espinós Pérez y J.L. Álvarez-Sala Walther Las purinas y las pirimidinas son componentes esenciales y catabolizados (fig. 15.15). En la regulación de esta vía inter-de las nucleoproteínas. Mientras en la práctica clínica las al- mediaria parece trascendental el papel que desempeña elteraciones metabólicas de las purinas son muy frecuentes, 5-fosforribosil-1-pirofosfato (PRPP). Cualquier elevación endestacando entre ellas la gota úrica, las alteraciones del me- su concentración intracelular conduce a un incrementotabolismo de las pirimidinas son excepcionales. en la síntesis de purinas y de ácido úrico. El PRPP intervie- ne en dos tipos de reacciones. Por un lado, actúa como sus- trato, junto con la glutamina, en la formación de bases purí-Alteraciones del metabolismo de las purinas nicas, actuando como enzima la PRPP-glutamina-amidotrans- ferasa. Por otra parte, participa en el escalón metabólico en Las purinas, ampliamente involucradas en los procesos el que las bases purínicas libres se transforman en ribonucle-metabólicos como sustratos, cofactores o moléculas regula- ótidos. El PRPP, que se sintetiza por la transferencia de undoras, tienen en la especie humana dos orígenes distintos. grupo pirofosfato del ATP a una ribosa-5-fosfato, tambiénProceden, en parte, de los alimentos ingeridos con la dieta, puede ser utilizado en otros pasos intermedios, como en laen especial de los de origen animal y, sobre todo, de los ri- génesis de nucleótidos pirimidínicos o en la formación de ni-cos en núcleos celulares (vísceras). Derivan, por otro lado, cotinamida o de ribonucleótidos nicotínicos.de la destrucción de las propias células y de sus nucleopro- Las alteraciones del metabolismo de las purinas, en defini-teínas. Además, el organismo tiene capacidad, aunque limi- tiva, del ácido úrico, puede producirse como consecuenciatada, para la formación endógena de ácidos nucleicos (sínte- de diferentes tipos de trastornos o mecanismos patogénicos:sis ex novo). Desde hace años se conoce perfectamente cuál 1. Aumento de la síntesis endógena de purinas.es, en esta vía, el origen metabólico de cada uno de los áto- 2. Producción exagerada de ácido úrico como consecuen-mos constituyentes del anillo purínico. cia de un incremento en el recambio celular, principalmente Las purinas y los nucleótidos purínicos ingeridos a diario en el ámbito de las enfermedades mieloproliferativas.con la dieta, una vez en la luz intestinal, son hidrolizados por 3. Disminución en la eliminación renal de ácido úrico.diversas enzimas pancreáticas. Algunos son degradados has- 4. Exceso de aporte exógeno a través de la dieta, comota bases purínicas libres, mientras que otros lo son sólo hasta consecuencia de una alimentación muy cuantiosa o dema-nucleósidos de purina, que se absorben intactos a través de siado rica en ácidos nucleicos.la mucosa intestinal. Las purinas, tras ser asimiladas, pueden Por cualquiera de estos mecanismos se puede producirtransformarse en nucleótidos por la acción de la adenina-fos- una hiperuricemia, situación que lleva a la saturación delforribosiltransferasa (APRTasa) o de la hipoxantina-guanina- suero por moléculas de uratos. A 37 °C esto sucede cuandofosforribosiltransferasa (HGPRTasa). la uricemia rebasa los 7 mg/dL. La precipitación secundaria El catabolismo de las nucleoproteínas da lugar a la forma- del metabolito en las articulaciones y en otros tejidos del or-ción, por oxidación de las bases purínicas, de ácido úrico, ganismo origina el cuadro clínico que se conoce como gotaque en la especie humana es un producto metabólico final. úrica. Por este motivo, en la clasificación de las alteracionesNormalmente existe un equilibrio dinámico entre la produc- del metabolismo de las purinas, la hiperuricemia y la gota seción y la eliminación del ácido úrico. Con una dieta exenta sitúan conjuntamente (tabla 15.25).de purinas, el pool de uratos es de unos 1.200 mg en el varónadulto y de unos 600 mg en la mujer. En el varón, el porcen-taje de renovación diaria oscila entre un 50 y un 60%, por lo Gota úricaque, con una dieta libre de purinas, se sintetizan y se elimi- Este término se utiliza para describir un síndrome clíniconan diariamente unos 600-700 mg del metabolito. Su excre- que es la expresión común de un grupo de enfermedades ca-ción se efectúa por vía urinaria en unas dos terceras partes racterizadas por cursar con una alteración en el metabolismo(0,4-1,2 g/día) y por vía digestiva en casi el tercio restante del ácido úrico. El rasgo bioquímico necesario para que la(algo por el sudor y otras secreciones endógenas). La valora- gota se manifieste es la hiperuricemia, a la que puede llegarseción de la fracción fecal carece de interés clínico, ya que nu- por varios mecanismos distintos, a veces complejos y hetero-merosas bacterias colónicas son capaces, por disponer de géneos. No obstante, debe diferenciarse netamente entre ladistintos tipos de uricasas, de actuar secuencialmente sobre hiperuricemia, que es una anomalía química, a menudo ino-la molécula de ácido úrico, hasta degradarla a anhídrido car- cua y que no implica, en sí misma, enfermedad alguna, y labónico y amoníaco. El análisis de la fracción excretada con gota, que es una afección en la que, además de la hiperurice-la orina tiene, por el contrario, un valor considerable. Esta mia, se presentan ciertos rasgos clínicos, sobre todo articula-eliminación se lleva a cabo a través de un complejo proceso res, muy característicos, a veces acompañados de la apari-de reabsorción y secreción tubular. En el glomérulo renal se ción de tofos, es decir, depósitos tisulares de uratos.filtra la totalidad del ácido úrico libre, que representa el 95% La gota úrica primaria se produce, sobre todo, como con-del total plasmático, ya que el 5% restante se encuentra liga- secuencia de una alteración en la regulación del metabolis-do a las proteínas, sobre todo a la albúmina. En la zona ini- mo del ácido úrico. Existe tanto una mayor producción decial del túbulo proximal se reabsorbe hasta el 98% del meta- uratos (aumento de su pool miscible, hasta los 20 o 30 g, e hi-bolito filtrado, que es luego parcialmente secretado en un peruricemia) como una disminución relativa en la elimina-50-85%. En el túbulo distal se lleva a cabo una segunda reab- ción urinaria del metabolito (hiperuricosuria relativa). En al-sorción (denominada “postsecreción”), que determina que gunos casos, este último trastorno llega a ser el mecanismoen la orina de 24 h de un individuo sano sólo se encuentre más importante (70% de las ocasiones) o, incluso, el únicoalrededor del 15% del urato filtrado en un inicio. en la producción de la enfermedad (gota úrica primaria re- El metabolismo de las purinas comprende un conjunto de nal). Tales casos se han atribuido a una excesiva reabsorciónreacciones enzimáticas por las que los diversos componen- postsecreción de uratos o, alternativamente, a una secrecióntes de este ciclo son sintetizados, transformados, reutilizados insuficiente de ácido úrico. Podría hablarse, entonces, de1872
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS PURINAS Y DE LAS PIRIMIDINAS Ribosa-5-fosfato 1 ATP Ácido orótico 8 9 Glutamina PRPP Orotidina fosfato Uridina fosfato 2 Ácidos nucleicos Ácidos nucleicos Ácido guanílico Ácido inosínico Ácido adenílico 10 10 10 5 3 Guanosina 3 Inosina Adenosina 4 6 6 6 Guanina Hipoxantina Adenina 7 PRPP PRPP PRPP Xantina 11 7 Ácido úricoFig. 15.15. Esquema simplificado del metabolismo de las purinas y de las pirimidinas. PRPP: 5-fosforribosil-1-pirofosfato; 1: fosforribosilpirofosfa-to-sintetasa; 2: amidotransferasa; 3: hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa; 4: adenosina-fosforribosiltransferasa; 5: adenosindesaminasa;6: purina-nucleosidofosforilasa; 7: xantina-oxidasa; 8: orótico-fosforribosiltransferasa; 9: orotidinamonofosfato-descarboxilasa; 10: nucleotidasa; 11:guanasa. TABLA 15.25. Clasificación de las alteraciones medad, mucho más habitual en los varones (95% de los ca- del metabolismo de las purinas sos) y en las mujeres posmenopáusicas, se efectúa en la sec- ción Reumatología. Hiperuricemias hereditarias o primarias Gota úrica idiopática Reducción en la excreción renal de uratos Gota secundaria Incremento en la producción endógena de uratos Déficit completo de hipoxantina-guanina- La gota úrica y la hiperuricemia se asocian, a veces, a en- fosforribosiltransferasa o síndrome de Lesch-Nyhan fermedades muy diversas. Se habla entonces de gota secun- Déficit parcial de hipoxantina-guanina-fosforribosiltransferasa daria. Ésta puede acompañar, en primer lugar, a todos los o síndrome de Kelley-Seegmiller trastornos en los que existe un recambio exagerado de nu- Hiperactividad de fosforribosilpirofosfato-sintetasa cleoproteínas, como sucede en los síndromes linfoprolifera- Déficit de glucosa-6-fosfatasa o glucogenosis tipo I tivos y mieloproliferativos, sobre todo tras instaurar un tra- (enfermedad de Von Gierke) tamiento citostático, y en algunas anemias hemolíticas Hiperuricemias adquiridas o secundarias crónicas. En todos estos casos, el pool de uratos se encuentra Insuficiencia renal crónica muy incrementado, lo que se traduce en hiperuricemia e hi- Incremento del recambio metabólico de purinas: síndromes peruricosuria. La gota puede ser secundaria, en segundo lu- mieloproliferativos y linfoproliferativos, anemias hemolíticas, psoriasis intensas gar, a una insuficiencia renal crónica (gota úrica secundaria Fármacos y tóxicos renal), en la que si bien existe una producción normal de uratos, su eliminación urinaria no se lleva a cabo correcta- Otras deficiencias enzimáticas específicas mente. Se trata de una alteración poco frecuente, en la que Déficit de xantina-oxidasa o xantinuria Déficit de adenosindesaminasa la hiperuricemia se combina con hipouricosuria. Esta situa- Déficit de purina-nucleosidofosforilasa ción puede confundirse con la que se observa en la insufi- Déficit de purina-5-nucleotidasa ciencia renal secundaria a una gota úrica primaria. En tercer Déficit de adenina-fosforribosiltransferasa lugar, es posible que aparezca una hiperuricemia e, incluso, Déficit de fosforribosilpirofosfato-sintetasa una gota secundaria tras la utilización de determinados fár- macos, como tiazidas, salicilatos, etc., todos ellos caracteri- zados por dificultar la secreción renal de uratos. Estos com- puestos, aunque rara vez ocasionan una crisis de gota enuna auténtica tubulopatía congénita, con hiperuricemia y sin individuos sanos, sí pueden precipitarla en enfermos afectoshiperuricosuria. de una gota primaria silente. La gota úrica primaria es una anomalía de característicasgenéticas, con un patrón hereditario poligénico, en el quelos factores exógenos (fármacos, tóxicos) o dietéticos (car- Síndrome de Lesch-Nyhannes, alcohol) parecen tener una importancia secundaria, Algunas hiperuricemias primarias se deben a deficienciasaunque en absoluto despreciable. El estudio de esta enfer- enzimáticas específicas (fig. 15.15). Entre ellas destaca la de- 1873
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNficiencia de HGPRTasa que, cuando no es completa, pro- na la célula y, una vez llegada al hepatocito, se transforma,duce gota grave y, cuando es total, determina el síndrome de por acción de la xantina-oxidasa, en ácido úrico. La uricosu-Lesch-Nyhan. Se trata de una enfermedad hereditaria, que ria puede alcanzar los 150 mg/kg/día. Como consecuencia,se transmite ligada al cromosoma X y que se caracteriza por son posibles la cristaluria, la nefrolitiasis y la nefropatía obs-hiperuricemia y gota en niños varones. La HGPRTasa es un tructiva. La artropatía gotosa no es frecuente, al contrario depolipéptido de 217 aminoácidos, codificado por un gen lo que sucede en el déficit parcial de HGPRTasa.situado en la región q26-27 del cromosoma X. Consta de El diagnóstico del síndrome de Lesch-Nyhan se basa en la8 intrones y 9 exones y transcribe un mRNA de 1,6 kb con identificación del cuadro clínico, la automutilación es el ras-654 nucleótidos. El déficit enzimático de HGPRTasa resulta go más característico, y en la valoración de la hiperuricemia.de mutaciones del gen. Las mutaciones son muy heterogé- El análisis de la actividad de la enzima en fibroblastos o he-neas. En la HGPRTasa-Madrid la mutación genética se produ- matíes o, incluso, en amniocitos en el período prenatal sirvece en el tercer exón, por sustitución de una guanina por una para confirmarlo.timidina en la posición 16.680, lo que se expresa en la enzi- Desde un punto de vista terapéutico, es importante actuarma por el cambio de una valina por una glicina en el residuo sobre la hiperuricemia mediante la administración de alopu-71. Hay un 15% de casos de síndrome de Lesch-Nyhan por rinol, un inhibidor de la xantina-oxidasa. Se ha buscado eldeleción, y también se ha señalado la duplicación parcial alivio de las manifestaciones neurológicas frenando, con nu-del gen. Para un mejor conocimiento de este proceso resulta cleótidos, la síntesis ex novo de purinas. El L-hidroxitriptófa-de interés la obtención de una línea celular (B103 4C) pro- no reduce o puede anular temporalmente la pulsión hacia lacedente de un neuroma de rata, carente de la enzima HGPR- automutilación. Según lo señalado anteriormente la adminis-Tasa. En la actualidad se puede conocer rápidamente el tración de serotonina y de GABA puede evitar las descargastrastorno molecular aplicando técnicas de fluorescen- convulsivas. Un camino terapéutico esperanzador para el fu-cia complementaria y de reacción en cadena de la polimera- turo se cifra en la transferencia genética, con la que ya sesa (PCR). han conseguido algunas experiencias. La enzima actúa en todas las células, pero su concentra-ción es especialmente alta en los núcleos grises de la baseencefálica, donde la vía sintética ex novo de las purinas es Otras deficiencias enzimáticas específicasmuy escasa y en los que casi toda la generación de nucleóti- La xantinuria es un raro trastorno hereditario, de carácterdos depende de la función de esta enzima. autosómico recesivo, que se atribuye a un defecto de xanti- El déficit de HGPRTasa se presenta en la clínica de dos for- na-oxidasa. Dos tercios de los casos cursan de forma asinto-mas distintas. En la primera, o síndrome de Lesch-Nyhan, mática, mientras que los restantes se manifiestan con una li-la más frecuente (75% de los casos), existe una ausencia tiasis renal y, en ocasiones, con una miopatía o una sinovitistotal de actividad enzimática. Cursa con graves alteraciones cristalina. Existe hiperuricemia e hipouricosuria.neurológicas (parálisis cerebral, coreoatetosis, espasticidad, El déficit de adenosindesaminasa (ADA), que también seetc.), incluida la automutilación. En la segunda forma, sín- transmite con carácter autosómico recesivo, produce unadrome de Kelley-Seegmiller, el déficit es parcial o funcional acumulación celular de productos especialmente tóxicosy se expresa por hiperuricemia y, en ocasiones, manifesta- para los linfocitos, como la adenosina, el desoxiATP, la deso-ciones neurológicas de escasa gravedad, excluyéndose la xiadenosina.automutilación. Los enfermos afectos de síndrome de Lesch- El déficit de ADA produce diversos grados de inmunodefi-Nyhan muestran un retraso madurativo en el que las defi- ciencia. Las formas graves cursan con ausencia de la enzima,ciencias neurológicas aparecen pasados los primeros meses mientras que los valores residuales de 1-2% pueden tenertras el nacimiento. Inicialmente hay movimientos atetósicos una expresión clínica moderada, con menor acumulaciónfinos, en las manos y en los pies, que luego evolucionan de tóxicos. Las formas menos graves se inician al cabo de va-hacia movimientos coreiformes. Se aprecia hipotonía muscu- rios años y realmente el trastorno metabólico es menos acu-lar, con caída de la cabeza, crisis hipertónicas y distónicas y, sado que en las graves y precoces. Las diferencias de expre-en fases más avanzadas, espasticidad. La disartria es muy im- sión fenotípica parecen guardar relación con determinadosportante y reduce, en gran medida, la capacidad para expre- tipos de mutaciones y comprenden desde el síndrome de in-sarse y comunicarse. Un rasgo tristemente característico es munodeficiencia combinada (85-90%) hasta formas más le-la impulsión a la automutilación, que se presenta por tempo- ves (15%) y de aparición tardía. Éstas mantienen la inmuni-radas y por crisis. Los pacientes se muerden los labios, la len- dad humoral. La forma grave, inmunodeficiencia combinadagua y las extremidades y se golpean contra los objetos pró- (celular y humoral), ocasiona una clara predisposición a pa-ximos o contra el personal que los atiende. Las lesiones decer infecciones, incluso por gérmenes habitualmente cata-bucales que se producen los propios enfermos obligan a las logados como oportunistas. El diagnóstico se establece valo-extracciones dentarias y/o a la adaptación de dispositivos rando la actividad en la enzima en fibroblastos o hematíes.especiales protectores, especialmente de los labios. No se En la orina se eliminan la desoxiadenosina, la adenosina yhan descrito parámetros bioquímicos que se relacionen con los derivados metilados de la adenosina.las bases mutilantes, por lo que no resulta factible predecir El pronóstico es malo, pero ya hay resultados satisfactoriossu aparición; no obstante, la elevación plasmática de xantina con el trasplante de médula, la sustitución enzimática y pron-conduce a la formación excesiva de moléculas convul- to se utilizará la terapéutica genética. El tratamiento con po-sionantes, como la quinurenina y el ácido quinolínico, al lietilglicol, que modifica la ADA, puede mejorar el déficit in-tiempo que se reduce la producción de moléculas anticon- munológico de los enfermos. Se ha señalado en la cortezavulsionantes, como la serotonina y el ácido gammaaminobu- cerebral de animales de experimentación la existencia de untírico (GABA). Es interesante señalar que la quinurenina y el ritmo nictameral en los niveles de las enzimas del metabolis-ácido quinolínico, productos derivados del triptófano, pue- mo de la adenosina: 5-nucleotidasa, S-adenosilhomocisteína-den estar elevados en el LCR de pacientes con procesos in- hidrolasa, ADA y adenosincinasa. Hay también un ritmo enflamatorios o isquémicos cerebrales, lo que se considera se- los niveles de inosina, hipoxantina y nucleótidos de adenina.cundario a una activación inmune desencadenada por el La deficiencia de purina nucleosidofosforilasa, asimismointerferón gamma (IFN-γ). Se ha visto que la administración autosómica recesiva, determina la acumulación sérica, uri-de IFN-γ estimula la formación de la enzima indolamina-2,3- naria y celular de inosina (que inhibe la actividad de ladioxigenasa en las células gliales, que es la primera enzima ADA). Cursa con hipouricemia e hipouricosuria y origina,del metabolismo de la quinurenina. además de cierta inmunodeficiencia celular (linfocitopenia La hiperuricemia es la expresión bioquímica fenotípica del T), una serie de manifestaciones neurológicas muy semejan-defecto enzimático. La hipoxantina, que aumenta considera- tes a las que aparecen en el síndrome de Lesch-Nyhan. Elblemente al no poder convertirse en ácido inosínico, abando- pronóstico es, sin embargo, más favorable.1874
    • PORFIRIAS El déficit de APRTasa es autosómico recesivo y, en su for- loblastosis, leucopenia, etc.). La cristaluria puede condicio-ma homocigota, suele originar, ya en la infancia, nefrolitiasis. nar la aparición de una nefrolitiasis. La administración deLa forma heterocigota, que se detecta hasta en el 1% de la uridina mejora el cuadro clínico en muchos casos. Las for-población general, es asintomática. mas heterocigotas son asintomáticas y la oroticoaciduria es El déficit de fosforribosilpirofosfato-sintetasa se transmite mínima.ligado al cromosoma X y cursa con hipouricemia. La hiper- Las otras dos anomalías hereditarias del metabolismo deactividad de la enzima ocasiona, por el contrario, hiperurice- las pirimidinas, ambas autosómicas recesivas, afectan enzi-mia y se manifiesta clínicamente por sordera, nefrolitiasis y mas de la vía degradativa de los nucleótidos pirimidínicos.artritis gotosa. Las formas heterocigotas son asintomáticas. La deficiencia de pirimidina-5-nucleotidasa ocasiona una anemia hemolítica congénita no esferocítica (véase Hemato- logía). El déficit de dihidropirimidina-deshidrogenasa produ-Alteraciones del metabolismo de las pirimidinas ce la denominada pirimidinemia, enfermedad sin trascen- dencia clínica y que casi siempre aparece como un mero Las alteraciones del metabolismo de las pirimidinas son hallazgo de laboratorio.muy poco frecuentes. Hasta el momento actual se conocentres trastornos hereditarios específicos. El primero de ellos, laaciduria orótica congénita, resulta de un déficit de enzimas Bibliografía especialde la vía sintética de las pirimidinas (fig. 15.15). El gen que BRAVO MATA M, ESCRIBANO REY MD, ALONSO MARTÍN A, ALONSO FERNÁNDEZlas codifica se encuentra en el cromosoma 3. JR. Cistationuria congénita B6 dependiente. An Esp Pediatr 1993; Su estudio puede realizarse con bastante exactitud utili- 39: 260-264. GARCIA PUIG J, MATEOS FA, JIMÉNEZ ML, ARCAS J, MIRANDA ME, ORTIZzando cromatografía en capa fina, cromatografía líquida de VÁZQUEZ J. Espectro clínico de la deficiencia de hipoxantina-gua-alta presión e intercambio catiónico de aminoácidos. Se ha nina fosforribosiltransferasa: estudio de 12 pacientes. Med Clindemostrado en el hígado de ratas un claro ritmo circadiano (Barc) 1994; 102: 681-687.de las enzimas orotatofosforribosiltransferasa, pirimidina-nu- HISCHHORN R. Overview of biochemical abnormalities and molecularcleósido-fosforilasa y dihidrouracildehidrogenasa, lo que genetics of adenosine deaminase deficiency. Pediatr Res 1993; 33:hace posible planteamientos terapéuticos antitumorales con S35-S41.preparados fluopirimidínicos. La aciduria orótica tipo I se RIVIELLO JJ Jr, REZVANI I, GIGEORGE AM, FOLEY CM. Cerebral edemadebe a un defecto de orótico-fosforribosiltransferasa, de causing death in children with maple syrup urine disease. J Pe- diatr 1991; 119: 42-45.transmisión autosómica recesiva, mientras que la tipo II se SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds). The metabolic basisatribuye a una deficiencia, del mismo patrón hereditario, de of inherited disease, 7.a ed. Nueva York, McGraw Hill 1995.orotidina-5-fosfato-descarboxilasa. Las formas homocigotas SCULLEY DG, DWASON PA, EMMERSON BT, GORDON RB. A review of thecursan con retraso mental, insuficiencia madurativa y altera- molecular basis of hypoxanthineguanine phosphoribosyl transfe-ciones hematológicas diversas (anemia hipocrómica, mega- rase (HPRT) deficiency. Hum Genet 1992; 90: 195-207. Porfirias R. Enríquez de SalamancaBiosíntesis del hem TABLA 15.26. Funciones de las hemoproteínas Unión reversible con el oxígeno El objetivo de la porfirinosíntesis reside en la formación Hemoglobinadel producto final, el hem, grupo prostético de diversas he- Mioglobinamoproteínas cuyas principales funciones se resumen en la ta-bla 15.26. El hem actúa también como cofactor en la oxida- Reacciones con el oxígeno molecularción de prostaglandinas e indolamina y en la producción de Citocromo P450 (monooxigenasa)GMP cíclico. Triptófano-oxigenasa (dioxigenasa) Aunque la biosíntesis del hem se realiza en casi todas las Citocromo-oxidasa (oxidasa)células del organismo, la médula ósea y el hígado son los lu- Reacciones con peróxidosgares en los que la porfirinosíntesis es especialmente activa. PeroxidasaUn adulto normal sintetiza unos 7 µmol/kg/día de hem, de los Catalasacuales al menos el 80% se destina a la formación de hemoglo-bina, para lo cual se requiere un gasto de unos 300 mg/día de Reacciones de transferencia de electronesácido deltaminolevulínico (ALA) en la médula ósea. El híga- Citocromosdo consume unos 50 mg/día de ALA para sintetizar el 15% delhem total, y aproximadamente dos tercios de dicha cantidadse utilizan para la formación del importantísimo citocromomicrosómico P450. sintetasa, mientras que dicho freno cede en respuesta al va- En los hepatocitos, la ALA-sintetasa se comporta como en- ciamiento del hem libre regulador. Muy diversos xenobióti-zima limitante de la biosíntesis del hem. A su vez, este pro- cos (fármacos, tóxicos) y circunstancias (p. ej., el ayuno) re-ducto final regula la síntesis (más que la actividad) de la en- sultan inductores de la ALA-sintetasa porque disminuyen laszima; no sólo inhibe su transcripción y traducción sino que reservas de hem libre al interferir en su ruta biosintética o alprobablemente bloquea también su tránsito desde su origen consumir o degradar en exceso el hem o las hemoproteínascitosólico hasta su destino mitocondrial. fabricadas. Hoy en día se admite la existencia de uno o varios pools o En las células eritroides, la regulación de la biosíntesis deldepósitos (mitocondrial, microsómico y, sobre todo, citosóli- hem muestra ciertas particularidades. Las enzimas de estaco) de hem libre regulador. Las concentraciones adecuadas ruta metabólica están expresadas en función del grado de di-de tales depósitos mantienen reprimida la síntesis de ALA- ferenciación celular. La ALA-sintetasa medular es inducida 1875
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.27. Valores normales de la excreción de porfirinas trastornos de los sistemas biliar y renal ejercen una lógica in- y de sus precursores fluencia sobre la eliminación de dicha porfirina. En efecto, en situaciones colestásicas, congénitas o adquiridas, se difi- Orina Heces culta la excreción biliar de coproporfirina, por lo que ésta Precursores (mg/L) deriva hacia la ruta urinaria. Los pacientes afectos de icteri- Ácido deltaminolevulínico < 5 (38 µmol) – cia obstructiva, hepatitis ictérica o colestasis yatrógena pre- Porfobilinógeno < 3 (13 µmol) – sentan una notable coproporfirinuria, asociada a una acusa- da disminución de la coproporfirinorrea. La incrementada Fracciones (µg/L o g seco) eliminación urinaria de coproporfirina de los hepatópatas Coproporfirina < 150 (230 nmol) < 25 (38 nmol) Uroporfirina < 15 (18 nmol) – crónicos, descrita hace ya 90 años por GARROD, no depende Protoporfirina – < 90 (160 nmol) tanto de la gravedad de la lesión hepática como del grado de colestasis asociada. Carboxilporfirinas (%) En condiciones normales, el 70-75% de la coproporfirina 8-COOH (uroporfirina) < 30 <4 urinaria pertenece al isómero III, predominio observable 7-COOH < 10 <1 igualmente en el tejido hepático. En cambio, en la bilis la re- 6-COOH <3 <2 lación de isómeros III/I de coproporfirina es de 1/2,5, lo que 5-COOH <6 <6 Isocopro (P) Trazas traduce claramente la excreción preferente del isómero III 4-COOH (coproporfirina) > 60 < 40 por vía renal y la del isómero I por vía biliar. La mencionada 2-COOH (protoporfirina) > 50 simetría estructural de la serie isomérica I podría condicio- nar su acoplamiento más sencillo a un hipotético transporta- dor hepático. En las hiperbilirrubinemias conjugadas hereditarias (sín-por estímulos (hipoxia) que no influyen sobre la enzima he- dromes de Rotor y de Dubin-Johnson), la excreción fecal depática y, en cambio, es refractaria a los inductores usuales de coproporfirina está disminuida, mientras que la urinaria seesta última. Tales hechos traducen la existencia de una iso- incrementa o permanece normal pero, en todos los casos,enzima eritroide codificada por un gen distinto y adicional con predominio del isómero I, que alcanza el 65-80% del to-localizado en el cromosoma X. El hem no ejerce en el tejido tal. Tal modificación en la distribución isomérica de la co-eritroide un control tan estrecho sobre la ALA-sintetasa y es proporfirina es también objetivable en otras situaciones co-probable que regule también su propia síntesis modulando lestásicas, si bien en el síndrome de Dubin-Johnson puedenla capacidad de liberación del hierro por la transferrina. coexistir alteraciones de la porfirinosíntesis hepática. La contribución del riñón en la biosíntesis del hem aún no En cambio, en la hepatopatía alcohólica y en el etilismoha sido suficientemente estudiada; la ALA-sintetasa renal es agudo o crónico se puede apreciar coproporfirinuria de isó-más refractaria a la inducción que la hepática. La porfirino- mero III cuyo origen debe residir en modificaciones del me-síntesis se produce sobre todo en las células de la corteza tabolismo porfirínico y en una posible oxidación incrementa-(túbulo contorneado proximal), al igual que la actividad de da del coproporfirinógeno III.las monoxigenasas. Más recientes, escasos y difíciles de interpretar son los es- tudios realizados hasta la fecha sobre la biosíntesis del hem en la insuficiencia renal. En las nefropatías crónicas sueleFisiopatología de la excreción de porfirinas comprobarse una disminución de la eliminación urinaria de La ruta biosintética del hem es no sólo muy activa sino coproporfirina, pero sin incremento concomitante de sus ta-también altamente eficiente. Sólo se “pierden” cada día por sas plasmáticas o fecales, lo que plantea el dilema de si seexcretas escasos miligramos de los precursores, ALA y porfo- debe a que el riñón no es capaz de filtrar adecuadamente di-bilinógeno (PBG) y algunos centenares de microgramos de cha porfirina o bien a que el túbulo no la excreta como con-porfirinas (tabla 15.27). La concentración de porfirinas no su- secuencia de una reducida síntesis renal. En cambio, la con-pera 1 µg/g de tejido hepático fresco, 1 µg/dL de plasma o centración de ALA se halla disminuida en orina e incre-100 µg/dL de hematíes, a expensas, en esta última localiza- mentada en suero. La acusada hipoactividad de la ALA-des-ción, de protoporfirina en su mayor parte ligada al cinc. hidrasa eritrocitaria, especialmente evidente en los pacientes Los denominados precursores de las porfirinas, ALA y hemodializados, no parece depender de la uremia, de laPBG, son sencillas moléculas excretadas exclusivamente por eventual siderosis ni de la impregnación alumínica; hay cier-orina. Sólo las porfirinas plasmáticas libres (no unidas a albú- ta evidencia experimental de que en el plasma de estos en-mina o hemopexina) e hidrosolubles pueden atravesar el fil- fermos existe un factor proteico, o unido a proteínas, con ca-tro renal o las membranas dializadoras. Las porfirinas (y sus pacidad inhibidora sobre dicha enzima.porfirinógenos) se eliminan por vía urinaria y biliofecal enrazón de su hidrosolubilidad, que depende en forma directadel número de grupos carboxílicos que poseen. Así, la uro- Clasificación de las porfiriasporfirina octocarboxílica es altamente hidrosoluble y se ex- Las porfirias son errores congénitos del metabolismo decreta casi con exclusividad por la orina, mientras que la hi- las porfirinas de naturaleza enzimopática. Cada una de lasdrófoba protoporfirina dicarboxílica lo hace sólo por vía siete variedades de porfiria (fig. 15.17) es consecuencia debiliofecal. La coproporfirina tetracarboxílica (y su porfirinó- la hipoactividad de una de las enzimas que participan en lageno) se elimina a través de ambas vías (fig. 15.16), con pre- biosíntesis del hem, con excepción de la enzima primera y li-dominio de la segunda; de esta dualidad excretora se deri- mitante, cuya síntesis y actividad se incrementa en todos losvan interesantes repercusiones fisiopatológicas, ya que los casos de forma compensatoria. Dado que la porfirinosíntesis es especialmente activa en los tejidos eritroide y hepático y que sus respectivos mecanis- mos de control traducen rasgos diferenciadores, resulta lógi- ca y comprensible (aunque criticable) la clásica subdivisión ALA PBG Uroporfirina Coproporfirina Protoporfirina de las porfirias (tabla 15.28) en eritropoyéticas y hepáticas. Con esta distinción sólo se pretende destacar la localización Orina Heces predominante, pero no exclusiva, de la expresividad del de- fecto metabólico. En la figura 15.17 se identifica cada variedad de porfiriaFig. 15.16. Vías de excreción de las porfirinas. ALA: ácido deltami- con el número de catálogo de MCKUSICK de los fenotipos au-nolevulínico; PBG: porfobilinógeno. tosómicos dominantes, autosómicos recesivos y ligados al1876
    • PORFIRIAS Vía metabólica Enzimas Variedad de porfiria McKusick ALA ALA-deshidrasa Aguda de Doss 12.527 PBG EC 4.2.1.24 Uroporfirinógeno-sintetasa Aguda intermitente 17.600 HMB EC 4.3.1.8 Uroporfirinógeno-cosintetasa De Günther 28.370 Uroporfirinógeno I Uroporfirinógeno III EC 4.2.1.75 Heptágeno I Heptágeno III Hexágeno I Hexágeno III Uroporfirinógeno-descarboxilasa Cutánea tarda 17.610 EC 4.1.1.37 Pentágeno I Pentágeno III Coproporfirinógeno I Coproporfirinógeno III Coproporfirinógeno-oxidasa Coproporfiria 12.130 EC 1.3.3.3 Protoporfirinógeno Protoporfirinógeno-oxidasa Variegata 17.620 EC 1.3.3.4 Protoporfirina HEM-sintetasa Protoporfiria 17.700 EC 4.99.1.1 HEMFig. 15.17. Biosíntesis del hem y tipos de porfiria en relación con la enzimopatía que las origina. ALA: ácido deltaminolevulínico; PBG: porfobili-nógeno; HMB: hidroximetilbilano. TABLA 15.28. Clasificación de las porfirias rentemente en la mitocondria, mientras que las porfirinas po- Tipos porfirias Según origen Según sintomatología licarboxílicas (uroporfirina), hidrófilas, tienden a depositarse sobre todo en los lisosomas. La uroporfirina I, independiente- Congénita de Günther Eritropoyética Cutánea mente de su efecto fotosensibilizante, estimula la síntesis de Protoporfiria Eritropoyética Cutánea colágeno por los fibroblastos, lo que podría explicar la fre- Cutánea tarda Hepática Cutánea cuente presencia de lesiones esclerodermiformes en las por- Variegata Hepática Mixta firias de Günther y cutánea tarda. Coproporfiria Hepática Mixta Aguda de Doss Hepática Aguda La patogenia de la hiperpigmentación y de la hipertricosis, Aguda intermitente Hepática Aguda habituales en algunas porfirias, aún no se ha aclarado.cromosoma X, lo que puede resultar de utilidad tanto para Patogenia de las crisis porfíricasencuadrar los distintos subtipos de una misma enfermedad Algunos pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas su-como para facilitar búsquedas bibliográficas. fren los denominados “ataques agudos” o crisis porfíricas, a Según su posible expresividad clínica, las porfirias se clasi- las que se podría designar, de forma simplista pero didáctica,fican en cutáneas, agudas y mixtas (tabla 15.28). como abdominopsiconeurológicas. Estas crisis incluyen una constelación de signos y síntomas que inducen a frecuentes errores diagnósticos y yatrógenos y que hoy en día se atribu-Patogenia de la fotosensibilidad yen a disfunción global del sistema nervioso, como se resu- Cinco de las siete variedades de porfiria pueden manifes- me a continuación:tarse clínicamente en forma de cuadros dérmicos originados Disfunción del SNA: dolor abdominal (síntoma inicial ypor la acción fotosensibilizante de las porfirinas acumuladas. principal), dilatación de asas intestinales, náuseas, vómitos,La estructura de dobles enlaces conjugados que poseen las estreñimiento, taquicardia, hipertensión arterial, hipotensiónporfirinas las capacita para absorber energía lumínica de lon- postural.gitud de onda cercana a los 400 nm, de forma que las molé- Disfunción del SNC: síntomas psíquicos sumamente varia-culas porfirínicas quedan en estado de excitación. dos, confusión mental, alucinaciones, convulsiones, síndro- Aunque el mecanismo de producción de las reacciones me de secreción inadecuada de hormona antidiurética.fotoquímicas inducidas por las porfirinas pudiera ser común, Disfunción del SNP: parestesias, dolores en extremidades, es-se diferencian dos patrones clínicos de respuesta cutánea: palda, cuello, tórax, abolición de reflejos tendinosos, paresia y 1. Fotosensibilidad aguda o respuesta fototóxica, caracteri- parálisis de músculos de extremidades e incluso respiratorios.zada por sensación urente, dolor y prurito asociados a ede- En toda crisis porfírica se detecta una excreción urinariama. Ello ocurre en la protoporfiria eritropoyética y tras la ad- notablemente elevada de los precursores porfirínicos, ALA yministración parenteral de hematoporfirina. PBG; también se hallan incrementadas las concentraciones 2. Fotosensibilidad crónica, gradual inicialmente indolora, urinarias de ALA en el saturnismo y en la tirosinemia heredi-con producción de ampollas, erosiones, costras, cicatrices e taria, enfermedades ambas que muestran síntomas muy se-hiperfragilidad dérmica. Este cuadro se observa en las otras mejantes a los de las crisis porfíricas. Por lo tanto, ha resulta-variedades de porfirias cutáneas. do muy tentador atribuir una capacidad neurotóxica al ALA Tales diferencias clínicas se atribuyen a las distintas pro- que, por otra parte y en contraste con el PGB, ha mostradopiedades fisicoquímicas de las porfirinas acumuladas; las actividad farmacológica in vitro.porfirinas hidrófobas (protoporfirina) ejercen su acción foto- La posible importancia patogénica de un estado de déficittóxica sobre estructuras diana lipófilas y se acumulan prefe- de hem en las porfirias agudas es una hipótesis muy sugesti- 1877
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNva que se ha visto reforzada tras la comprobación de la ac- Datos bioquímicos. La comprobación de la hipoactividadción terapéutica del hem exógeno durante las crisis porfíri- de la uroporfirinógeno-cosintetasa eritrocitaria no suele sercas. necesaria para establecer el diagnóstico, pero permite detec- tar a los portadores del gen porfírico. Más del 80% de la co- proporfirina y la uroporfirina acumuladas o excretadas perte- necen a la serie isomérica I. La orina tiene un aspecto vinoso por la presencia de gran cantidad de uroporfirina y, en me-Porfirias nor cuantía, coproporfirina, la cual se halla notablemente in- crementada en heces. Se detectan elevadas concentraciones de estas porfirinas en plasma y en hematíes. El examen dePorfiria congénita de Günther una muestra de sangre con un microscopio de fluorescencia (excitación próxima a 400 nm y emisión a 600 nm) permite observar y fotografiar a una población de hematíes (10%) Esta variedad de porfiria debería designarse con la deno- que fluorescen con una tonalidad rojo-anaranjada.minación más apropiada de uroporfiria eritropoyética para re-flejar tanto la uroporfirinuria masiva como la localización Tratamiento. Evitar en lo posible la exposición a la luz solarpredominante en la expresividad del trastorno. GÜNTHER fue es una medida obvia en todas las porfirias cutáneas y espe-el médico del conocido paciente Petry, fallecido en 1929, cu- cialmente importante en esta variedad mutilante. La mayoríayas excretas permitieron a FISHER realizar profundos y pione- de las pomadas protectoras comerciales tienen escasa utili-ros estudios bioquímicos sobre las porfirinas. Aunque fue la dad, ya que sólo absorben radiaciones de longitud de ondaprimera de las porfirias reconocida y publicada (1874), se es- del ultravioleta B, entre 290 y 320 nm (espectro de quemadu-tima que sólo se han detectado hasta la actualidad unos 100- ra solar). Para lograr protección frente a las radiaciones com-200 casos pertenecientes a muy diversos grupos raciales. En prendidas entre 380 y 650 nm se requieren filtros que conten-España existen al menos 10 casos, pero la mayoría de ellos gan óxido de cinc o dióxido de titanio, los cuales suelen serno han sido publicados. rechazados por antiestéticos por parte de los pacientes. Los carotenoides parecen incrementar la tolerancia a laPatogenia. Ha quedado plenamente confirmado que la en- exposición solar, aunque no disminuyen la tasa de porfirinaszimopatía básica causante de esta enfermedad es una hipo- circulantes ni ejercen un efecto pantalla; su acción podríaactividad de la uroporfirinógeno-cosintetasa, defecto objeti- depender de la propiedad barredora o amortiguadora de ra-vable en hematíes, cultivo de fibroblastos y quizás en células dicales libres.del líquido amniótico. La enfermedad se transmite de forma En ocasiones, la anemia hemolítica y el hiperesplenismoautosómica recesiva. Los homocigotos muestran actividades plantean la indicación de esplenectomía. La incrementadaenzimáticas residuales de aproximadamente el 10-30% del eritropoyesis puede ser frenada mediante transfusiones reite-valor normal, mientras que los asintomáticos heterocigotos radas, las cuales, efectivamente, reducen la porfirinuria y me-presentan actividades intermedias entre las de los pacientes joran la fotosensibilidad, pero entrañan el riesgo de transmi-y las de los controles. No se ha confirmado la hipótesis de sión de enfermedades infecciosas. También se han deque los pacientes con porfiria de Günther de comienzo clíni- valorar los posibles efectos secundarios de la administraciónco tardío sean heterocigotos. Recientes estudios indican que oral prolongada de colestiramina (4 g cada 6 h) o, mejorla gravedad de la enfermedad depende del tipo de mutación aún, de carbón activado (60 g cada 8 h), adsorbentes ambosexónica en el gen de la enzima. de las porfirinas intestinales. El trasplante de médula ósea podría ser una medida tera-Cuadro clínico. La primera manifestación de la enfermedad péutica útil en esta enfermedad.puede ser advertida por los padres del paciente, quienes re-fieren que el niño tiñe los pañales con su orina rojiza o semuestra particularmente inquieto ante la exposición a la luz Protoporfiria eritropoyéticasolar incluso tras el vidrio de los cristales. Su piel expuestaestá eritematosa, a veces edematosa, e hipersensible, pero Probablemente es la porfiria que ocupa el segundo lugarno sufre la posterior descamación que caracteriza a las que- en cuanto a frecuencia, tras la variedad cutánea tarda. Unosmaduras solares comunes. Los repetidos episodios agudos 500 casos, mejor o peor confirmados bioquímicamente, hande fotosensibilización adoptan luego un carácter erosivoam- sido detectados en Gran Bretaña y más de 200 en Holanda,pollar, con hiperfragilidad cutánea y formación de heridas mientras que en otros países, por ejemplo España o Italia, notórpidas y cicatrices mutilantes que afectan sobre todo las zo- llegan al medio centenar los pacientes diagnosticados.nas más distales expuestas al sol. Las puntas de los dedos delas manos resultan progresivamente amputadas, con lesiones Patogenia. En células eritroides de médula ósea, hepatoci-óseas y rigideces cicatrizales. También sufren las consecuen- tos y cultivos de linfocitos o fibroblastos de estos pacientescias los cartílagos nasales y auriculares, por lo que la facies se comprueba una notable hipoactividad de la ferroquelata-adopta un aspecto muy característico. Las frecuentes zonas sa o hem-sintetasa. El defecto enzimático y la presencia deesclerodermiformes pueden originar alopecia del cuero ca- hematíes fluorescentes aislados (hallazgo no siempre asocia-belludo y pérdida de cejas y pestañas. A menudo, los pacien- do a un incremento de la tasa de protoporfirina globular) setes refieren fotofobia y presentan conjuntivitis crónica, quera- transmiten con carácter autosómico dominante, pero, curio-titis, ectropión, simbléfaron y, en ocasiones, escleromalacia y samente, la enfermedad parece heredarse como un trastornocataratas con repercusiones evidentes sobre la visión. autosómico recesivo, quizás a través de un hipotético siste- La hiperpigmentación melánica y la hipertricosis facial ma de tres alelos del que derivarían seis genotipos posibles,son a veces tan acusadas que el aspecto del paciente consti- incluido el normal.tuye un pretexto para invocar un paralelismo absurdo y sen-sacionalista con la leyenda del “hombre lobo”. Cuadro clínico. Aunque el diagnóstico de esta enfermedad Los dientes suelen mostrar una coloración marrón a sim- suele realizarse tardíamente, la sintomatología se inicia enple vista o rosa-rojiza bajo luz ultravioleta (eritrodoncia) por general en los primeros años o en la primera década de lala acumulación de uroporfirina en la dentina. vida. En zonas expuestas a la luz solar o cubiertas con ropas La frecuente anemia hemolítica asociada, de patogenia os- translúcidas, el paciente nota una sensación urente aguda,cura e intensidad variable, presenta un curso intermitente e con posterior desarrollo de eritema, edema e incluso pete-imprevisible, y condiciona la también común esplenomega- quias. Rara vez aparecen ampollas y vesículas, lesiones éstaslia. que, junto a hiperpigmentación e hipertricosis, son más ca-1878
    • PORFIRIASracterísticas de otras porfirias cutáneas. Los reiterados episo- la ingesta oral de adsorbentes. Sin embargo, estas medidasdios de fotosensibilidad ocasionan trastornos ungueales, hi- no deben aplicarse de forma sistemática.perqueratosis y engrosamiento de la piel, sobre todo de las La utilización de ácidos biliares podría constituir unazonas malares, la nariz y el dorso de las manos. Alrededor de atractiva terapéutica orientada a impedir la excesiva acumu-la boca pueden observarse escaras y, sobre todo, pliegues li- lación hepática de protoporfirina y, por consiguiente, el de-neales. A partir de la cuarta o quinta décadas de la vida, los sarrollo de complicaciones hepáticas. La administración oralpacientes suelen referir una mejoría de su fotosensibilidad, de ácido quenodesoxicólico (15 mg/kg/día) durante 12 díaslo que quizá sea en parte debido a que se han habituado a a 5 pacientes no incrementó sino que, curiosamente, dismi-evitar la exposición al sol. nuyó la excreción biliofecal de protoporfirina y su concen- El examen histológico de la piel en zonas expuestas a la tración eritrocitaria, lo que permite suponer que el ácidoluz revela depósitos de inmunoglobulinas, complemento, fi- biliar reduce la síntesis de esta porfirina y/o facilita su meta-bronectina, componente P amiloide y material hialino amor- bolización.fo PAS-positivo, que engruesan las paredes de los capilares Algunos pacientes afectos de una hepatopatía muy gravede la dermis superior. se han visto beneficiados con el trasplante hepático. Dado el La protoporfiria eritropoyética no debe considerarse una origen fundamentalmente eritropoyético del trastorno meta-enfermedad puramente dermatológica y siempre benigna, ya bólico, resulta lógico comprobar la persistencia de elevadasque algunas complicaciones hepatobiliares pueden ensom- tasas eritrocitarias de protoporfirina, las cuales, no obstante,brecer su pronóstico. La incrementada eliminación biliar de descienden tras la intervención. Con el paso del tiempo sebilirrubina y de protoporfirina favorece la formación de cálcu- podrá valorar si el nuevo órgano es también lesionado por ellos de bilirrubinato cálcico que contienen concentraciones exceso de dicha porfirina.muy elevadas de dicha porfirina. La biopsia hepática de al-gunos pacientes puede revelar “porfirinostasis” intrahepática,es decir, agregados de protoporfirina que en el microscopio Porfiria aguda intermitentede luz polarizada adoptan imágenes en cruz de Maltay que en la microscopia electrónica consisten en agujas ci- Bajo el término de porfirias hepáticas agudas se agrupantoplasmáticas. Estos pacientes no suelen evidenciar alte- todas las variedades de porfiria que pueden expresarse clíni-raciones bioquímicas del funcionalismo hepático, aunque camente en forma de las citadas crisis abdominopsiconeuro-pueden presentar muy precozmente alteraciones ultrastruc- lógicas, es decir, las porfirias exclusivamente agudas (inter-turales en hepatocitos y canalículos biliares. Se tiene conoci- mitente y de Doss) y las mixtas (variegata y coproporfiriamiento de que al menos 30 pacientes afectos de protoporfiria hereditaria).eritropoyética han desarrollado una cirrosis hepática portal. La prevalencia de la enfermedad es muy difícil de valorarÉsta, al asociarse a colestasis, suele evolucionar hacia insufi- (entre 1 y 8/100.000), ya que la mayoría de los portadores delciencia funcional rápidamente progresiva y fatal. La presen- gen porfírico son asintomáticos. El gran porfirinólogo GOLD-tación de esta temible, aunque infrecuente complicación, no BERG estima que la prevalencia de tales portadores en Europaes predecible y la normalidad previa en las pruebas bioquí- es de 1/20.000. Por su especial frecuencia en el norte de Sue-micas habituales de funcionalismo hepático no constituye cia, la porfiria aguda intermitente es comúnmente denomi-garantía alguna. Se consideran factores de riesgo de lesión nada porfiria sueca. La afirmación de que el 0,2% de los en-hepática el consumo de alcohol, tasas de protoporfirina eri- fermos psiquiátricos padecen esta porfiria merece ser con-trocitaria superior a 2.000 µg/dL y la demostración histológi- firmada. Mediante estudios enzimáticos realizados en 1992ca hepática de fibrosis, necrosis y grandes depósitos de pro- sobre un colectivo de más de 2.000 donantes de sangre fin-toporfirina. landeses, MUSTAJOKI et al detectaron una sorprendente preva- lencia del 0,18%. En España se han diagnosticado menos deDatos bioquímicos. Se comprueba la acumulación de pro- un centenar de casos, cifra que sufrirá un notable incremen-toporfirina en hematíes, plasma y, de forma más irregular, en to cuando realmente se considere la posibilidad de porfiriaheces; los valores plasmáticos se correlacionan más estrecha- aguda en el diagnóstico diferencial de muy diversos proce-mente con los fecales que con los eritrocitarios. La excreción sos de difícil filiación.urinaria de porfirinas y sus precursores es normal. El examen de una muestra de sangre fresca bajo microsco- Patogenia. Alrededor del 85% de los pacientes muestranpio de fluorescencia permite visualizar algunos fluorocitos una hipoactividad generalizada (objetivable en hematíes, lin-durante escasos segundos. focitos, fibroblastos, hígado, células amnióticas) de la uro- El barrido fluorimétrico de 1 mL de plasma diluido en porfirinógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa), coincidente con3 mL de tampón fosfato salino (PBS) usando una longitud de una reducción, también del 50%, de la concentración de laonda de excitación de 405 nm (o mejor aún 411 nm) eviden- proteína enzimática. El defecto se transmite de forma autosó-cia un claro pico máximo de emisión próximo a 635 nm, lo mica dominante. Estos casos se consideran, por tanto, mate-que refleja la presencia de protoporfirina y, por tanto, esta- rial inmunológico con reacción cruzada (CRIM) (cross reacti-blece el diagnóstico de protoporfiria eritropoyética. ve immunological material) negativos, ya que no se detecta la La concentración sérica de hemopexina puede estar dis- presencia de material enzimático inmunorreactivo catalítica-minuida, probablemente como consecuencia de la capta- mente inactivo. La hipoactividad enzimática es consecuen-ción hepática del complejo protoporfirina-hemopexina y del cia de la reducida presencia de enzima y constituye la varie-acelerado catabolismo de esta proteína. dad tipo I. Algunos pacientes muestran una moderada anemia micro- Existen variantes o mutaciones CRIM-positivas en las que sícítica e hipocrómica no originada por ferropenia. se comprueba la existencia de proteína enzimática con una actividad catalítica defectuosa. En estos casos, la presenciaTratamiento. Son aplicables las medidas de fotoprotección de proteína inmunológicamente reconocida representa elantes indicadas. Los betacarotenos siempre se han empleado 85% (tipo II) o el 280% (tipo III) del valor normal, coincidenteampliamente en esta porfiria, aunque autores tan autoriza- con actividades catalíticas reducidas al 50%, por lo que la re-dos como MAGNUS dudan de su verdadera eficacia; se deben lación proteína/actividad es 1,7 y 5,7, respectivamente.alcanzar niveles séricos superiores a 600 µg/dL, para lo que Algunos pacientes afectados de porfiria aguda intermiten-se requieren, en adultos, dosis diarias de 120-180 mg. te demostrada presentan una actividad y una concentración Al igual que en la porfiria de Günther, la eritropoyesis pue- de uroporfirinógeno I-sintetasa eritrocitaria normales. Tal va-de frenarse transitoriamente mediante la administración de riante (tipo IV) es consecuencia de una mutación en el pri-hematina o la realización de transfusiones, y la presunta cir- mer exón del gen y, debido a esta localización, sólo se afectaculación enterohepática de porfirinas dificultarse mediante la expresión de la enzima en tejidos no eritroides. Existen 1879
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.29. Fármacos considerados inseguros para los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas Alcuronio Dapsona Hidralazina Parametadiona Alfaxalona Destropropoxifeno Hidroclorotiazida (?) Pargilina Alilmetilbenzamida Diazepam (?) Hidroxizina Pentazocina Alprazolam Ciclofenaco Hioscina, butilbromuro Pentilenotetrazol Aluminio (?) Dicloralfenazona Imipramina Pentoxifilina Amilobarbitona Difenhidramina (?) Iproniazida Perhexilina Amidopirina Dihidralazina Isometepteno Pipebuzona Aminofilina Dihidroergotamina Isoniazida (?) Pipemídico, ácido Aminoglutetimida Dihidrogesterona (?) Isopropil meprobamato Pirazinamida Aminopirina Diltiazem Lidocaína Pirazolonas Amiodarona Dimenhidrinato Lisurida, maleato Piroxicam Amitriptilina (?) Dipirona Lofepramina Piritramida Andrógenos (?) Dixiracina Loprazolam Pirrocaína Anfepramona Doxiciclina Loxapina Pivampicilina Anfetaminas (?) Drostanolona Maprotilina (?) Prazepam Anticonceptivos orales Drotaverina Mazindol Prenilamina Antipirina Enflurano Mefenámico, ácido (?) Prilocaína (?) Apronalina Epirizol Mefenesina Primidona Astemizol Ergotamínicos Mefenitoína Probenecid Auranofina Eritromicina (?) Megestrol, acetato Progesterona Aurotiomalato sódico Espironolactona Mepivacaína Prometazina Avapirazona Estanazolol Meprobamato Propifenazona Azapropazona Estrógenos Mercaptopurina Propranilid (?) Barbitúricos Etamsilato Mercurio Protoxifeno (?) Bemegrida Etanol Mesantoína Rifampicina Benciltiouracilo Etclorvinol Mestranol Succinimidas Bendroflumetiazida Etidocaína Mesuximida Sulfacetamida Benoxaprofeno Etinamato Metanfetamina Sulfadimidina Bepridil Etinilestradiol Metenolona Sulfadoxina (?) Benzobromarona Etionamida Metildopa Sulfametoxazol Bromocriptina Etomidato Metilsulfonal Sulfamidas Busulfán Etosuximida Metiprilón Sulfasalazina Captopril Etotoína Metirapona Sulfinpirazona Carbamazepina Fenacetina Metisergida Sulfonal Carbromal Fenazona Metoclopramida (?) Sulfonilureas Carisoprodol Fenelzina Metohexital Sulpirida Cefalosporinas Fenfluramina Metotrexato Sultiamo Ciclofosfamida Fenilbutazona (?) Metoxiflurano Sultoprida Cicloserina Fenilhidrazina Metronidazol Tamoxifeno Ciclosporina Fenitoína Miconazol Teofilina Cimetidina Fenobarbital Minoxidilo Terfenadina Cinaricina Fenofibrato Nalidíxico, ácido Tetraciclinas (?) Clemastina Fenoxibenzamina Nifedipino Tetrazepam Clobazam (?) Fensuximida Niketamida Tilidina Clomipramina Fentermina Nitrazepam Tinidazol Clonazepam (?) Flucloxacilina (?) Nitrofurantoína (?) Tiopental Clonidina Flufenámico, ácido Noretinodrel Tioridazina Clorambucilo (?) Flunarizina Nortriptilina (?) Tolazamida Cloramfenicol Flunitrazepam Novobiocina Tolbutamida Clordiazepóxido Flurazepam Orfenadrina Tranilcipromina Clorfentermina Fluroxeno Oxanamida Trazodona Cloroformo Furosemida (?) Oxazepam (?) Trimetadiona Clorometazona Glimidina Oxazolidinodionas Tremietoprima Clorpropamida Glutetimida Oxibato sódico (?) Trimipramina (?) Clorzoxazona Gramicidina Oxicodona Troxidona Cocaína (?) Griseofulvina Oxifenbutazona Valproato sódico (?) Colistina Guaifenesina Oximetazolina Valpromida Cotrimoxazol Halotano Oximetolona Verapamilo Danazol Hidantoína Oxitetraciclina ViloxacinaEn cursiva se indican los fármacos con toxicidad comprobada en clínica humana. Los signos de interrogación significan toxicidad posible en clínica humana (da-tos contradictorios). Los restantes corresponden a fármacos con toxicidad probable en clínica humana.dos isoenzimas (eritroide y no eritroide) de la uroporfirinóge- tivos celulares. En la tabla 15.29 se indican los fármacos con-no-sintetasa, codificadas por dos especies distintas de mRNA siderados inseguros para los individuos portadores de algunotranscritas por sendos promotores a partir de un único gen. de los genes responsables de las porfirias hepáticas agudas yEl primer promotor es activo en tejidos no eritroides, mien- se destacan en cursiva los medicamentos que reiteradamen-tras que el segundo, ubicado en distinta posición, sólo es ac- te se han asociado en clínica humana al desencadenamientotivo en células eritroides. de crisis porfíricas. En la tabla 15.30 se resumen los fármacos considerados enCuadro clínico. La existencia de hipoactividad de la uropor- la actualidad como razonablemente “seguros”.firinógeno I-sintetasa no es causa suficiente para el desarrollo De forma excepcional, las crisis porfíricas se inician antesde las crisis o ataques agudos porfíricos; es necesaria la ac- de la pubertad y rara vez después de los 50 años. Son mástuación, reconocible o no, de diversos factores desencade- frecuentes en las mujeres que en los varones; en las primerasnantes. Entre ellos destacan fármacos muy diversos cuya ac- suelen aparecer entre los 20 y los 30 años, y en los segundosción porfirinogenética se ha demostrado por la experiencia entre los 30 y los 40 años. El comienzo y el final de la gesta-clínica o por su capacidad de modificar el metabolismo de ción y el período premenstrual son momentos especialmentelas porfirinas o del hem en experimentación animal o en cul- delicados. Aunque se han citado experiencias contrarias, el1880
    • PORFIRIAS TABLA 15.30. Fármacos considerados seguros para los pacientes afectos de porfirias agudas y mixtas Acetazolamina Cumarinas Hexamina Petidina Acetilcolina Dantrón Hidrocortisona (?) Pentolamina, mesilato Acetilsalicílico, ácido Desferoxamina Hierro Pipotiazina, palmitato Aciclovir Dexametasona Ibuprofeno Piracetam Actinomicina D Dextromoramida Indometacina (?) Pirbuterol Adenosinmonofosfato Dextrosa Insulina Pirenzepina Adrenalina Diamorfina Ketamina (?) Pirimetamina Alclofenaco Diazóxido Ketoprofeno Prazosín (?) Alfatocoferil acetato Dicicloverina Ketotifeno Prednisolona (?) Alimemazina Dicumarol Labetalol Primaquina Alopurinol Difenoxilato Levomepromazina Probucol Amfotericina Diflunisal Litio Procaína Amilorida Digitálicos Loperamida Procainamida Aminocaproico, ácido Dihidrocodeína Lorazepam (?) Proclorperazina Aminoglucósidos Dimercaprol Magnesio, sulfato Proguanil Amoxicilina Dimeticona Mebendazol (?) Promazina Ampicilina Dipiridamol Mecamilamina Propantelina, bromuro Ascórbico, ácido Disopiramida (?) Meclocina Propiltiouracilo Atenolol Domperidona Melfalán (?) Propofol Atropina Dosulepina Mequitazina Propranolol Azatioprina Doxorubicina Mersalilo Prostigmina Beclometasona Droperidol Mesalazina Proximetacaína (?) Betacarotenos EDTA Metadona Quinidina Biguanidas Estazolam Metanfetamina (?) Quinina Bloqueadores beta Estreptomicina Metenamina, mandelato Ranitidina (?) Bromazepam (?) Etacrínico, ácido Metformina Reserpina Bromuros Etambutol Metilfenidato Resorcinol Bumetanida Etilbenzatropina Metiluracilo Salbutamol Bupivacaína Etohepatazina, citrato Metilpropranolol Senna Buprenorfina Famotidina Metopimazina Seudoefedrina Buserelina Fenbufen Metropropol Succinilcolina Butacaína Fenformina Metotrimeprazina (?) Sulindaco Cantaxantina Fenoprofeno Mianserina Suxametonio Carbimazol Fentanilo Midazolam (?) Talampicilina Carpipramina Flucitosina Minaxolona Temazepam (?) Ciclicina Flufenazina Morfina Tetracaína Ciclopropano Flurbiprofeno Nadolol Tiaprofénico, ácido Cinc Fólico, ácido Naftidrofurilo, oxalato Tienílico, ácido Ciproterona, acetato (?) Fructosa Naproxeno Timolol Cisplatino FSH Natamincina Tiouracilos Clofibrato Fusídico, ácido Nefopam (?) Tiroxina Clomifeno, citrato Gentamicina Neostigmina Tolazolina Cloral, hidrato Glafenina Niflúmico, ácido Tranexámico, ácido Clorfeniramina Glicerina, trinitrato Oxibuprocaína Triamtereno Clormetiazol (?) Glipizida Óxido nitroso Triazolam Cloroquina (?) Glucagón Oxitocina Tribebutina Clorotiazida (?) Glucocorticoides Oxolínico, ácido Triclorometiazida (?) Clorpromazina Glucosa Pancuronio, bromuro (?) Trifluoperazina Cloxacilina Guanetidina Paracetamol Trinitrina Co-codamol Haloperidol Paraldehído Tripelenamina Codeína Hematina Penicilamina Tubocurarina Colchicina Heparina Penicilina Vincristina (?) Corticotropina (ACTH) Heptaminol Pentolinio Vitaminas WarfarinaLos signos de interrogación significan seguridad no absolutamente comprobada.uso de anticonceptivos orales se reseña a menudo como de- debe citarse la apendicitis aguda, por ser uno de los erroressencadenante de manifestaciones clínicas. Tales datos con- que lamentablemente han conducido a muchos pacientes atribuyen a destacar el importante papel que desempeñan las la sala de operaciones.hormonas sexuales. Alrededor del 75% de los pacientes presentan, previa, si- La frecuencia y la intensidad sintomática de las crisis porfí- multánea o, sobre todo, posteriormente, manifestacionesricas son sumamente variables. Algunos pacientes sólo pade- neurológicas tipo neuropatía periférica con predominio mo-cen un episodio agudo, mientras que otros sufren ataques tor y electromiográficamente axonal. El enfermo refiere pa-muy reiterados que oscilan desde ligeras molestias abdomi- restesias, calambres y dolores musculares en extremidades ynales hasta crisis de evolución mortal. Tal variabilidad clíni- cintura, lugares en los que se inicia una debilidad progresivaca depende no sólo de la actuación de factores precipitantes y simétrica; la parálisis puede llegar a afectar la musculaturasino, indudablemente, también del tipo de mutación genéti- respiratoria y obligar al empleo de ventilación asistida mecá-ca responsable de la porfiria. En un futuro no muy lejano se nicamente, evolución que es anunciada por disfonía previa.establecerán correlaciones fenotípicas-genotípicas que per- La arreflexia aquílea es un signo de inicio precoz y recupera-mitirán identificar a los pacientes de mayor riesgo. ción tardía. En la crisis plenamente establecida cabe temer Las crisis suelen iniciarse con un cuadro de dolor abdomi- la aparición de convulsiones (20%).nal, continuo o cólico, irradiado a la espalda, con dolor a la En el 70% de los casos hay taquicardia sinusal e hiperten-palpación pero sin verdaderos signos de irritación perito- sión arterial, transitoria en general pero que puede ser per-neal, timpanismo por dilatación de asas intestinales, náu- manente y originar, junto a la posible nefropatía por analgési-seas, vómitos y estreñimiento, más habitual que la diarrea. cos, el desarrollo tardío de insuficiencia renal crónica.Entre los múltiples diagnósticos diferenciales que se plantean Algunos pacientes evidencian hipotensión postural. 1881
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN La incidencia de manifestaciones psíquicas es asimismo Toda intervención quirúrgica entraña un riesgo que es pre-elevada (50-70%), lo que contribuye especialmente a los ciso prever. Pueden emplearse atropina y morfina como pre-errores diagnósticos y yatrógenos. Los cambios de carácter, medicación, suxametonio y d-tubocurarina, como relajantesla irritabilidad y el insomnio son frecuentes en los pródro- musculares, y morfina, diamorfina, petidina y fentanilo comomos de las crisis; posteriormente, el paciente presenta cua- analgésicos en el postoperatorio. Los anestésicos inhalatoriosdros variopintos de ansiedad, depresión, psicosis, confusión más seguros son el óxido nitroso y los ya antiguos ciclopro-y alucinaciones. pano y éter; el enflurano e incluso el halotano se han utiliza- Con toda propiedad, la porfiria aguda merecería también do con asiduidad y seguridad en muchos casos a pesar delos adjetivos de “pequeña o gran simuladora”. Las manifesta- figurar como fármacos inseguros. Entre los anestésicos intra-ciones clínicas son tan polimorfas como amplio es el abani- venosos destacan por su inocuidad la ketamina, mientrasco del diagnóstico diferencial. El dolor abdominal es el sínto- que son especialmente peligrosos el etomidato y, sobre todo,ma principal (presente en más del 90% de los casos); su la tiopentona y otros barbitúricos. Son preferibles los anesté-presentación no explicable por otra causa debe inducir a la sicos locales de la familia de la procaína a los derivados desospecha de crisis porfírica si se asocia a dolor y debilidad la lidocaína, aunque la bupivacaína se ha utilizado amplia-en la musculatura de las extremidades o la espalda, taquicar- mente sin complicaciones.dia e hipertensión, alteraciones psíquicas y emisión de ori- Tratamiento de las crisis porfíricas. El paciente debe vigilar-nas oscuras. se de forma intensiva y continua para corregir las alteracio- nes del balance hidroelectrolítico, tratar oportunamente lasDatos bioquímicos. Durante la crisis se excretan por orina infecciones que surjan y monitorizar su función respiratoriagrandes cantidades de los precursores porfirínicos, ALA y por la posibilidad de que requiera asistencia mecánica. Se lePBG, y de uroporfirina. La presencia de esta porfirina es ya deben aportar 2.000-2.500 cal, con un mínimo de 400 g de hi-motivo de que la orina tenga una tonalidad más o menos dratos de carbono, a través de las vías oral, enteral y/o paren-seudocolúrica, pero lo que resulta más característico es que teral.la orina se oscurezca aún más cuando, ligeramente acidifica- El dolor abdominal y muscular cede en la mayoría de losda, se la expone a la luz solar durante unas horas, hecho que casos con analgésicos simples (ácido acetilsalicílico, parace-se debe a la formación no enzimática de compuestos polipi- tamol, dihidrocodeína), pero en ocasiones se deben utilizarrrólicos a partir del monopirrol PBG. opioides (petidina, morfina, buprenorfina) sin restricciones y La presencia de cantidades patológicas de PBG en orina suspenderlos por completo en el momento oportuno.es patognomónica de porfiria hepática aguda. Puede demos- La promazina, la clorpromazina y la proclorpromazina sontrarse fácil y rápidamente mediante la sencilla prueba cuali- útiles para el control no sólo de las náuseas y vómitos sinotativa de Hoesch: a 1 mL de una solución de reactivo de también de las manifestaciones psíquicas, a las que se presta-Ehrlich (2 g de p-dimetilaminobenzaldehído en 100 mL rá el adecuado soporte psicológico. El propranolol o el ate-de HCl 6 M) se le añaden una o dos gotas de orina recién nolol son eficaces para controlar la taquicardia y la hiperten-emitida; si existe una elevada concentración de PBG aparece sión resultantes de la hiperactividad simpática, pero se ha deinmediatamente una coloración rosada tras una agitación vigilar la posible aparición de hipotensión postural.suave. Dicha solución reactiva es estable en la nevera duran- La presencia de convulsiones plantea enormes dificulta-te meses, por lo que su empleo debería ser sistemático en to- des terapéuticas, ya que la inmensa mayoría de los fármacosdos los servicios de urgencias. anticonvulsionantes están a priori contraindicados. Si las cri- Durante las crisis porfíricas se incrementan las cifras séri- sis convulsivas se reiteran una vez corregidas la hipertensióncas de urea y descienden las de potasio y sodio. La hipona- y la hiponatremia, probablemente sean menos inseguras lastremia puede ser secundaria tanto a los vómitos como a dilu- benzodiazepinas que el valproato sódico.ción por secreción inadecuada de hormona antidiurética. Es Dado que el desencadenante de las crisis porfíricas se atri-usual observar una ligera leucocitosis así como un incremen- buye a un vaciamiento del depósito hepático de hem libreto de las transaminasas y de la bilirrubina no conjugada. Se regulador, resulta lógico el intento terapéutico de adminis-ha descrito también un aumento de los valores séricos de co- trar hem exógeno. La hematina ha sido ampliamente utiliza-lesterol, fosfolípidos, tiroxina y tryodotironina. Pueden pro- da con aparente éxito, si bien faltan estudios controladosducirse episodios de hiperglucemia o hipoglucemia. que atestigüen su verdadera eficacia en una enfermedad so- La comprobación de hipoactividad eritrocitaria de la uro- metida a remisiones espontáneas y rápidas. Aunque es fácilporfirinógeno I-sintetasa (PBG-desminasa) reviste particular la obtención artesanal de hematina, no es recomendable yaimportancia en la detección de los portadores del gen porfíri- que su solución es sumamente inestable y sus productos deco, la mayoría de los cuales excretan cantidades normales degradación inducen trastornos de la coagulación, trombo-de ALA y PBG. Conviene tener en cuenta que el 10-20% de flebitis e, incluso, lesión renal. En EE.UU. existe comercializa-los individuos afectados de la variedad tipo I (la más co- da una forma liofilizada de hidróxido de hemina y en Europamún) muestran actividades enzimáticas correspondientes al se puede adquirir argininato de hem que es estable en formalímite inferior de la normalidad. de solución: su dosis óptima es de 2-3 mg/kg/día durante Superada la crisis porfírica, la excreción urinaria de pre- 4 días consecutivos, administrada mediante perfusión lentacursores tiende a descender pero puede ser muy elevada y (15-20 min) en ClNa al 0,9% a través de una vena periféricaoscilante a pesar de la completa normalización de la situa- de gran calibre o, preferiblemente, central.ción clínica del paciente. Especial atención debe prestarse a la pronta y generosa corrección transfusional de la anemia que a menudo desa-Tratamiento. En las porfirias hepáticas agudas reviste gran rrollan los pacientes porfíricos ingresados en unidades de vi-importancia la profilaxis del desencadenamiento de las crisis gilancia intensiva.porfíricas. Los fármacos deben usarse bajo estricto control, La mortalidad de las crisis porfíricas, que hasta hace unosevitando en lo posible las asociaciones medicamentosas. El 20 años alcanzaba el 30%, ha llegado a ser excepcional enuso de alcohol y otras drogas ha de ser proscrito. Es reco- los países “porfírico-conscientes”, gracias al diagnóstico pre-mendable que la paciente evite el embarazo hasta que ha- coz, a evitar los factores desencadenantes y al adecuado ma-yan transcurrido al menos 2 años de su última crisis. Los regí- nejo clínico de las crisis.menes de adelgazamiento son peligrosos; la dieta debe serrica en hidratos de carbono. No se requieren en general su-plementos vitamínicos ni de minerales, aunque la ferropenia Porfiria de Dossha de ser prontamente corregida; merece confirmarse la pre-sunta utilidad de la administración de pequeñas dosis orales El alemán DOSS describió en 1979 2 casos de una nuevade ácido fólico. forma de porfiria con sintomatología similar a la variedad1882
    • PORFIRIASaguda intermitente y cuya anomalía reside en una notable hi- intermitente. No se aplicarán en cambio los tratamientos quepoactividad eritrocitaria y medular (2% del valor normal) de más adelante se detallan respecto a la porfiria cutánea tarda;la enzima ALA-deshidrasa, originada por una mutación en su a los pacientes que presenten lesiones cutáneas se les reco-gen estructural, que da lugar a la presencia de material enzi- mendarán medidas generales para evitar la exposición solar.mático catalíticamente anormal (CRIM-positivo). Sólo se co-nocen unos 5 casos de esta variedad homocigota de las porfi-rias, que se transmite de forma autosómica recesiva. Porfiria variegata A diferencia de lo que ocurre en el saturnismo, la activi-dad enzimática eritrocitaria no se consigue restaurar in vitro La designación de esta porfiria, también mixta, pretendetras la activación con cinc o ditiotreitol. Como lógica conse- reflejar la variación posible de sus manifestaciones clínicas.cuencia se incrementa notablemente la excreción urinaria También se la denomina protocoproporfiria, por sus rasgosde ALA; la porfirinuria se halla también elevada a expensas de excreción fecal de porfirinas, y sobre todo porfiria genéti-sobre todo de la coproporfina y, al igual que sucede en todas ca sudafricana, por su importante prevalencia (3/1.000) entrelas porfirias homocigotas, la concentración eritrocitaria de la población blanca de Sudáfrica. Con mucha menor fre-protoporfirina está algo aumentada. cuencia se ha detectado esta variedad de porfiria en diversos En la deficiencia heterocigota de ALA-deshidrasa (activi- países; su prevalencia parece ser curiosamente elevada endad enzimática reducida al 50%) los individuos afectos se Finlandia (1,3/100.000 habitantes adultos). En España se hanhallan asintomáticos pero son especialmente sensibles a los diagnosticado alrededor de 50 casos sintomáticos.efectos del plomo, pudiendo, por tanto, presentar signos ysíntomas de saturnismo con plumbemias apenas elevadas. Patogenia. Ha quedado plenamente confirmado que la por- Las medidas profilácticas y terapéuticas reseñadas respec- firia variegata, está originada por una actividad defectuosato a la porfiria aguda intermitente son igualmente aplicables de la enzima protoporfirinógeno-oxidasa, que se transmitea esta porfiria de Doss o plumboporfiria. La terapia sustitutiva de forma autosómica dominante, si bien algunos autores hanmediante la administración de ghosts o membranas eritroci- comprobado una hipoactividad simultánea de la ferroquela-tarias cargadas con la enzima ALA-deshidrasa podría ser una tasa, que podría deberse a cambios estructurales de una demedida de utilidad temporal. sus dos hipotéticas isoenzimas. La actividad de la uroporfiri- nógeno I-sintetasa (PBG-desaminasa) no sólo no se incre- menta de forma compensatoria sino que incluso se encuen-Coproporfiria hereditaria tra ligeramente disminuida, lo que posibilitaría el desen- cadenamiento de crisis porfíricas. También se ha descrito la Las series más numerosas (superiores a 100 casos) han coexistencia en un mismo paciente de dos defectos enzimá-sido publicadas por autores franceses y británicos. En Espa- ticos, es decir, de dos variedades de porfiria, lo que se ha de-ña sólo se han registrado 3-4 familias, cifra probablemente si- nominado porfiria dual, recibiendo en ocasiones el nombremilar a la de Italia. de la ciudad en la que se detectaron tales casos (p. ej., porfi- ria de Chester).Patogenia. La actividad defectuosa de la coproporfirinóge-no-oxidasa es objetivable en el tejido hepático, los linfocitos Cuadro clínico. Los pacientes afectos de porfiria variegatay los fibroblastos. Su transmisión es autosómica dominante. pueden padecer crisis porfíricas idénticas a las asociadas a laComo en todas las porfirias, se desreprime la síntesis de la porfiria aguda intermitente y a la coproporfiria hereditaria oALA-sintetasa. La posible existencia de crisis porfíricas en las presentar un cuadro de fotodermatosis indistinguible clínicaporfirias mixtas se ha pretendido atribuir a la ausencia de hi- e histológicamente del de la porfiria cutánea tarda. La inci-peractividad compensadora de la enzima uroporfirinógeno dencia de manifestaciones cutáneas parece ser mayor queI-sintetasa. en la coproporfiria hereditaria y, como es lógico, varía en Se han descrito dos variantes homocigotas; una de ellas se función de las horas de insolación de los diversos países.denomina harderoporfiria por la presencia predominante en Más del 70% de los pacientes sintomáticos sudafricanos pre-heces de la porfirina tricarboxílica harderoporfirina. sentan un síndrome dérmico (en contraste con el 45% de los finlandeses) que constituye la única manifestación de la en-Cuadro clínico. Los casos sintomáticos, excepcionales, sue- fermedad en el 50% de los casos. No obstante, cabe recordarlen presentar con mayor frecuencia crisis porfíricas que lesio- que alrededor del 80% de los portadores del gen porfíricones dérmicas. Aquéllas son idénticas a las de la porfiria agu- permanecen asintomáticos durante toda su vida.da intermitente, y éstas a las de la porfiria cutánea tarda. Aunque la expresividad clínica de los ataques agudos es Datos bioquímicos. También en esta variedad mixta de por-baja en cuanto a frecuencia e intensidad, se han comunica- firia, la concentración urinaria de ALA y PBG suele ser nor-do casos de tetraplejía y parálisis de musculatura respirato- mal durante las fases quiescentes, mientras que se incremen-ria, incluso de evolución fatal. En todos los casos que presen- ta notablemente sólo durante las crisis porfíricas, momentotaron crisis porfíricas fue evidente la actuación de factores en el que la porfinuria también se eleva a expensas sobredesencadenantes. todo de la fracción coproporfirina. Uno de los rasgos analíti-Datos bioquímicos. La incrementada excreción urinaria y cos más característicos de la porfiria variegata es el aumentosobre todo fecal de coproporfirina III permite sospechar el notable de la excreción fecal de porfirinas, con predominiodiagnóstico. La eliminación urinaria de precursores, ALA y de la protoporfirina sobre la coproporfirina y presencia dePBG, se mantiene normal durante las fases quiescentes y se porfirinas ligadas a péptidos (porfirina X). La ausencia de san-eleva de modo considerable durante las crisis. Un notable gre oculta en heces permitirá comprobar el origen endógenoporcentaje de portadores asintomáticos evidencian un perfil de dicha porfirinorrea y evitar falsos resultados positivos. Losexcretor de porfirinas rigurosamente normal, por lo que su portadores prepuberales pueden mostrar porfirinas fecalesdetección sólo es posible mediante la comprobación de la normales. La comprobación de elevadas concentraciones dehipoactividad enzimática. porfirinas en bilis podría ser de utilidad para el diagnóstico El análisis cromatográfico de las porfirinas fecales permiti- de pacientes asintomáticos con porfirinorrea normal. El aná-rá comprobar la ausencia de isocoproporfirinas o porfirinas lisis cromatográfico de las profirinas fecales no revela la pre-de la serie P y descartar así el diagnóstico de porfiria cutánea sencia anormal de isocoproporfirinas.tarda. El barrido fluorimétrico del plasma diluido en PBG mues- tra un pico máximo típico y específico de emisión hacia losTratamiento. Las crisis porfíricas deben ser evitadas y trata- 626-628 nm (excitando a 405 nm) originado por la presenciadas con las mismas medidas indicadas para la porfiria aguda de porfirinas ligadas a péptidos. 1883
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN La difícil determinación de la actividad de la enzima pro- cada de los años cincuenta una “epidemia” de más de 3.000toporfirinógeno-oxidasa en linfocitos o cultivo de fibroblas- casos de porfiria tóxica cuyas consecuencias aún perduran.tos queda reservada para laboratorios altamente especializa- La tetraclorodibenzodioxina muestra una actividad porfirino-dos. génica mucho más intensa, si bien para ello se requiere su administración crónica.Tratamiento. Son válidas las mismas consideraciones indi-cadas respecto a la coproporfiria hereditaria. Cuadro clínico. Como es evidente, el término tarda hace re- ferencia a la usualmente tardía edad de comienzo de las ma- nifestaciones clínicas: quinta década de la vida en los varo-Porfiria cutánea tarda nes y cuarta en las mujeres. El inicio de la clínica durante la segunda o la tercera décadas es muy sugestivo de la varie- A la porfiria cutánea tarda se la denomina con frecuencia dad “familiar” o tipo II, mientras que su variante homocigotaporfiria hepatocutánea tarda no sólo por ser el hígado el lu- (porfiria hepatoeritropoyética) suele manifestarse en los pri-gar donde predominantemente se origina el trastorno meta- meros años de vida.bólico, sino también por la hepatopatía que casi siempre Al menos en España, la enfermedad manifiesta es 10 vecesacompaña a la enfermedad. más frecuente en varones que en mujeres. Aunque es la variedad más frecuente de la porfirias, la El paciente suele acudir al médico ante el desarrollo degran heterogeneidad genética de los defectos de la uroporfi- dermatosis ampollar y alteraciones de la función hepática.rinógeno-descarboxilasa dificulta de modo considerable la Síndrome dérmico. Se manifiesta en zonas expuestas a laestimación de su prevalencia. Si se incluyen los casos subclí- acción de la luz solar: dorso de las manos, cara, cuello y, ennicos, detectados mediante estudios epidemiológicos, puede las mujeres, en la zona anterior de las piernas y pies. Tras laalcanzar cifras muy elevadas: 1/1.000 en algunos países exposición solar y, sobre todo, después de traumatismos mí-como las Repúblicas Checa y Eslovaca, Mongolia, Alemania nimos (hiperfragilidad) se desarrollan erosiones y ampollasy España. Más de 1.000 casos sintomáticos se han diagnosti- tensas de contenido seroso, o serohemático que, tras secarsecado en Praga y más de 500 en Madrid o en Barcelona. Casi o romperse, originan erosiones; éstas se recubren de costrasuna veintena de pacientes, cinco de ellos españoles, pade- serohemáticas que al desprenderse dejan cicatrices hiperpig-cen su forma homocigota, la porfiria hepatoeritropoyética, mentadas o hipopigmentadas. Alrededor de estas lesionescuya descripción pionera corresponde a PIÑOL AGUADÉ. pueden aparecer pequeños quistes sólidos blanquecinos del tamaño de una cabeza de alfiler (millia). Más tarde son fre-Patogenia. El defecto patogénico fundamental reside en cuentes las lesiones esclerodermiformes, sobre todo en lasuna hipoactividad hepática de la enzima uroporfirinógeno- zonas preauriculares, el cuello, el escote, la frente y las ma-descarboxilasa, transmitida de forma autosómica dominante, nos.lo que origina una acumulación y una excreción incrementa- Se aprecia una hiperpigmentación difusa grisácea o ma-das de uroporfirina y de otras porfirinas policarboxílicas, res- rrón negruzca en las zonas expuestas al sol, pero es especial-ponsables a su vez de los procesos de fotosensibilización. El mente acentuada en las regiones temporomalares, en las queestudio de la actividad enzimática en hematíes y la cuantifi- también se observa hipertricosis. Ésta no adopta en las muje-cación inmunoquímica de la proteína enzimática han permi- res un aspecto viriloide.tido tipificar los siguientes subtipos de porfiria cutánea tarda: El examen histológico de la piel expuesta evidencia depó- “Esporádica” o tipo I. La actividad de la uroporfirinógeno- sitos de inmunoglobulinas, fibrinógeno, complemento y ma-descarboxilasa es normal en los hematíes, pero se encuentra terial PAS-positivo en la unión dermoepidérmica y alrededorinhibida de forma reversible en el tejido hepático. El término de los capilares dérmicos.“esporádica” hace referencia a la ausencia de antecedentes Hepatopatía. Además del consumo de alcohol y la propiafamiliares de enfermedad porfírica, la cual, por tanto, queda acumulación de porfirinas en el tejido hepático, casi la mitadlimitada al paciente en cuestión. A esta subvariedad también de los pacientes evidencian positividad de alguno de losse la denomina “adquirida”, término incorrecto ya que es marcadores séricos del virus de la hepatitis B. En España eprobable que la enfermedad se deba a una hipersensibilidad Italia se ha comprobado seropositividad de anticuerpos fren-genéticamente determinada de la uroporfirinógeno-descar- te al virus de la hepatitis C en el 60-80% de los casos de am-boxilasa, que sería así inhibida con facilidad por factores en- plias series. La incidencia y la intensidad de la hepatosidero-tre los que cabe destacar la sobrecarga férrica. Se ha sugeri- sis son bastante más bajas en las series españolas e italianasdo que los pacientes que desarrollan esta forma “esporádica” respecto a las clásicamente citadas en otros países; no obs-son heterocigotos para el gen de la hemocromatosis idiopá- tante, los depósitos corporales de hierro, valorados según latica. ferritina sérica, son 4 veces superiores al valor normal. “Familiar” o tipo II. Alrededor del 20% de los pacientes con La expresividad clínica de la hepatopatía es ciertamenteporfiria cutánea tarda muestran una actividad y una concen- pobre; con excepción del frecuente hallazgo de hepatome-tración de uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria dis- galia, sólo el 6% de los pacientes presentan signos indicativosminuidas en un 50% del valor normal. de hipertensión portal. Tipo III. Algunos pacientes con indudables antecedentes El tejido hepático muestra una fluorescencia roja al ser ilu-familiares de la enfermedad (como sucede en el tipo II) minado bajo luz ultravioleta; su observación debería ser sis-muestran actividades y concentraciones de uroporfirinóge- temática tras la obtención de un cilindro de biopsia hepáticano-descarboxilasa eritrocitaria rigurosamente normales (al en todo paciente afecto de hepatopatía crónica. La acumula-igual que el tipo I), por lo que, como es obvio, la actividad ción de porfirinas en el hígado también puede demostrarseenzimática hepática se encuentra inhibida. La edad de co- mediante la observación microscópica de cristales acicula-mienzo de las manifestaciones clínicas es tan tardía como en res citoplasmáticos.el tipo I. La hepatopatía presenta una gran variabilidad, suele ser Porfiria hepatoeritropoyética. Es la forma homocigota de la benigna y muy lentamente evolutiva. En la serie más amplia,porfiria cutánea tarda familiar. que comprende 366 biopsias hepáticas, los hallazgos consis- Tóxica o genuinamente adquirida. Algunos compuestos tieron, en esencia, en: 39% cambios inespecíficos, 26% hepa-aromáticos polihalogenados y polibrominados son capaces titis crónica persistente, 21% hepatitis crónica activa y 14%de inducir en el hombre previamente sano y en el animal de cirrosis hepática. La intensidad de la lesión histológica hepá-laboratorio una porfiria cutánea tarda por inhibición de la tica no se relacionó estadísticamente con el grado de ingestaactividad de la uroporfirinógeno-descarboxilasa hepática. La etílica y sí, en cambio, con la edad de los pacientes.ingestión accidental prolongada de trigo que contenía el fun- Motivo de especial preocupación es la frecuente asocia-gicida hexaclorobenceno provocó en Turquía durante la dé- ción con hepatocarcinoma; esta complicación predomina1884
    • PORFIRIASen varones porfíricos mayores de 50 años y con cirrosis hepá- rante las primeras 2 semanas, la dosis debe reducirse a la mi-tica subyacente. tad. La práctica de sangrías repetidas constituye el método te-Datos bioquímicos. Si la eliminación de porfirinas alcanza rapéutico de primera elección, ya que el vaciamiento de loscierta magnitud, la orina adquiere una tonalidad oscura, vi- depósitos corporales de hierro libera a la uroporfirinógeno-nosa o seudocolúrica; tras su agitación se forma una espuma descarboxilasa hepática de los aún ignorados mecanismosno amarillenta sino blanca. Los métodos habituales de labo- de inhibición a los que se encuentra sometida. La pauta deratorio confirmarán la presencia elevada de coproporfirina y, flebotomías ha de ser lógicamente individualizada pero, ensobre todo, uroporfirina. La individualización cromatográfica todos los casos, enérgica. Por ejemplo: 2-4 sangrías de 400revelará la excreción muy predominante de las porfirinas mL cada 7-10 días, para continuar con otras 2-4 cada 10-15más policarboxílicas, es decir, las octocarboxílicas y hepta- días y luego mensuales, realizando controles analíticos cadacarboxílicas. Si bien dicha porfirina octocarboxílica (o 3-4 sangrías. Éstas deben interrumpirse o espaciarse cuandoauténtica uroporfirina) puede eliminarse por orina en canti- la cifra de hemoglobina se acerque a 12-11 g/dL, la ferritinadades patológicas en otras variedades de porfiria, la elimina- sérica sea inferior a 10 ng/mL o cuando se haya conseguidoción incrementada de porfirina heptacarboxílica constituye la remisión bioquímica completa, lo cual suele ocurrir tras laun rasgo peculiar. La concentración urinaria de ALA y PBG extracción de 6-8 L de sangre. Dada la tendencia espontáneaes normal, en concordancia con la ausencia de crisis porfíri- a las recidivas progresivas y lentas, pueden ser aconsejablescas. sangrías trimestrales o de mantenimiento a pesar de que la La excreción fecal de coproporfirina suele hallarse mode- enfermedad siga en remisión, sobre todo si la ferritina séricaradamente incrementada, debido a la eliminación de otras supera los 300 ng/mL.porfirinas tetracarboxílicas, como las isocoproporfirinas o por- El tratamiento combinado basado en sangrías iniciales yfirinas P, patognomónicas de esta variedad de porfiria y de administración oral simultánea o posterior de cloroquina asu modelo experimental. bajas dosis puede estar especialmente indicado en algunos Las porfirinas eritrocitarias son normales, excepto en la va- casos con escasa o nula sobrecarga férrica.riante homocigota, en la que se incrementa la protoporfirina. Es muy discutible que la desferoxamina pueda competir, La determinación de la actividad o de la concentración de en relación coste/beneficio, con las sangrías en el objetivola enzima uroporfirinógeno-descarboxilasa eritrocitaria sólo de vaciar los depósitos corporales de hierro. Dada la cortapermitirá comprobar valores disminuidos en los individuos vida media del fármaco, éste debe administrarse por vía sub-afectados de la variedad tipo II o “familiar”. La difícil medi- cutánea mediante bomba de perfusión continua. Puede em-ción enzimática suele quedar restringida a laboratorios muy plearse la vía intravenosa en los casos aislados sometidos aespecializados. hemodiálisis periódica por insuficiencia renal terminal, situa- Los valores de transaminasas glutámico-oxalacética (ASAT ción que quizá constituya la indicación más precisa de esteo GOT) y glutámico-pirúvica (ALAT o GPT) y gammagluta- tratamiento quelante.miltranspeptidasa están modestamente incrementados en el60-80% de los casos. El 70% de los pacientes no tratados muestran hiperferritini-nemia, con un valor medio de 400 ng/mL. Aunque con frecuencia se menciona el hallazgo de eritro-citosis, menos del 5% de los pacientes muestran cifras de he-matíes superiores a 5,9 millones/µL. Es más frecuente detec-tar cierto grado de eritropenia, relacionada con la intensidad Bibliografía especialde la hepatopatía que, a su vez, condiciona, más que el alco-holismo, la frecuente macrocitosis. BATLLE AMC, MAGNIN P. Porfirias y porfirinas. Aspectos clínicos y bio- químicos. Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Ai- res, 1988.Tratamiento. Sólo durante la fase clínica o bioquímicamen- DISLER PB, MOORE MR. Porphyria. Clinics in dermatology, vol 2 (n.o 2).te activa de la enfermedad se recomendará al paciente evitar Filadelfia, JB Lippincott, 1985.y protegerse frente a la exposición solar. La mera supresión ENRÍQUEZ DE SALAMANCA R, MUÑOZ JJ, VALLS V. Tratamiento de las por-de los factores desencadenantes (alcohol, estrógenos, hidro- firias. Información Terapéutica de la Seguridad Social, vol 14carburos policlorinados) puede inducir la remisión del pro- (n.o 8) 1990: 198-236.ceso. No obstante, no hay que conformarse con la simple re- ENRÍQUEZ DE SALAMANCA R, SEPULVEDA P, MORÁN MJ, SANTOS JL, FONTANE-misión de la sintomatología clínica; para evitar que progrese LLAS A, HERNÁNDEZ A. Clinical utility of fluorometric scanning ofla lesión hepática subyacente sería aconsejable tratar activa- plasma porphyrins for the diagnosis and typing of porphyrias. Clin Exp Dermatol 1993; 18: 128-130.mente a todo paciente cuya uroporfirinuria fuese superior a KAPPAS A, SASSA S, GALBRAITH RA, NORDMANN Y. Porphyrins and heme.100 o 200 µg/L. En: SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D (eds). The metabolic La administración oral prolongada del antipalúdico cloro- basis of inherited disease. Nueva York, McGraw Hill, 1989; 1.305-quina a bajas dosis, cuyo principal mecanismo de acción 1.365.reside en su capacidad de formar complejos solubles con las KAUPPINEN R, MUSTAJOKI P. Prognosis of acute porphyria: Occurrenceporfirinas acumuladas facilitando así su excreción, puede ser of acute attacks, precipitating factors, and associated diseases.eficaz. Aunque pueden administrarse dosis más altas en Medicine (Baltimore) 1992; 71: 1-13.ciclos más cortos, la pauta de administración más recomen- MOORE MR, MCCOLL KEL, RIMINGTON C, GOLDBERG A. (eds). Disorders of porphyrin metabolism. Nueva York, Plenum Medical, 1987.dable es la siguiente: 150 mg/día de cloroquina base (250 Varios autores. The porphyrias. Seminars in dermatology, vol 5mg/día de difosfato de cloroquina) 2 días por semana hasta (n.o 2). Orlando, Grune and Stratton, 1986.lograr la remisión bioquímica completa o casi completa, lo Varios autores. The biology of heme I, II y III. Seminars in hema-cual suele conseguirse tras 12-18 meses de tratamiento. Du- tology, vol 25 (n.o 4) 1988; vol 26 (n.o 1) 1989, vol 26 (n.o 2) 1989. 1885
    • Enfermedades por depósito en los lisosomas T. Pàmpols Ros y A. Chabás BergónConcepto. Se trata de trastornos del lisosoma genéticamente de las mucopolisacaridosis, algunas glucoproteinosis y mu-determinados cuya causa principal es la incapacidad de de- colipidosis. En varias enfermedades las manifestaciones der-gradar las macromoléculas procedentes del recambio celu- matológicas pueden ser reveladoras (angioqueratoma, ictio-lar, debido al defecto funcional de alguna enzima específica sis, hirsutismo y engrosamiento de la piel); otros signosde los lisosomas. indicativos son la macroglosia y las anomalías oculares (opa- Se han descrito alrededor de 50 enfermedades, para cuya cidad corneal, cataratas, mancha rojo cereza retiniana, atro-descripción suelen agruparse convencionalmente bajo los fia óptica).nombres químicos de los sustratos no degradados que se Merece destacarse la importancia del estudio anatomopa-acumulan: lipidosis, mucopolisacaridosis, glucoproteinosis y tológico y, de hecho, las primeras descripciones fueron reali-otras. En las tablas 15.31 a 15.33 se relacionan la bases bio- zadas por clínicos y anatomopatólogos.químicas y clínicas de las principales formas de estas enfer- Desde el punto de vista diagnóstico, los estudios post mor-medades. tem pueden tener un gran valor especialmente en el caso de La herencia es autosómica recesiva, con excepción de las las esfingolipidosis pero los estudios bioquímicos son impres-enfermedades de Hunter y Fabry que están ligadas al cromo- cindibles para proporcionar un consejo genético preciso ysoma X. Consideradas en su conjunto representan el 1% de facilitar el acceso al diagnóstico prenatal y de portadores.los trastornos mendelianos descritos y el 10% de las enfer- Algunos métodos histológicos son aplicables a muestrasmedades genéticas con el defecto primario establecido. Su accesibles en vida del paciente y tienen un valor orientativoincidencia global no se conoce con exactitud pero en cual- reconocido, como la tinción metacromática de una biopsiaquier caso las frecuencias individuales estimadas son bajas: de nervio (leucodistrofia metacromática) o la microscopia1/40.000-1/60.000 para la enfermedad de Gaucher y la leuco- electrónica de una biopsia cutánea o de mucosa rectal; ladistrofia metacromática, 1/24.000 para el síndrome de Sanfi- demostración de linfocitos vacuolados, granulaciones en loslippo, 1/100.000 para los síndromes de Hunter y Hurler; de al- neutrófilos o células “espumosas” en la médula ósea songunos trastornos se ha descrito sólo un número muy limitado también sugestivas de una implicación patológica del siste-de casos. Su distribución es panétnica a pesar de la mayor ma lisosomal.prevalencia de enfermedades concretas en ciertos grupos ét-nicos como las enfermedades de Gaucher y Tay-Sachs entre Diagnóstico bioquímico. El diagnóstico definitivo se basalos judíos askenazis. en la demostración del déficit enzimático específico en sue- Los cuadros clínicos están determinados por la distribu- ro, leucocitos y fibroblastos de piel cultivados; la demostra-ción de la acumulación en los tejidos, la cual, a su vez, de- ción bioquímica de la acumulación en los tejidos es asimis-pende de la localización fisiológica del sustrato implicado: mo patognomónica de muchas de estas enfermedades pero,sistema nervioso, órganos viscerales, tejido conjuntivo, o en por razones obvias de accesibilidad de algunos materialescualquier órgano. El proceso de acumulación en los lisoso- biológicos, esta última opción queda restringida a circuns-mas empieza en el período fetal, pero muchas enfermedades tancias especiales. Cuando los sustratos no degradados se ex-no dan síntomas clínicos hasta el primer año o mucho más cretan en orina, su estudio es muy relevante y, por razonestarde. El espectro de síntomas y la variación de fenotipos son de estrategia bioquímica, puede ser el punto de partida pre-amplios, aunque la mayoría de los pacientes presentan un vio a los estudios enzimáticos. En los apartados siguientes securso letal con un cuadro neurodegenerativo grave y, en al- contemplarán con más detalle estas posibilidades, pero engunos casos, dismorfias, alteraciones óseas diversas, afecta- cualquier caso es importante retener el concepto de que se-ción ocular, anomalías cutáneas y organomegalia. gún la orientación clínica se seleccionan los materiales bio- lógicos más idóneos así como las pruebas bioquímicas y suDiagnóstico clínico. Un aspecto primordial de estas enfer- secuencia de ejecución.medades, del mismo modo que en muchos otros trastornos Análisis enzimático. Para la determinación de las activida-metabólicos hereditarios, es su carácter progresivo o degene- des enzimáticas lisosomales suelen emplearse sustratos sinté-rativo. El retraso en el desarrollo o la pérdida de habilidades ticos colorimétricos y, sobre todo, fluorimétricos; los sustratospreviamente adquiridas, la evidencia de visceromegalias, naturales marcados radioisotópicamente son imprescindiblesmalformaciones óseas o signos oculares, como los mencio- para el diagnóstico de determinadas esfingolipidosis y muco-nados en las tablas 15.31 a 15.33, son hallazgos que aconse- polisacaridosis. El empleo paralelo de sustratos naturales yjan plantear un diagnóstico de enfermedades por depósito sintéticos es importante para el diagnóstico de homocigotosen los lisosomas. afectos con formas atípicas y para la identificación de hetero- La presentación es generalmente infantil e incluso se han cigotos. La separación de isoenzimas, los estudios cinéticos,descrito formas congénitas in utero (sulfatidosis, galactosiali- los inhibidores y en general los amplios recursos de la enzi-dosis/sialidosis). Aunque varias son mortales en la infancia o mología pueden ser necesarios para resolver determinadosen la adolescencia, la mayoría de las esfingolipidosis y algu- casos.nas glucoproteinosis presentan formas juveniles y adultas, lo Incorporación de sustratos a células en cultivo. La asequibi-que revela la heterogeneidad de estas enfermedades. lidad de la metodología de cultivos celulares, especialmente Los signos neurológicos en las enfermedades en las que se de fibroblastos procedentes de biopsias cutáneas y de célu-afecta principalmente la sustancia gris son retraso en el desa- las de líquido amniótico, ha facilitado el desarrollo de diver-rrollo, pérdida de las habilidades adquiridas, trastorno de la sas técnicas que utilizan la incorporación de sustrato o suscapacidad cognitiva, convulsiones, espasticidad y rigidez. precursores marcados isotópicamente a células en creci-Los pacientes con defectos que afectan primordialmente la miento permitiendo seguir in situ el catabolismo de los sus-sustancia blanca muestran signos de ataxia, disminución de tratos y, por lo tanto, comprobar íntegramente el funcionalis-la velocidad de conducción nerviosa e hiperproteinorraquia. mo de los complejos sistemas enzimáticos. La tosquedad de los rasgos faciales y las alteraciones es- Análisis químico del material almacenado. Se utiliza sóloqueléticas (gibosidad, ensanchamiento de los huesos largos, cuando es posible llevarlo a término en un material de fácilhipoplasia de odontoides, genu valgum) son características acceso, por ejemplo la orina.1886
    • ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis Defecto enzimático Compuestos acumulados (material biológico de más Trastorno (material biológico que Cuadro clínico fácil acceso que permite permite su demostración) su demostración)EsfingolipidosisGangliosidosis GM-1 Gangliósido GM-1 (cerebro) Betagalactosidasa Forma infantil o gangliosidosis generalizada. Síntomas Oligosacáridos y otros (leucocitos, fibroblastos) en el lactante, facies tosca, edema, glucoconjugados (orina, hepatosplenomegalia, alteraciones óseas, retraso hígado) psicomotor, mancha rojo-cereza retiniana en un 50% de los casos. Neurodegeneración progresiva. Fallecimiento hacia los 2 años Forma juvenil. Inicio a la edad de 6-20 meses, hepatomegalia y afectación ósea ausentes o discretas. Retraso mental, convulsiones, ceguera tardía. Disartria. Espasticidad. Fallecimiento entre los 3 y 10 años Forma adulta. Aparición a los 10-20 años. Ataxia cerebelosa progresiva, afectación intelectual ligera. Disartria. Evolución lenta. Fallecimiento después de los 20 añosGangliosidosis GM-2 Enfermedad de Tay- Gangliósido GM-2 y GA-2 Hexosamidasa A (suero, Forma infantil. Primeros síntomas de debilidad Sachs (cerebro) leucocitos, fibroblastos) motora entre los 3 y 5 meses. Respuesta (gangliosidosis característica a los estímulos acústicos. Hipotonía, GM-2 variante B) deterioro mental y motor progresivos y rápidos. Amaurosis. Mancha rojo-cereza. Difícilmente sobreviven a los 4 años de vida Forma juvenil. Ataxia motora entre los 2 y 6 años. Demencia progresiva, pérdida de lenguaje, espasticidad y convulsiones al final de la segunda década. Es frecuente que a los 10-12 años, coincidiendo con infecciones intercurrentes, lleguen a un estado vegetativo con rigidez de descerebración (menos de 20 casos descritos. Posiblemente compuestos genéticos) Forma crónica. Más indolente con anomalías de la marcha y posturales entre los 2 y 5 años. Inteligencia normal. Labilidad emocional. Síntomas cerebelosos destacados y un perfil de degeneración espinocerebelosa. De los pocos casos descritos, algunos sobreviven todavía a la tercera o cuarta décadas Forma adulta. Difícil diferenciación respecto al fenotipo anterior. Predominan los síntomas de disfunción espinocerebelosa y de neuronas motoras. Un tercio de los pacientes desarrollan demencia, psicosis o depresiones. Variabilidad de presentación familiar Enfermedad de Gangliósido GM-2 (cerebro) Hexosaminidasa A y B Clínicamente indistinguible de la enfermedad de Tay- Sandhoff globósido (hígado) (suero, leucocitos, Sachs, pero algunos pacientes pueden presentar (gangliosidosis oligosacáridos (hígado, fibroblastos) además visceromegalia GM-2 variante O) orina) Forma juvenil, similar a las formas juveniles de la enfermedad de Tay-Sachs, se han descrito también unos pocos casos de presentación adulta y crónica Gangliosidosis GM-2 Gangliósido GM-2 y GA-2 Déficit de proteína Clínicamente similar a la enfermedad de Tay-Sachs variante AB (cerebro) activadora de la hexosaminidasa A (fibroblastos) Gangliosidosis GM-2 Gangliósido GM-2 y GA-2 Defecto de la interacción de Clínicamente similar a la enfermedad de Tay-Sachs, (variante B1 (cerebro) hexosaminidasa A con la en su forma juvenil o variante proteína activadora seudo-AB) (suero, pero con un sustrato sulfatado; con el que se emplea habitualmente la actividad; es normal) Enfermedad de Glucocerebrósido (hígado, Betaglucocerebrosidasa Forma crónica no neuronopática. Presentación a Gaucher bazo) (leucocitos, fibroblastos) cualquier edad, esplenomegalia progresiva, Crónica no deterioro óseo, a veces afectación hepática e neuronopática infiltración pulmonar. Supervivencia en general (tipo I) prolongada. Hay casos más graves que mueren en la segunda o tercera década Aguda Glucocerebrósido (hígado, Betaglucocerebrosidasa Forma aguda neuronopática infantil. Síntomas en los neuronopática bazo, en cerebro es más (leucocitos, fibroblastos) primeros meses, hepatosplenomegalia, desarrollo (tipo II) difícil de demostrar) lento, dificultad en la deglución, problemas respiratorios, cuadro de parálisis bulbar. Fallecimiento antes de los 2 años (Continúa) 1887
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis (continuación) Defecto enzimático Compuestos acumulados (material biológico de más Trastorno (material biológico que Cuadro clínico fácil acceso que permite permite su demostración) su demostración) Subaguda Glucocerebrósido (hígado, Betaglucocerebrosidasa Forma subaguda neuronopática juvenil. Síntomas neuronopática bazo, en cerebro es más (leucocitos, fibroblastos) hacia los 4-8 años, hepatosplenomegalia, (tipo III) difícil de demostrar) convulsiones, signos extrapiramidales y cerebelosos, demencia. Fallecimiento en la adolescencia. Algunos sobreviven hasta la edad Enfermedad de Glucocerebrósido (hígado, Déficit de proteína adulta Gaucher por bazo, en cerebro es más activadora SAP-2 Sólo se han descrito 2 casos con la forma subaguda déficit en SAP-2 difícil de demostrar) neuronopática juvenil Lipoidosis por acumulación de esfingomielina/ colesterol Enfermedad de Niemann-Pick Tipo A Esfingomielina (hígado, Esfingomielinasa bazo, cerebro) (fibroblastos) Forma aguda neuronopática. Síntomas antes de los 6 meses, estancamiento del desarrollo psicomotor, hepatomegalia, el 50% de los pacientes presentan mancha rojo-cereza retiniana. Fallecimiento hacia Tipo B Esfingomielina (hígado, Esfingomielinasa los 2-4 años bazo) (fibroblastos) Forma crónica no neuronopática. Hepatomegalia detectable dentro de los primeros años, a veces linfadenopatía, problemas de infecciones respiratorias debido al infiltrado pulmonar. Tipo C Esfingomielina, colesterol, Desconocido. Anomalía en Supervivencia en general buena glucolípidos, la esterificación del Forma crónica neuronopática. Síntomas en la bis (monoacilglicerol) colesterol exógeno en infancia, retraso psicomotor, convulsiones, fosfato (hígado, bazo) fibroblastos. hepatosplenomegalia, oftalmoplejía vertical, Esfingomielinasa fallecimiento en general en la segunda década, disminuida sólo pero hay formas de presentación neonatal y secundariamente en la edad adulta Déficit de Trihexosil-ceramida Alfagalactosidasa (suero, alfagalactosidasa y dihexosil-ceramida leucocitos, fibroblastos) Síntomas en la adolescencia o edad adulta, (enfermedad de (orina) cardiopatía y nefropatía progresiva, Anderson-Fabry) angioqueratoma, a veces neuropatía periférica y Leucodistrofia Cerebrósido sulfato (orina, Cerebrósido sulfatosulfatasa manifestaciones centrales y oculares metacromática cerebro) o arilsulfatasa A Forma neonatal. Ataques apneicos, convulsiones, (sulfatidosis) (leucocitos, fibroblastos) distonía, retraso de crecimiento, fallecimiento a los pocos meses Forma infantil. Es la más frecuente, síntomas a los 1-2 años, retraso de desarrollo, ataxia progresiva, tetraparesia espástica, fallecimiento hacia los 3 años Forma juvenil. Los primeros síntomas a los 4-6 años son el deterioro del rendimiento escolar y la inestabilidad en la marcha; el deterioro es progresivo. Fallecimiento en la segunda década Forma adulta. Síntomas a partir de la segunda década. Cambios de personalidad, demencia, psicosis, neuropatía periférica. Fallecimiento en la Leucodistrofia Déficit de proteína cuarta o la quinta décadas metacromática activadora SAP-1 de Cuadro similar al de la foma juvenil por defecto en cerebrósido sulfato- SAP-1 sulfatasa Déficit múltiple de Cerebrósido sulfato, Arilsulfatasas A, B, C y otros sulfatasas glucosaminoglicanos, (leucocitos, fibroblastos) Síntomas dentro de los primeros años, retraso (enfermedad de esterolsulfato (cerebro, psicomotor, facies tosca, sordera, Austin) hígado) hepatosplenomegalia, disostosis múltiple, ictiosis, evolución hacia un estado vegetativo, Leucodistrofia de Galactocerebrósido Betagalactocerebrosidasa fallecimiento durante la primera década células globoides (aumentado sólo en las (leucocitos, fibroblastos) Forma infantil. Síntomas en los primeros meses, (enfermedad de células globoides, pero dificultad en la deglución, hipertonía, irritabilidad, Krabbe) disminuido globalmente convulsiones, retraso psicomotor, tetraparesia en cerebro). Psicosina espástica. Fallecimiento antes del año. Se han (oligodendrocitos) descrito casos de aparición infantil tardía/juvenil, con atrofia óptica, síndrome piramidal y ataxia Lipogranulomatosis Ceramida (hígado) Ceramidasa (leucocitos, cerebelosa de Farber fibroblastos) Nódulos periarticulares e infiltrado pulmonar que se desarrolla entre los 2-4 meses de edad, alteraciones retinianas, retraso psicomotor, convulsiones, hipotonía. Fallecimiento en los primeros años. Hay algún caso que ha sobrevivido hasta la segunda década sin retraso mental (Continúa)1888
    • ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS TABLA 15.31. Características bioquímicas y clínicas de las lipidosis (continuación) Defecto enzimático Compuestos acumulados (material biológico de más Trastorno (material biológico que Cuadro clínico fácil acceso que permite permite su demostración) su demostración) Otras lipidosis Enfermedad de Ésteres del colesterol y Lipasa ácida (leucocitos, Síntomas en las primeras semanas de vida con Wolman triglicéridos (hígado, fibroblastos) vómitos, esteatorrea, distensión abdominal, bazo) anemia y hepatosplenomegalia. También son características las calcificaciones suprarrenales y el deterioro mental progresivo. Fallecimiento, generalmente entre los 3-6 meses Enfermedad por Ésteres del colesterol Lipasa ácida (leucocitos, Puede ser más benigna que la anterior y no acumulación de (hígado). Colesterol fibroblastos) detectarse hasta la edad adulta. Hepatomegalia, ésteres del y a veces triglicéridos hiperbetalipoproteinemia, aterosclerosis colesterol (plasma) prematura, anemia crónica, a veces afectación (mutación alélica muscular. Las calcificaciones suprarrenales son con la anterior) muy raras Mucolipidosis IV Gangliósidos GM-3, GD-3 y Déficit secundario de Síntomas en el período neonatal. Opacidad corneal, (sialolipidosis) GD-1 a (hígado, bazo, gangliósido-sialidasa (?) hipotonía, retraso psicomotor y signos piramidales. cerebro, fibroblastos) (fibroblastos) Regresión acusada. Ausencia de anomalías óseas y Glucosaminoglicanos viscerales (fibroblastos)SAP: proteínas activadoras de los esfingolípidos. TABLA 15.32. Características bioquímicas y clínicas de las mucopolisacaridosis Defecto enzimático Compuestos acumulados (material biológico de más Trastorno (material biológico que Cuadro clínico fácil acceso que permite permite su demostración) su demostración) Déficit de α-L- α-L-iduronidasa (leucocitos, Aparición de síntomas en general en el período iduronidasa fibroblastos) neonatal. Facies tosca, retraso del desarrollo Síndrome de Hurler Heparansulfato y α-L-iduronidasa (leucocitos, psicomotor, rigidez de articulaciones con mano en (MPS I H) dermatansulfato (orina, fibroblastos) garra. Enanismo, opacidad corneal, tejidos) hepatosplenomegalia, cardiopatía e infecciones recurrentes. Deterioro progresivo y fallecimiento hacia los 10 años Síndrome Scheie Heparansulfato y α-L-iduronidasa (leucocitos, Síntomas hacia los 2-7 años. Facies tosca y (MPS I S) dermatansulfato (orina, fibroblastos) manifestaciones oculares, articulares y vasculares. tejidos) La inteligencia es normal y suelen llegar a la edad adulta Síndrome de Hurler- Heparansulfato y α-L-iduronidasa (leucocitos, Características intermedias entre los dos anteriores. Scheie (MPS I H-S) dermatansulfato (orina, fibroblastos) Rigidez articular y disostosis múltiple moderadas. tejidos) Opacidad corneal. Retraso mental ausente o discreto. Supervivencia hasta la segunda década o más Síndrome de Hunter Heparansulfato y Iduronato-2-sulfatasa Dos fenotipos principales. El grave recuerda el (MPS II) dermatansulfato (orina, (leucocitos, fibroblastos, síndrome de Hurler, pero con opacidad corneal tejidos) suero) variable, progresión más lenta del deterioro mental, sordera (los pacientes son varones, puesto que está ligada al X). Fallecimiento hacia los 15 años Los pacientes con el fenotipo benigno suelen sobrevivir hasta la cuarta década o incluso más, pero están incapacitados por la artropatía, síndrome de atrapamiento nervioso y glaucoma Síndromes de Sanfilippo Déficit de N- Heparansulfato (orina, N-sulfoglucosamina- Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción sulfoglucosamina- tejidos) sulfohidrolasa o neuronal progresiva se traduce en signos sulfohidrolasa N-heparansulfatosulfatasa neurológicos focales. Hiperactividad y conducta (síndrome de (leucocitos, fibroblastos) agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía, Sanfilippo A disostosis múltiple y artropatía, en general, o MPS III A) moderadas. La progresión es variable, pero el fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años Déficit de α-N- Heparansulfato (orina, α-D-N-acetilglucosaminidasa Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción acetilglucosaminida- tejidos) (suero, leucocitos, neuronal progresiva se traduce en signos sa (síndrome de fibroblastos) neurológicos focales. Hiperactividad y conducta Sanfilippo B o MPS agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía, III B) disostosis múltiple y artropatía, en general, moderadas. La progresión es variable, pero el fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años (Continúa) 1889
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.32. Características bioquímicas y clínicas de las mucopolisacaridosis (continuación) Defecto enzimático Compuestos acumulados (material biológico de más Trastorno (material biológico que Cuadro clínico fácil acceso que permite permite su demostración) su demostración) Déficit de heparán-α- Heparansulfato (orina, Acil-CoA: alfaglucosamínido- Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción glucosamínido- tejidos) acetiltransferasa neuronal progresiva se traduce en signos acetiltransferasa (fibroblastos) neurológicos focales. Hiperactividad y conducta (síndrome de Sanfilippo agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía, C disostosis múltiple y artropatía, en general, o MPS III C) moderadas. La progresión es variable, pero el fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años Déficit de N- Heparansulfato (orina, N-acetilglucosamina-6- Retraso psicomotor; hacia los 2 años la destrucción acetilglucosamina-6- tejidos) sulfatasa (fibroblastos) neuronal progresiva se traduce en signos sulfatasa (síndrome de neurológicos focales. Hiperactividad y conducta Sanfilippo D agresiva. Hepatosplenomegalia, cardiopatía, o MPS III D) disostosis múltiple y artropatía, en general, moderadas. La progresión es variable, pero el fallecimiento suele ocurrir antes de los 20 años Síndromes de Morquio Síndrome de Morquio A Queratansulfato (orina, Galactosa-6-sulfatasa Clínicamente heterogénea. Puede presentarse (MPS IV A) hígado) (leucocitos, fibroblastos) precozmente (al año). Deformidades esqueléticas Condroitin-6-sulfato (orina) muy graves que provocan compresión de la médula espinal y manifestaciones neurológicas periféricas. Intelecto preservado. Opacidad corneal, cardiopatía, anomalías del esmalte dentario. Los pacientes con la forma grave raras veces sobrepasan los 20-30 años, mientras que los de la forma benigna pueden llegar a la sexta década Síndrome de Morquio B Queratansulfato (orina, Betagalactosidasa En general menos grave que el tipo A (MPS IV B) hígado) (leucocitos, suero, Condroitin-6-sulfato (orina) fibroblastos) Síndrome de Maroteaux- Dermatansulfato (orina, N-acetilgalactosamina-4- Fenotipos grave, benigno e intermedio. El grave tiene Lamy (MPS VI) tejidos) sulfatasa o arilsulfatasa B las manifestaciones sistémicas del síndrome de (leucocitos, fibroblastos) Hurler, pero con intelecto preservado en general Deficiencia de betaglucuronidasa Dermatansulfato y β-D-glucuronidasa Muy variable; las formas graves recuerdan el (síndrome de Sly heparansulfato (orina, (leucocitos, suero, síndrome de Hurler, y las benignas el de Hurler- o MPS VII) tejidos) fibroblastos) ScheiePuede llamar la atención el hecho de que a veces se nombre la enfermedad por el déficit enzimático y otras con el del síndrome; ello se debe a que se ha respeta-do la nomenclatura recomendada por la OMS (1991). MPS: mucopolisacaridosis. Los estudios de composición lipídica de tejidos, con algu- enzima purificada de plasma, placenta o bazo y la implanta-nas limitaciones, pueden aplicarse a muestras formolizadas o ción de una fuente de producción enzimática (trasplante deparafinadas y permiten diagnosticar retrospectivamente a pa- fibroblastos y células amnióticas epiteliales y trasplante de ri-cientes ya fallecidos y facilitar a la familia el acceso al conse- ñón, hígado y bazo). Si bien algunos de estos tratamientosjo genético y al diagnóstico prenatal. han resultado eficaces para reducir determinadas manifesta- Las técnicas que se emplean para la identificación y cuan- ciones clínicas, no han aportado mejoría en las enfermeda-tificación de compuestos son extraordinariamente variadas, des que afectan al SNC. El trasplante de médula ósea (TMO)pero las más habituales son la cromatografía en capa fina, la se ha considerado beneficioso en algunas de estas entidades.cromatografía líquida de alta resolución y la cromatografía Los resultados más positivos se han obtenido en los niños ende gases capilar. los que el procedimiento se practicó tempranamente y con Detección de la lesión génica. El desarrollo de técnicas re- la menor implicación del SNC. El TMO puede considerarse ellativamente sencillas para la detección de mutaciones en el preludio para la terapia génica, ya que si un nivel continua-DNA ha facilitado la identificación de muchos trastornos mo- mente incrementado de la enzima suministrada por un TMOnogénicos. La tecnología del DNA no es, sin embargo, nece- resultase en una mejoría clínica, se facilitaría con ello el de-saria para el diagnóstico de los homocigotos afectos de en- sarrollo de nuevas tecnologías que permitirían la introduc-fermedades por depósito lisosomal. En casos concretos se ción del gen deficitario en las propias células del paciente.emplean para obtener información sobre las diferentes muta- En ausencia de un tratamiento eficaz o definitivo, el cuida-ciones que causan el trastorno y su epidemiología, para la di- do de estas enfermedades es básicamente sintomático. Dadaferenciación entre formas de una misma enfermedad (enfer- la gravedad de las enfermedades lisosomales y la limitaciónmedad de Gaucher), para mejorar la detección del estado de recursos terapéuticos, es importante la prevención de nue-heterocigoto en las enfermedades ligadas al cromosoma X, vos casos en las familias afectadas a través del consejo genéti-en casos puntuales de diagnóstico prenatal, en las familias co. Para ello es preciso haber llegado al diagnóstico bioquími-con seudodéficit (leucodistrofia metacromática) y, en gene- co exacto con el fin de poder ofrecer la información ne-ral, con objetivos de investigación. cesaria sobre el tipo de herencia, el riesgo de recurrencia, el curso clínico más probable y la disponibilidad de metodolo-Tratamiento y prevención. Desde los primeros intentos te- gía para detectar heterocigotos portadores y efectuar el diag-rapéuticos de sustitución enzimática en la enfermedad de nóstico prenatal. Éste es factible en todas las enfermedadesPompe, se han descrito diversas aproximaciones para corre- del grupo empleando células de líquido amniótico cultivadasgir la lesión metabólica en las enfermedades por depósito en o biopsia de vellosidades coriónicas. Cada enfermedad plan-los lisosomas, incluyendo la administración de plasma no tea problemas específicos y su diagnóstico prenatal debe serfraccionado o de leucocitos, el empleo de inyecciones de la llevado a cabo únicamente en los laboratorios especializados1890
    • ENFERMEDADES POR DEPÓSITO EN LOS LISOSOMAS TABLA 15.33. Características bioquímicas y clínicas de las glucoproteinosis y otras enfermedades lisosomales Defecto enzimático Compuestos acumulados (material biológico de más Trastorno (material biológico que Cuadro clínico fácil acceso que permite permite su demostración) su demostración)Glucoproteinosis (oligosacaridosis)Fucosidosis Oligosacáridos (orina, α-L-fucosidasa (leucocitos, Infantil tipo 1. Síntomas hacia el primer año, deterioro cerebro y otros tejidos). suero, fibroblastos) psicomotor progresivo, hipotonía, espasticidad, Glucolípidos (hígado) convulsiones, facies tosca, disostosis múltiple. A menudo cardiomegalia y hepatosplenomegalia, aumento del contenido en NaCl del sudor. Fallecimiento en general antes de los 6 años Juvenil tipo 2. Síntomas a los 1-2 años. Retraso psicomotor, disostosis múltiple, vasos tortuosos en conjuntiva. Angioqueratoma. Anhidrosis. Supervivencia prolongadaAlfamanosidosis Oligosacáridos ricos en Alfamanosidasa (leucocitos, Infantil grave o tipo 1. Inicio antes del primer año. manosa (orina, hígado) suero, fibroblastos) Opacidad corneal, cataratas, hepatosplenomegalia, disostosis múltiple, sordera, infecciones recurrentes, facies tosca y retraso mental y motor Juvenil benigna o tipo 2. Inicio a 1-4 años. La disostosis múltiple es discreta, sordera parcial y retraso mental moderado.Betamanosidosis Disacárido manosil-N- Betamanosidasa (leucocitos, Once pacientes diagnosticados con edades entre 1 y acetilglucosamina (orina, suero, fibroblastos) 44 años. Retraso mental profundo. Sordera. tejidos) Angioqueratoma en los pacientes adultosSialidosis Oligosacáridos ricos en Glucoproteína-sialidasa, Tipo I o sialidosis normomórfica. Síntomas en la siálico (orina, tejidos) alfasialidasa o segunda década. Facies normal. Alteraciones, a alfaneuraminidasa veces graves, de la agudez visual, mancha rojo- (fibroblastos) cereza, mioclonías, trastornos de la marcha. Pueden sobrevivir hasta la cuarta década Tipo II o sialidosis dismórfica. Forma juvenil. Inicio a los 2-20 años, tosquedad facial, disostosis múltiple, pérdida agudeza visual, mioclonías, mancha rojo- cereza, retraso mental, ataxia, convulsiones y angioqueratomas. Fallecimiento hacia la cuarta o la quinta décadas Forma infantil. El mismo cuadro más hepatomegalia, a veces nefropatía y sin angioqueratoma. Fallecimiento en la segunda década Forma congénita. Con hidropesía fetal, nefropatía, hepatosplenomegalia, edema y ascitis. Fallecimiento en los primeros mesesGalactosialidosis Oligosacáridos sialilados Betagalactosidasa y sialidasa Forma infantil precoz. Edema, ascitis, displasia (orina, tejidos) (debido al defecto en una esquelética y mancha rojo-cereza. Similar a la proteína estabilizadora gangliosidosis GM-1 del complejo enzimático) Forma infantil tardía. Inicio de síntomas a los 6- (fibroblastos) 12 meses, disostosis múltiple, visceromegalia, mancha rojo-cereza y retraso mental discreto Forma juvenil (la más frecuente). Síntomas entre la infancia y la edad adulta. Displasia ósea, dismorfia, opacidad corneal, mancha rojo-cereza, erupción angioqueratoma, deterioro neurológico progresivo y retraso mentalAspartilglucosaminuria Aspartilglucosamina (orina, 1-aspartamido-β-N- Síntomas en los primeros meses de vida, hernia, tejidos) acetilglucosamina- diarrea recurrente, tosquedad facial, afasia amidohidrolasa (plasma, progresiva, retraso mental, anomalías esqueléticas, leucocitos, fibroblastos) hipermovilidad de las articulaciones, macroglosias, opacidad lenticular. Pueden sobrevivir hasta la tercera o quinta décadasEnfermedad de N-Acetilgalactosamina-O- α-N-acetilgalactosaminidasa Forma infantil. Retraso de desarrollo y regresión Schindler glucopéptidos trisacáridos (leucocitos, suero, rápida a partir del segundo año. Ceguera cortical, (la naturaleza del material fibroblastos) mioclonías, espasticidad, postura decorticada y acumulado aún no está retraso psicomotor intenso bien establecida) (orina, Forma adulta. Mucho más benigna. Angioqueratoma sustancia gris cerebral)Defectos en el procesamiento y transporte de las hidrolasas ácidasEnfermedad de las Sialiloligosacáridos, UDP-α-N-acetilglucosamina: Presentación neonatal, disostosis múltiple, tosquedad células con glucosaminoglicanos, glucoproteína-N- facial, retraso mental; hepatosplenomegalia inclusiones (I-cell glucolípidos (orina) acetilglucosamina-1- frecuente. Fallecimiento en general antes de los disease, fosfotransferasa (leucocitos, 5 años. Muy similar a los casos graves de síndrome mucolipidosis II) fibroblastos) (se de Hurler diagnostica, sin embargo, por el aumento sérico de diversas hidrolasas lisosomales) (Continúa) 1891
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.33. Características bioquímicas y clínicas de las glucoproteinosis y otras enfermedades lisosomales (continuación) Defecto enzimático Compuestos acumulados (material biológico de más Trastorno (material biológico que Cuadro clínico fácil acceso que permite permite su demostración) su demostración) Polidistrofia seudo- Sialiloligosacáridos, UDP-α-N-acetilglucosamina: Forma alélica de la anterior. Las manifestaciones son Hurler glucosaminoglicanos, glucoproteína-N- idénticas pero con inicio más tardío y progresión (mucolipidosis III) glucolípidos (orina) acetilglucosamina-1- lenta. Retraso mental leve o inexistente. Recuerda fosfotransferasa el síndrome de Maroteaux-Lamy (leucocitos, fibroblastos) (se diagnostica, sin embargo, por el aumento sérico de diversas hidrolasas lisosomales) Defectos en la salida de metabolitos del lisosoma, por alteración de una proteína de transporte Enfermedad de Salla Ácido siálico libre (orina, Retraso del desarrollo psicomotor desde el primer (sialuria tipo fibroblastos, tejidos). año de vida, en algunos casos aparece tosquedad finlandés) Sialiloligosacáridos facial y seguidamente ataxia, atetosis, disartria y (tejidos) retraso mental. La esperanza de vida no se ve afectada Enfermedad por Ácido siálico libre (orina, Inicio al nacer con ascitis, hepatosplenomegalia, acumulación de fibroblastos) hipertonía y retraso psicomotor grave. ácido siálico, forma Fallecimiento en general antes de los 5 años infantil grave (sialuria tipo infantil) Cistinosis (ver Cistina trastornos del metabolismo de los aminoácidos) Variante acidemia Vitamina B12 (fibroblastos), metilmalónica ácido metilmalónico (véase acidurias (orina) orgánicas) Otras enfermedades Déficit alfaglucosidasa (ver glucogenosis, enfermedad de Pompe)en estas enfermedades. La detección de heterocigotos puede CANTZ M, ULRICH-BOTH B. Disorders of glycoprotein degradation. J In-presentar más dificultades; en general se realiza mediante la her Metab Dis 1990; 13: 523-537.determinación de la enzima en leucocitos y fibroblastos de CHABÁS A, GUARDIOLA A. ß-Glucoronidase deficiency: identification ofpiel cultivados; sin embargo, a veces es difícil lograr una con- an affected fetus with simultaneous sampling of chorionic villus and amniotic fluid. Prenat Diagn 1993; 13: 429-433.fianza estadísticamente suficiente debido a la superposición CHABÁS A, CASTELLVI S, BAYÉS M, BALCELLS S, GRINBERG D, VILAGELIU LI, etde los valores con los del individuo control. al. Frequency of the arylsulphatase A pseudodeficiency allele in Las enfermedades por depósito en los lisosomas pueden the Spanish population. Clin Genet 1993; 44: 320-323.clasificarse en lipidosis (tabla 15.31), mucopolisacaridosis CHRISTOMANOU H, CHABÁS A. PÀMPOLS T, GUARDIOLA A. Activator protein(tabla 15.32), glucoproteinosis, defectos en el procesamiento deficient Gaucher’s disease. A second patient with the newly iden-y transporte de las hidrolasas ácidas y defectos en la salida tified lipid storage disorder. Klin Wochenschr 1989; 67: 999-1.003.de metabolitos del lisosoma por alteración de una proteí- HERS HG, VAN HOOF F (eds). Lysosomes and storage diseases. Acade- mic Press 1973; 217-259.na de transporte (tabla 15.33). PÀMPOLS T, RIBES A. Del concepto de enfermedad genética-metabóli- En aras de la claridad y por las limitaciones de espacio ca y del diagnóstico de las enfermedades lisosomales, peroxiso-propias de esta obra se ha optado por resumir las caracterís- males y de los trastornos del metabolismo intermediario. En:ticas de todas estas enfermedades en las tablas citadas. Los GONZÁLEZ-SASTRE F (ed). Manual de Bioquímica Clínica. Barcelona,lectores interesados pueden consultar la bibliografía adjunta. Barcanova, 1993. SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY WS, VALLE D. (eds). The metabolic basis of inherited disease. Mc Graw-Hill Inc 1995, 843-1.014 y 2.287-2.426. VON FIGURA K, HASILIK A, STECKEL F. Lysosomal storage disorders cau-Bibliografía especial sed by instability of the missing enzymes. En: BARRANGER JA, BRADYBARTON NW, BRADY RO, DAMBROSIA JM, BICEGLIE AM, DOPPELT SH, SUVI- RO (eds). Molecular basis of lisosomal storage disorders. Acade- MOL CH et al. Replacement therapy for inherited enzyme defi- mic Press Inc 1984; 133-146. ciency. Macrophagetargeted glucocerebrosidase for Gaucher’s di- WATTS RWE, GIBBS DA (eds). Lisosomal storage diseases. Biochemical sease. N Engl J Med 1991; 324: 1.464-1.470. and clinical aspects. Londres, Taylor & Francis Ltd., 19861892
    • Enfermedades peroxisomales T. Pàmpols Ros y M.L. Girós BlascoConcepto. Las enfermedades peroxisomales son trastornos alguna etapa del procesamiento postraduccional de las enzi-genéticamente determinados del peroxisoma, cuya causa mas o proteínas peroxisomales, probablemente en los meca-principal es la incapacidad para formar y mantener el orgá- nismos que las dirigen hacia el orgánulo y facilitan su ensam-nulo (defectos de la biogénesis del peroxisoma) o bien el de- blaje y/o traslocación a través de la membrana.fecto funcional de alguna enzima peroxisomal específica. El Se incluyen en este grupo el síndrome de Zellweger, laprototipo del primer caso es el síndrome de Zellweger, con adrenoleucodistrofia neonatal (ALD-N) y la enfermedad deuna frecuencia de aparición estimada de 1:50.000, y el del se- Refsum infantil. El síndrome de Zellweger es el más grave ygundo, la adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X (ALD- se manifiesta por virtual carencia de desarrollo psicomotor,X), que con una incidencia de 1:20.000 varones es, probable- profundos defectos de migración neuronal y anomalías cra-mente, la enfermedad peroxisomal más frecuente. Hasta la neofaciales, esqueléticas y viscerales; los pacientes raras ve-actualidad, se han descrito unas 17 enfermedades peroxiso- ces sobrepasan los 4 meses de vida. Los pacientes con enfer-males, la mayoría de las cuales presentan manifestaciones medad de Refsum infantil sobreviven a veces hasta laneurológicas importantes. segunda década o más y las anomalías morfológicas son más suaves. La ALD-N presenta un grado de intensidad interme-Biogénesis y funciones del peroxisoma. Es un orgánulo dio. Clínicamente pueden observarse manifestaciones varia-presente en todas las células de mamíferos con excepción bles de dismorfia, retraso mental, convulsiones, retinopatía,del hematíe maduro. Su tamaño, morfología y número varían sordera neurosensorial y hepatomegalia.según el tipo celular y su especialización funcional, siendo La coincidencia de anomalías bioquímicas en estas tresparticularmente abundantes en hígado, riñón, corteza supra- enfermedades y la dificultad para diferenciar netamente losrenal y oligodendrocitos. Su número aumenta durante el de- fenotipos clínicos apoyarían la hipótesis de que en realidadsarrollo del sistema nervioso, lo cual sugiere que pueden representan una única entidad patológica con variabilidadtener un papel relevante en la mielinización y migración clínica en función de la gravedad del defecto bioquímico,neuronales, procesos que son deficientes en algunas enfer- existiendo una correlación con los datos comparativos de lamedades peroxisomales. biosíntesis de novo de plasmalógenos, que se halla más alte- La biogénesis del peroxisoma se lleva a cabo importando rada en el síndrome de Zellweger, seguida de la ALD-N y laproteínas (específicas de membrana, de la matriz, enzimáti- enfermedad de Refsum infantil. Los estudios de complemen-cas, receptoras) a peroxisomas preexistentes que aumentan tación entre líneas celulares de pacientes con estas tres enti-de tamaño y se dividen. Estas proteínas son codificadas por dades demuestran que la situación es aún más compleja, yagenes nucleares y sintetizadas en el citosol por polisomas li- que han puesto de manifiesto por lo menos 10 grupos debres, en general con su forma madura. Muchas tienen se- complementación o genotipos que no se correlacionan ade-cuencias topogénicas terminales y los mecanismos de recep- más con los fenotipos. Estos hechos sugieren que mutacio-ción mediante proteínas son dependientes del ATP. nes, en múltiples genes, pueden determinar defectos en la La matriz del peroxisoma contiene más de 50 enzimas que biogénesis. Su herencia es autosómica recesiva.catalizan gran variedad de reacciones, llevando a cabo fun- Los estudios de genética molecular han aportado reciente-ciones tanto anabólicas (p. ej., la biosíntesis de plasmalóge- mente otros dos hallazgos interesantes. Por un lado, la clona-nos y de ácidos biliares y la transaminación del glioxilato) ción de un CDNA para el denominado factor de ensamblajecomo catabólicas (p. ej., la respiración celular basada en el peroxisomal (PAF-1; proteína integral de la membrana deH2O2, el catabolismo de los ácidos grasos de cadena muy lar- 35 kD) y la demostración de que la causa del síndromega (AGCML) y el de los ácidos pipecólico y pristánico y que de Zellweger en un paciente era una mutación puntual quea veces están además duplicadas en otros compartimientos llevaba a una finalización prematura de dicho factor; siendocelulares. el paciente homocigoto y sus padres heterocigotos para El defecto de betaoxidación de los AGCML se traduce en la mutación. La otra aportación es la clonación de un CDNAsu acumulación, especialmente de C26:0, en suero y tejidos, para la proteína de membrana peroxisomal PMP70, quetanto en los trastornos de la biogénesis del peroxisoma como se ha demostrado es miembro de la familia de transportado-en la X-ALD y otros defectos específicos de cada una de las res transmembrana dependientes del ATP (ATP-binding cas-etapas de esta vía. El estudio de estos compuestos es, por lo sette), y el hallazgo de dos alelos mutantes para la PMP70 entanto, el método de elección para diagnosticar la mayoría de 2 pacientes con síndrome de Zellweger de un mismo grupolas enfermedades peroxisomales descritas actualmente. de complementación. El punto de partida del diagnóstico bioquímico es la cuan- tificación de los AGCML en suero, seguida del estudio deClasificación de los trastornos peroxisomales otros marcadores de disfunción peroxisomal para demostrarprimarios el defecto de la biogénesis y establecer el diagnóstico dife- rencial con otras enfermedades (ácido fitánico y precursores La clasificación de los trastornos peroxisomales heredita- de los ácidos biliares aumentados en suero, ácidos dicarbo-rios se basa en criterios bioquímicos y de morfología celular. xílicos de cadena media y larga aumentados en orina, plas-Se considera provisional hasta que se identifiquen los defec- malógenos disminuidos en hematíes y fibroblastos y dihidro-tos moleculares precisos de todas las entidades. xiacetona-fosfato-acetiltransferasa reducida en fibroblastos). Siempre que sea posible es interesante realizar estudios ana- tomopatológicos y verificar la existencia o no de peroxiso-Grupo I. Trastornos de la biogénesis del peroxisoma mas en hígado. El diagnóstico prenatal se basa en la cuantifi- Su característica común es la ausencia, o una disminución cación de los AGCML en amniocitos o vellosidades co-acusada, del número de peroxisomas, que se traduce en una riónicas cultivadas. La presencia de anomalías bioquímicaspérdida de funciones y múltiples anomalías bioquímicas. Se en los heterocigotos es rara, quedando por tanto restringidasdesconocen los defectos primarios de este grupo de trastor- las posibilidades de detección a aquellos casos en los que senos, pero los datos experimentales sugieren que residirían en haya llegado a identificar la mutación. El diagnóstico retros- 1893
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNpectivo es factible en tejidos congelados e incluso formoliza- Las líneas de demarcación entre los diversos fenotipos nodos mediante cuantificación de los AGCML o bien mediante son tan definidas como se pensaba. Así, se están consideran-inmunohistoquímica. do otros dos posibles subgrupos adicionales: uno afecto de Los tratamientos, más bien paliativos, dada la magnitud AMN cerebral, ya que el 40% de los pacientes adrenomielo-del defecto, tienen sentido en las formas de supervivencia neuronopáticos desarrollan alteraciones detectables median-prolongada y se han basado en la restricción dietética de te RM y pruebas de función cortical, y otro grupo con ano-precusores del ácido fitánico, y en la suplementación con malías cerebrales moderadas detectables por RM pero queprecursores de plasmalógenos y, muy especialmente, con do- están libres de síntomas neurológicos y tienen las funcionescosahexanoico, un importante constituyente del sistema cognitivas intactas.nervioso. Las mujeres heterocigotas para la ALD pueden ser también neurológicamente sintomáticas, y alrededor del 15-20% deGrupo II. Trastornos de una única enzima peroxisomal ellas desarrollan discapacidad moderada semejante a la AMN pero más benigna y de inicio tardío (37,8 ± 14,6 años);deficiente la afectación cerebral y la insuficiencia suprarrenal son raras (4 y 1%, respectivamente).Adrenoleucodistrofia ligada al cromosoma X La presentación de distintos fenotipos en la misma familia El defecto primario reside en la capacidad de activar los es frecuente. Los mecanismos de coocurrencia de fenotiposAGCML a acil-CoA mediante la acil-CoA-sintetasaperoxiso- no son bien conocidos. Debe señalarse que el defecto prima-mal, paso previo necesario para acceder a la betaoxidación. rio de la ALD-X reside en un gen localizado en el segmentoLos AGCML no degradados se esterifican con colesterol y Xq28 del cromosoma X (junto a los genes de los pigmentosse acumulan en diversos tejidos: corteza suprarrenal, células visuales verde/rojo) y puesto que, presumiblemente, losde Schwann, células de Leyding y macrófagos en las lesio- miembros de una misma familia tendrán el mismo defectones de sustancia blanca cerebral, donde se observan por mi- genético primario, se concluiría que una misma mutacióncroscopia electrónica como estructuras bilaminares. Asimis- podrá llevar a manifestaciones clínicas altamente variables.mo, se comprueba un aumento patognomónico de los De hecho, los análisis realizados en el Kennedy Institute deAGCML en suero. Existe un amplio espectro de fenotipos clí- Baltimore de los árboles genealógicos de 3.862 individuosnicos: pertenecientes a 89 familias con 147 casos de ALD-X y 38 de Infantil cerebral. Es el más frecuente (48% del total). Los AMN apoyan en una relación 20:1 la hipótesis de que otrosíntomas se manifiestan entre los 3 y los 8 años con irritabili- gen autosómico modificador desempeña un papel importan-dad, dificultad de aprendizaje, trastornos de conducta y fra- te en la determinación del fenotipo.caso escolar. Se produce luego una rápida regresión, que El gen de la adrenoleucodistrofia ha sido identificado y ca-culmina en un estado vegetativo y fallecimiento al cabo de 3- racterizado; contiene 10 exones y codifica una proteína per-10 años. En el transcurso de la enfermedad suelen aparecer teneciente a la familia de proteínas transportadoras depen-signos de disfunción suprarrenal. dientes del ATP conocidas como transportadoras A, B y C. Se El estudio anatomopatológico del cerebro revela una des- cree que esta proteína (ALD-p) desempeñaría un papel en lamielinización confluente y a menudo bilateral y simétrica, importación de la enzima acil-CoA-sintetasa a los peroxiso-que se observa sobre todo en la región parietooccipital, y mas, los cuales, en ausencia de una proteína funcional, per-una infiltración principalmente linfocitaria perivascular difu- derían la capacidad para oxidar los AGCML. Mediante anti-sa similar a la que existe durante una respuesta inmune celu- cuerpos monoclonales específicos se ha demostrado que lalar. proteína ALD-p está muy disminuida en algunos pacientes Los mecanismos patogénicos no son bien conocidos. La con ALD. Se han identificado ya diversas mutaciones, inclu-correlación estadísticamente significativa entre la extensión yendo deleciones y mutaciones puntuales.de la anomalía histológica y el exceso de AGCML sugiere unefecto tóxico directo, si bien existirían otros factores aún no Diagnóstico. Se basa en la demostración del aumento patog-identificados que influirían en la gravedad de la afectación. nomónico de AGCML en suero, leucocitos o fibroblastos. ElUna hipótesis es que se trataría de factores inmunológicos, diagnóstico prenatal se establece mediante la cuantificaciónya que las células inflamatorias que infiltran la región peri- de estos compuestos en amniocitos o vellosidades coriónicasvascular en el cerebro no están presentes en las otras leuco- cultivadas. El diagnóstico de heterocigotas portadoras se efec-distrofias de origen metabólico. Otra atractiva hipótesis pos- túa empleando suero como punto de partida y prosiguiendotula que habría una aberración en las interacciones entre con células mononucleares o fibroblastos en caso de duda; concélulas del sistema inmune que segregan citocinas y células este procedimiento se identifica el 90% de las heterocigotasdel SNC que poseen receptores para dichas sustancias, con obligadas. El estudio de polimorfismos de longitud de frag-lo cual las citocinas actuarían en realidad como neurocinas. mentos de restricción es informativo en el 90% de las familias.También se ha sugerido que el factor de necrosis tumoral po- Debido a ello, si los resultados no son concluyentes, debedría desempeñar un papel en la enfermedad. ofrecerse la posibilidad del diagnóstico prenatal. En las fami- Infantil-adolescente. Similar a la anterior, los síntomas apa- lias en las que se haya demostrado la mutación es posible elrecen entre los 11 y los 21 años. diagnóstico mediante su análisis directo. Adulta cerebral. Rara, suele presentarse hacia los 20-30años con síntomas parecidos a la esquizofrenia, con demen-cia o un defecto cerebral específico. A menudo es diagnosti- Tratamiento. El tratamiento de la ALD-X ha sido objeto decada erróneamente. numerosas referencias en la literatura. En esencia incluye las Adrenomieloneuropatía (AMN). Es el segundo fenotipo en siguientes medidas:frecuencia (25%); progresa lentamente y afecta sobre todo la Terapia endocrina. La deficiencia corticosuprarrenal debemédula espinal. La respuesta inflamatoria es mínima o au- tratarse con glucocorticoides. Se han de realizar pruebas fun-sente. Se manifiesta en la edad adulta y es compatible con cionales de control, al menos, una vez al año.una supervivencia normal. Trasplante de médula ósea. Se considera esta posibilidad Enfermedad de Addison aislado. Se trata de pacientes con en los pacientes con afectación neurológica precoz, si se en-enfermedad de Addison, que no tienen afectación neurológi- cuentran donantes HLA-compatibles. En un grupo de 14 pa-ca aparente. La resonancia magnética (RM) permite detectar cientes sometidos a trasplante se logró una mejoría en 6, y ensutiles anomalías en algunos de ellos. alguno de ellos fue incluso espectacular. No obstante, debe Asintomáticos y presintomáticos. Los pacientes presentan recordarse que el curso clínico de la enfermedad es altamen-la anomalía bioquímica de la ALD-X (aumento en suero de te variable en pacientes distintos (el período más largo post-los AGCML), pero están neurológicamente intactos. trasplante es de 4 años).1894
    • ENFERMEDADES PEROXISOMALES Terapia dietética. Se basa en la observación de que los áci- Como tratamiento se han intentado la diálisis y el trasplan-dos grasos monoinsaturados como el oleico (C18:1) y el erú- te renal sin resultados positivos. Sin embargo, se ha llevado acico (C22:1) reducen la velocidad de síntesis de los AGCML, cabo con éxito un trasplante hepático, puesto que el defectopor competición con los sistemas de elongación microsoma- reside fundamentalmente en el hígado y no en el riñón; a losles. Esta observación llevó al grupo de Baltimore (EE.UU.) a 6 meses el paciente estaba clínica, enzimática y metabólica-establecer un protocolo terapéutico basado en la administra- mente restablecido de su enfermedad.ción oral de gliceriltrioleato (GTO) y gliceriltrierucato (GTE)asociados a la restricción dietética de AGCML. La mezcla de Grupo III. Trastornos con varios defectos bioquímicos4 partes de GTE y una de GTO se conoce con el nombrede aceite de Lorenzo. La dieta se suplementa con multivita- peroxisomales y peroxisomas irregularmente presentesminas, minerales y ácidos grasos esenciales. El 80% de los pa- o morfológicamente anómaloscientes normaliza los niveles plasmáticos de C26:0 en unas4 semanas. A este grupo pertenece la condrodisplasia punctata rizomé- Los resultados clínicos distan de ser espectaculares, pero lica que se transmite de forma autosómica recesiva. El defec-el estudio internacional colaborativo de seguimiento a largo to primario de esta entidad se desconoce, pero las anomalíasplazo espera demostrar un enlentecimiento de la progresión. bioquímicas incluyen el déficit de síntesis de plasmalógenos,Hay un consenso en continuar el tratamiento en los pacien- elevados niveles de ácido fitánico y un defecto en el proce-tes con AMN y muy especialmente en iniciarlo en los varones samiento de la tiolasa; otras vías peroxisomales funcionanasintomáticos con el defecto bioquímico. En la forma infantil normalmente. Las dos primeras anomalías citadas permitencerebral de curso rápidamente progresivo hay que evaluar el diagnóstico prenatal y posnatal.otras alternativas, como el trasplante de médula ósea. El cuadro clínico se manifiesta en el período neonatal, Es crucial encontrar el medio de predecir el curso de la con acortamiento rizomélico de las extremidades y trastor-leucodistrofia, ya sea mediante parámetros bioquímicos o nos de la osificación; el retraso mental es evidente. El 25% debien con técnicas no invasivas de neuroimagen de cambios los casos presenta ictiosis, y las cataratas y malformacionesquímicos, como la espectrometría mediante RM. debidas a contracturas son frecuentes. Inmunoglobulinas. Se han administrado con resultados El estudio bioquímico permite distinguir esta enfermedadmuy irregulares. de otras causas de condrodisplasia punctata, como la em- Interferón beta. Se emplea como restaurador de la función briopatía warfarínica, el síndrome de Zellweger, una formasupresora celular en la esclerosis múltiple y, dada las carac- autosómica benigna de condrodisplasia punctata (síndrometerísticas comunes de la ALD con esta enfermedad, se ha de Conradi-Hünermann), una forma dominante ligada al X ypropuesto la iniciación de protocolos terapéuticos. una forma recesiva ligada al X. Se han descrito asimismo varios pacientes atípicos, conOtras enfermedades peroxisomales con defectos bioquímicos síndrome similar al de Zellweger, seudoenfermedad de Ref-aislados sum infantil y otros con diversas funciones peroxisomales al- teradas y distinto grado de intensidad clínica y supervivencia Además de la ALD-X se han descrito otros tres defectos de variable, lo cual no hace más que destacar la necesidad dela betaoxidación peroxisomal que se transmiten de forma au- profundizar en el estudio de los pacientes y de la fisiopatolo-tosómica recesiva y cuyos cuadros clínicos son similares a gía del orgánulo.los de los defectos de la biogénesis del peroxisoma: el déficitde acil-CoA-oxidasa o seudoadrenoleucodistrofia neonatal,el déficit de proteína bifuncional y el déficit de 3-oxoacil- Bibliografía especialCoA-tiolasa o seudo-Zellweger. BROWN FR III, VOIGHT R, SINGH AK, SINGH I. Peroxisomal disorders. Neuro- En relación con otras vías metabólicas peroxisomales se developmental and biochemical aspects. AJDC 1993; 147: 617-626.han descrito la hiperoxaluria tipo I o aciduria glicólica, la aca- FAHIMI HD, SIES H (eds). Peroxisomes in biology and medicine. Ber-talasemia, el déficit de trihidroxicolestanoil-CoA-oxidasa y el lín, Heidelberg, Springer, 1987.déficit de glutaril-CoA-oxidasa peroxisomal. La primera de las LAZAROW PB, MOSER HW. Disorders of peroxisome biogenesis. En: SCRIVER CR, BEAUDET AL, SLY W, VALLE D (eds). The metabolic basisentidades citadas se debe al déficit de la glioxilatoaminotrans- of inherited diseases. Nueva York, McGraw Hill, 1989; 1.479-1.509.ferasa peroxisomal hepática, enzima que convierte el glioxila- MOSER HW, MOSER AB. Adrenoleukodystrophy (X-linked). En: SCRIVERto en glicina; como consecuencia de dicho déficit se produce CR, BEAUDET AL, SLY W, VALLE D (eds). The metabolic basis of in-acumulación de glioxilato, el cual es convertido en oxálico, herited diseases. Nueva York, McGraw Hill, 1989; 1.511-1.532.que ocasiona depósitos renales de oxalato cálcico, responsa- MOSER HW, MOSER AB, SMITH KD, BERGIN A, BOREL J, SHANKROFF J et al.bles de una insuficiencia renal progresiva irreversible. Los pa- Adrenoleukodystrophy: Phenotypic variability and implicationscientes suelen fallecer antes de los 20 años, pero un pequeño for therapy. J Inherited Metab Dis 1992; 15: 645-664.grupo de ellos con afectación grave muere en la primera in- VAMECQ J, POLL-THE BT, SAUDUBRAY JM. Biochemie du peroxysome et maladies peroxysomiales. Ann Biol Clin 1988; 46: 233-258.fancia. La actividad de la enzima es variable y se correlaciona VAN DEN BOSCH H, SCHUTGENS RBH, WANDERS JA, TAGER JM. Bio-con la gravedad de la enfermedad. El diagnóstico se establece chemistry of peroxysomes. Annu Rev Biochem 1992; 61: 157-197.por el hallazgo de una excreción urinaria aumentada de glio- WANDERS RJA, HEYMANS HSA, SCHUTGENS RBH, BARTH PG, VAN DENxilato, oxalato y ácido glicólico. La demostración del defecto BOSCH H, TAGER JM. Peroxisomal disorders in neurology. J Neurolenzimático requiere la práctica de una biopsia hepática. Sci 1988; 88: 1-39. 1895
    • Alteraciones del tejido adiposo F. Pérez Jiménez En este capítulo se estudia un conjunto de enfermedades más frecuente en varones con alcoholismo crónico. Los adi-del tejido adiposo, de etiopatogenia por lo general descono- pocitos de las áreas lipomatosas son algo más pequeños decida y cuyo reconocimiento depende fundamentalmente de lo normal. En algún caso estudiado se ha observado quelas características clínicas de cada uno de los procesos. existe un aumento de la actividad lipoproteinlipasa en di- chas células, con una sensibilidad disminuida a la lipólisis adrenérgica, lo que puede ser origen de la acumulación deLipomas triglicéridos adipocitarios. En un estudio reciente, realizado por ZANCANARO et al, se ha demostrado que las características Los lipomas son tumores benignos, constituidos por célu- de los adipocitos hiperplásicos hacen sospechar que son cé-las adiposas maduras, que asientan habitualmente en el teji- lulas de carácter neoplásico.do celular subcutáneo y, raras veces, en órganos internos. Se Clínicamente se han descrito dos variantes, denominadascree que están originados por una pérdida de la función re- tipos I y II. En el tipo I la grasa se acumula sobre todo en elguladora de las enzimas que controlan el crecimiento de es- cuello, constituyendo el cuello de Madelung, en los hombrostas células. Por lo general están limitados por una cápsula, y las regiones supraclaviculares, confiriendo al paciente unaunque a veces ésta es deficiente y pueden tener límites mal aspecto característico (fig. 15.18). El crecimiento anormaldefinidos. del tejido adiposo puede conducir a una ocupación medias- Clínicamente se presentan como nódulos subcutáneos, tínica, lo que plantea problemas de diagnóstico diferencialblandos y de consistencia elástica, recubiertos por una piel con las adenopatías y los tumores, que se excluirán con unanormal y no adherida. Crecen lentamente, hasta alcanzar tomografía computarizada torácica. A veces la infiltración2-10 cm, y se localizan sobre todo en el cuello, los hombros, mediastínica conduce a la compresión sintomática de lael tercio superior de los brazos, la espalda y los muslos. vena cava superior, del nervio laríngeo recurrente o de la trá- Los lipomas no se malignizan y el 10% de los casos son quea. En el tipo II, la lipomatosis afecta el tejido subcutáneomúltiples. Se han descrito asociados al síndrome de Gardner, de otras regiones del organismo, pero respeta el cuello y lasa la neurofibromatosis y a lipomas del aparato respiratorio, porciones distales de los miembros. En este caso la aparien-digestivo y genitourinario. cia clínica es similar a la de la obesidad simple y no existe El diagnóstico suele ser clínico, y su identificación fácil, re- acumulación profunda de grasa. Hay otras situaciones, dife-comendándose la biopsia en casos de duda. Su diferencia- rentes a la lipomatosis múltiple, pero tal vez relacionadasción con el angiomiolipoma a veces es difícil, ya que en uno con ella, en las que el aumento de la grasa subcutánea se li-de cada 10 casos en los que se sospecha un lipoma resulta mita a estructuras específicas. Entre éstas merecen destacar-ser un angiomiolipoma. Estos últimos tumores están más se la esteatopigia selectiva de las nalgas, a la que se ha consi-vascularizados que aquéllos, aparecen a edades más jóvenes derado como una exageración de una situación fisiológica, yy se diferencian en que los angiomiolipomas pueden ser do- la denominada lipomatosis mediastinoabdominal, caracteri-lorosos y adquirir un color algo azulado. Se sitúan en brazos, zada por la presencia de lipomatosis mediastínica, intraperi-piernas, abdomen y riñones y a menudo son múltiples. Otraenfermedad con la que es fácil diferenciar clínicamente loslipomas es la adiposis dolorosa o enfermedad de Dercum.Ésta se caracteriza por el depósito de tejido adiposo, en pla-cas circunscritas y dolorosas, en el tejido celular subcutáneode cualquier parte del cuerpo, pero preferentemente de lasextremidades inferiores. Esta enfermedad es característica demujeres obesas posmenopáusicas. Los depósitos grasos sub-cutáneos se acompañan de equimosis. Hay algunas formashereditarias y a veces se asocia a debilidad, cansancio, pérdi-da de peso y alteraciones psiquiátricas, que oscilan desde lainestabilidad emocional hasta la demencia. Histológicamen-te se observan en ocasiones granulomas. El dolor mejora conlidocaína intravenosa. El tratamiento quirúrgico, por resección o por liposucción,está indicado cuando los lipomas molestan o cuando el pro-ceso es motivo de preocupación para el paciente. En el casode los angiomiolipomas dolorosos se ha comprobado queresponden a la administración de atenolol, recomendándose50 mg/día durante 2 o 3 meses.Lipomatosis simétrica múltiple La lipomatosis simétrica múltiple, denominada enferme-dad de Madelung o enfermedad de Launois-Bensaude, es unproceso infrecuente que predomina en el área mediterránea.Consiste en la presencia de acumulaciones difusas y simétri-cas de tejido adiposo maduro, de carácter benigno y, a dife- Fig. 15.18. Paciente con lipomatosis simétrica múltiple. Obsérveserencia de los lipomas, no encapsulado. la llamativa acumulación bilateral de grasa, en el cuello y en las regio- De etiopatogenia desconocida, existen formas esporádicas nes supraclaviculares, constituyendo la imagen típica del cuello dey otras heredadas con carácter autosómico dominante. Es Madelung.1896
    • ALTERACIONES DEL TEJIDO ADIPOSOtoneal o retroperitoneal, sin afectación subcutánea, posible- etiología autoinmune, pues en el examen anatomopatológi-mente variante de la lipomatosis simétrica múltiple. co es posible observar infiltrados linfomonocitarios y puede En la lipomatosis simétrica múltiple se han descrito varias asociarse a tiroiditis de Hashimoto, diabetes mellitus, artritisalteraciones asociadas, entre las que destacan trastornos me- reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus eritematoso sistémi-tabólicos no siempre presentes, como la hiperuricemia, la in- co y dermatomiositis. Es frecuente que el cuadro se manifies-tolerancia a la glucosa, la acidosis tubular renal y la hipertri- te tras infecciones intercurrentes, como el sarampión y la bo-gliceridemia. Este aumento de los triglicéridos se acompaña rreliosis, al igual que durante el embarazo o en relación conde una elevación del colesterol unido a las lipoproteínas de el consumo de anticonceptivos.alta densidad (HDL), a expensas de la subfracción HDL-2, al El cuadro clínico consiste en la desaparición lenta y simé-igual que de la apoproteína AI. La elevación del HDL-coleste- trica de la grasa facial, que progresa hacia abajo y tarda va-rol se atribuye al aumento de la lipoproteinlipasa adipocita- rios años en establecerse. Habitualmente tiene carácter bila-ria, aunque también puede ser consecuencia del alcoholis- teral y puede existir, como contraste, un depósito grasomo crónico. Más rara es la presencia de neuropatía periférica excesivo en las caderas y muslos. Los enfermos adquieren undesmielinizante, sensitiva, motora o autónoma. Otros trastor- aspecto peculiar, con una expresión de envejecimiento pre-nos, como la anemia macrocítica, la esteatosis y la cirrosis maturo, arrugas muy marcadas, aspecto cadavérico, desapa-hepática, se atribuyen a la coexistencia del alcoholismo, si rición de la grasa de las mejillas, ojos hundidos y gran protru-bien la evolución de la lipomatosis es independiente del cur- sión de los arcos cigomáticos y del mentón.so evolutivo de la enfermedad hepática. La gran mayoría de los enfermos (90%) presentan, en el El tratamiento del proceso se limita a la resección del teji- curso de la enfermedad, una glomerulonefritis mesangioca-do adiposo o a la liposucción, que se indican por razones es- pilar, en la mitad de ellos se observan niveles persistente-téticas o por la presencia de manifestaciones compresivas. mente bajos de la fracción C3 del complemento, con norma- lidad de la fracción C4. En el suero se ha encontrado una IgG policlonal, que interacciona con la vía alternativa del com-Lipodistrofias plemento y que es capaz de activar el C3, denominándose factor nefrítico (C3NeF). No se conoce con exactitud la rela- Las lipodistrofias son un conjunto de procesos caracteriza- ción de dicha inmunoglobulina con la glomerulonefritis me-dos por atrofia del tejido adiposo, que afecta habitualmente sangiocapilar y los niveles bajos de C3, aunque se sospechala grasa subcutánea y, en ocasiones, la visceral. También se que el C3NeF puede tener responsabilidad patogénica en ladenominan lipoatrofias y pueden ser localizadas, parciales o enfermedad renal. En un paciente sometido a trasplante re-generalizadas. nal se observó una normalización del complemento, con de- saparición del C3NeF. A menudo el síndrome se asocia a hipertrigliceridemia yLipodistrofia localizada resistencia a la insulina e incluso, en una cuarta parte de los La lipodistrofia localizada consiste en la aparición de una enfermos, se desarrolla una diabetes mellitus franca. Otroso varias zonas, bien circunscritas, de atrofia adiposa. Una de procesos asociados con menor frecuencia son retinitis pig-las formas más frecuentes es la que se produce en enfermos mentaria, vasculitis leucocitoclástica, diferentes enfermeda-diabéticos insulinodependientes, consistente en una pérdida des autoinmunes antes señaladas, infecciones de repeticiónde tejido graso, habitualmente en el sitio de inyección de la y pancreatitis.insulina. Es más común en mujeres jóvenes y en niños, en El tratamiento se limita al control de las enfermedades aso-particular cuando se utilizan insulinas con impurezas. Se ha ciadas, en especial a la glomerulonefritis, dado que el pa-sugerido su relación con un efecto local de contaminantes cientes puede morir por insuficiencia renal. Para la afecta-presentes en las preparaciones de la hormona. Se puede evi- ción subcutánea, y con objeto de mejorar el aspecto facial,tar estableciendo una rotación periódica en los sitios de in- se han utilizado tratamientos estéticos, como la implantaciónyección; la atrofia desaparece si se utilizan insulinas purifica- de silicona.das o humanas. En otras ocasiones se ha observado unahipertrofia del tejido adiposo en el sitio de inyección, tal vezen relación con un efecto lipogénico local de la propia insu- Lipodistrofia generalizadalina, ya que se desarrolla incluso con el empleo de insulinas Este proceso, denominado también diabetes lipoatrófica opurificadas. Otras formas de lipodistrofia localizada son las síndrome de Lawrence-Seip, es una entidad en la que se pro-idiopáticas, conjunto de alteraciones en las que la pérdida duce una pérdida de grasa subcutánea y visceral, con hepa-grasa ocurre en los muslos, las pantorrillas o el abdomen. En- tomegalia, aumento del crecimiento óseo, hiperlipemia, viri-tre sus formas clínicas se incluyen la lipoatrofia anular, la li- lización y diabetes mellitus.podistrofia centrífuga abdominal infantil y la lipoatrofia semi- De etiopatogenia desconocida, puede adoptar una formacircular. En esta última se desarrollan bandas anulares de congénita o adquirida. La primera afecta a ambos sexos, sue-lipoatrofia, de una anchura de 2-4 cm, rodeando las extremi- le transmitirse con carácter autosómico recesivo y es muydades inferiores. En la forma semicircular la banda afecta frecuente la consanguinidad paterna. Una forma especial desólo la mitad de la circunferencia de la extremidad, y en la lipodistrofia generalizada es el leprechaunismo, síndromeabdominal infantil aparecen áreas localizadas de lipoatrofia, raro consistente en retraso de crecimiento intrauterino, au-de localización preferentemente abdominal, rodeadas de un mento del tamaño de los genitales, resistencia a la insulinaborde eritematoso. En el examen anatomopatológico se ob- por anomalías del receptor insulínico y pérdida del panículoservan, con frecuencia, fenómenos inflamatorios en los vasos adiposo subcutáneo. La forma adquirida de lipodistrofia ge-subcutáneos del área afecta. Estos procesos son más frecuen- neralizada predomina en las mujeres e induce unas altera-tes en niños, por lo demás normales. ciones clínicas muy parecidas a las de la forma congénita. Entre los mecanismos patogénicos a los que se ha atribuido la enfermedad se ha postulado la posible existencia de unaLipodistrofia parcial alteración funcional hipotalámica o diencefálica, ya que se La lipodistrofia parcial, o síndrome de Barraquer-Simons, ha encontrado una elevación de algunos de los factores libe-es una enfermedad propia de niños o de mujeres jóvenes, ca- radores hipotalámicos. En cuanto a la pérdida de grasa sub-racterizada por la pérdida gradual de grasa subcutánea, de cutánea, se la ha relacionado con un factor similar a la ca-distribución cefalotorácica, a menudo asociada a una glome- quectina, o factor de necrosis tumoral, capaz de inhibir a larulonefritis hipocomplementémica. Su etipatogenia se desco- lipoproteinlipasa y causar la desaparición de la grasa en elnoce, existiendo formas hereditarias y otras asociadas a dis- tejido adiposo. También se ha sugerido la posible existenciatintos procesos. En algunos casos se ha sospechado una de una hipersensibilización de la lipoproteinlipasa adipocita- 1897
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN que el cierre epifisario se produce de modo prematuro, con lo que la talla del adulto es normal. Los estudios realizados al respecto no han demostrado hasta ahora una elevación de la hormona de crecimiento ni de la somatomedina C. Hay hi- pertrofia de las masas musculares, y el esqueleto facial y los miembros tienen un aspecto tosco. Todos estos rasgos con- fieren al paciente una apariencia física peculiar; así, son niños musculosos, con abdomen prominente y huesos y arti- culaciones grandes, extremidades seudoacromegaloides y cráneo de dolicocéfalo. Es frecuente el desarrollo exagerado de los genitales exter- nos en la forma congénita, con hipertrofia del pene y del clí- toris, lo que da la apariencia de pubertad precoz. Las muje- res presentan a menudo poliquistosis ovárica, que puede desarrollar un síndrome de Stein-Leventhal. Otras manifesta- ciones habituales son esplenomegalia, hipertricosis, hiperpig- mentación generalizada de la piel y acantosis nigricans. En la forma adquirida, de aparición en el adulto, la grasa facial puede estar más respetada y los cambios esqueléticos son menos relevantes, aunque los pacientes tienen un hábi- to seudoacromegaloide característico que puede plantear problemas de diagnóstico diferencial con la acromegalia (fig. 15.19). Se han descrito procesos asociados a la lipodistrofia gene- ralizada, cuya presencia ayuda a su diferenciación de la lipo- distrofia parcial, como se indica en la tabla 15.34. Uno de los más frecuentes es la resistencia a la insulina, que puede de- terminar una diabetes franca. Cursa con elevación plasmáti- ca de insulina y de péptido C, pero con poca tendencia a la cetoacidosis, aunque a veces el control metabólico es difícil. Pueden presentarse las complicaciones tardías de la enfer- medad, como retinopatía, nefropatía y angiopatía. La insuli- na endógena es biológicamente normal, si bien en algunos casos se ha demostrado una disminución de su unión a los receptores de la superficie celular. No obstante, no está claro que la reducción de dicha afinidad sea la causa de la resis- tencia a la insulina. Es posible que la patogenia sea variada yFig. 15.19. Paciente con lipodistrofia generalizada. Nótese la pre- que existan formas con alteraciones en el receptor y otrassencia conjunta de atrofia de la grasa facial, con pérdida de los depó- con alteraciones posreceptor. Recientemente se ha demos-sitos adipocitarios de las mejillas, junto a un aspecto acromegaloide. trado, a través de estudios con isótopos estables, que elCabe destacar la protrusión de los arcos supraciliares y la tosquedad aumento de la resistencia tisular a la acción de la insulinaglobal de los rasgos faciales. afecta a todo el organismo y se asocia a un estado hiperme- tabólico. Existen otros síndromes en los que se asocia una diabetes mellitus no insulinodependiente a ovarios poliquís-ria a los mecanismos hormonales fisiológicos de activación, ticos y acantosis nigricans, pero sin lipodistrofia. Uno de elloscon el resultado de que se incrementaría la lipólisis bajo el es el denominado síndrome de resistencia a la insulina yefecto de los mecanismos lipolíticos habituales. acantosis nigricans tipo A, cuyo sustrato fisiopatológico pare- El cuadro clínico de la forma congénita se manifiesta con ce consistir en una disminución del número de receptorespérdida de tejido adiposo en el recién nacido, que afecta la de insulina o a la presencia de receptores anormales. En otrograsa subcutánea o visceral; en el estudio histológico se com- síndrome, el tipo B, se sospecha un mecanismo autoinmune,prueba la existencia de adipocitos con niveles reducidos de debido a la existencia de anticuerpos frente a los receptores.triglicéridos. Las restantes manifestaciones clínicas pueden La relación de la diabetes lipoatrófica con los síndromes deobservarse durante la infancia o retrasarse hasta los 30 años. resistencia a la insulina y acantosis nigricans se desconoce,Entre ellas se incluyen hepatomegalia, hiperlipemia y creci- ignorándose si son parte del espectro clínico de una mismamiento óseo excesivo durante la lactancia y la infancia, aun- enfermedad. TABLA 15.34. Diagnóstico diferencial entre lipodistrofia parcial y generalizada Lipodistrofia parcial Lipodistrofia generalizada Sinónimo Síndrome de Barraquer-Simons Diabetes lipoatrófica Herencia Generalmente esporádica Habitualmente hereditaria Edad Infancia y edad adulta Congénita y en el adulto Lipoatrofia Cara, miembros superiores y tercio superior del tronco Generalizada, incluyendo la grasa visceral Diabetes Sí Sí Acantosis nigricans Muy rara Frecuente Poliquistosis ovárica Muy rara Frecuente Hipertrofia genital Rara Frecuente Crecimiento óseo Normal Acelerado Hábito acromegaloide No Sí Hepatopatía Rara Frecuente Glomerulonefritis Frecuente Infrecuente Descenso de C3 Frecuente No Hipertrigliceridemia Sí Sí1898
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS En la lipodistrofia generalizada es frecuente la hipertrigli- tratamiento es escasa, habiéndose utilizado la plasmaféresisceridemia, atribuible a una sobreproducción hepática de con limitada eficacia.lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), a la que pue-de contribuir la resistencia a la insulina. En ocasiones la hi-pertrigliceridemia es intensa, con aumento de quilomicro- Bibliografía especialnes, lipemia retiniana, xantomas eruptivos y pancreatitis reci- BILLING JK, MILGRAUM SS, GUPTA AK, HEADINGTON JT, RASMUSSEN JE. Lipo-divante. atrophic panniculitis: A possible autoimmune inflamatory disease La hepatomegalia se debe a una esteatosis hepática, que of fat. Arch Dermatol 1987; 123: 1.662-1.666.mejora con el ayuno y puede progresar a una cirrosis hepáti- BURTON JL, CUNLIFFE WJ. Subcutaneous fat. En: CHAMPION RH, BURTONca, con hipertensión portal, que puede ser causa de compli- JL, EBLING FJG (eds). Textbook of dermatology, vol 3. Oxford,caciones hemorrágicas mortales. La esplenomegalia suele Blackwell Scientific Publications. 1992; 2.135-2.162.deberse a hipertensión portal y es frecuente la acumulación KLEIN S, JAHOOR F, WOLFE RR, STUART CA. Generalyzed lipodystrophy:de grasa en las células del sistema reticuloendotelial, con for- In vivo evidence for hypermetabolism and insulin-resistant lipid, glucose, and amino acid kinetics. Metabolism 1992; 41: 893-896.mación de células espumosas. Otras alteraciones que se pue- PERROT H, DELAUP JP, CHOUVET B. Partial lypodystrophy, complementden presentar son el aumento del tamaño renal, síndrome abnormalities and cutaneuos leucocytoclastic vasculitis. Ann Der-nefrótico, esquizofrenia, retraso mental en las formas congé- matol Venereol 1987; 114: 1.083-1.091.nitas, alteraciones esclerodermiformes de la piel, linfadeno- PINSKI KS, ROENIGK HH JR. Liposuction of lipomas. Dermatol Clin 1990;patía, bocio y cardiomegalia. 8: 483-492. La enfermedad tiene un carácter grave y puede causar la SIMO M, ORTEGA A, ESCOBAR A, MASANA L. Lipomatosis simétrica múlti-muerte por hemorragia digestiva debida a varices esofágicas, ple asociada a cirrosis hepática y alcoholismo. ¿Relación etiopa-insuficiencia renal y coma hepático. En cuanto al tratamiento togénica? Med Clin (Barc) 1986; 87: 649-650. TORRELO A, ESPAÑA A, BOIXEDA P, LEDO A. Partial lipodystrophy and der-no existen medidas eficaces, recomendándose la restricción matomyositis. Arch Dermatol 1991; 127: 1.846-1.847.en el consumo de grasas, la administración de suplementos ZANCANARO C, SBARBATI A, MORRONI M, CARRARO R, CIGOLINI M, ENZI G etde triglicéridos de cadena media y el control de los procesos al. Multiple symmetric lipomatosis. Ultrastructural investigation ofasociados, en especial de la diabetes mellitus. La hipofisecto- the tissue and preadipocytes in primary culture. Lab Invest 1990;mía no ha sido efectiva. La respuesta de la hiperlipemia al 63: 253-258. Alteraciones del metabolismo de las lipoproteínas L. Masana Marín, J. Rubiés Prat y R. Carmena RodríguezDefinición y características fisicoquímicas Los ácidos grasos saturados pueden sintetizarse en el orga- nismo a partir del acetato y, por otra parte, se encuentrande los lípidos y las lipoproteínas* abundantemente distribuidos en el aceite de coco y en las grasas de origen animal, excepto en el pescado. La ingestión Los lípidos se definen como sustancias orgánicas insolu- de una dieta rica en ácidos grasos saturados de longitud debles en agua que son extraíbles por disolventes no orgánicos. cadena media, como el láurico (C12:0), el mirístico (C14:0) yComponentes estructurales fundamentales de las membra- el palmítico (C16:0), aumenta la concentración plasmáticanas y organelas celulares, son también la mayor fuente de de colesterol, mientras que los de longitud de cadena infe-energía metabólica. Además, algunos de ellos son precurso- rior a 12 átomos de carbono o superior a 18, con excepciónres de sustancias tan importantes en fisiología como las pros- de los ácidos butírico (C4:0) y esteárico (C18:0), no parecentaglandinas, la vitamina D, las hormonas esteroides y los áci- influir sobre la concentración de colesterol plasmático.dos biliares. Los ácidos grasos monoinsaturados, cuyo representante genuino es el ácido oleico (C18:1,n-9) que se encuentra en el aceite de oliva y en otras grasas vegetales y también en pro-Lípidos porciones variables en la grasa de animales terrestres y aves, Los lípidos del plasma y los tejidos de los animales supe- ejercen efectos variables sobre la concentración de distintasriores se clasifican en: ácidos grasos, acilglicéridos (monogli- lipoproteínas plasmáticas.céridos, diglicéridos y triglicéridos), colesterol y sus ésteres, Los principales ácidos grasos poliinsaturados se hallan englicerofosfolípidos y esfingolípidos, incluyendo entre estos las grasas vegetales (serie n-6) y también en los pescados (se-últimos los fosfoesfingolípidos y los glucoesfingolípidos. Las rie n-3). El ácido linoleico (C18:2,n-6) y el linolénicopropiedades fisicoquímicas de los acilglicéridos, fosfoglicéri- (C18:3,n-3) se consideran esenciales ya que no pueden serdos y ésteres del colesterol que se encuentran en el plasma sintetizados en el organismo, por lo que deben ingerirse condependen en gran parte de los ácidos grasos contenidos en la dieta. En general los ácidos grasos poliinsaturados dismi-su estructura. Los ácidos grasos presentes en el plasma están nuyen el colesterol plasmático y los de cadena larga como elformados por una larga cadena hidrocarbonada de número eicosapentaenoico (C20:5,n-3) tienen un potente efectopar de átomos de carbono con un grupo carboxilo en uno hipotrigliceridemiante. La mayoría de los ácidos grasos po-de sus extremos, lo que les permite esterificar las molécu- liinsaturados naturales muestran en sus dobles enlaces unalas de glicerol y de colesterol. De acuerdo con el grado de sa- configuración cis; sin embargo, durante el proceso de hidro-turación, los ácidos grasos se clasifican en saturados, mo- genación de los ácidos grasos poliinsaturados para fabricarnoinsaturados, que tienen un doble enlace en su cadena hi- margarinas aparecen en proporción variable ácidos grasosdrocarbonada, y poliinsaturados, que tienen dos o más con configuración trans, que tienen un comportamiento bio-dobles enlaces en su cadena hidrocarbonada. lógico en parte semejante al de los ácidos grasos saturados. Por otra parte, los ácidos grasos poliinsaturados pueden ser fácilmente oxidados, lo que modula la afinidad de las partí- culas lipoproteicas de las que forman parte con los recepto-*J. Rubiés Prat res celulares para ellas, lo cual tiene gran trascendencia en la 1899
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.36. Características físicas de las lipoproteínas plasmáticas Peso Movilidad Diámetro Densidad “molecular” electroforética (nm) (kg/L) aparente Quilomicrones Origen 75-1.200 5-100 × 107 < 0,93 VLDL Prebeta 30-80 10-80 × 106 0,93-1,006 IDL Prebeta 25-35 5-10 × 106 1,006-1,019 LDL Beta 18-25 2,3 × 106 1,019-1,063 Lp(a) Beta y prebeta 26-30 4,6-5,4 × 106 1,050-1,120 HDL Alfa 5-12 1,7-3,6 × 105 1,063-1,210 tienen un núcleo o core hidrófobo formado por lípidos no po- lares, es decir colesterol esterificado y triglicéridos, y por una capa superficial más hidrófila que contiene colesterol no este-Fig. 15.20. Microfotografía electrónica de partículas de lipoproteí- rificado, fosfolípidos y unas proteínas específicas denomina-nas plasmáticas. Obsérvense la forma esferoidal y la diversidad de ta- das apolipoproteínas o apoproteínas (fig. 15.21). Las apoproteí-maño. (Cedida por los profesores GUARDIA J y MARTÍNEZ VÁZQUEZ JM.) nas no sólo desempeñan un papel fundamental en el manteni- miento de la estructura de la partícula lipoproteica sino que también intervienen en el metabolismo de las partículas lipo- proteicas, en el que ejercen distintas funciones, ya que actúan como activadoras e inhibidoras de enzimas e interaccionan con receptores celulares específicos (tabla 15.35). Apolipoproteínas Las partículas lipoproteicas se diferencian entre sí por la distinta proporción de colesterol, triglicéridos y fosfolípidos que contienen, así como por las distintas apoproteínas inte- Fosfolípidos gradas en su estructura. Aunque el espectro de las lipoproteí- nas plasmáticas es un continuum, puede clasificarse de Colesterol acuerdo con su estructura y función. En la actualidad, las li- poproteínas plasmáticas se clasifican según su densidad es- Triglicéridos pecífica en: quilomicrones que sólo se encuentran en el plas- ma normal después de una comida grasa, lipoproteínas de Colesterol muy baja densidad (VLDL, del inglés very low density lipopro- esterificado teins), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermedia- te density lipoproteins), lipoproteínas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins), lipoproteína (a) o Lp(a) y lipopro-Fig. 15.21. Modelo estructural de una lipoproteína plasmática. teínas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins). En las tablas 15.36 y 15.37 y en la figura 15.22 se muestran las principales características fisicoquímicas de las lipoproteínas plasmáticas.homeostasia del colesterol con implicaciones en la aterogé-nesis. Metabolismo de las lipoproteínas*Lipoproteínas plasmáticas El metabolismo de las lipoproteínas es complejo y está es- Las lipoproteínas son unas macromoléculas cuya función trechamente regulado por múltiples sistemas enzimáticos. Eles empaquetar los lípidos insolubles en el plasma y transpor- transporte de la grasa proveniente de la dieta, grasa exógena,tarlos desde el intestino y el hígado a los tejidos periféricos y, desde el intestino al hígado está mediado principalmentedesde éstos, devolver el colesterol al hígado para su elimina- por los quilomicrones. El transporte de los lípidos desde elción del organismo en forma de ácidos biliares. Las lipoproteí-nas plasmáticas constituyen un sistema polidisperso y hetero-géneo de partículas de morfología casi esférica (fig. 15.20) que *L. Masana Marín TABLA 15.35. Características, distribución y función de las principales apoproteínas Peso molecular Concentración Apoproteína Distribución Función (kD) en el plasma (g/L) AI 28 1,0-1,4 HDL, Qn Estructural, activa LCAT AII 17 0,3-0,5 HDL, Qn Estructural, activa LPL AIV 46 0,5-0,16 HDL, Qn Activa LCAT (a) 300-800 0,01-0,50 Lp(a) Estructural B100 512 0,7-1,0 VLDL, IDL, LDL, Lp(a) Estructural, ligando para receptor B48 242 0,03-0,05 Qn, Qr Estructural CI 7 0,04-0,06 Q, VLDL, IDL, HDL Activa LCAT CII 9 0,03-0,05 Q, VLDL, IDL, HDL Activa LPL CIII 9 0,12-0,14 Q, VLDL, IDL, HDL Inhibe LPL D (AIII) 19 0,06-0,07 HDL –––– E 34 0,03-0,05 Q, VLDL, HDL Ligando para receptorQ: quilomicrones; Qn: quilomicrones nacientes; Qr: quilomicrones residuales; VLDL: lipoproteínas de muy baja densidad; IDL: lipoproteínas de densidad interme-dia; LDL: lipoproteínas de baja densidad; Lp(a): lipoproteína (a); HDL: lipoproteínas de alta densidad; LCAT: lecitíncolesterol-aciltransferasa; LPL: lipoproteinlipasa.1900
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS TABLA 15.37. Composición química aproximada de las lipoproteínas plasmáticas, los lípidos y las proteínas expresados como porcentaje de la masa de la partícula Apoproteínas Lípidos Colesterol Triglicéridos Fosfolípidos Quilomicrones 2 (AI, AII, AIV, B48, Cs, E) 98 4 90 6 VLDL 10 (B100, Cs, E) 90 18 62 20 IDL 20 (B100, Cs, E) 80 35 35 30 LDL 25 (B100) 75 60 10 30 Lp(a) 35 (B100, a) 65 60 10 30 HDL 50 (AI, AII, AIV, Cs, D, E) 50 36 14 50Entre paréntesis se indican las apoproteínas contenidas en cada partícula, y en negrita, las apoproteínas estructurales. Beta Prebeta Alfa – + Origen LDL IDLLp(a)VLDL HDL 0,93 1,006 1,019 1,063 1,210 Densidad (kg/L) Lp(a) Quilomicrones VLDL LDL HDL2Fig. 15.22. Distribución de las lipopro-teínas plasmáticas de acuerdo con la mo- HDL3vilidad de las partículas en el campo eléc- LDL HDLtrico (parte superior) y con su densidadespecífica (parte inferior).hígado hacia los tejidos periféricos y de éstos nuevamente su peso molecular. Los quilomicrones así formados son se-hacia el hígado se realiza a través de las interconversiones cretados al sistema linfático de la mucosa intestinal, a partirmetabólicas de las VLDL, IDL, LDL y HDL, que constituyen el del cual alcanzan el conducto torácico y, finalmente, el to-denominado transporte de los lípidos endógenos. rrente circulatorio. En este recorrido pierden apo-AI y AIV y adquieren apo-C, especialmente apo-CII, cofactor de la LPL, y apo-E, necesaria para su interacción con los receptores deTransporte de los lípidos exógenos las células hepáticas. Los quilomicrones maduros circulantes La mayor parte de la grasa que se ingiere se halla en forma entrarán en contacto con la lipoproteinlipasa (LPL), una en-de triglicéridos que contienen ácidos grasos saturados e insa- zima fijada en la membrana de las células del endotelio capi-turados. En la luz intestinal, por la acción enzimática funda- lar de ciertos tejidos como el adiposo, el muscular y otros. Sumentalmente de la lipasa pancreática, estos triglicéridos son acción consiste en hidrolizar los triglicéridos de los quilomi-hidrolizados a lo que constituye el 95% de su producto final crones, permitiendo que los ácidos grasos derivados de ellospreabsortivo, ácidos grasos y 2-monoglicéridos. penetren en el tejido adiposo como almacenamiento energé- Los ácidos grasos cuya cadena está formada por menos de tico o en el tejido muscular para la producción de dicha12 átomos de carbono pasan inmediatamente a la circula- energía. El resultado es una partícula lipoproteica con unción portal y son transportados en el plasma unidos a la albú- menor contenido en triglicéridos y, por tanto, de menor ta-mina, es decir de forma independiente al metabolismo lipo- maño que se conoce como quilomicrón residual o remanen-proteico. te. Esta partícula finaliza su etapa metabólica en el hígado. Los ácidos grasos de cadena larga son rápidamente esteri- Se ha identificado una proteína de gran tamaño, denomina-ficados formando triglicéridos. La mayor parte del colesterol da proteína relacionada con el receptor LDL (LRP), dada sues también reesterificado por acción de la enzima acilcoenzi- afinidad estructural, que es capaz de unirse a la apo-E y quema A-colesterol-aciltransferasa (ACAT). Las apoproteínas de parece ser el potencial receptor de los remanentes de loslos quilomicrones formados en la célula intestinal son fun- quilomicrones (aunque también reconocería otras proteí-damentalmente apo-B48, apo-AI, apo-AII, apo-AIV y trazas de nas). No se conocen con exactitud los mecanismos que re-apo-C. gulan su actividad. Mediante este mecanismo los lípidos ab- La apo-B de los quilomicrones es distinta a la de las VLDL sorbidos alcanzan el hígado, donde prosigue su víay las LDL (apo-B100) y tiene aproximadamente la mitad de metabólica (fig. 15.23). 1901
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN Transporte de la grasa Transporte de la grasa exógena endógena Grasa de Ácidos biliares y colesterol la dieta Hígado Receptor Receptores Apo-B100:E Intestino delgado LDL Apo-B100:E CE Tejidos Receptor Apo-E B100 extrahepáticos Componentes de superficie C A Quilomicrones TG > CE Quilomicrones residuales VLDL IDL HDL CE > TG TG > CE CE > TG C E B48 E E B48 B100 E B C C Lechos capilares Lechos capilares C A Lipoproteinlipasa Lipoproteinlipasa HDL CE AGL AGL AGL AGL Tejido adiposo y músculos Tejido adiposo y músculos Almacenamiento Oxidación Almacenamiento Oxidación (energia) (energía)Fig. 15.23. Esquema del transporte de la grasa de procedencia exógena y endógena. TG: triglicéridos; CE: colesterol esterificado; AGL: ácidosgrasos libres. E, C, A, B: apoproteínas. (Modificada de M. BROWN y J. GOLDSTEIN, 1983.)Transporte de los lípidos endógenos interviene una enzima, la lipasa hepática. Las IDL pierden tri- glicéridos y prácticamente toda la apo-E, convirtiéndose en En el hepatocito, los ácidos grasos que no siguen la vía unas partículas muy ricas en ésteres de colesterol y que con-oxidativa para la producción de energía o cuerpos cetónicos tienen una única molécula de apo-B100 como apoproteína.son esterificados pasando a formar parte de triglicéridos. Los El metabolismo de estas partículas reviste gran trascendenciatriglicéridos junto a ésteres de colesterol pasan a formar par- en las afecciones humanas ya que transportan aproximada-te de las VLDL; para ello es también necesaria la síntesis de mente el 75% del colesterol plasmático y a ellas se asocia laapoproteínas, en este caso, B100, C y E. En condiciones nor- mayor capacidad aterógena. Si bien su síntesis proviene demales, las VLDL alcanzan el torrente circulatorio, donde son la conversión metabólica VLDL-IDL-LDL, también existe se-objeto de intercambios metabólicos, mediante los cuales ce- creción hepática directa de LDL, que tiene importancia enden apo-C y apo-E a las HDL e interaccionan, al igual que los ciertas situaciones patológicas como la hipercolesterolemiaquilomicrones, con la LPL. Esta enzima (véase apartado an- familiar. La regulación de la síntesis de LDL es muy complejaterior) provoca la deslipidación de la partícula mediante la e intervienen factores ambientales, fundamentalmente dieté-hidrólisis de los triglicéridos. El resultado es una partícula de ticos, y genéticos. El contenido de ésteres de colesterol demenor tamaño denominada IDL. La disminución del núcleo las LDL es superior al de las partículas VLDL y IDL, ello signi-o core de la partícula produce una pérdida de ciertos com- fica que existe un incremento neto de dichos lípidos transfe-ponentes de su zona superficial, fosfolípidos, colesterol y ridos desde las HDL mediante la proteína transportadora deapoproteínas que son el origen plasmático de HDL nacien- ésteres de colesterol (PTEC). La función básica de las LDL estes. Se postula que la relación inversa hallada con frecuencia transportar colesterol a los tejidos periféricos y también al hí-en estudios clínicos entre las VLDL y las HDL se debería a gado, donde son catabolizadas (figura 15.23). Las LDL inter-este mecanismo. Las IDL son partículas intermedias entre las accionan con dichas células mediante un receptor altamenteVLDL y las LDL, que en cuanto a su composición apoprotei- específico, el receptor LDL o de apo-B100/E (véase Hiperco-ca contienen apo-B100 y apo-E. Esto permite que puedan ser lesterolemia familiar). En el caso de las LDL el receptor inter-aclaradas directamente del plasma siendo internalizadas por acciona con la apo-B100. La expresión de este receptor esel hepatocito. Esta internalización está mediada por el recep- fundamental para modular las concentraciones de LDL y,tor conocido clásicamente como de las LDL, que es capaz de por tanto, de colesterol circulantes. Factores dietéticos, en-reconocer apo-B100 y apo-E. En el caso de las IDL, su unión docrinológicos, farmacológicos y genéticos pueden modifi-al receptor está mediado por la apo-E y no por la apo-B100. car la expresión y, por consiguiente, la actividad del receptorLas IDL, en lugar de ser internalizadas directamente por los LDL. Las dietas ricas en colesterol y ácidos grasos saturadoshepatocitos pueden dar origen a las LDL. Los mecanismos disminuyen su actividad, así como el hipotiroidismo, los ges-que regulan este proceso no se conocen con exactitud, pero tágenos y defectos congénitos. Aumentan su actividad las1902
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS ↓ HMG CoA-reductasa Receptor LDL Colesterol esterificado Vesículas LDL ↑ ACAT Proteína Colesterol libre Colesterol Lipasa ácida esterificado lisosómica Lisosomas Aminoácidos Unión Hidrólisis Regulación Endocitosis LDL-receptor lisosómica de enzimas microsómicas Inhibición de Almacenamiento Supresión de la la sintesis de colesterol sintesis proteica de colesterol esterificado del receptor LDLFig. 15.24. Vía metabólica de las LDL en fibroblastos humanos HMG-CoA: hidroximetilglutaril-coenzima A; ACAT: acilcoenzimaA-colesterol-aciltransferasa. (M. Brown y J. Goldstein, 1976.)dietas ricas en ácidos grasos insaturados, la tiroxina, los es- HDL2 en HDL3. Las HDL3 son buenos aceptores de colesteroltrógenos y ciertos fármacos que disminuyen las concentra- celular. Se ha postulado que dicha interacción se efectuaríaciones intracelulares de colesterol. El receptor LDL es una mediante la unión con un receptor específico cuyo ligando se-proteína transmembrana que se une a la apo-B100, tras lo ría la apo-AI. La familia de partículas clasificadas como HDL escual se internaliza toda la partícula LDL y el propio receptor muy heterogénea estructural, metabólica y funcionalmente,formándose un endosoma que se fusiona con un lisosoma siendo importante al respecto su contenido apoproteico, yacuyas enzimas disgregarán e hidrolizarán los distintos com- que existen partículas que contienen exclusivamente apo-AIponentes de la partícula LDL. El colesterol liberado en el (Lp-AI) y otras con apo-AI y apo-AII (Lp-AI/AII). Algunas partícu-interior de la célula ejerce una serie de acciones de autorre- las contienen apo-E, cuyo significado funcional es poco preci-gulación muy importantes para su homeostasis. Inhibe la hi- so, aunque quizá colabora en la distribución de colesterol pordroximetilglutaril-CoA-reductasa (HMG-CoA-reductasa), que los distintos tejidos. Múltiples estudios epidemiológicos mues-es la enzima limitante de la síntesis de colesterol. Asimismo, tran una relación inversa entre las concentraciones del coles-inhibe la síntesis de receptores LDL y, finalmente, parece ac- terol vehiculizado por las HDL, específicamente por las HDL2,tivar la ACAT que esterificará el colesterol libre intracelular y la predisposición a sufrir ateromatosis coronaria, por lo que(fig. 15.24). Las LDL pueden ser catabolizadas por otras vías los mecanismos capaces de regular la síntesis y el catabolismoindependientes a las del receptor LDL que adquieren impor- de las HDL revisten un alto interés científico.tancia en ciertas circunstancias patológicas. Clasificación de los trastornos del metabolismoTransporte centrípeto de colesterol de las lipoproteínas* El transporte desde los tejidos periféricos al hígado se deno-mina centrípeto y está mediado principalmente por las HDL El metabolismo de las lipoproteínas es complejo y está es-(fig. 15.25). Las HDL nacientes, de forma discoidal, sólo son trechamente regulado por factores genéticos y ambientales.detectadas en plasma de pacientes con déficit de lecitin-coles- Si bien las elevaciones de colesterol y triglicéridos son las al-terol-aciltransferasa (LCAT); se convierten inmediatamente en teraciones con mayor trascendencia clínica, éstas suelen seresféricas por acción de la LCAT que esterifica el colesterol de en general manifestaciones de trastornos diversos de dichola superficie de la partícula discoide bilamelar, desplazando metabolismo. El conocimiento más preciso de los mecanis-dichos lípidos apolares al centro de aquélla. Las partículas cir- mos involucrados en el transporte lipídico permite definir conculantes más densas se denominan HDL3, las cuales, con la in- mayor exactitud las alteraciones patológicas subyacentes encorporación de más ésteres de colesterol por la acción conti- las distintas dislipemias. Las alteraciones del metabolismo denuada de la LCAT, se convierten en HDL2; incluso se pueden las lipoproteínas podrían clasificarse en primer lugar comoidentificar partículas mayores que algunos autores denominan cuantitativas y cualitativas. Las alteraciones cuantitativas sonHDL1. Las HDL2, como ya hemos mencionado, transfieren éste- las mejor conocidas y de las que se dispone de mayor núme-res de colesterol a otras partículas lipoproteicas, siendo de ro de evidencias que las asocian a la predisposición a pade-gran importancia para ello la acción de la PTEC, y a cambio cer ciertas enfermedades, especialmente vasculares; sin em-reciben triglicéridos desde las VLDL e incluso de los quilomi-crones. La lipasa hepática hidroliza dichos triglicéridos e in-crementa la densidad de las partículas, reconvirtiendo las *L. Masana Marín. 1903
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.38. Clasificación de las hiperlipoproteínas (OMS, 1970) LCAT, LPL Lipoproteína Hiperlipemia Fenotipo Tejidos acumulada predominante extrahepáticos Tipo I Quilomicrones Hipertrigliceridemia Tipo IIA LDL Hipercolesterolemia Tipo IIB LDL y VLDL Hipercolesterolemia HDL1 Hipertrigliceridemia CL Tipo III IDL Hipercolesterolemia Captación AI Hipertrigliceridemia 1 Tipo IV VLDL Hipertrigliceridemia Tipo V Quilomicrones y VLDL Hipertrigliceridemia Receptor HDL apo-E 2 “naciente” HDL3 Hígado HDL2 TABLA 15.39. Clasificación terapéutica básica de las hiperlipemias Receptor apo-B,E LH Hipercolesterolemia 3 4 Colesterol total > 200 mg/dL (5,2 mmol/L) QR CE Triglicéridos < 200 mg/dL (2,3 mmol/L) VLDL EC Hiperlipemia mixta IDL PT LDL Colesterol total > 200 mg/dL (5,2 mmol/L) Triglicéridos > 200 mg/dL (2,3 mmol/L) Hipertrigliceridemia LH Triglicéridos > 200 mg/dL (2,3 mmol/L) Colesterol total < 200 mg/dL (5,2 mmol/L)Fig. 15.25. El transporte reverso centrípeto del colesterol, desde laperiferia hacia el hígado, es llevado a cabo por las HDL. El hígado sin-tetiza la HDL naciente, de estructura discoide, que contiene apo-AIy que adquiere la forma esférica al recibir colesterol de los tejidos y de el punto de vista clínico aporta poco a la clasificación detransformarse en HDL3. La HDL3 capta el colesterol libre (CL) de las las hiperlipemias que distingue las hipercolesterolemias, las hi-membranas celulares y, mediante la acción de la enzima lecitín-coles- pertrigliceridemias y las hiperlipemias mixtas, de gran utilidadterol-aciltransferasa (LCAT) lo esterifica (CE), convirtiéndose en HDL2 ante el enfoque terapéutico (tabla 15.39). El siguiente paso en(1). El enriquecimiento de esta partícula con apo-E da lugar a la HDL1 la clasificación de las hiperlipemias sería su diferenciación(antiguamente HDLc), que es captada por los receptores apo-E del hí- etiopatogénica. En este sentido, la primera distinción debe es-gado (2). Las HDL ricas en apo-AI pueden ser captadas directamente tablecerse entre las formas primarias y las secundarias, enten-por el hepatocito (3). Existe también la posibilidad de captación direc-ta de los ésteres de colesterol, mediada por la enzima lipasa hepática diéndose por estas últimas aquellas en las que el aumento en(LH). Por último (4) la proteína transportadora de ésteres de coleste- la concentración lipídica no se debe a la presencia de altera-rol (PTEC) permite la cesión de CE desde la HDL2 a partículas ricas en ciones propias en el metabolismo lipoproteico. Sin embargo,triglicéridos [quilomicrones residuales (QR) y VLDL] y a IDL se debe tener presente que, dada la frecuencia de las altera-y LDL, que serán captadas por los receptores apo-B,E del hepatocito. ciones lipoproteicas, es común la coexistencia de una enfer-Véase que las HDL2 pueden también convertirse en HDL3 por acción medad capaz de provocar hiperlipemia secundaria (diabetes,de la lipasa hepática, al perder CE. LPL: lipoproteinlipasa. (Modificada hipotiroidismo, etc.) y un trastorno primario de dicho metabo-de G. ASSMANN et al, 1989 tomada de la edición anterior.) lismo, que suele, en este caso, estar exacerbado. El mayor co- nocimiento del metabolismo de las lipoproteínas permite identificar entidades nosológicas basándose en su etiología obargo, cada vez se dispone de más datos que demuestran que patogenia. En la tabla 15.40 se indica la clasificación de las hi-incluso las concentraciones de lípidos consideradas dentro perlipoproteinemias primarias y su mecanismo patogénico. Endel intervalo de la normalidad pueden asociarse a alteracio- la tabla 15.41 se expone la clasificación de los trastornos espe-nes en la composición relativa de las partículas lipoproteicas cíficos causantes de hipercolesterolemias, hipertrigliceride-o a acumulación de ciertas subclases de lipoproteínas que mias e hiperlipemias mixtas primarias. Desde el punto de vistapueden tener trascendencia clínica en cuanto a la predisposi- clínico es importante precisar el diagnóstico de las dislipemiasción a enfermedad vascular, como puede ser el predominio por cuanto las diversas entidades pueden implicar tratamien-de LDL pequeñas y densas y las concentraciones elevadas de tos, evoluciones y pronósticos distintos, al mismo tiempo queLp(a) o de apo-B. Los trastornos mejor conocidos y con ma- la detección de formas familiares permite la identificación pre-yor impacto clínico por su fácil detección son los que se aso- coz de individuos afectos.cian a aumentos o disminuciones de lípidos o lipoproteínas. No existen cifras umbral de concentraciones de colesterol ytriglicéridos que permitan separar la normalidad de la anorma-lidad. Los límites del percentil 95 de la distribución de los valo-res lipídicos en una población determinada no son útiles para Hipercolesterolemias primarias*esta definición pues excluiría a los individuos con riesgo vas-cular de poblaciones con cifras medias elevadas, comoEE.UU. o los países nórdicos de Europa, y consideraría hiperli- Hipercolesterolemia familiarpémicas a personas con concentraciones normales en paísescon valores medios bajos como Japón. Las cifras aconsejables, Concepto. La hipercolesterolemia familiar es una enferme-más que normales, para la población general son colesterol to- dad hereditaria, de transmisión autosómica dominante, debi-tal inferior a 200 mg/dL (5,2 mmol/L) y triglicéridos inferiores a da a mutaciones del gen del receptor de las LDL (o apo-200 mg/dL (2,3 mmol/L) según las recomendaciones de la so- B100/E), lo que provoca su alteración funcional y, enciedad española, europea y americana de arteriosclerosis (vé- consecuencia, la acumulación de LDL en el plasma.ase Detección y control de las hiperlipemias). La tabla 15.38muestra la clasificación de las hiperlipemias propuesta por laOMS en 1970, que tuvo la virtud de sustituir el concepto de hi-perlipemia por el de hiperlipoproteinemia. Sin embargo, des- *L. Masana Marín.1904
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS TABLA 15.40. Clasificación de las hiperlipoproteinemias según su etiopatogenia y su base metabólica Entidad Etiopatogenia Base metabólica 1. ZONA DE UNIÓN 292 aminoácidos Hipercolesterolemia Mutación del receptor ↓ catabolismo LDL familiar LDL ↑ síntesis LDL NH2 Apoproteína B100 Mutación del gen ↓ catabolismo LDL defectuosa familiar apo-B por ↓ interacción LDL A afectación del residuo receptor B 2. ZONA CON ALTA 3.500 de la apo-B HOMOLOGÍA CON EL PRECUSOR EGF Hipercolesterolemia Multifactorial genética ↓ catabolismo ~ 400 aminoácidos poligénica y ambiental ↑ síntesis LDL Hiperlipemia familiar Desconocida ↑ síntesis apo-B C combinada Disbetalipoproteinemia Fenotipo apo-E2/2 ↓ catabolismo IDL 3. ZONA DE UNIÓN tipo III Otras mutaciones Cisteína GLUCÍDICA 58 aminoácidos de la apo-E 4. ZONA TRANSMEMBRANA Déficit de LPL Mutaciones del gen LPL ↓ catabolismo 22 aminoácidos quilomicrones 5. ZONA CITOPLASMÁTICA Déficit de apo-CII Mutaciones del gen ↓ catabolismo 50 aminoácidos COOH apo-CII quilomicrones Hipertrigliceridemia Desconocida ↓ catabolismo familiar moderada VLDL Fig. 15.26. Modelo de la estructura del receptor LDL (apo-B100/E). Hipertrigliceridemia Desconocida. En ciertos ↓ catabolismo EGF = factor de crecimiento epidérmico. familiar grave casos, defectos quilomicrones (tipo V familiar) de la LPL y VLDL ↑ síntesis quilomicrones el gen que codifica su síntesis. El receptor LDL es una proteína y VLDL ubicada en la membrana de la mayoría de las células del orga- nismo y tiene un papel clave en la regulación del metabolis-LPL: lipoproteinlipasa. mo del colesterol y de las lipoproteínas en general. Es una pro- teína de 839 aminoácidos perfectamente caracterizada, que se subdivide en cinco zonas o dominios estructuralmente distin- tos y que se esquematizan en la figura 15.26. El gen del recep-TABLA 15.41. Clasificación de las hiperlipoproteinemias primarias tor LDL se halla en la porción distal del brazo corto del cromo- Entidad Prevalencia soma 19 (p13.1-p13.3) y está estructurado en 18 exones y sus correspondientes 17 intrones, en una disposición paralela a la Hipercolesterolemias primarias de los dominios proteicos (fig. 15.27). Se han descrito alrede- Hipercolesterolemia familiar Heterocigota 1/500 dor de un centenar de mutaciones del gen que derivan en al- Homocigota 1/1.000.000 teraciones funcionales del receptor y se manifiestan con cua- Apoproteína B100 defectuosa familiar Probablemente 1/500 dros clínicos prácticamente idénticos, si bien en algunos Hipercolesterolemia poligénica Probablemente 2/100 casos pueda variar la intensidad de su expresión o la respues- Hiperlipemia familiar combinada 1/100 ta terapéutica. Algunas de dichas mutaciones son más fre- Hiperalfalipoproteinemia familiar cuentes en unas áreas geográficas que en otras, lo que facilita relativamente su detección. En la tabla 15.42 se clasifican las Hiperlipemias mixtas distintas mutaciones en cinco clases funcionales. Disbetalipoproteinemia 1/10.000 familiar (tipo III) Se deben distinguir las formas heterocigotas de las homoci- Hiperlipemia familiar combinada 1/100 gotas. En este segundo caso, en muchas ocasiones no se trata Hiperlipemia mixta esporádica de pacientes homocigotos reales (herencia del mismo defecto en ambos alelos) sino de lo que podría denominarse heteroci- Hipertrigliceridemias primarias gotos compuestos (defectos en ambos alelos, pero distintos); Déficit de lipoproteinlipasa 1/1.000.000 sin embargo, debido a los numerosos defectos detectados en Déficit de apo-CII Probablemente 1/1.000.000 el gen, por lo general se los designa como homocigotos. La Hipertrigliceridemia 1/100 prevalencia de los pacientes heterocigotos se estima en 1/500 familiar (moderada) Hipertrigliceridemia individuos de la población general y en alrededor de 1/20 su- familiar grave (tipo V) pervivientes de un infarto de miocardio prematuro, antes de Hiperlipemia familiar combinada 1/100 los 55 años. Los homocigotos son menos frecuentes y se calcu- Hipertrigliceridemia esporádica la que su prevalencia es de 1/1.000.000 de recién nacidos. Patogenia. Los pacientes heterocigotos expresan alrededor Es la enfermedad monogénica más frecuente. Una serie de de la mitad de los receptores que los individuos normales,datos clínicos, como la presencia de xantomas y xantelas- mientras que en los homocigotos prácticamente no se detec-mas asociados a la incidencia prematura de arteriosclerosis, ta su actividad. Diariamente se produce el catabolismo delpropició, hace más de un siglo, la descripción de la entidad, 45% del total de partículas LDL. En los pacientes afectos deque se denominó hipercolesterolemia xantomatosa familiar; hipercolesterolemia familiar heterocigota este catabolismosin embargo, dado que dichos signos no siempre están pre- se reduce a la mitad y en los homocigotos es inferior al 5%.sentes en los pacientes afectos, no deben considerarse los La carencia de receptores también altera la captación de IDLúnicos signos definitorios de la enfermedad. por los hepatocitos, con lo que un mayor número de dichas partículas son convertidas a LDL. Asimismo, se ha postuladoEtiología. La causa de esta hipercolesterolemia es una altera- que existe un incremento de la síntesis de LDL directamenteción funcional del receptor LDL secundaria a mutaciones en desde el hígado. Ello determina que no sólo el catabolis- 1905
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN Transmembrana Péptido Zona de Zona con alta homología Zona de Zona sefial unión con el precursor EGF glucosilación citoplasmática 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 Exón 5 3 Fig. 15.27. Estructura del gen del recep- Exón Secuencia ALU Intrón tor de LDL. Se señala la disposición de las zonas que codifican los distintos domi- nios del receptor. EGF = factor de crecimiento epidérmico. TABLA 15.42. Clasificación de las mutaciones del gen do por la captación masiva por los macrófagos localizados del receptor LDL en ellos, sobre todo piel, vainas tendinosas y endotelio vascu- lar (véase Patogenia de la ateromatosis). La mayor perma- Clase de mutación Origen étnico Mutación nencia de las partículas LDL en el plasma probablemente fa- 1 Ausencia de síntesis Franco- Deleción de más de cilita su desnaturalización por mecanismos como la oxida- de la proteína canadiense 10 kb en región ción, lo que incrementa su capacidad aterogénica. del receptor y del promotora y exón 1 precursor Cuadro clínico. El dato clínico más característico de la hi- 2a Procesamiento lento Cristiano- Aparición codón stop percolesterolemia familiar es la detección de valores eleva- o ausente de libanesa mutación del la proteína exón 14 dos de colesterol en plasma. En las formas heterocigotas, las 2b Procesamiento Conejos Deleción de 12 pb más frecuentes, esta elevación puede detectarse en la sangre lento y unión Watanabe en exón 4 del cordón umbilical; sin embargo, dado que el 50% del co- defectuosa a LDL lesterol en el cordón umbilical es transportado por las HDL, 3 Unión Sudáfrica Aparición codón stop este método es poco preciso para detectar la forma heteroci- defectuosa a LDL mutación del gota de la enfermedad. La determinación de LDL-colesterol y exón 4 de apo-B permite una detección con una mayor sensibilidad 4a Síntesis, procesamiento Arabia Saudí Aparición codón stop y especificidad. Los pacientes con afección heterocigota pre- y unión normales. mutación exón 17 No agrupamiento en sentan concentraciones medias de colesterol total en sangre pozos cubiertos ni de cordón de 100 mg/dL (2,6 mmol/L) y de LDL-colesterol de internalización 62 mg/dL (1,6 mmol/L). Los pacientes con concentraciones 4b Síntesis, procesamiento Japón Deleción de 8 kb de LDL-colesterol en cordón umbilical superiores a 41 mg/dL y unión normales. No exón 16 a 18 (1,06 mmol/L) deben ser monitorizados para descartar la anclaje a la membrana. enfermedad. Hasta la adolescencia el LDL-colesterol suele Receptor secretado presentar valores medios de 230 mg/dL (5,9 mmol/L), debién- 5 Síntesis, procesamiento Holanda Deleción 2,5 kb dose plantear el diagnóstico ante valores superiores a 164 y unión normales, exón 7 y 8 mg/dL (4,2 mmol/L) de LDL-colesterol. En los individuos pero el receptor no es reciclado y se degrada adultos los valores medios de colesterol total son de alrede- rápidamente dor de 330 mg/dL (8,5 mmol/L) y pueden oscilar entre menos de 270 (7 mmol/L) hasta más de 400 mg/dL (10,3 mmol/L), lo que equivale a unas cifras de LDL-colesterol entre 220 y 320mo de las LDL esté afectado sino también su síntesis. El resul- mg/dL (5,7 y 8,3 mmol/L). Las técnicas de biología moleculartado de dicho trastorno metabólico es la acumulación de par- que permiten un diagnóstico genético seguro del trastornotículas LDL detectables clínicamente por un aumento de la del receptor han permitido detectar portadores de la altera-concentración plasmática de colesterol y apo-B100. También ción sin hipercolesterolemia, cuyas causas son desconocidas.se produce acumulación de IDL, de las subpoblaciones más Las concentraciones de HDL-colesterol suelen ser norma-pequeñas y densas de VLDL y de las HDL con apo-E. El im- les, aunque con tendencia a ser más bajas, lo que empeoraportante impacto metabólico del defecto del receptor LDL se el pronóstico de estos pacientes. La concentración plasmáti-traduce en un depósito de colesterol en diversos tejidos, en- ca de triglicéridos suele ser normal, aunque el 10% de lostre los cuales el de mayor trascendencia es el vascular, que pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar heterocigo-propicia el desarrollo de lesiones ateromatosas. En condicio- ta presentan hipertrigliceridemia lo que dificulta su distin-nes normales, el 80% de las LDL son catabolizadas por la vía ción con la hiperlipoproteinemia familiar combinada (véasedependiente del receptor LDL, mientras que el 20% restante más adelante). Las concentraciones de LP(a) elevadas sonlo hace por vías independientes de aquél, representadas por también un elemento de mal pronóstico. Los pacientes conlos receptores barrendero (scavenger) del sistema mononu- hipercolesterolemia familiar heterocigota suelen mantenerseclear fagocítico (SMF) (véase Metabolismo de las lipoproteí- asintomáticos hasta que presentan un accidente vascular co-nas) no sometidos a mecanismos de contrarregulación. En ronario. Suelen acudir al médico debido al hallazgo de for-los pacientes afectos de hipercolesterolemia familiar, el por- ma casual o tras la práctica de un estudio familiar, de unacentaje de LDL catabolizada por las vías independientes al elevación de la concentración de colesterol plasmático. Enreceptor se incrementa proporcionalmente a la magnitud del ocasiones son las manifestaciones cutáneas (véase más ade-defecto funcional, siendo de prácticamente el 100% en los lante) las que motivan su diagnóstico por el dermatólogo. Lasujetos homocigotos. Este hecho tiene importancia decisiva importancia clínica de la hipercolesterolemia familiar radicaen el depósito de colesterol en los tejidos periféricos, media- en su potencial aterógeno. Los pacientes afectos con la for-1906
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNASFig. 15.28. Múltiples xantomas tendinosos y planos en muñecas y Fig. 15.29. Xantomas en el tendón de Aquiles en un paciente varónarticulaciones de la mano. Los xantomas de los pliegues interdigitales de 14 años con hipercolesterolemia familiar homocigota. (Cedida porson típicos de la hipercolesterolemia familiar homocigota. (Cedida por el Prof. R. Carmena.)el Prof. R. Carmena.) Fig. 15.31. Xantomas planos en glúteos en el mismo paciente. (Ce- dida por el Prof. R. Carmena.)Fig. 15.30. Xantomas tendinosos y planos localizados en codos ymuñecas en el mismo enfermo de la figura anterior. (Cedida por elProf. R. Carmena.)ma heterocigota tienen un mayor riesgo de sufrir cardiopatíaisquémica. Estos pacientes suelen permanecer asintomáticoshasta los 30-40 años. El 50% de los individuos de 30-40 añoshan presentado manifestaciones clínicas de cardiopatía is-quémica o anomalías en el ECG o en los estudios ergométri-cos. Este porcentaje asciende al 80% a los 50 años. En las mu-jeres, la presentación de la enfermedad coronaria sueleretrasarse unos 10 años con respecto a los varones, siendo elporcentaje de afectas algo menor. La mayor incidencia deenfermedad vascular cerebral y periférica en los pacientescon hipercolesterolemia familiar heterocigota es menos evi-dente. No existe tampoco un incremento en la tendencia a laobesidad, diabetes o intolerancia a la glucosa ni a la hiper- Fig. 15.32. Arco corneal (banda clara) en un varón de 32 años contensión. Sí, en cambio, se ha comprobado una mayor ten- hipercolesterolemia familiar heterocigota. (flechas). (Cedida por eldencia a presentar hiperagregabilidad plaquetaria e hipercoa- Prof. R. Carmena.)gulabilidad. Los pacientes con la forma heterocigota de laenfermedad pueden presentar lesiones cutáneas secundariasal depósito de ésteres de colesterol en la piel y los tendones. observarse en la hiperlipoproteinemia familiar combinada yLos xantomas tendinosos pueden ser el primer signo clínico en otras enfermedades por depósito de esteroles más raras.de este trastorno; suelen localizarse en los tendones de los También se observan xantelasmas, depósitos lipídicos en for-músculos extensores de los dedos de las manos, por lo que ma de pequeñas tumoraciones aplanadas y amarillentas enpara explorarlos se indica al paciente que abra y cierre los los párpados, y el denominado arco corneal debido al depó-dedos, mientras se palpa la superficie dorsal de las manos sito de colesterol alrededor de la córnea (fig. 15.32). Estos(fig. 15.28). Es característico el engrosamiento del tendón de dos últimos signos de la enfermedad son inespecíficos, porAquiles, que puede detectarse por simple observación o por cuanto pueden observarse en personas normolipémicas. Lapalpación (fig. 15.29). El grado de engrosamiento medido prevalencia de lesiones cutáneas depende del tiempo demediante xerografía o ecografía se ha utilizado como factor evolución del proceso y del grado de hiperlipemia, por lopronóstico y evolutivo. También es característica la presen- que jamás debe descartarse el diagnóstico de hipercolestero-cia de xantomas tuberosos en codos, rodillas o nalgas lemia familiar heterocigota por la ausencia de dichas mani-(figs. 15.30 y 15.31). La presencia de estos xantomas es prác- festaciones. En grupos de pacientes no tratados y que han al-ticamente patognomónica de la enfermedad, si bien pueden canzado concentraciones de colesterol superiores a 400 1907
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNmg/dL (10,3 mmol/L) la prevalencia de xantomas oscila en- das de colesterol; sin embargo, estas circunstancias no setre el 5% antes de los 20 años y el 60% después de los 50 dan siempre y debe realizarse el diagnóstico diferencial conaños. Los pacientes pueden presentar otras manifestaciones otras entidades. En primer lugar, éste ha de plantearse con lasclínicas, como poliartralgias y verdaderas poliartritis migrato- formas secundarias de hipercolesterolemia, especialmenterias. El resto de la exploración física suele ser normal, y no se con el hipotiroidismo y el síndrome nefrótico. La ausenciadetecta hepatomegalia o esplenomegalia, ni tampoco altera- de antecedentes familiares apoya el diagnóstico de hiperco-ciones neurológicas. lesterolemia poligénica, mientras que la presencia de hiperli- La forma homocigota de hipercolesterolemia familiar es pemia mixta en el paciente o en familiares de primer gradomucho más grave. Las concentraciones de colesterol total sue- orienta hacia la hiperlipoproteinemia familiar combinada. Lalen ser superiores a 500 mg/dL (12,9 mmol/L) en la infancia apolipoproteinemia B100 defectuosa familiar (véase másy es habitual que alcancen los 1.000 mg/dL (25,9 mmol/L), a adelante) sólo puede descartarse mediante el análisis delexpensas de las partículas LDL. Todas las manifestaciones gen de la apo-B y del receptor LDL. Aunque las formas homo-mencionadas para los pacientes afectos de la forma heteroci- cigotas suelen presentar cuadros clínicos bien definidos,gota se producen en los homocigotos de manera acelerada. debe establecerse el diagnóstico diferencial con formas deLa primera manifestación suele ser la aparición de xantomas hiperabsorción de esteroles procedentes de plantas, como latuberosos y tendinosos en las localizaciones citadas. El proble- sitosterolemia xantomatosa, y también con una entidad noma clínico más importante es el desarrollo precoz de cardio- bien definida denominada hipercolesterolemia seudohomo-patía isquémica, que provoca manifestaciones antes de los cigota, que es indistinguible desde el punto de vista clínico10 años. Se han comunicado casos en los que la cardiopatía de la hipercolesterolemia familiar homocigota, pero que seisquémica se presentó a los 2 años. Sin tratamiento, la mayoría caracteriza por una actividad normal de los receptores LDL yde los pacientes fallecen antes de los 20 años a causa de la en- una buena respuesta al tratamiento farmacológico.fermedad coronaria. También pueden presentarse lesionesvalvulares por depósitos lipídicos en la raíz de la aorta. Se han Tratamiento. Todo trastorno del metabolismo de las lipo-comunicado casos anecdóticos de xantomas en el SNC que si- proteínas debe tratarse inicialmente con la prescripción demulaban tumores neurológicos primarios. una dieta apropiada y recomendaciones para el control de otros factores de riesgo vascular, como la hipertensión, elDiagnóstico. El diagnóstico de certeza de la hipercolesterole- tabaquismo, el sedentarismo, la obesidad, etc. En el caso demia familiar heterocigota se basaría en la demostración de la la hipercolesterolemia familiar heterocigota se recomendaráexistencia de una mutación en el gen del receptor LDL; sin una dieta basada en los principios generales que se detallanembargo, esto es actualmente inviable, no sólo para los labo- más adelante. En resumen, se debe proceder a una restric-ratorios clínicos, sino también para los dedicados a la investi- ción de la ingestión de grasas saturadas, que no deben apor-gación en este campo, ya que el elevado número de mutacio- tar más del 10% de las calorías totales, y un incremento denes que puede presentar el gen dificulta su exploración. En las insaturadas. También se evitará que la ingesta de coleste-zonas geográficas en las que se ha detectado una mutación rol supere los 300 mg/día. El cumplimiento de la dieta debecomo la responsable del mayor número de casos, el papel de ser riguroso, pero la aplicación de dietas más restrictivas nola biología molecular en el diagnóstico es más claro. También aporta grandes beneficios terapéuticos y pueden ser la causase utilizan técnicas aproximativas, como la detección de poli- del abandono terapéutico por parte del paciente. La mayoríamorfismos de longitud de fragmentos de restricción (RFLP) de los enfermos con hipercolesterolemia familiar requeriránmediante Southern blotting o reacción en cadena de la polime- tratamiento farmacológico adicional. Los inhibidores de larasa (PCR), que se cosegregan con el defecto metabólico. HMG-CoA-reductasa, lovastatina, simvastatina y pravastatinaOtros sistemas de escasa utilidad clínica son la determinación son los fármacos de elección por su eficiencia y buena tole-de la actividad de los receptores LDL medida en cultivos de rancia. Con dosis plenas, de 20-80 mg/día según el prepara-fibroblastos o linfocitos, y los estudios de cinética de las lipo- do, se consiguen reducciones de las cifras de colesterol LDLproteínas. Actualmente, el diagnóstico sigue basándose en de hasta un 30-40%. Las resinas quelantes de los ácidos bilia-las características clínicas de los pacientes. El diagnóstico se res colestiramina y colestipol son también útiles y fueron elconsidera de certeza cuando el paciente presenta hipercoles- tratamiento de elección hasta la aparición de los fármacosterolemia con concentraciones superiores a 300 mg/dL anteriormente mencionados. Aún constituyen el tratamiento(7,8 mmol/L) a expensas de las LDL, un progenitor afecto y de elección en niños y en mujeres en edad fértil que no uti-xantomas o el 50% de los familiares de primer grado hiperco- licen métodos anticonceptivos. Se administran a dosis delesterolémicos. El diagnóstico es probable si, en ausencia de 12-30 g/día. La asociación de inhibidores de la HMG-CoA-xantomas, al menos un familiar de primer grado es hipercoles- reductasa y resinas actúa sinérgicamente y constituye laterolémico o ha padecido una cardiopatía isquémica antes de combinación terapéutica con mayor potencia hipocolestero-los 60 años. En caso de carecer de información familiar debe lemiante, alcanzándose descensos de hasta el 50% de los va-practicarse la determinación de las concentraciones de coles- lores iniciales. El ácido nicotínico, solo o asociado a resinasterol, triglicéridos y HDL-colesterol a todos los familiares de (su asociación a inhibidores de la HMG-CoA-reductasa estáprimer grado. Es importante que el diagnóstico sea lo más pre- contraindicada por los efectos colaterales, especialmente lacoz posible; por lo tanto, la detección de la enfermedad en un miotoxicidad), puede ser una alternativa en algunos pacien-paciente debe conducir al estudio de todos los familiares de tes, aunque los efectos tóxicos y la intolerancia debida a laprimer grado mediante las determinaciones lipídicas mencio- vasodilatación que produce limita actualmente su utiliza-nadas. A diferencia de otras alteraciones del metabolismo li- ción. Las dosis hipolipemiantes oscilan entre 3 y 9 g/día. Sepoproteico, la hipercolesterolemia familiar se manifiesta des- ha demostrado que el tratamiento farmacológico de estos pa-de el nacimiento, por lo que los niños también deben ser cientes reduce la incidencia de episodios coronarios e inclu-examinados. El diagnóstico prenatal de pacientes homocigo- so induce la regresión de lesiones coronarias preexistentes.tos puede realizarse mediante la detección de las mutaciones Asimismo, en muchos casos se produce la remisión de losen células obtenidas del líquido amniótico o de vellosidades depósitos cutáneos. El tratamiento de los pacientes homoci-coriónicas, mediante el estudio de RFLP en caso de conocerse gotos es mucho más complejo, puesto que no responden a lapreviamente la cosegregación de alguno de ellos en el seno terapia farmacológica. Si bien se ha descrito algún caso dede la familia afecta o mediante la determinación de la activi- buena respuesta a la combinación de inhibidores y resinas,dad de receptores en las células mencionadas. dado que su efecto consiste en incrementar la actividad de los receptores LDL, este hecho debe considerarse una excep-Diagnóstico diferencial. El diagnóstico del trastorno es sen- ción. El tratamiento se basa en la eliminación de partículascillo cuando existen claros antecedentes familiares de hiper- LDL del plasma mediante sistemas de extracción. En la ac-colesterolemia o cardiopatía isquémica y cifras muy eleva- tualidad es posible realizar LDL-aféresis específicas que per-1908
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNASmiten reducir las concentraciones de LDL-colesterol hasta va- de los receptores LDL. Asimismo, el hecho de ser porta-lores normales, pero que se recuperan progresivamente al dor de la fenocopia de apo-E, E4, también predispone a la hi-cabo de unas 2 semanas. Otra alternativa terapéutica, utiliza- percolesterolemia. En los últimos años la tecnología de lada con éxito, es el trasplante de hígado cuya efectividad se genética molecular ha permitido identificar variaciones poli-basa en el aporte de receptores de LDL por el nuevo órgano. mórficas del gen de la apo-B100 asociadas a hipercolesterole- mia e, incluso, a un mayor riesgo vascular. De ellas, los RFLPPronóstico. El pronóstico de los pacientes está supeditado de dicho gen definidos por la endonucleasa XbaI parecenal grado de control de las concentraciones de LDL-colesterol identificar a individuos con predisposición a presentar hiper-que se consigan mediante las medidas dietéticas y farmaco- colesterolemia. Probablemente estos factores genéticos inte-lógicas. El riesgo de cardiopatía isquémica es el mismo para raccionan con factores ambientales, especialmente con lalas diversas concentraciones de LDL-colesterol independien- dieta, facilitando la expresión de la alteración lipídica.temente de la entidad que lo provoque. Sin tratamiento, el50% de los pacientes a los 40 años y el 80% a los 50 años pre- Cuadro clínico. La hipercolesterolemia poligénica se detec-sentan manifestaciones de cardiopatía isquémica. Concen- ta mediante la determinación de las concentraciones de co-traciones bajas de HDL-colesterol y elevadas de Lp(a) empeo- lesterol total y LDL-colesterol en plasma. No es una enferme-ran el pronóstico. Las mujeres tienen mejor pronóstico. En dad per se, sino que debe considerarse un factor de riesgolos pacientes homocigotos el impacto de las nuevas terapéu- para padecer una afección isquémica coronaria. Así pues,ticas, LDL-aféresis y trasplante hepático, no puede evaluarse los individuos afectos suelen estar asintomáticos hasta quetodavía con amplitud dado que su aplicación es reciente; sin presentan manifestaciones de la cardiopatía isquémica. Enembargo, ha cambiado el signo de una enfermedad que con- general suelen acudir a consulta médica tras el hallazgo ca-ducía a la muerte del paciente en general en la primera o la sual en pruebas sistemáticas realizadas en el ámbito laboralsegunda décadas de la vida. de unas concentraciones de colesterol total elevadas. A dife- rencia de los pacientes con hipercolesterolemia familiar, di- chas concentraciones no suelen ser muy superiores a los 300Apolipoproteína B100 defectuosa familiar mg/dL (7,8 mmol/L) y la media es de alrededor de 265 mg/dL (6,8 mmol/L). Estas concentraciones están elevadas a Recientemente se ha identificado una nueva entidad cau- expensas de las LDL. Los niveles de triglicéridos suelen sersante de hipercolesterolemia primaria. Su etiología reside en normales y la fracción HDL puede estar algo disminuida. Enun defecto estructural de la apo-B100 debido a la sustitución general no se observan xantomas. No se ha demostrado sude una adenina por una guanina en el exón 26 del gen que asociación a otras formas de arteriosclerosis, como la cere-codifica la síntesis de la apo-B100, lo que conduce a la susti- bral o la periférica.tución del aminoácido glutamina por arginina en la posición3.500 de la proteína madura. Esta región es probablemente la Diagnóstico. El diagnóstico se establece tras descartar otrasresponsable de la unión de la LDL con el receptor. Este de- formas de hipercolesterolemia aislada. En primer lugar debefecto produce una alteración en el reconocimiento del re- diferenciarse de las formas secundarias y, después, de for-ceptor LDL por la apo-B100, lo que determina una situación mas primarias mencionadas previamente.similar a la de la hipercolesterolemia familiar. Este trastornose transmite de forma autosómica dominante. Tratamiento. El tratamiento debe dirigirse a disminuir el Clínicamente el cuadro es indistinguible del de la hiperco- riesgo coronario, por lo que la primera medida ha de ser unalesterolemia familiar heterocigota, por lo que sólo el análisis evaluación completa de los factores de riesgo vascular aso-genético permite establecer el diagnóstico. ciados presentes en el individuo. Así, deben controlarse la hi- Los pacientes afectos responden al tratamiento con inhibi- pertensión arterial, el tabaquismo, la diabetes, la obesidad ydores de la HMG-CoA-reductasa y a las resinas quelantes de el sedentarismo. La mayoría de los pacientes suelen respon-ácidos biliares, al igual que los pacientes con hipercolestero- der correctamente a las medidas higienicodietéticas y muylemia familiar (véase ésta). pocos requieren tratamiento farmacológico (véase más ade- lante).Hiperlipemia familiar combinada Pronóstico. Depende del grado de hipercolesterolemia, del tiempo de evolución y de la presencia de otros factores de Esta entidad puede expresarse con hipercolesterolemia riesgo concomitantes. Se ha demostrado que la disminuciónaislada; sin embargo, se describe en detalle en Hiperlipemias de la hipercolesterolemia por medios dietéticos o farmacoló-mixtas primarias. gicos mejora el pronóstico vascular de estos individuos.Hipercolesterolemia poligénica Hiperalfalipoproteinemia familiarConcepto. De los individuos que presentan concentraciones El hallazgo de unas concentraciones plasmáticas elevadasde colesterol superiores al percentil 95 de la distribución, el de colesterol en plasma no siempre traduce una elevación5% está afecto de hipercolesterolemia familiar, el 15% de hi- de las LDL. En ciertas circunstancias el incremento de los ni-perlipoproteinemia familiar combinada y los restantes, tam- veles del colesterol transportado por las HDL puede tambiénbién afectos de hipercolesterolemia primaria, se agrupan en ser responsable de hipercolesterolemia. Este hecho debe te-la entidad denominada hipercolesterolemia poligénica. Con nerse en cuenta al evaluar ciertos grupos de población, espe-este nombre se designa una entidad mal definida, caracteri- cialmente los niños y las mujeres en edad fértil. Asimismo,zada por una especial predisposición a presentar hipercoles- existen ciertas formas de elevaciones de HDL secundarias aterolemia aislada, en la que probablemente intervienen fac- la ingestión abundante de ácidos grasos monoinsaturados ytores ambientales en interacción con diversos factores cantidades moderadas de alcohol, la práctica de ejercicio fí-genéticos (poligénica). sico, intoxicaciones con pesticidas organofosforados y cier- tos fármacos como los estrógenos o fibratos.Patogenia. La hipercolesterolemia poligénica es una enti- Se han descrito formas primarias familiares de hiperalfali-dad mal definida y, por tanto, es difícil definir una patogenia poproteinemia. Probablemente existen, al menos, dos meca-única. Se ha demostrado que los pacientes afectos presentan nismos patogénicos: una hiperproducción de apo-AI y un dé-una mayor síntesis de LDL y una menor tasa catabólica, fenó- ficit de PTEC. En el segundo caso se han identificado ciertasmenos que se atribuyen a una menor capacidad funcional mutaciones del gen que codifica su síntesis. En el primer 1909
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNcaso se produciría un estímulo en la producción de partícu- TABLA 15.43. Causas de hipertrigliceridemia secundarialas HDL, mientras que en el segundo disminuiría el catabolis- que exacerban la hipertrigliceridemia familiar y esporádicamo de las partículas HDL2, que en estos pacientes predomi-nan sobre las HDL3. Los valores de HDL-colesterol pueden Diabetes mellitus Consumo de alcohol (incluso en cantidades pequeñas)oscilar entre 100 y 200 mg/dL (2,6 y 5,2 mmol/L). Es impor- Obesidadtante su identificación puesto que estos trastornos parecen Tercer trimestre del embarazoasociarse a un menor riesgo vascular y a longevidad y, por Administración de estrógenostanto, no requieren tratamiento. Administración de glucocorticoides Administración de diuréticos Administración de bloqueadores betaBibliografía especialDEFESCHE JC, LANSBERG PJ. Epidemiology, treatment and molecular diagnosis of familial hypercholesterolemia. En: DEFESCHE JC, LANS- Síndrome quilomicronémico BERG PJ (eds). The molecular basis and treatment of familial hy- percholesterolemia. Amsterdam, Thesis Publishers, 1993; 11-51. Este síndrome se presenta en las hipertrigliceridemias su-INNERARITY TL, MAHLEY RW, WEISGRABER KH, BERSOT TP, KRAUSS RM, periores a 2.000 mg/dL (23,0 mmol/L), aunque algunas de VEGA GL et al. Familial defective apolipoprotein B-100: A mutation sus manifestaciones pueden aparecer cuando la concentra- of apolipoprotein B that causes hypercholesterolemia. J Lipid Res ción de triglicéridos plasmáticos alcanza los 500 mg/dL (5,7 1990; 31: 1.337-1.349. mmol/L). El dolor abdominal, de intensidad variable, locali-INTERNATIONAL COLLABORATIVE STUDY GROUP. Metabolic epidemiology of zado en el epigastrio y en la región umbilical con irradiación plasma cholesterol. Lancet 1986; 1: 991-996.MOTULSKY AG. Genetic aspects of familial hypercholesterolemia and lumbar es uno de los síntomas cardinales de la quilomicro- its diagnosis. Arteriosclerosis 1989; 9: I-3, I-7. nemia y obliga siempre a efectuar el diagnóstico diferencialSHEPHERD J, PACKARD CJ. Lipoprotein metabolism in familial hypercho- con la pancreatitis aguda. Esta es, por otra parte, la complica- lesterolemia. Arteriosclerosis 1989; 9: I-39, I-42. ción más temible de la quilomicronemia, tiene carácter recu- rrente y, de forma característica, cursa con ausencia de calci- ficaciones pancreáticas. El diagnóstico de pancreatitis aguda en estos pacientes se halla dificultado por la normalidad de la amilasemia y la amilasuria, debido a la presencia de un inhibidor de la enzima o bien a que la masiva hipertrigliceri-Hipertrigliceridemias primarias* demia per se interfiere en la determinación de la actividad amilasa en el suero. La esteatosis hepática es común en la quilomicronemia persistente, aunque también puede obser-Hipertrigliceridemia familiar varse en pacientes hipertrigliceridémicos sin quilomicrone- mia. La esplenomegalia es un hallazgo menos frecuente en la quilomicronemia y se debe al depósito de triglicéridos La hipertrigliceridemia familiar es una afección de la que en las células del SMF. Por el mismo mecanismo puede ha-no se conoce el mecanismo molecular responsable. Su pre- ber células espumosas en la médula ósea, sin que ello tengavalencia es del 1% en la población adulta y del 5% entre los repercusión clínica. La acumulación de triglicéridos en lospacientes que sobreviven a un infarto de miocardio. El estu- macrófagos de la piel determina la aparición de los típicosdio de las familias afectas ha permitido establecer que la en- xantomas eruptivos en forma de pequeñas pápulas amari-fermedad es monogénica y que se transmite por mecanismo llentas e indoloras, localizadas preferentemente en las nal-autosómico dominante, con una penetrancia del rasgo muy gas, las rodillas y, en general, en las zonas de la piel someti-variable. das a presión, aunque también pueden ser generalizados (fig. 15.33). En las hipertrigliceridemias que superan los 2.000Etiopatogenia. El mecanismo responsable de la enferme- mg/dL (23,0 mmol/L) es posible observar la lipemia retinalis,dad es un aumento en la síntesis hepática de triglicéridos, caracterizada por una retina pálida y vénulas y arteriolas delque determina que las VLDL vertidas al plasma sean de ma- fondo de ojo de color blanco (fig. 15.34), que no originan al-yor tamaño y con un mayor contenido de triglicéridos que teraciones de la función visual. Además de las manifestacio-en los individuos sanos. En algunos pacientes se ha observa- nes mencionadas, en el síndrome quilomicronémico se hando también una disminución del catabolismo de las VLDL. descrito de forma excepcional y sin explicación patogénica aparente, enrojecimiento facial después de la ingesta de al-Cuadro clínico. La enfermedad es asintomática en la mayo- cohol, depresión, demencia, pérdida de la memoria recientería de los casos y se detecta después de la pubertad por el y disnea.aumento de los triglicéridos plasmáticos, cuya concentra- La quilomicronemia interfiere en las determinaciones deción suele oscilar entre los 200 y los 500 mg/dL (2,3 y 5,7 distintos parámetros de laboratorio, como la hemoglobina, lammol/L), con un fenotipo IV de la clasificación de la OMS. bilirrubina y la cloremia entre otros, originando valores falsa-En esta entidad, como sucede en general en todas las hiper- mente elevados. Por otra parte, la acumulación de quilomi-trigliceridemias, suele haber una disminución en la concen- crones en el plasma desplaza el agua y, por cada 1.000tración plasmática de HDL-colesterol. La hipertrigliceridemia mg/dL (11,4 mmol/L) de triglicéridos plasmáticos, la concen-familiar se asocia a menudo a hipertensión arterial, hiperuri- tración de sodio “disminuye” 2-4 mEq/L, aunque ello no tie-cemia, intolerancia a la glucosa, diabetes mellitus y obesi- ne repercusión clínica debido a que la concentración deldad. La hipertrigliceridemia puede ser masiva, con acumula- ion con respecto a la masa acuosa del plasma es normal. Elción de quilomicrones en el plasma además del aumento de almacenamiento del suero en la nevera permite observarlas VLDL, y expresarse por tanto con un fenotipo V de la cla- la capa cremosa debida a la presencia de quilomicronessificación de la OMS en relación con la coexistencia de fac- (fig. 15.35).tores agravantes de la hipertrigliceridemia (tabla 15.43), conuna mayor penetrancia del gen responsable o bien sin causa Diagnóstico. No se dispone de prueba o marcador diagnós-aparente que lo justifique. En estas circunstancias, los pa- tico alguno de la hipertrigliceridemia familiar.cientes presentarán, de forma más o menos completa, el flo- El diagnóstico de la enfermedad se establece por el hallaz-rido cuadro clínico del síndrome quilomicronémico. go de hipertrigliceridemia en el paciente y en sus familiares con un patrón hereditario autosómico dominante. La detec- ción de hipercolesterolemia en algún momento de la evo-*J. Rubiés Prat. lución en el paciente o en un familiar de primer grado debe1910
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNASFig. 15.33. Xantomatosis eruptiva en un paciente con quilomicrone-mia. Fig. 15.35. Aspecto del suero obtenido en ayunas de un paciente con hiperlipemia tipo V después de ser almacenado en la nevera a 4 °C durante 12 h. Obsérvense la capa superior cremosa correspon- diente a los quilomicrones y la inferior opalescente por acumulación de VLDL.(flechas). Dado que no se ha establecido que la hipertrigliceridemia per se represente un factor de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular, la indicación de tratamiento far- macológico después del oportuno tratamiento dietético cuando los triglicéridos plasmáticos se hallan entre 200 y 500 mg/dL (3,3 y 5,7 mmol/L) debe sopesarse considerando la concurrencia de otros factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular y la existencia de antecedentes familiares o personales de ésta. Por otra parte, la disminución o la norma- lización de la concentración plasmática de triglicéridos enFig. 15.34. Lipemia retinalis en un paciente con quilomicronemia relación con el tratamiento hipotrigliceridemiante no siem-en la que se aprecia un intenso color amarillo de los vasos. pre se acompaña del deseado aumento en la concentración de HDL-colesterol.sugerir el diagnóstico de hiperlipemia familiar combinada.Cuando la hipertrigliceridemia familiar se exprese con un fe- Deficiencia familiar de lipoproteinlipasanotipo V de la clasificación de la OMS debe establecerse,además, el diagnóstico diferencial con la deficiencia de apo- La deficiencia familiar de LPL, transmitida por un mecanis-CII. En todos los casos hay que excluir las causas de hipertri- mo autosómico recesivo, se define por la ausencia de la acti-gliceridemia secundaria, principalmente la alcohólica. vidad catalítica de la enzima, que causa una acumulación de quilomicrones en el plasma. Es una afección infrecuente,Tratamiento. El tratamiento de la hipertrigliceridemia fami- cuya prevalencia se estima que es inferior a un caso porliar consiste en una restricción calórica en los individuos cada millón de individuos de la población general.obesos o con sobrepeso. Los monosacáridos y disacáridosde la dieta deben sustituirse por polisacáridos y hay que res- Etiopatogenia. Se han descrito más de una veintena de mu-tringir también la ingestión de grasa, en particular la que taciones en el gen que regula la síntesis de la enzima en elcontiene ácidos grasos saturados. Por otra parte, se deben cromosoma 8 como mecanismo molecular responsable deevitar o tratar oportunamente las causas agravantes de hiper- la deficiencia familiar de LPL. Un hecho destacable es que latrigliceridemia (tabla 15.43) y, en especial, proscribir la mayoría de las alteraciones moleculares se agrupan en losingesta de alcohol y de anticonceptivos hormonales. Para exones 4, 5 y 6, que son los que codifican las secuencias deevitar el riesgo de pancreatitis aguda, el tratamiento far- aminoácidos implicados en la unión de la LPL con los lípi-macológico con un derivado del ácido fíbrico, como bezafi- dos y con la función catalítica.brato, fenofibrato o gemfibrozilo, a las dosis de 600 mg, 300 Recientemente se ha propuesto una clasificación de la de-mg y 1.200 mg diarios, respectivamente, está indicado cuan- ficiencia de LPL basada en la actividad y la masa de la enzi-do la trigliceridemia sea superior a 500 mg/dL (5,7 mmol/L). ma en el plasma. El defecto de clase I se define por la ausen-En los pacientes con fenotipo V de la clasificación de la OMS cia de proteína LPL en el plasma antes de la inyección deque no respondan a los fibratos, cabe ensayar la administra- heparina y después de ésta. En el defecto de clase II hay unación de cápsulas de aceite de pescado rico en ácidos grasos virtual ausencia de la proteína LPL en condiciones basales,poliinsaturados de la serie n-3. pero ésta se detecta después de la inyección de heparina. 1911
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNPor último, en el defecto de clase III se encuentran en el plas- quilomicronémico. Sin embargo, en la deficiencia familiarma niveles variables de LPL inmunorreactiva en condiciones de apo-CII, a diferencia de la deficiencia familiar de LPL, labasales, con cambios mínimos en el plasma postheparina. enfermedad se detecta algo más tardíamente y, en general, el En los pacientes heterocigotos la actividad LPL plasmática cuadro clínico es menos grave. Por otra parte, en la deficien-es normal o se halla disminuida, mientras que la masa de cia de apo-CII, además de la quilomicronemia en ayunas y deproteína en el plasma de los heterocigotos obligados es inter- la disminución de las LDL y las HDL, suele haber un aumen-media entre la de los homocigotos y los individuos sanos. to de las VLDL plasmáticas, expresándose por tanto con un Además de las formas clásicas de la enfermedad, se han fenotipo V de la clasificación de la OMS. Los individuos hete-descrito algunos casos en los que la ausencia de la actividad rocigotos se hallan asintomáticos, aunque en algunas fami-enzimática no es universal, sino que sólo se expresa en algu- lias se ha observado que pueden presentar una hipertriglice-nos tejidos en relación probablemente con alteraciones de la ridemia moderada.regulación traduccional o postraduccional de la LPL. Por úl- El diagnóstico diferencial de la deficiencia de apo-CII debetimo, se ha descrito una familia con actividad LPL disminui- hacerse con las otras causas de hiperlipoproteinemia tipo I yda con un patrón autosómico dominante, debido a la pre- tipo V. El diagnóstico definitivo se establece por la demostra-sencia de un inhibidor termostable no dializable de la ción de la ausencia de actividad lipolítica postheparina en elenzima en la fracción no lipoproteica del plasma. plasma, que se corrige con la adición de apo-CII. Mediante isoelectroenfoque de las proteínas de las VLDL puede objeti-Cuadro clínico. En base al patrón hereditario, la deficiencia varse la ausencia de apo-CII.de LPL se expresa en los individuos homocigotos. La clínicase inicia en la infancia con episodios de dolor abdominal, Tratamiento. El tratamiento es esencialmente el mismo quepancreatitis recurrente, xantomatosis eruptiva y todo el corte- se ha descrito para la deficiencia de LPL. La transfusión dejo clínico del síndrome quilomicronémico (véase éste). plasma normal por el aporte de apo-CII que representa indu- Si bien clásicamente se ha considerado que los heteroci- ce una remisión de los síntomas en los episodios de pancrea-gotos están libres de padecer la enfermedad, en los últimos titis aguda.años se han acumulado evidencias que indican que los indi-viduos heterocigotos obligados para la deficiencia familiarde LPL pueden presentar un aumento de los lípidos plasmáti- Otras hipertrigliceridemias primariascos con un patrón indistinguible del de la hiperlipemia fami-liar combinada. La denominada hipertrigliceridemia esporádica es una en- tidad de observación frecuente y etiología desconocida queDiagnóstico. El diagnóstico de la deficiencia familiar de LPL se diagnostica en los individuos que presentan un cuadro su-se basa en el cuadro clínico, el estudio familiar y la presencia perponible al de la hipertrigliceridemia familiar pero en losconstante de quilomicrones en el plasma en ayunas. La con- cuales no hay antecedentes familiares y en los que por otracentración de VLDL suele ser normal o ligeramente elevada y parte se han excluido las causas de hipertrigliceridemia se-las LDL y HDL están disminuidas. El diagnóstico diferencial cundaria.debe establecerse con las causas secundarias de quilomicro- En los últimos años, los avances en biología molecularnemia y con la deficiencia de apo-CII. El diagnóstico definiti- han permitido reconocer una serie de anomalías congénitasvo exige el estudio de la actividad LPL en el tejido adiposo o que cursan con aumento de las VLDL asociado a distintasen el plasma postheparina, y en este último caso, debe dife- alteraciones en la composición y concentración de otras fa-renciarse la actividad LPL de la actividad lipasa hepática. milias lipoproteicas. Por lo que hace referencia a formas con hipertrigliceridemia aislada, se ha descrito un RFLP poco co-Tratamiento. Dado que la quilomicronemia no entraña un mún en el gen que regula la síntesis de apo-CIII, que cursaaumento del riesgo para la enfermedad cardiovascular, el con aumento de la concentración plasmática de esta apo-objetivo del tratamiento en la deficiencia de LPL es disminuir proteína una de cuyas funciones es inhibir la activación dela concentración plasmática de triglicéridos lo suficiente la LPL lo que origina hipertrigliceridemia y, en ocasiones, au-para que el paciente quede libre de síntomas y evitar el ries- mento del riesgo cardiovascular. Con respecto a otros poli-go de pancreatitis aguda. Dado el origen exógeno de los qui- morfismos, hay datos que sugieren que la variante comúnlomicrones, el tratamiento consiste en una reducción drásti- apo-E4 en los individuos homocigotos podría ser también enca de la grasa de la dieta a menos del 20% del total de las algunos casos responsable de hipertrigliceridemia primariacalorías ingeridas. La adición de triglicéridos de cadena me- con un fenotipo V de la clasificación de la OMS.dia a la dieta es una buena alternativa, ya que se absorbenpor el sistema portal y no se incorporan a los quilomicrones. Bibliografía especial BABIRAK SP, BROWN BG, BRUNZELL JD. Familial combined hyperlipide-Deficiencia familiar de apoproteína CII mia and abnormal lipoprotein lipase. Arterioscler Thromb 1992; 12: 1.176-1.183. La deficiencia familiar de apo-CII es una afección de obser- BRUNZELL JD. Familial lipoprotein lipase deficiency and other causesvación excepcional, con una prevalencia probablemente in- of the chylomicronemia syndrome. En: SCRIVER CR et al (eds). Theferior a la de la deficiencia de LPL. La deficiencia de apo-CII Metabolic Basis of Inherited Disease. Nueva York, McGraw Hill,se transmite por mecanismo autosómico recesivo. La caren- 1989; 1.165-1.180. FOJO SS, BREWER HB. Hypertriglyceridaemia due to genetic defects incia de apo-CII funcionante es responsable de la falta de acti- lipoprotein lipase and apolipoprotein C-II. J Intern Med 1992; 231:vación de la LPL. 669-677. LALOUEL J-M, WILSON DE, IVERIUS P-H. Lipoprotein lipase and hepaticEtiopatogenia. Se han descrito más de una decena de muta- triglyceride lipase: Molecular and genetic aspects. Curr Opin Lipi-ciones del gen que regula la síntesis de la apo-CII en el cro- dol 1992; 3: 86-95.mosoma 19. En la mayoría de los casos hay una deficiencia MAHLEY RW, HUSSAIN MM. Chylomicron and chylomicron remnant ca-absoluta de apo-CII, pero en algunos se ha observado una no- tabolism. Curr Opin Lipidol 1991; 2: 170-176.table reducción de la síntesis de proteína y, por último, la en- ORDOVÁS JM. Genetic polymorphism associated with dyslipidemia and coronary artery disease risk. Clin Invest Arteriosclerosis 1993;fermedad puede ser debida también a la síntesis de una apo- 5: 31-32.CII no funcionante. PATSCH W, PATSCH JR, GOTTO AM. The hyperlipoproteinemias. Med Clin North Am 1989; 73: 859-893.Clínica y diagnóstico. Las manifestaciones clínicas en la RALL SC, MAHLEY RW. The role of apolipoprotein E genetic variants indeficiencia familiar de apo-CII son las propias del síndrome lipoprotein disorders. J Intern Med 1992; 231: 653-659.1912
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNASRUBIÉS-PRAT J. Hiperlipemias: concepto, clasificación y clínica. Medi- cine 1992; 6: 40-46.ZAMBON A, BIJVOET S, MOORJANI S, HAYDEN MR, TORRES A, GAGNE C et al. Prevention of raised low-density lipoprotein cholesterol in a pa- tient with familial hypercholesterolaemia and lipoprotein lipase deficiency. Lancet 1993; 341: 1.119-1.121.Hiperlipemias mixtas primarias*Disbetalipoproteinemia familiar(hiperlipoproteinemia tipo III) Es una hiperlipemia caracterizada por la acumulaciónplasmática de partículas residuales de los quilomicrones y Fig. 15.36. Xantomas planos en las manos de un paciente afecto deVLDL, conocidas también como lipoproteínas beta-VLDL. Se dislipoproteinemia tipo III.destaca así la movilidad electroforética de estas partículas enla banda beta (propia de las LDL), en vez de en la prebetacaracterística de las VLDL normales, justificando el términodisbetalipoproteinemia o enfermedad de la beta ancha con elque se conoce al proceso. Las partículas residuales de los quilomicrones transportangrasa exógena y contienen apo-B48, mientras que las de lasVLDL (IDL) procedentes del hígado llevan apo-B100; ambostipos de partículas son ricas en apo-E, triglicéridos y ésteresde colesterol. Su acumulación en el plasma eleva simultánea-mente el colesterol y los triglicéridos dando lugar a una hi-perlipemia mixta.Patogenia. La elevación de las partículas beta-VLDL se debea un fallo en sus mecanismos de aclaramiento plasmáticoposteriores a la acción de la LPL, cuya actividad es normal,causado por una mutación de la apo-E. Esta apolipoproteínaes imprescindible para la unión de las lipoproteínas ricas entriglicéridos al postulado receptor hepático de quilomicrones Fig. 15.37. Xantomas tuberoeruptivos en codos, en un varón de(denominado proteína relacionada con el receptor LDL o 50 años con fenotipo III. (Clínica de J. DAVIGNON, Montreal.)LRP) y al receptor LDL (receptor apo-B/E) y para su aclara-miento de la circulación. El gen que codifica la apo-E es poli-mórfico, existiendo tres alelos (ε4, ε3 y ε2) que codifican una el genotipo E2/2 es condición necesaria pero no suficientemolécula distinta de apo-E y dan origen a seis genotipos, tres para dar expresión clínica al proceso. Los factores genéticoshomocigotos (E4/4, E3/3 y E2/2) y tres heterocigotos (E4/3, E3/2 y y ambientales mencionados desenmascaran la disbetalipo-E4/2). La molécula de apo-E3 es una glucoproteína con 299 proteinemia porque reducen la actividad del receptor LDLaminoácidos sintetizada en hepatocitos, astrocitos cerebrales hepático o estimulan una mayor síntesis de VLDL y colesteroly macrófagos. La apo-E3 contiene cisteína en la posición 112 en el hígado. Salvo en los casos donde coexista hipercoleste-y arginina en la 158, lo que facilita su unión a los receptores rolemia familiar u otra hiperlipoproteinemia, los niveles deantes mencionados; es la isoforma más frecuente (el 60% de LDL son bajos al estar reducida la conversión de IDL en LDL.la población caucasiana es homocigota E3/3) y se la conside-ra la forma normal o ancestral de esta apoproteína. La apo-E4 Cuadro clínico. La forma más frecuente de disbetalipo-lleva arginina en las posiciones 112 y 158 y tiene una afini- proteinemia familiar se produce en los homocigotos E2/2 condad de unión a los receptores superior a la de la apo-E3, por mutación en la posición 158 y se transmite de forma recesi-lo que las partículas portadoras de E4 son aclaradas rápida- va, requiriendo la interacción de alguno de los factores ante-mente de la circulación. La apo-E2, con cisteína en las posi- riormente mencionados.ciones 112 y 158, posee una capacidad de unión a los recep- La elevación plasmática de partículas beta-VLDL producetores prácticamente nula. La forma más frecuente (95% de un aumento de colesterol y triglicéridos a valores que oscilanlos casos) de disbetalipoproteinemia ocurre en los homoci- entre 300 y 1.000 mg/dL. Al estar bloqueado su aclaramientogotos para el alelo ε2 (genotipo E2/2) con mutación en posi- hepático, las beta-VLDL son captadas por los macrófagos,ción 158; las partículas beta-VLDL portadoras de este defecto causando una acumulación masiva de ésteres de colesterol yno son aclaradas por el hígado y se acumulan en el plasma. la aparición de células espumosas. Los rasgos clínicos de laLa frecuencia del genotipo E2/2 en la población es del 1%, disbetalipoproteinemia guardan relación con este hecho ypero la de la disbetalipoproteinemia familiar es de 1 por consisten en:cada 10.000 habitantes. El hecho de que sólo el 1% de los ho- 1. Aparición de dos tipos característicos de xantomas cutá-mocigotos E2/2 padezca la enfermedad se explica por la nece- neos, los xantomas planos estriados en las palmas y los plie-sidad de que coexistan interacciones gen-gen o gen-medio gues interdigitales, de coloración anaranjada (fig. 15.36) yambiente, como sucede en la diabetes, la obesidad, el hipoti- los xantomas tuberoeruptivos en codos y rodillas (fig. 15.37).roidismo, la herencia independiente de otra hiperlipoprotei- Es también frecuente la existencia de arco corneal prematu-nemia primaria, el alcoholismo, el déficit de estrógenos o el ro y xantelasmas.consumo de determinados fármacos. Sin su participación, 2. Aterosclerosis generalizada, prematura y grave, que afec- ta las coronarias, carótida interna, aorta abdominal, femoral y sus ramas. Son muy frecuentes las manifestaciones de car-*R. Carmena Rodríguez.. diopatía isquémica, insuficiencia vascular cerebral, claudica- 1913
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNción intermitente y gangrena de las extremidades. En los va-rones, la sintomatología clínica aparece a partir de los 20años y en las mujeres a partir de la menopausia. Es conve-niente siempre descartar la existencia de hipotiroidismo,obesidad, diabetes, etc. en estos pacientes. Existen otras causas, poco frecuentes, de disbetalipoprotei-nemia, con transmisión de tipo dominante, en individuos he-terocigotos para otras mutaciones de la apo-E (posición 142,145, 146, apo-ELeiden, etc.) que no requieren la asociación a fac-tores genéticos o ambientales para expresar la enfermedad.Las manifestaciones clínicas son similares a las ya descritas.Diagnóstico. Debe considerarse cuando se detecte una ele-vación en paralelo de las concentraciones plasmáticas de co-lesterol y triglicéridos. A menudo oscilan entre 300-400mg/dL (colesterol 7,8-10,3 mmol/L; triglicéridos 3,39-4,5mmol/L), pero durante una exacerbación pueden superarlos 1.000 mg/dL (11,3 mmol/L) y en tales circunstancias la tri-gliceridemia se eleva más que la tasa de colesterol. La hiper-lipemia se debe al aumento de las partículas beta-VLDL y las Fig. 15.38. La hiperlipemia familiar combinada se solapa clínica y fisiopatológicamente con otros síndromes dislipémicos y plurimeta-concentraciones de LDL y HDL permanecen normales o dis- bólicos.minuidas. La presencia de xantomas palmares y tuberoerup-tivos, detectados en más del 80% de los pacientes, debentambién hacer pensar en el diagnóstico. La prevalencia de la hiperlipemia familiar combinada es El diagnóstico se confirma por isoelectroenfoque, que de- casi 5 veces superior a la de la hipercolesterolemia familiar,muestra la homocigosidad para el alelo ε2 en las apo-E de las llegando a afectar al 0,5-1% de la población general. Aproxi-partículas residuales. La existencia en el plasma de partículas madamente el 10-20% de los pacientes con cardiopatía isqué-residuales (beta-VLDL) se demuestra por la anormal compo- mica presentan hiperlipemia familiar combinada, lo que lesición de las VLDL, con elevación del cociente VLDL-coleste- confiere gran importancia clínica, convirtiéndola en la causarol/VLDL-triglicéridos, que es el típico del tipo III. metabólica más frecuente de aterosclerosis prematura. Otros procesos, poco frecuentes, que causan disbetalipo-proteinemia son las variantes de apo-E con herencia domi- Patogenia. La etiología de la hiperlipemia familiar combina-nante ya citadas, el déficit de apo-E (la denominada apo-E0/0, da se desconoce; la alteración fundamental consiste en unpor alelos nulos), el déficit de lipasa hepática y la seudodis- aumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL, a menudobetalipoproteinemia por falta de receptores para partículas asociado al aclaramiento defectuoso de los triglicéridos plas-residuales. máticos. Los niveles plasmáticos de apo-B están elevados, re-Tratamiento. La disbetalipoproteinemia responde satisfacto- flejando el aumento de partículas LDL, que suelen ser delriamente al tratamiento con dieta y fibratos (bezafibrato, fe- tipo LDL3 (pequeñas y densas).nofibrato, gemfibrozilo; véase Indicaciones de terapia farma- La hiperapobetalipoproteinemia es un defecto bioquímicocológica). Por sus repercusiones terapéuticas, conviene básico de la hiperlipemia familiar combinada y se debe alsiempre descartar la existencia de hipotiroidismo; si éste se aporte exagerado de ácidos grasos libres al hígado, que esti-confirma, el tratamiento con levotiroxina normaliza la hiper- mula la síntesis de apo-B. La hipersecreción de VLDL originalipemia. La obesidad y la diabetes deben también tenerse en una hipertrigliceridemia y las variaciones del metabolismocuenta y tratarse adecuadamente, así como la posible coexis- de estas partículas explican los distintos fenotipos. Si la hi-tencia de otra hiperlipoproteinemia primaria. La terapia susti- perproducción se acompaña de un aumento paralelo de latutiva con estrógenos es un tratamiento eficaz para la disbe- lipólisis habrá aumento de LDL (fenotipo IIA), cuando la li-talipoproteinemia que aparece en la menopausia. pólisis no puede compensar la hipersecreción de VLDL, se origina una hipertrigliceridemia pura (fenotipo IV), mientras que si la compensación es parcial, hay un aumento de am-Hiperlipemia familiar combinada bas partículas, con fenotipo IIB. La hipertrigliceridemia pue- de interferir en el aclaramiento plasmático de los quilomicro- La hiperlipemia familiar combinada fue descrita por nes residuales, llegando a producir su acumulación y au-GOLDSTEIN et al en 1973 como un síndrome dislipidémico mentando el riesgo de aterosclerosis.identificado al estudiar las familias de jóvenes supervivientes Determinados factores exógenos, como la dieta, el consu-a un infarto de miocardio. Los individuos afectos pueden mo de alcohol, el ejercicio físico, ciertos fármacos, etc., o lapresentar tres fenotipos distintos: elevación de LDL (hiperco- asociación a obesidad o diabetes pueden contribuir a las va-lesterolemia aislada, fenotipo IIA), de VLDL (hipertrigliceri- riaciones del fenotipo a lo largo del tiempo, al influir sobre lademia aislada, fenotipo IV) o de ambas lipoproteínas (hiper- producción y/o el aclaramiento de las VLDL.lipemia mixta o combinada, fenotipo IIB). Los niveles deHDL colesterol son con frecuencia inferiores a los normales. Cuadro clínico. Es frecuente la aparición de cardiopatía is- No se dispone todavía de un marcador específico de esta quémica a edades precoces, en general a lo largo de la cuartaenfermedad, lo que dificulta su diagnóstico. Es característico década en los varones y una década más tarde en las mujeres.que los distintos fenotipos se detecten entre los miembros de La hiperlipemia familiar combinada suele asociarse a obesidaduna misma familia y que el fenotipo de un mismo individuo centrípeta, diabetes, gota, hipertensión arterial y síndrome plu-pueda modificarse a lo largo del tiempo. La enfermedad se rimetabólico, con resistencia a la acción de la insulina, descen-transmite de forma autosómica dominante, aunque su base so del HDL-colesterol y elevación de los niveles plasmáticosgenética parece ser muy heterogénea y no se descarta una del inhibidor del activador del plasminógeno (PAI-1). Por otraherencia poligénica. Para algunos, la hiperlipemia familiar parte, la composición y el tamaño de las VLDL, LDL y HDL escombinada podría formar parte de un síndrome dislipidémi- anormal, lo que origina partículas de mayor poder aterogénico.co más amplio, que se solaparía (fig. 15.38) con la hiperapo- La hiperapobetalipoproteinemia y las elevaciones de los lí-betalipoproteinemia, LDL pequeñas y densas (patrón B o pidos plasmáticos suelen presentarse a partir de la segundaLDL-3), hipertensión familiar dislipidémica y síndrome pluri- década de la vida, siendo excepcional su aparición en la in-metabólico o síndrome X, con resistencia a la insulina. fancia. Por lo general, una tercera parte de los pacientes pre-1914
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNASsentan hipercolesterolemia (tipo IIA), otra tercera parte hi- de Lp(a) se asocia a cardiopatía isquémica precoz, reesteno-pertrigliceridemia (IV) y el resto hiperlipemia mixta IIB. sis posderivación coronaria, enfermedad vascular cerebral yAproximadamente, el 50% de los familiares de primer grado otras formas clínicas de arteriosclerosis. La Lp(a) es una lipo-muestran alguno de los tres fenotipos y, en al menos un fami- proteína heterogénea compuesta por una glucoproteína, laliar, el fenotipo es distinto al del probando. Los considerados apolipoproteína (a), unida de forma covalente a una mo-homocigotos (ambos progenitores con la enfermedad) sue- lécula de apo-B100. La apo (a) posee una homología consi-len presentar hipertrigliceridemia (fenotipo IV), mientras que derable con la molécula del plasminógeno y los genes dela unión de un paciente con hiperlipemia familiar combinada ambas proteínas se han identificado en el cromosoma 6 muyfenotipo IV y un individuo sano da origen a descendientes próximos entre sí. La composición dominante de la apo(a)con elevación predominante de las LDL y fenotipo IIA. son unas estructuras anulares especiales denominadas krin- Los signos semiológicos (xantomas, xantelasmas, arco cor- gles, por su parecido a este típico pastel danés.neal) de la dislipidemia son menos frecuentes que en otras Se conocen más de 30 isoformas de la apo(a), dependien-hiperlipemias. do de alelos que varían de tamaño según el número de repe- ticiones del kringle 4 que posean. Los niveles plasmáticosDiagnóstico. Al carecer de un marcador bioquímico especí- de Lp(a) guardan una relación inversa con el tamaño de lafico, el diagnóstico se establece teniendo en cuenta las ca- apo(a). Los valores elevados de Lp(a) parecen heredarse deracterísticas señaladas en la definición (hiperapobetalipo- forma autosómica dominante, aunque hay factores poligéni-proteinemia y fenotipos IIA, IIB y IV en los miembros de una cos relacionados. La distribución de la Lp(a) en la poblaciónmisma familia) y por el estudio del árbol genealógico. Su fre- es continua, no existiendo otra lipoproteína con mayor am-cuente asociación a obesidad centrípeta, diabetes, hiperten- plitud de distribución (de 0 a más de 100 mg/dL). Según lossión, etc., ayuda también al diagnóstico. La detección de resultados de estudios epidemiológicos y clínicos, el riesgoxantomas tendinosos en miembros de la familia o la existen- de arteriosclerosis se eleva a partir de niveles de Lp(a) supe-cia de hipercolesterolemia en un familiar menor de 10 años riores a 20-30 mg/dL.deben sugerir el diagnóstico de hipercolesterolemia familiar. El hígado es la fuente de producción de Lp(a), que es in- dependiente de la de VLDL. El catabolismo de la Lp(a) no esTratamiento. La valoración global de todas las alteraciones bien conocido; el receptor LDL no parece intervenir de ma-antes mencionadas constituye el primer paso para instaurar nera importante. Los niveles plasmáticos de Lp(a) permane-un programa terapéutico. Normalizar la hipertensión, contro- cen bastante estables a lo largo de la vida y no guardan rela-lar la diabetes y corregir la obesidad son siempre objetivos ción con el tipo de dieta. La Lp(a) puede comportarse comocomplementarios del tratamiento de las alteraciones lipídi- un reactante de fase aguda, elevándose transitoriamente encas. Las medidas dietéticas no suelen bastar para ello, por lo el infarto de miocardio, intervenciones quirúrgicas, descom-que en general hay que recurrir a la asociación de fármacos pensación diabética, etc., y en el síndrome nefrótico.hipolipemiantes. Los aumentos de Lp(a), además de incrementar el riesgo Dependiendo del fenotipo predominante, los inhibidores de arteriosclerosis, producen unos xantomas subcutáneosde la enzima reductasa, los fibratos o resinas de intercambio, característicos que no se han observado en ninguna otra for-como monoterapia o en forma combinada, son los pilares ma de hiperlipoproteinemia y que suelen asociarse a xanto-del tratamiento farmacológico (véase Indicaciones de tera- mas tendinosos.pia farmacológica). El tratamiento de los aumentos de Lp(a) es poco satisfac- torio. La dieta no influye sobre los niveles plasmáticos de Lp(a), y los hipolipemiantes habituales (fibratos, resinas, es-Hiperlipemias mixtas esporádicas tatinas) carecen de efectos importantes. Según algunos estu- dios, el ácido nicotínico podría reducirlos en un 30%. La utili- Comprenden un grupo heterogéneo de individuos afectos zación de sistemas de aféresis reducen de forma transitoriade una hiperlipemia mixta no detectada entre sus familiares los niveles plasmáticos de Lp(a).de primer grado y para la que no se encuentra otra etiología.Clínicamente se comportan igual que las hiperlipoproteine-mias genéticas primarias –con riesgo de arteriosclerosis pre- Hiperapobetalipoproteinemiacoz o de pancreatitis si existe hiperquilomicronemia–, con laimportante diferencia de que no hay antecedentes familiares El concepto de hiperapobetalipoproteinemia, aumento dede hiperlipoproteinemia. Es posible que buena parte de es- las concentraciones de apo-B (hiperapo-B), engloba distintastos pacientes fueran diagnosticados de alguna forma de hi- entidades. En la hiperapo-B normolipémica, los niveles de LDL-perlipoproteinemia genética primaria si fuese factible estu- colesterol son inferiores a 160 mg/dL (4,13 mmol/L), los triglicé-diar a un número mayor de familiares. Dependiendo de la ridos inferiores a 200 mg/dL (2,3 mmol/l) y los de apo-B supe-gravedad de la alteración lipídica, deben tratarse con dieta y riores a 135 mg/dL. Si la trigliceridemia sobrepasa los 200fármacos hipolipemiantes, igual que en el caso de las otras mg/dL (2,3 mmol/L) se habla de hiperapo-B hipertrigliceridé-hiperlipoproteinemias primarias. mica, que se corresponde con la variante hipertrigliceridémica (fenotipo IV) de la hiperlipemia familiar combinada descrita anteriormente; con frecuencia, los niveles de LDL-colesterol os- cilan entre 160 y 200 mg/dL, con elevación de apo-B, en cuyo caso se la designa hiperapo-B hipercolesterolémica. Esta últimaOtras hiperlipoproteinemias situación se debe al aumento plasmático de LDL de pequeño diámetro y mayor densidad (por contener menos ésteres denormolipémicas* colesterol), denominadas LDL3 o patrón B y son altamente ate- rogénicas. Esta situación puede solaparse con los fenotipos IIA o IIB descritos en la hiperlipemia familiar combinada.Aumento de lipoproteína (a) Los mecanismos causales de hiperapo-B se explican por un aumento de la síntesis hepática de apo-B y VLDL. No pa- La Lp(a) es un complejo macromolecular circulante en el rece existir defecto alguno en el gen de la apo-B situado enplasma que combina elementos estructurales de las lipopro- el brazo corto del cromosoma 2, pero sí se han descrito alte-teínas y del sistema de coagulación sanguínea. El aumento raciones en el metabolismo de los ácidos grasos libres. Los individuos con hiperapo-B muestran una elevación pospran- dial prolongada de ácidos grasos libres debido a su menor*R. Carmena Rodríguez. captación por el tejido adiposo. Ello provoca su aumento 1915
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNplasmático y origina un flujo de ácidos grasos hacia el hígado, caracterizado por concentraciones plasmáticas bajas de co-estimulando la producción de apo-B y VLDL. Las razones por lesterol total, LDL-colesterol y apo-B, debido a mutaciones enlas cuales el tejido adiposo incorpora menos ácidos grasos li- el gen de la apo-B que interfieren en la transcripción de unabres de lo normal no son bien conocidas, pero se ha postula- molécula normal de esta apolipoproteína. Se han identifica-do el déficit de una proteína especial (acylation-stimulating do más de dos docenas de mutaciones, algunas de las cualesprotein o proteína estimuladora de la acetilación) promotora dan lugar a formas truncadas de apo-B que pueden identifi-de la incorporación de ácidos grasos libres al tejido adiposo. carse en el plasma. Los individuos heterocigotos, que here- Clínicamente, la hiperapo-B es importante debido a que re- dan un alelo mutante y otro normal, muestran niveles plas-presenta un factor de riesgo coronario. En algunos estudios, la máticos de apo-B y LDL-colesterol un 25-40% más bajo dehiperapo-B normolipémica es la dislipidemia asociada con ma- lo normal, permaneciendo clínicamente asintomáticos. Seyor frecuencia a arteriosclerosis coronaria antes de los 50 años. piensa que podrían estar protegidos frente al desarrollo de la El tratamiento de la hiperapo-B se basa en una dieta con arteriosclerosis y gozar de mayor longevidad.bajo contenido en grasa total, para evitar la elevación pos- Los homocigotos muestran niveles plasmáticos de apo-B yprandial de los ácidos grasos libres, con reducción del conte- LDL-colesterol extremadamente bajos o ausentes por com-nido en grasa saturada y colesterol, para estimular la activi- pleto. En este último caso (homocigotos por alelos nulos), eldad de los receptores LDL. fenotipo resulta indistinguible del de la abetalipoproteine- Si la dieta no resulta suficiente, deben asociarse fármacos mia, y las manifestaciones clínicas de malabsorción intesti-hipolipemiantes, fibratos, resinas o estatinas, solos o en com- nal, retinitis pigmentaria, acantocitosis, etc., son las mismas.binación, según el fenotipo que presente el paciente. El diagnóstico de la abetalipoproteinemia y de la hipobetali- poproteinemia debe sospecharse al detectar valores plasmá- ticos extremadamente bajos de colesterol y triglicéridos, estea- torrea, arreflexia tendinosa (como primera manifestación neurológica), acantocitosis, etc. La confirmación exige de-Hipolipoproteinemias primarias* mostración, en laboratorios especializados, de ausencia de apo-B, formas truncadas en plasma, etc. El tratamiento de la abetalipoproteinemia y de los homoci-Abetalipoproteinemia e gotos con hipobetalipoproteinemia familiar es similar y sehipobetalipoproteinemia basa en la restricción de grasa de la dieta y la administración de vitaminas liposolubles. La abetalipoproteinemia es una rara enfermedad autosómica El uso de triglicéridos de cadena media puede resultar derecesiva, de presentación infantil, conocida desde 1950 (BASSEN utilidad en algunos casos bajo supervisión. En los niñosy KORNZWEIG) y caracterizada por la ausencia total de produc- se aconseja suplementarlos con ácidos grasos esencialesción de quilomicrones, VLDL, IDL y LDL, es decir, las lipoprote- (5 g/día de aceite de maíz o girasol). La capacidad intestinalínas que contienen apo-B. La síntesis de apo-B100 en el hígado para absorber grasa aumenta con la edad; así, los adultosy de apo-B48 en el intestino están normalmente conservadas y con abetalipoproteinemia a menudo toleran dietas con 60-los estudios genéticos han demostrado que el gen de la apo-B y 70 g de grasa al día. Por ello, se recomienda que el pacientesu expresión (mRNA) son normales. El defecto radica en la au- ingiera tanta grasa como sea tolerable sin provocar esteato-sencia de la proteína microsomal transportadora de triglicéri- rrea. El tratamiento con vitamina E a dosis altas (100-300dos (microsomal triglyceride transfer protein, MTP), localizada mg/kg/día) es eficaz para prevenir las complicaciones neuro-normalmente en el retículo endoplásmico de enterocitos y he- lógicas, siendo fundamental su administración precoz. Aunpatocitos, y necesaria para el acoplamiento y secreción intesti- cuando no son frecuentes las manifestaciones clínicas denal y hepática de las lipoproteínas que contienen apo-B. avitaminosis A o K, se recomienda administrar preparados hi- Los niveles plasmáticos de triglicéridos y colesterol son ex- drosolubles de vitamina A y, en caso de hipotrombinemia otremadamente bajos. Los triglicéridos apenas se detectan en diátesis hemorrágica, añadir suplementos de vitamina K.ayunas y no se elevan después de la ingestión de grasa; el co- Los heterocigotos con hipobetalipoproteinemia suelenlesterol total oscila entre 20 y 40 mg/dL (0,5 y 1 mmol/L). permanecer asintomáticos, si bien en casos de larga evolu- Las manifestaciones clínicas consisten en esteatorrea, ción con valores muy bajos de lípidos se han descrito com-malabsorción de vitaminas liposolubles y graves alteraciones plicaciones neurológicas. Por ello se recomienda adminis-neurológicas (ataxia espinocerebelosa, polineuritis, retraso trarles 200 mg/día de vitamina E.mental), musculares (miopatía cérea), oculares (retinitis pig-mentaria) y hematológicas (acantocitosis). Las manifestacio-nes neuromusculares parecen secundarias a defectos en el Hipoalfalipoproteinemiastransporte plasmático de tocoferol. Se han descrito tambiéndepósitos de triglicéridos en los enterocitos y en el hígado. Aproximadamente, el 5% de los pacientes con cardiopatíaLos heterocigotos obligatorios mantienen lípidos normales y isquémica antes de los 50 años presentan hipoalfalipoprotei-carecen de manifestaciones clínicas. nemia como única anomalía lipídica, que en el 20-30% de los Se distinguen dos variantes de abetalipoproteinemia: en la casos se asocia a hipertrigliceridemia. El estudio de las hipo-primera, conocida como abetalipoproteinemia normotriglice- alfalipoproteinemias es interesante en la prevención de laridémica, el proceso de incorporación de la apo-B48 a los qui- enfermedad coronaria.lomicrones es normal, detectándose estas partículas en el perío- En la tabla 15.44 se indican las hipoalfalipoproteinemiasdo posprandial, pero falla la producción hepática de VLDL y más importantes. Además de las entidades que se describenno se detectan LDL en plasma. Clínicamente predominan la en este apartado, hay que recordar que las deficiencias deataxia y la acantocitosis. En la otra forma clínica, denominada LPL y apo-CII cursan con un descenso de LDL, como se haenfermedad por depósito de quilomicrones, el hígado secreta descrito previamente.VLDL con apo-B100 pero falla la producción intestinal de qui-lomicrones por un defecto selectivo en la incorporación deapo-B48. La clínica se caracteriza por malabsorción, con inten- Enfermedad de Tangiersa esteatorrea y depósito de grasa en la mucosa intestinal. Es una rara enfermedad autosómica recesiva, caracteriza- La hipobetalipoproteinemia familiar es un síndrome auto- da por un profundo déficit o la ausencia total de HDL en elsómico dominante, también de presentación en la infancia, plasma, que origina la acumulación de ésteres de colesterol en numerosos tejidos. La enfermedad parece debida a un de- fecto genético autosómico que afecta el metabolismo de las*R. Carmena Rodríguez. HDL; su expresión clínica ocurre en los individuos homo-1916
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS TABLA 15.44. Causas más frecuentes de hipoalfalipoproteinemias Variantes de la apolipoproteína AI (disminución de HDL) Se conocen más de una veintena de variantes estructura- Hipoalfalipoproteinemias primarias les de la molécula de la apo-AI, algunas de las cuales se aso- Errores congénitos del metabolismo de las HDL Enfermedad de Tangier cian a niveles muy bajos de HDL en plasma. La mejor cono- Déficit de apo-AI cida es la denominada apo-AI-Milano por sustitución de arginina Variantes de apo-AI por cisteína en el aminoácido 173. Los valores de HDL Déficit de lipoproteinlipasa son un 33% más bajos de lo normal, y los de apo-AI y apo-AII, Déficit de LCAT un 60%; no obstante, la variante se asocia a longevidad y au- Déficit de apo-CII sencia de cardiopatía isquémica. En otras variantes, como Hipoalfalipoproteinemia familiar la AI-Munster o la AI-Giessen, tampoco se ha descrito arteriosclero- sis prematura a pesar de los niveles muy bajos de HDL en Hipoalfalipoproteinemias secundarias Ingesta de fármacos plasma. Probucol Progestágenos Déficit de lecitín-colesterol-aciltransferasa (LCAT) Andrógenos Anabolizantes Enfermedad autosómica recesiva caracterizada por opaci- Bloqueadores beta dades corneales, anemia hemolítica, proteinuria y arterios- Derivados del ácido retinoico clerosis prematura. La relación colesterol libre/esterificado Otras en plasma está muy elevada, ya que el 80-100% del colesterol Sexo masculino Obesidad, sedentarismo plasmático es no esterificado. Las HDL se hallan descendi- Diabetes no insulinodependiente das, con acumulación de HDL discoidales, lo que señala la Tabaquismo importancia de la LCAT para la transformación de las HDL Hipertrigliceridemia nacientes en partículas esféricas maduras. Dieta baja en grasa y rica en hidratos de carbono En el plasma normal existen dos formas distintas de activi-LCAT: lecitin-colesterol aciltransferasa dad de esta enzima, conocidas como α-LCAT y β-LCAT. El déficit conjunto de ambas origina el cuadro clínico descrito. Cuando el déficit afecta exclusivamente a α-LCAT, causa la denominada enfermedad de los ojos de pez, con graves opa-cigotos para el alelo mutante. La estructura del gen de la cidades corneales a partir de la segunda década de vida, va-apo-AI es normal, al igual que su síntesis a partir de la proa- lores plasmáticos de HDL descendidos al 10% de los norma-po-AI. El defecto característico es el catabolismo acelerado les y descenso de apo-AI. No todos los pacientes descritosde las HDL por alteración de su transporte intracelular en los hasta la fecha con esta rara enfermedad han padecido arte-macrófagos. Los precursores de las HDL son erróneamente riosclerosis prematura.degradados en los lisosomas de los macrófagos, lo que expli-ca la histopatología característica de la enfermedad, la acu-mulación de ésteres de colesterol en dichas células y los ha- Hipoalfalipoproteinemia familiarllazgos exploratorios. Las manifestaciones clínicas consisten La importancia de los factores genéticos en el metabolis-en hipertrofia amigdalar, con coloración anaranjada, esple- mo de las HDL queda una vez más demostrada por la exis-nomegalia (a veces acompañada de hiperesplenismo), hepa- tencia de familias con hipoalfalipoproteinemia transmitidatomegalia, adenopatías, cuya histopatología es similar a la por herencia autosómica recesiva. Los niveles de HDL-coles-de las amígdalas, opacidades corneales, polineuritis y de- terol están por debajo del percentil 10, mientras que el coles-pósito de ésteres de colesterol en la mucosa intestinal, que terol y los triglicéridos quedan por debajo del percentil 90.puede demostrarse mediante biopsia rectal. Los hallazgos No existen características clínicas propias de esta enferme-de laboratorio consisten en niveles muy bajos o ausentes de dad. Algunas de las familias estudiadas presentan arterioscle-HDL, generalmente de 5-10 mg/dL (0,13-0,26 mmol/L), y rosis coronaria prematura. El diagnóstico requiere un ampliode apo-AI (1-3% de sus valores normales), con triglicéridos estudio familiar del metabolismo lipídico y la exclusión denormales o elevados; la cifra de colesterolemia es baja por la otras causas, entre ellas (tabla 15.44) la ingestión de algunosausencia de HDL y a los niveles normales-bajos de LDL-coles- fármacos.terol. No se conocen casos de enfermedad de Tangier con arte- Diagnóstico de las hipoalfalipoproteinemias. La mayoríariosclerosis coronaria antes de los 40 años, debido probable- de las personas con niveles de HDL-colesterol inferiores a 35mente al escaso número de pacientes descritos y a las cifras mg/dL (0,9 mmol/L) tienen un riesgo aumentado de padecerbajas de colesterolemia total. La enfermedad carece de trata- arteriosclerosis coronaria, por lo que es importante efectuarmiento. su diagnóstico y, cuando sea factible, instaurar tratamiento. La gran mayoría (alrededor del 90%) de las hipoalfalipopro- teinemias son secundarias, siendo la obesidad y el tabaquis-Déficit de apolipoproteína AI mo las causas más frecuentes. Para establecer el diagnóstico La apo-AI constituye el 70% del componente proteico de es de gran ayuda el estudio de los antecedentes familiares.las HDL y sus déficit se traducen en importantes descensos En la tabla 15.45 se resumen las manifestaciones clínicas másde la tasa plasmática de estas partículas. Se han descrito va- importantes de las hipoalfalipoproteinemia que hemos ex-rios casos de déficit de apo-AI asociados a niveles muy bajos puesto.de HDL plasmáticos, entre 0 y 7 mg/dL (0-0,18 mmol/L). Lasalteraciones clínicas consisten en arteriosclerosis coronaria Tratamiento de las hipoalfalipoproteinemias. En la ma-prematura, opacidad corneal y, más rara vez, xantomas yoría de los procesos genéticos descritos no es posible el tra-planos en la piel. No existen alteraciones de las amígda- tamiento y, en otros, como en la variante apo-AI-Milano, éste eslas. Se han identificado varias mutaciones en el gen de la innecesario. Hay que tener en cuenta las situaciones expues-apo-AI que, en algunas familias, se asocian a alteraciones en tas en la tabla 15.44, y tratar las hipoalfalipoproteinemias se-el gen de la apo-CIII. También puede ocurrir una deleción cundarias a obesidad, tabaquismo, diabetes tipo II, dietacompleta del complejo genético AI-CIII-AIV. En todos los casos, muy baja en grasa y rica en hidratos de carbono, fármacos,la herencia parece ser autosómica codominante; los indivi- etc. El ejercicio físico habitual eleva las HDL. Entre los fárma-duos heterocigotos permanecen clínicamente libres de enfer- cos hipolipemiantes, los fibratos elevan las HDL y pueden sermedad. útiles en algunos casos. 1917
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN TABLA 15.45. Manifestaciones clínicas más importantes en las hipoalfalipoproteinemias Arteriosclerosis Opacidad Anemia Xantomas Hepatosplenomegalia prematura corneal Enfermedad de Tangier + + + – + Déficit de LCAT + ++ + – – Enfermedad de los ojos de pez – +++ + – – Deficiencia de apo-AI ++ + – + – Variantes AI – – – – – Hipoalfalipoproteinemia familiar + – – – –LCAT: Lecitin-colesterol aciltransferasa.Bibliografía especial población general e influye en la respuesta a los cambios die-ASCASO JF, SERRANO S, MARTÍNEZ-VALLS J, HERNÁNDEZ A, DE LERA J, CARME- téticos; así, el LDL-colesterol responde más a las dietas hiper- NA R. Plasma lipoproteins in familial combined hyperlipidemia: colesterolemiantes e hipocolesterolemiantes en los individuos A study of hyperlipidemic and normolipidemic kindreds. Nutr portadores del alelo ε4 que en los portadores de los alelos ε2 y Metab Cardiovasc Dis 1992; 2: 165-169. ε3. Recientemente se ha descrito que polimorfismos de la apo-BRESLOW JL. Familial disorders of high density lipoprotein metabo- AIV y del gen promotor de la apo-AI influyen en el efecto de lism. En: SCRIVER CR et al (eds). The metabolic basis of inherited los cambios dietéticos sobre el colesterol plasmático. disease, 6.a ed. Nueva York, McGraw-Hill, 1989; 1.251-1.266. Las dietas con un elevado contenido en colesterol son hi-CARMENA R, ASCASO JF. Regulación de las lipoproteínas ricas en trigli- céridos. Hipertrigliceridemias. En: FERNÁNDEZ CRUZ A (ed). Mono- percolesterolemiantes a expensas fundamentalmente de las grafías Clínicas en Cardiología vol. Lípidos y Corazón. Barcelona, LDL, aunque la respuesta individual es muy variable. Doyma, 1993; 6: 57-64. Tan importante o más que el efecto del colesterol de laKWITEROVICH PO JR: Genetics and molecular biology of familial combi- dieta es el de los distintos ácidos grasos; así, la ingestión de ned hyperlipidemia. Current Opinion in Lipidology 1993; 4: 133-143. ácido butírico y de ácidos grasos saturados de cadena me-LINTON MF, FARESE RV, YOUNG SG. Familial hypobetalipoproteinemia. J dia, con la excepción del esteárico, aumentan el colesterol Lipid Res 1993; 34: 521-541. total y el LDL-colesterol. El estudio de la cinética de las lipo-MAHLEY RW, RALL SC JR. TYPE III Hiperlipoproteinemia (Dysbetalipo- proteínas dentro de una población y entre poblaciones dis- proteinemia): The role of apolipoprotein E in normal and abnor- mal lipoprotein metabolism. En: CR SCRIVER et al (eds.). The Meta- tintas ha revelado que hay una relación directa entre el ma- bolic Basis of Inherited Disease, 6.a edición. Nueva York, McGraw yor contenido de ácidos grasos saturados en la dieta y la Hill, 1989; 1.195-1.213. producción de LDL, así como una relación directa entre elWADE DP. Lipoprotein (a). Curr Opin Lipidol 1993; 4: 244-249. TABLA 15.46. Principales hiperlipoproteinemias secundarias* QuilomicronemiaHiperlipoproteinemias secundarias* Lupus eritematoso sistémico Hipercolesterolemia (LDL) Anorexia nerviosaConcepto y clasificación. Las alteraciones del perfil lipo- Colestasis** Glucocorticoidesproteico plasmático o fenocopias con las que se manifiestan Hepatomalas denominadas hiperlipemias secundarias son superponi- Hipotiroidismobles a los distintos fenotipos de la OMS con los que se expre- Porfiria aguda intermitentesan las hiperlipemias primarias (tabla 15.38). Síndrome de Cushing Aunque el número de entidades clínicas y situaciones ca- Síndrome nefróticopaces de inducir una hiperlipemia secundaria es relativa- Síndrome de Wernermente amplio (tabla 15.46), en este apartado se describirán Hiperlipemia mixta (LDL, VLDL)los aspectos diagnósticos y terapéuticos de las más frecuen- Deficiencia de hormona de crecimiento Glucocorticoidestes en la práctica clínica o las que tienen especial trascen- Síndrome nefróticodencia por su relación con el riesgo cardiovascular. No se in- Síndrome de Cushingcluyen la hipercolesterolemia y la hipertrigliceridemia del Patrón lipoproteico tipo III (IDL)embarazo, que revierten tras el parto, dado que pueden con- Gammapatías monoclonalessiderarse como un hecho en cierta manera fisiológico. Hipotiroidismo*** Hipertrigliceridemia (VLDL) AcromegaliaDieta, alcohol y obesidad AlcoholDieta Anticonceptivos hormonales Diabetes mellitus La dieta es probablemente el factor no genético que ejer- Diuréticosce mayor influencia en la regulación de la concentración Enfermedad de Von Gierkeplasmática de lípidos y lipoproteínas en la población gene- Estrésral. Sin embargo, al analizar las alteraciones del metabolismo Gammapatías monoclonaleslipoproteico, no es posible separar la interacción de los fac- Hepatitis aguda (no fulminante)tores genéticos y la dieta. En este sentido, la concentración Insuficiencia renal crónicaplasmática de colesterol en los individuos afectos de una for- Isotretinoína Lipodistrofiasma de hiperlipemia genética tan común como la hipercoles- Quilomicronemia y aumento de VLDLterolemia poligénica es especialmente sensible a los cam- Alcohol***bios dietéticos. Anticonceptivos hormonales*** El polimorfismo genético de la apo-E desempeña un papel Diabetes mellitus***importante en la regulación del colesterol plasmático en la Enfermedad de Von Gierke*** *Nótese que una misma entidad puede expresarse con fenocopias distintas. **Presencia de LP-X y otras lipoproteínas anormales.*J. Rubiés Prat. ***Rara o poco frecuente.1918
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNASmayor contenido en ácidos grasos monoinsaturados en la hay una estrecha relación entre obesidad y alteraciones en ladieta y la fracción catabólica de las LDL. Una dieta rica en composición de las lipoproteínas plasmáticas. La existenciaácidos grasos saturados aumenta pues el LDL-colesterol por de esta relación es fácil de intuir dado que la obesidad consis-dos mecanismos: por el incremento de la producción de es- te en un almacenamiento excesivo de triglicéridos en las célu-tas partículas y, por otra parte, por la disminución de la acti- las adiposas. Los pacientes obesos presentan una correlaciónvidad de los receptores hepáticos para ellas, lo que retrasa su positiva entre la masa grasa del organismo y la concentracióneliminación del plasma. plasmática de triglicéridos, VLDL-triglicéridos y LDL-colesterol Por el contrario, los ácidos grasos poliinsaturados en su e inversa con la concentración de HDL-colesterol. El nexo deconfiguración cis y los monoinsaturados cuando sustituyen unión entre los mecanismos que regulan el almacenamientoisocalóricamente a ácidos grasos saturados disminuyen la de triglicéridos y su relación con las lipoproteínas plasmáticasconcentración de LDL-colesterol. El mecanismo por el cual sería la enzima LPL, a la cual se ha denominado “guardián delel ácido oleico y los ácidos grasos poliinsaturados disminu- adipocito”. El aumento de peso que sigue al exceso de ingestayen la concentración de LDL-colesterol reside en que facilita alcohólica, principalmente de hidratos de carbono, producela captación de estas partículas por los receptores hepáticos un aumento de la síntesis hepática de triglicéridos y de VLDLpara ellas; en el caso de los poliinsaturados de la serie n-3 y, por consiguiente, un incremento de su producto metabóli-hay además una disminución de la secreción hepática de co, las LDL. Este efecto de la dieta sobre las lipoproteínas plas-VLDL, con lo cual inducen una reducción en la concentra- máticas es más patente en los individuos genéticamente pre-ción plasmática de triglicéridos. dispuestos a sufrir distintas formas de hiperlipemia, en Un aspecto de gran importancia práctica en relación con particular, la hiperlipemia familiar combinada. La pérdida delos ácidos grasos de la dieta concierne a las HDL; la ingestión peso que sigue a la reducción de la ingestión calórica reviertede ácidos grasos poliinsaturados reduce la concentración de las alteraciones lipoproteicas. Por su relación con el riesgo car-HDL-colesterol en relación con una disminución en la sínte- diovascular aumentado, en los últimos años se ha destacadosis de apo-AI. Por su parte, el ácido oleico ha demostrado en el papel de la asociación de la obesidad con la intolerancia adiversos estudios que no influye o que induce un aumento la glucosa, la hipertensión arterial, la hipertrigliceridemia y laen las HDL, lo que le confiere un efecto protector frente al disminución de la concentración de HDL-colesterol, conocidariesgo de sufrir enfermedad cardiovascular. como síndrome X o síndrome de Reaven y cuyo primum mo- Otros componentes de la dieta, como el contenido de im- vens sería una resistencia a la insulina con hiperinsulinismo.portantes cantidades de fibra, favorecen una disminución delos lípidos plasmáticos. Estos efectos de la dieta están modu-lados, además, por el efecto del ejercicio físico, que induce Diabetes mellitusuna disminución de los triglicéridos, del colesterol total y del En el estudio de las anormalidades lipoproteicas en laLDL-colesterol, a la par que aumenta el HDL-colesterol. diabetes mellitus se diferencian tres situaciones distintas: la denominada “lipemia diabética” y las complejas altera-Alcohol ciones lipoproteicas que suelen asociarse a la diabetes melli- Los efectos del alcohol etílico sobre el metabolismo lipo- tus insulinodependiente (DMID) y no insulinodependienteproteico son bien conocidos; el consumo y abuso de alcohol (DMNID).y la diabetes mellitus son las causas más frecuentes de hipertri- La lipemia diabética, relacionada con la carencia intensagliceridemia en la práctica clínica. El consumo de NAD que se de insulina, es excepcional y se debe a un aumento de la sín-produce durante la oxidación del alcohol hace que las reser- tesis de triglicéridos asociada a una acusada disminución devas de la enzima disminuyan, con lo que se bloquea parcial- la actividad LPL. La acumulación de VLDL y quilomicronesmente la oxidación de ácidos grasos en el hígado. Esta mayor en el plasma configura un patrón lipoproteico tipo V con ma-oferta de ácidos grasos se deriva a la síntesis de triglicéridos, nifestaciones clínicas propias del síndrome quilomicronémi-que se almacenan en el propio hígado originando esteatosis, y co. Este cuadro clínico revierte con el incremento de la acti-por otra parte se incorporan a las VLDL, ocasionando una hi- vidad LPL que sigue al tratamiento intensivo con insulina.pertrigliceridemia con un patrón lipoproteico tipo IV de la cla- Los pacientes con DMID no bien controlada presentan unsificación de la OMS. A medida que se acumulan en el plasma aumento del LDL-colesterol y de los triglicéridos plasmáticos,partículas de VLDL, comienzan a competir con los quilomicro- con disminución de las HDL. Estos pacientes tienen ademásnes para ser hidrolizados por la LPL; el resultado es que en al- diversas anormalidades cualitativas como el predominio degunos individuos se desarrolla una hiperlipemia masiva con una subpoblación de partículas de LDL más pequeñas y den-una fenocopia tipo V y con manifestaciones clínicas propias sas, que junto a los cambios descritos y a la acumulación dedel síndrome quilomicronémico. Los individuos con formas partículas de IDL configuran el denominado fenotipo B congenéticas de hipertrigliceridemia y, en particular por su eleva- un elevado potencial aterogénico. Por otra parte, la situaciónda prevalencia, los pacientes con hipertrigliceridemia familiar de hiperglucemia es responsable de la glucosilación no enzi-y esporádica son especialmente susceptibles a los efectos del mática y la oxidación de las LDL que hacen que estas par-alcohol, incluso ingerido en cantidades pequeñas. Por otra tículas sean deficientemente aclaradas por sus receptores enparte, el consumo de alcohol en pequeñas cantidades induce las células parenquimatosas y, en cambio, sean ávidamenteun aumento en la concentración plasmática de HDL a expen- captadas por los macrófagos, los cuales se transforman ensas de las subfracciones HDL2 y HDL3. Esta acción sobre las células espumosas, desempeñando un importante papelHDL podría explicar en parte el efecto protector del alcohol en la iniciación del proceso aterogénico. Por otra parte, lasobre el riesgo de sufrir enfermedad cardiovascular. Sin em- concentración plasmática de Lp(a) está aumentada en losbargo, teniendo en cuenta los graves efectos perniciosos del pacientes con DMID cuando presentan microalbuminuriaalcohol en distintos órganos y tejidos, no es posible recomen- y lo mismo sucede en los pacientes con mal control meta-dar su uso en virtud de los posibles efectos beneficiosos sobre bólico. El estricto control metabólico en los pacientes conel riesgo cardiovascular. DMID consigue, en la mayoría de los casos, que el perfil lipo- El tratamiento de la hipertrigliceridemia alcohólica consiste proteico se mantenga dentro de los límites deseables.en la supresión del tóxico. Sin embargo, en los pacientes con En la DMNID hay una disminución en la concentraciónquilomicronemia y riesgo de pancreatitis en los que no puede plasmática de HDL-colesterol, especialmente de la subfrac-conseguirse que abandonen el hábito alcohólico estará indi- ción HDL2. Esta disminución de las HDL se asocia a un au-cada la administración de un derivado del ácido fíbrico. mento de VLDL debido a un incremento de la síntesis hepáti- ca de triglicéridos y, en menor grado, a una disminución delObesidad catabolismo de las VLDL. La hipertrigliceridemia en estos pa- Aunque la obesidad de tipo abdominal es per se un factor cientes guarda relación con la obesidad de tipo abdominal,de riesgo independiente para la enfermedad cardiovascular, con la glucemia y con la actividad de insulina inmunorreacti- 1919
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓNva. Por lo que respecta a las LDL, en la DMNID su concentra- La disminución de la actividad LPL y lipasa hepática de-ción plasmática es similar a la de la población general de la sempeña un papel clave tanto en la catabolización de lasmisma edad y con igual grado de obesidad. De manera simi- lipoproteínas ricas en triglicéridos como en la maduración delar a como sucede en la DMID, los pacientes con DMNID las HDL. Por otra parte, el hiperinsulinismo de estos pacientesmuestran con una frecuencia mayor que en la población ge- contribuye al aumento de la síntesis hepática de ácidos gra-neral un predominio de partículas de LDL pequeñas y densas sos y, por tanto, al aumento en la producción de VLDL. En elque, junto a la glucosilación y oxidación, contribuyen a au- caso de las HDL, sus bajos niveles plasmáticos se han relacio-mentar el riesgo aterogénico. Por otra parte, los relativamente nado también con una actividad LCAT disminuida.pocos estudios que se han llevado a cabo indican que la con- El trasplante precoz es la mejor terapéutica para las altera-centración plasmática de Lp(a) en la DMNID no está elevada. ciones lipoproteicas en los pacientes con insuficiencia renal En todos los pacientes afectos de diabetes mellitus con al- crónica, aunque los glucocorticoides y la ciclosporina despuésteraciones lipoproteicas asociadas debe extremarse el con- del trasplante pueden contribuir a la persistencia de alteracio-trol metabólico de la enfermedad mediante dieta, ejercicio nes del perfil lipoproteico. En espera del trasplante renal, debefísico e insulina o hipoglucemiantes orales. Si después de promoverse la práctica de ejercicio físico que per se mejora lasadoptar estas medidas persisten las alteraciones lipoprotei- anormalidades lipoproteicas y muy probablemente contribuyecas, debe instaurarse tratamiento con fármacos hipolipe- también a disminuir el hiperinsulinismo. Estas medidas genera-miantes. Las resinas de intercambio catiónico deben evitarse les deben complementarse con una dieta restrictiva en mono-porque favorecen la hipertrigliceridemia, y el ácido nicotíni- sacáridos y disacáridos y, si es necesaria la administración deco y las cápsulas de aceite de pescado rico en PUFA de la se- fármacos hipolipemiantes, recurrirá a los derivados del ácidorie n-3 están contraindicados por su potencial efecto hiper- fíbrico a dosis reducidas; entre ellos, el bezafibrato, administra-glucemiante en estos pacientes. Los fármacos de elección en do a dosis de 200 mg 3 veces a la semana, consigue controlarla dislipemia de los pacientes diabéticos son los fibratos y, las alteraciones lipoproteicas en la mayoría de los casos.especialmente, el bezafibrato; en las elevaciones aisladas deLDL-colesterol se escogerá un inhibidor de la HMG-CoA-re- Síndrome nefróticoductasa. La hiperlipemia es uno de los hallazgos semiológicos que definen y caracterizan el síndrome nefrótico. La alteración li- poproteica más llamativa es la hipercolesterolemia con una fe-Hipotiroidismo nocopia tipo IIA de la clasificación de la OMS. La concentra- La hipercolesterolemia con una fenocopia tipo IIA es la al- ción plasmática aumentada de LDL se debe sobre todo a lateración más común y se debe a una disminución de la sínte- sobreproducción de apo-B-LDL con una tasa catabólica nor-sis de receptores hepáticos para las LDL y, por lo tanto, a un mal, si bien una disminución en la actividad de los receptoresaclaramiento deficiente de esta lipoproteína. Aproximada- para las LDL también podría contribuir a la hipercolesterole-mente la mitad de los pacientes con hipercolesterolemia aso- mia. Ésta puede asociarse a hipertrigliceridemia debida tantociada a hipotiroidismo primario presentan también hipertri- a un aumento de la síntesis hepática de VLDL como a una re-gliceridemia con un patrón lipoproteico tipo IIB; asimismo, ducida catabolización de estas partículas por carencia de LPL,en ellos es frecuente la acumulación de partículas de IDL. El pérdida urinaria de apo-CII o exceso relativo de apo-CIII, queaumento de los triglicéridos se debe a una disminución de la tiene un efecto inhibidor sobre la LPL. Debido a su menor ta-actividad LPL que no llega a compensar la reducida síntesis maño, las partículas de HDL y, especialmente, las de HDL3 sehepática de VLDL en relación con una menor movilización pierden por la orina; este hecho, junto a la reducción de la ac-de ácidos grasos desde el tejido adiposo al hígado. Por otra tividad LCAT, explicaría la disminución de las HDL. Por últi-parte, los individuos homocigotos para la apo-E2 podrán ex- mo, la concentración plasmática de la Lp(a) está aumentadapresar el florido cuadro de la disbetalipoproteinemia o hiper- en el síndrome nefrótico, hecho que contribuye a explicar ellipoproteinemia tipo III si en algún momento a lo largo de su mayor riesgo aterogénico y trombogénico en estos pacientes.vida desarrollan un hipotiroidismo. El ácido nicotínico y los derivados del ácido fíbrico deben Desde un punto de vista práctico, y teniendo en cuenta evitarse por el riesgo de rabdomiólisis en los pacientes conque el hipotiroidismo primario es una enfermedad frecuente síndrome nefrótico. Las resinas de intercambio catiónico re-y a menudo paucisintomática, es imperativa la determina- ducen las LDL pero tienen el inconveniente que pueden in-ción de la TSH plasmática en todo paciente con hipercoles- ducir un aumento de los triglicéridos. Aunque la experienciaterolemia de causa no aclarada, en particular entre la pobla- acumulada es limitada, los inhibidores de la HMG-CoA-re-ción de edad avanzada en la cual la prevalencia del ductasa, a la dosis reducida del 40% de la máxima permitidahipotiroidismo es mayor. Si después de conseguir el estado en la población general, se perfilan como el grupo farmaco-eutiroideo, con el oportuno tratamiento sustitutivo, persisten lógico idóneo para el tratamiento de las alteraciones lipopro-anormalidades lipoproteicas debe pensarse en una altera- teicas asociadas al síndrome nefrótico.ción subyacente de causa genética o de otra naturaleza. Porotra parte, hay que tener bien presente en los pacientes hipo-tiroideos la potencial toxicidad de los fármacos hipolipe- Enfermedades hepáticasmiantes sobre el músculo estriado. Insuficiencia hepatocelular En la insuficiencia hepatocelular crónica avanzada se ha- llan reducidas la síntesis y la secreción hepática de VLDL, loEnfermedades renales que determina una menor producción de LDL y, como conse-Insuficiencia renal crónica cuencia, una disminución de la concentración plasmática de Del 20 al 70% de los pacientes con insuficiencia renal cró- triglicéridos y de manera muy acusada de colesterol; éste últi-nica, tratados o no con hemodiálisis, presentan hipertriglice- mo se reduce a expensas fundamentalmente de la fracciónridemia con una fenocopia tipo IV de la clasificación de la esterificada debido a una disminución paralela de la activi-OMS. Este aumento de los triglicéridos plasmáticos es a ex- dad LCAT. La deficiencia de esta enzima contribuye tambiénpensas de las VLDL, pero también de las IDL y de partículas a reducir los niveles de HDL. Dado que la Lp(a) se sintetizaresiduales de los quilomicrones con un alto potencial atero- en el hígado, disminuye también su concentración plasmáti-génico, lo que explicaría al menos en parte la elevada morbi- ca entre los pacientes con insuficiencia hepatocelular. La hi-mortalidad por enfermedad cardiovascular en estos pacien- pocolesterolemia intensa, con concentraciones inferiores ates. A este mayor riesgo cardiovascular contribuiría también 100 mg/dL (2,6 mmol/L), en la cirrosis hepática explica muyla disminución en la concentración de las HDL en los pa- probablemente la menor prevalencia de lesiones ateromato-cientes con insuficiencia renal crónica, así como el aumento sas halladas en las necropsias de estos pacientes, a la par queen la concentración plasmática de Lp(a). es un signo de mal pronóstico de la enfermedad hepática.1920
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS Algunos pacientes con hepatitis aguda vírica o alcohólicapresentan una hipertrigliceridemia moderada que sería pro-ducida por una actividad disminuida de la lipasa hepática yde la LCAT y por una menor captación de las partículas resi-duales de los quilomicrones y VLDL por parte del hígado. Como es evidente, las alteraciones lipoproteicas en el cur-so de la insuficiencia hepatocelular no requieren trata-miento.Colestasis La disminución de la actividad LCAT, la presencia en elplasma de un inhibidor de la lipasa hepática y la propia re-gurgitación de lípidos biliares al plasma son los mecanismosfundamentales que explican las complejas alteraciones lipo-proteicas en la colestasis. El resultado de todo ello, modula-do además en cada paciente por el mayor o menor grado deinsuficiencia hepatocelular, es el aumento de la concentra-ción plasmática de colesterol y triglicéridos, a veces con xan-tomatosis tuberoeruptiva y xantomas planos en los pliegues Fig. 15.39. Microfotografía electrónica en la que se observan par-de las palmas de las manos. Hay que destacar el descenso de tículas discoides con agrupación en pilas de monedas de la denomi-las HDL plasmáticas y, principalmente, la presencia en el nada LP-X, característica de la colestasis y de la deficiencia familiar deplasma de la LP-X que es característica tanto de la colestasis LCAT. (Cortesía de J.P. BLOMHOFF, R. HOLME y S. RITLAND , Laboratoriocomo de la deficiencia familiar de LCAT. La LP-X es una lipo- de Microscopia Electrónica e Instituto de Patología de la Universidadproteína de composición anormal que se aísla en los límites de Oslo.)de densidad de las LDL y cuya característica más relevantees que tiene un alto contenido en colesterol no esterificadoy que la partícula presenta una morfología discoidal que hormonales en mujeres premenopáusicas fumadoras aumen-la diferencia de las restantes lipoproteínas plasmáticas ta sustancialmente el riesgo de sufrir complicaciones agudas(fig. 15.39). de la enfermedad cardiovascular. En el caso de obstrucción mecánica de las vías biliares, las En la mujer posmenopáusica es cada vez más frecuente laalteraciones lipoproteicas revierten con el oportuno trata- administración de estrógenos asociados a un progestágenomiento quirúrgico y sólo en la cirrosis biliar está indicado el para el tratamiento del complejo síndrome menopáusico y,tratamiento con resinas de intercambio catiónico, que redu- sobre todo, para la prevención de la pérdida de masa ósea.cen el colesterol plasmático a la vez que alivian el prurito. Los estrógenos administrados en estas condiciones inducen un aumento de la concentración plasmática de triglicéridosHepatocarcinoma con eliminación del LDL-colesterol, efectos que, teóricamen- Menos del 5% de los pacientes afectos de hepatocarcino- te, serían en parte neutralizados por el progestágeno. Sin em-ma pueden presentar hipercolesterolemia, cuyo mecanismo bargo, estudios recientes revelan que la asociación de estró-radicaría en una desrepresión de la actividad HMG-CoA-re- genos con acetato de medroxiprogesterona consigue unductasa en las células tumorales. También se ha descrito la buen perfil lipoproteico. Aunque los resultados de diversospresencia de LP-X en el plasma de pacientes con hepatoma, estudios coinciden en el efecto de beneficioso del tratamien-hecho que se relaciona probablemente con la ocupación de to hormonal sustitutivo sobre los lípidos plasmáticos con re-espacio y la consiguiente colestasis. Se ha descrito ocasional- ducción de la mortalidad por enfermedad cardiovascular enmente en el hepatocarcinoma una hiperlipemia tipo V con la mujer posmenopáusica, los potenciales efectos indesea-normalización de los lípidos plasmáticos después de la exé- bles obligan a ser cautos y a no recomendar su administra-resis quirúrgica del tumor. ción universal hasta que se disponga de los resultados de es- tudios a muy largo plazo. Por lo que respecta a los antihipertensivos, los diuréticosHiperlipemias inducidas por fármacos tiazídicos y, en menor grado, los del asa, tienden a aumentar La lista de fármacos que se han relacionado con cambios los triglicéridos y el LDL-colesterol. Los bloqueadores beta in-en los lípidos plasmáticos puede ser relativamente amplia, ducen un aumento de los triglicéridos y una disminución delaunque en muchas ocasiones anecdótica. Algunos de ellos HDL-colesterol, efecto que es menor en los más selectivos.están incluidos en la tabla 15.46; aquí se hará referencia sólo Los bloqueadores alfa tienen un efecto positivo sobre el per-a los de mayor importancia clínica: las hormonas sexuales y fil lipoproteico, ya que aumentan las HDL y disminuyen laslos antihipertensivos. VLDL y las LDL. El labetalol, con efecto alfa y beta, no modifi- Entre las hormonas sexuales es bien conocido el papel de ca los lípidos plasmáticos, lo mismo que otros antihipertensi-los andrógenos, que en condiciones fisiológicas disminuyen vos, como los antagonistas de los canales del calcio, los inhi-la actividad LPL y aumentan la actividad lipasa hepática. El bidores de la enzima conversora de la angiotensina y laresultado de la administración de andrógenos es un aumen- hidralazina.to de las LDL, a la vez que disminuyen las HDL. El efecto de los anticonceptivos hormonales sobre los lípi-dos plasmáticos depende de la cantidad de estrógenos y deltipo de progestágeno. El efecto más común es el aumento de Bibliografía especiallos triglicéridos debido a un incremento de la producción AMERICAN DIABETES ASSOCIATION. Detection and management of lipid di-hepática de VLDL y un aumento de las HDL a causa de la dis- sorders in diabetes. Diabetes Care 1993; 16: 828-834.minución de la actividad lipasa hepática. La hipertrigliceride- AUGUET T, SENTÍ M, RUBIÉS-PRAT J, PELEGRÍ A, PEDRO-BOTET J, NOGUÉS X etmia en las mujeres que toman anticonceptivos hormonales al. Serum lipoprotein (a) concentration in patients with chronicguarda relación, además de con el contenido del preparado renal failure receiving haemodyalisis: Influence of apolipoprotein (a) genetic polymorphism. Nephrol Dial Transplant 1993; 8: 1.099-en estrógenos, con la concentración de triglicéridos previa al 1.103.tratamiento. La administración de estrógenos se incluye en- FLIER JS, UNDERHILL LH. Lipoprotein lipase. A multifunctional enzymetre las causas que pueden desencadenar o exacerbar las ma- relevant to common metabolic diseases. N Engl J Med 1989; 320:nifestaciones de hipertrigliceridemia primaria. Por otra parte, 1.060-1.068.hay que señalar que la administración de anticonceptivos JOVEN J, VILLABONA G, VILELLA E, MASANA L, ALBERTÍ R, VALLÉS M. Abnor- 1921
    • METABOLISMO Y NUTRICIÓN malities of lipoprotein metabolism in patients with nephrotic syn- vascular y complementarse con la anamnesis y la explora- drome. N Engl J Med 1990; 323: 579-584. ción física del paciente.MARTIN KA, FREEMAN MW. Postmenopausal hormone-replacement the- La anamnesis ha de seguir las pautas habituales en clínica rapy. N Engl J Med 1993; 328: 1.115-1.117.MASANA L, CAMPRUBÍ M, SARDÁ P, SOLÁ R, JOVEN J, TURNER P. The medite- médica, con especial hincapié en los siguientes puntos: rranean-type diet: Is there a need for further modification? Am J 1. Investigar los hábitos personales en relación con consu- Clin Nutr 1991; 53: 886-889. mo de tabaco y alcohol, dieta, estilo de vida, estrés, variacio-REAVEN GM. Role of insulin resistence in human disease. Diabetes nes del peso corporal y ejercicio físico practicado. 1988; 37: 1.595-1.607. 2. Detallar los medicamentos que se han consumido o con-REVERTER JL, SENTI M, RUBIÉS-PRAT J, LUCAS A, SALINAS I, PIZARRO E et al. sumen, especialmente los que pueden influir sobre los lípi- Relationship between lipoprotein profile and urinary albumin ex- dos, la glucemia y la presión arterial (p. ej., bloqueadores cretion in type II diabetic patients with stable metabolic control. beta, tiazidas, glucocorticoides, etc.). Diabetes Care 1994; 17: 189-194.SENTÍ M, ROMERO R, PEDRO-BOTET J, PELEGRÍ A, NOGUÉS X, RUBIÉS-PRAT J. 3. Revisar sistemáticamente los antecedentes personales en Lipoprotein abnormalities in hyperlipidemic and normolipidemic busca de manifestaciones subjetivas de isquemia (angina, men on hemodialysis with chronic renal failure. Kidney Int 1992; claudicación intermitente, isquemia cerebral transitoria), hi- 41: 1.394-1.399. pertensión arterial (cefalea matutina, epistaxis, manifestacio-SU I, SHATEN BJ, CUTLER JA, KULLER LH. (Multiple Risk Factor Interven- nes renales o cardíacas), diabetes mellitus y otros procesos tion Trial Research Group) Alcohol use and mortality from coro- causantes de hiperlipemias secundarias (hipotiroidismo, sín- nary heart disease: The role and high-density lipoprotein choleste- drome nefrótico, cirrosis biliar primaria, etc.). rol. Ann Intern Med 1992; 116: 881-887. 4. Buscar antecedentes familiares de arteriosclerosis, hiper- lipemia, hipertensión arterial, diabetes y obesidad. La exis- tencia de enfermedad coronaria en la familia constituye un factor de riesgo para el paciente. La exploración física incluirá la determinación del pulso yDetección y control la presión arterial, peso, talla y perímetro cintura/cadera, para valorar la distribución de la grasa corporal, prestandode las hiperlipemias* atención especial a los aspectos siguientes: presencia de arco corneal, especialmente significativo en las personas me- nores de 50 años, xantelasmas, lipemia retinalis, y xantomasActitud para la detección de las hiperlipemias eruptivos, xantomas tuberosos o tendinosos. Hay que prestar especial atención, además, a la palpación La detección de las hiperlipemias tiene como finalidad de los pulsos periféricos, la auscultación de soplos arterialesinstaurar un tratamiento adecuado que permita retrasar o y la palpación de aneurismas de aorta abdominal, comple-prevenir el desarrollo de la arteriosclerosis, especialmente de mentando estas exploraciones con Doppler y otras, según sela cardiopatía isquémica, en personas no diagnosticadas has- considere indicado.ta entonces de dislipemia. Además, la detección y el trata- El hallazgo de una hiperlipemia obliga también a plantear-miento de las hipertrigliceridemias graves evita el riesgo de se unos objetivos terapéuticos, que dependerán de la valora-pancreatitis aguda. ción global del riesgo cardiovascular en cada paciente. Un La detección de las hiperlipemias se puede llevar a cabo punto importante es establecer si se trata de prevención pri-siguiendo dos estrategias: a) la detección oportunista, que maria, en individuos clínicamente libres de complicacionesconsiste en analizar los lípidos sanguíneos a los adultos ma- de la arteriosclerosis, o de prevención secundaria cuando di-yores de 20 años durante una visita médica motivada por chas complicaciones ya se han producido (p. ej., supervi-una enfermedad intercurrente, examen preempleo, etc.; la vientes a un infarto de miocardio, operados de derivaciónmedicina primaria y la laboral tienen aquí un destacado pa- coronaria, etc.).pel, y b) detección de individuos de alto riesgo, mediante el En la tabla 15.47 se resumen los objetivos terapéuticos conanálisis de los lípidos sanguíneos en pacientes que ya pade- respecto a los lípidos plasmáticos, en cada una de estas doscen alguna complicación arteriosclerótica o tienen antece- situaciones. La actitud terapéutica es más enérgica en la pre-dentes familiares positivos de hiperlipemia o de arteriosclero- vención secundaria, donde con frecuencia se administransis precoz, son hipertensos o diabéticos o presentan xan- fármacos hipolipemiantes. La relación riesgo/beneficio es es-tomas o arco corneal prematuro. pecialmente favorable en este grupo de pacientes, a los que El diagnóstico de hiperlipemia debe basarse en, al menos, un tratamiento enérgico puede mejorar la calidad de vidados análisis lipídicos compatibles realizados durante un perío- (disminución de accidentes coronarios) e inducir la regre-do de 2-3 semanas. En la detección oportunista, si se trata deindividuos sanos y libres de cualquier factor de riesgo cardio-vascular, algunos autores consideran que basta con medir lacolesterolemia, para la que no hace falta estar en ayunas, TABLA 15.47. Objetivos terapéuticos para el tratamiento de lascompletando el perfil lipídico en caso de resultados anorma- hiperlipoproteinemias (recomendaciones de la Sociedad Europeales. En las restantes situaciones citadas se aconseja determi- de Aterosclerosis, 1992)nar, en ayunas, colesterol total, triglicéridos y HDL-colesterol, Ausencia de Riesgo global Más de 2calculando el LDL-colesterol mediante la fórmula de Friede- otros factores moderadamente factoreswald. de riesgo alto de riesgo En individuos asintomáticos y sin factores de riesgo car- Prevención primariadiovascular, si los resultados son normales no hay que repe- Colesterol total (mg/dL) 195-230 195-200 175-195tir el análisis hasta transcurridos 5 años; si son anormales, se LDL-colesterol (mg/dL) 135-175 135-155 115-135deben repetir para confirmarlos y seguir el esquema de ac- Triglicéridos (mg/dL) < 200 < 200 < 200tuación que se muestra en la figura 15.40. En el grupo de alto El índice de colesterol total/HDL-colesterol debe ser < 5,0riesgo, si los resultados lipídicos son anormales se seguirán Objetivos mínimos Objetivos idealeslos mismos pasos descritos en el grupo anterior y en la figura15.40. Prevención secundaria La detección de una hiperlipemia debe enfocarse como Colesterol total (mg/dL) 175-195 155-175un aspecto más de la valoración global del riesgo cardio- LDL-colesterol (mg/dL) 115-135 95-110 HDL-colesterol (mg/dL) varones >39 mujeres > 42 Triglicéridos (mg/dL) < 200*R. Carmena Rodríguez1922
    • ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEÍNAS • Determinación de colesterol total • Valoración global del riesgo cardiovascular • Si hay otros factores de riesgo o antecedentes familiares positivos, realizar perfil lipídico (triglicéridos, HDL y LDL-coles- terol) Colesterol deseable Colesterol Colesterol elevado < 200 mg/dL moderadamente > 230 mg/dL elevado 200 - 230 mg/dL Ausencia de enfermedad Existencia de enfermedad coronaria y otros factores coronaria o de