Alejandro diaz interacciones hormonales en el desarrollo de dm2 final - abril 2011
1. Tema: Nuevos conceptos: Interacciones hormonales en el desarrollo de Diabetes Mellitus Tipo 2 Dr. Alejandro Díaz Bernier Médico Diabetólogo Universidad libre de Colombia Escuela de Graduados - S.A.D. Presidente FDC 2010-2012
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3. Diabetes Tipo 2 Etiologia: Un trastorno heterogéneo Disfunción d la célula β Heine RJ, Spijkerman AM. 2006. Insulino Resistencia Insulino Resistencia Deterioro de célula
4. 140 100 60 20 400 300 200 100 300 250 200 150 100 DeFronzo & Felber Diabetes 37:667-687, 1988 Metabolism 39:1068-75, 1990 Insulina Plasmática Promedio del PTGO uU/mL Glucosa Plasmática Promedio del PTGO mg/dL Captación de Glucosa mediada por Insulina (mg/kg/min) 5/41 Diabetes Tipo 2 Etiologia: Historia natural OBESO + DM2 BAJA INSULINA NORMAL OBESO + DM2 ALTA INSULINA OB- IGT OBESO
5. Adaptado de Del Prato S. Experts’ Forum 2001, Sardinia Tres actores: Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM Diabetes Tipo 2 Patogenesis : Historica Hiperglucemia Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina 805 muscular Producción endógena inapropiada glucosa Reducida/alterada secreción de insulina
6. Decreased Glucose Uptake Hiperglucemia Tres actores: Lilly lecture 1987. The triumvirate: beta-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM Alteración en la utilización de glucosa mediada por insulina 805 muscular Producción endógena inapropiada glucosa Reducida/alterada secreción de insulina Diabetes Tipo 2 Patogenesis : Historica Adapted from Weyer C, et al. J Clin Invest. 1999;104:784-789; Ward WK, et al. Diabetes Care. 1984;7:491-502. Decreased Glucose Uptake Time (minutes) 1st Phase 2nd Phase i.v. Glucose Diabetes Normal glucose tolerance -5 -10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 100 95 Insulin Secretion Time (minutes) 1st Phase 2nd Phase i.v. Glucose Diabetes Normal glucose tolerance -5 -10 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 100 95 Insulin Secretion
7. ADOPT : Effect of Glyburide, Metformin, and Rosiglitazone on HbA 1c UKPDS: Effect of Glibenclamide and Metformin Therapy on HbA 1c Diabetes Tipo 2 Patogenesis : Enfermedad progresiva Kahn SE, et al. N Engl J Med . 2006;355:2427-2443. HbA 1c (%) Years IDF Treatment Goal: <6.5% 7.6 7.2 6.8 6.4 0 0 1 2 3 4 5 -0.13% ( P =0.002) -0.42% ( P <0.001) Glyburide Metformin Rosiglitazone Years 8 7 6 0 9 0 3 6 9 12 15 UKPDS Group. Lancet . 1998;352:854-865. Median HbA 1c (%) IDF Treatment Goal: <6.5% Conventional Glibenclamide Metformin
8. ∆ INS/ ∆ GLU ÷ IR IGT NGT <100 <120 <140 <200 <240 <280 <360 <320 >400 <400 T2DM Gastaldelli, Ferrannini, Abdul-Ghani, DeFronzo, Diabetologia 41:31-39, 2004; JCEM 90:493-500, 2005; Diabetes 55:1430-35, 2006 <160 <180 Obesos Delgados Índice secreción de insulina / resistencia a la insulina (disposición) durante la PTOG – Estudio Metabolismo de San Antonio Diabetes Tipo 2 30 20 10 0 40
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10. Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003 DM 2 DM 2 Normal Normal IFG IFG FPG (mg/dl) ß-cell Volume (%) p<0.01 p<0.001 p<0.01) p<0.001) Glucemia en ayuno (FPG) y el volumen relativo de células Beta en obesos con : Normales - Pre diabetes (IFG) y con DM 2 Butler et al, Diabetes 52:102-110,2003 Diabetes Tipo 2 4 3 2 1 0 250 200 150 100 50
11. AIR= R respuesta aguda de insulina a la glucosa Abdul-Ghani MA, et al. Diabetes Care . 2006;29:1130-1139. Latino/Hispanic Pima Indian White Δ AIR (%) Disminución en AIR necesario a convertir NGT a IGT Diabetes Tipo 2 La secreción de insulina y resistencia a la insulina en diferentes poblaciones étnicas con intolerancia a la glucosa Insulino Resistencia ↑↑↑ ↑↑ ↑
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13. DeFronzo et al, Metabolism 38:387-395, 1989 Basal HGP (mg/kg• min) FPG (mg/dl) Producción basal hepática de glucosa (HGP) en DM 2: En relación con glucosa de ayuno (FPG) DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985 Diabetes Tipo 2 Basal HGP (mg/kg•min) 2.8 2.4 2.0 1.6 p<0.001 Control DM 2 1.5 2.0 2.5 3.0 3.5 4.0 100 200 300
14. Diabetes Tipo 2 DM 2 Total BodyGlucose Uptake (mg/kg•min) CON 0 Leg Glucose Uptake (mg/kg leg wt per min) Time (Minutes) 180 140 100 60 40 12 8 4 0 Controls Diabetics * ** ** ** ** ** * * * * * p<0.01 p<0.05 ** La captación de glucosa mediada por insulina esta reducida en los DM 2 DeFronzo et al, JCI 63:939-46, 1979; JCI 76:149-55, 1985 0 7 6 5 4 3 2 1 * *
15. Incidencia de complicaciones micro vasculares en pacientes con IHC (IGT) DPP Group, Diab Med 24:137-144, 2007 Diabetes Care 24:1148-53, 2001; 31:464-469, 2008 Diabetes Tipo 2 (%) de Retinopatía Diabetica: IGT IGT…………7.9% (HbA 1c = 5.9%) IGT T2DM………12.6% (HbA 1 c =6.1%) (%) de Neuropatia Diabetica Periferica : Incidence…………5-10%
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18. Papel de los ácidos grasos libres de la hiperglucemia: : Nuevos conceptos Diabetes Tipo 2 FACoA FACoA Gluconeogenesis Glucose Utilization Lipolisis Plasma FFA HGP HGP FACoA=FFA-derived long-chain acyl-CoA esters. Boden G. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111:241-248. Higado Musculo T. Adiposo Hiperglucemia
19. Alteración de los ácidos grasos libres en la función de la Célula β *Percent difference between lipid infusion and saline infusion in subjects with family history of T2DM. Kashyap S, et al. Diabetes. 2003;52:2461-2474. Δ C-peptide Concentration (%)* Primera fase Segunda fase Clamp Hiperglucemico con AGL libres aumentados en individuos normales con antecedentes familiar de DM2 P <0.001 P <0.04 Diabetes Tipo 2
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22. Diabetes Tipo 2 Existe un eje “entero-insular” Deacon CF. Diabetes Obes Metab , Septiembre 2007;9(Suppl 1):23-31 Freeman JS. Cleve Clin J Med, Diciembre 2009;76(Suppl 5):S12-S19 Gallwitz B, Häring HU. Diabetes Obes Metab, Enero 2010;12:1-11 Incretinas: Genrlidades Intestino Islote El efecto Incretina es responsable del 50 a 70% de la secreción de insulina inducida por glucosa GLP-1 y GIP promueven ~ el 60% de la liberación postprandial de insulina INSULINA
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25. Diabetes Tipo 2 Tiempo (min) Insulina (mU/l) 180 60 120 0 Sujetos sanos (n=8) Efecto Incretina sobre la secreción de insulina La administración de glucosa por vía oral provoca un mayor aumento en la secreción de insulina que una carga equivalente de glucosa dada vía EV Idris I, Donnelly R. Diabetes Obes Metab , Marzo 2007;9:153-165 Ranganath LR. J Clin Pathol , Abril 2008;61:401-409 Incretinas: hormonas responsables del efecto Incretina Carga oral de glucosa Infusión intravenosa de glucosa 80 60 40 20 0 Efecto Incretina: Diferencia en la secreción de insulina entre una cantidad de glucosa dada por VO y la misma cantidad dada por vía EV
26. Diabetes Tipo 2 Criterios que debe reunir una hormona para ser llamada una incretina Miller SA, St. Onge EL. Ann Pharmacother , Julio/Agosto 2006;40:1336-1343 Ranganath LR. J Clin Pathol , Abril 2008;61:401-409 Nauck MA et al. Diabetes Care , Noviembre 2009;32(Suppl 2):S223-S231 3) Causar la liberación de insulina en forma glucosa-dependiente 1) Ser liberada por el intestino en respuesta a la ingesta oral de nutrientes (principalmente carbohidratos) Intestino Incretina 2) Alcanzar concentraciones fisiológicas in vivo capaces de causar la liberación de insulina Incretina Páncreas Insulina
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30. Postprandial GLP-1 Levels are Decreased in Patients with IGT and T2DM Diabetes Tipo 2 Toft-Nielsen M et al, JCEM 86:3717-23, 2001 20 15 10 5 0 Time (min) GLP-1 (pmol/l) * * * * * * * * NGT T2DM IGT MEAL P<0.01 El Quinto actor: Esencial Respuestas disminuida del GLP1 en DM 2 0 60 120 180 240
31. Diabetes Tipo 2 330 -60 0 60 120 180 240 360 300 270 240 110 80 120 90 60 30 0 Glucosa (mg%) Insulina ( µ U/ml) Glucagón (pg/ml) Alimento Tiempo (min) Respuesta de la insulina tardía o disminuida Glucagón no suprimido Adaptado de M ü ller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970 Dinámica de secreción de Insulina y Glucagon pos ingesta en normales y DM2 o Defecto Incretina Adaptado de M ü ller WA y cols. N Engl J Med 283:109,1970 140 130 120 110 100 90 Diabetes tipo 2 (n = 12) Personas normales (n = 11)
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33. Diabetes Tipo 2 P < 0.05 P < 0.05 P < 0.01 DELGADOS OBESOS Normal Diabetes Normal Prediabetes Diabetes Células beta en individuos normales y con diabetes: AUTOPSY STUDY Butler AE, et al Diabetes 2003; S2: 102-10 4 3 2 1 0 Volumen de célula beta (%) Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos - 41% - 40% - 63%
34. 2.5 Proliferación de células beta La GLP-1: Aumentó la proliferación de Células β e inhibió la Apoptosis de las mismas – Ratas Diabéticas Zuker Estudio en ratas diabéticas de Zucker que recibieron una infusión de dos días de GLP-1 o solución salina seguida de una prueba de tolerancia a la glucosa. Se tomaron secciones pancreáticas para medir la masa de islotes, proliferación de células beta y apoptosis. Adaptado de Farilla L et al Endocrinology 2002;143:4397–4408. Apoptosis de células beta 0 5 10 Control Tratamiento con GLP-1 Células Beta apoptósicas (%) 30 25 20 15 0 0.5 1.0 Control Tratamiento con GLP-1 Células Beta proliferativas(%) 2.0 1.5 Aumento de 1,4- veces (p<0,05) Disminución de 3,6-veces (p<0,001) Diabetes Tipo 2 Patogénesis de la Diabetes Mellitus Tipo 2 : Nuevos conceptos
37. Cabrera O, et al. PNAS . 2006;103:2334-2339 Cleaver O, et al. In: Joslin’s Diabetes Mellitus . Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39. Diabetes Tipo 2 Células α y Células β pancreáticas en sujetos normales Homeostasis de la glucosa requiere el funcionamiento integrado de las células β y α Célula- Célula- Masa endocrina ~50% ~35% Role Producen insulina y amylina Produce glucagón Mecanismo de acción Secreción de insulina en respuesta a niveles elevados de glucosa en sangre Secreción de glucagon en respuesta de bajos niveles de glucosa en sangre Efectos metabólicos Permite la captación tisular periférica de glucosa y suprime la producción de Glucagón y la PHG Estimula la PHG entre comidas para satisfacer las necesidades de energía
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39. Incremento del porcentaje de Células en Diabéticos Tipo 2 Diabetes Tipo 2 P <0.05 Clark A, et al. Diabetes Res . 1988;9:151-159. -Cell Islet Area (%) (n=10) (n=15)
40. Aumento de los niveles de glucagón en ayunas y pos prandiales en personas con TGA y con DMT2 Toft-Nielsen MB y cols. J Clin Endocrinol Metab 86:3717, 2001 Diabetes Tipo 2 0 2 4 6 8 10 12 14 TNG TAG Diabetes tipo 2 p < 0,001 Posprandial Glucagón posprandial a 240 min (pmol/l) p < 0,001 Ayuno Glucagónemia en ayunas (pmol/l) 0 2 4 6 8 10 12 14 TNG TAG Diabetes tipo 2
41. Diabetes Tipo 2 Producción excesiva de glucosa hepática en los pacientes con DM2 Concentración plasmatica de glucosa Hiperglucemia de ayuno y posprandial Insulin - IR Glucagon PHG IR=insulin resistance
42. Niveles basales de Glucagón y PHG en Diabetes Tipo 2 Diabetes Tipo 2 SRIF=somatostatin infusion. Baron A, et al. Diabetes. 1987;36:274-283. 0 50 100 150 200 250 Plasma Glucagon (pg/mL) Basal HGP (mg/m 2 • min) 0 40 80 120 160 NGT T2DM NGT T2DM P <0.001 P <0.001 T2DM + SRIF T2DM + SRIF 44% 58%
43. Diabetes Tipo 2 1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum. 2004;17:183-190; 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-88; 3. Drucker DJ and Nauck MA. Lancet. 2006;368:1696-1705. GLP-1 en Perfusión Continua Mejora las Alteraciones de la DT2 Alteraciones de la DT2 1,3 GLP-1 en perfusión continua 1,2 Producción Insulina Respuesta insulínica primera fase Glucagón; gasto de glucosa Vaciado gástrico Ingesta
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47. Actividad aumentada de las proteinas transportadoras de glucosa en Diabetes Tipo 2 GLUT2 AMG Uptake NGT T2DM NGT T2DM AMG=methyl- -D-[U 14 C]-glucopyranoside; CPM=counts per minute. Rahmoune H, et al. Diabetes. 2005;54:3427-3434. SGLT2 NGT T2DM 0 2 6 8 0 500 1000 1500 2000 Normalized Glucose Transporter Levels CPM P <0.05 4 P <0.05 P <0.05 Diabetes Tipo 2
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50. Lower Posterior Hypothalamus Magnitude of Inhibitory Response (%) 0 4 8 Obese Lean P <0.01 Time to Max Inhibitory Response (min) 0 4 8 Obese Lean P <0.01 12 Matsuda M, et al. Diabetes. 1999;48:1801-1806. Octavo actor: Ominoso Función hipotalámica alterada en respuesta a la ingestión de glucosa en humanos obesos Diabetes Tipo 2
53. (1) Se van a requerir múltiples medicamentos usados en combinación y controlar precozmente la DM 2 (2) Lo mas importante, basados en corregir el desorden o defecto patogénico y no simplemente disminuir la glucosa (A1C) (3) La intervención debe ser en etapas tempranas del curso natural de la DM 2 y prevenir el progreso en la falla de la célula beta. En resumen el tratamiento de la DM 2 hoy y el futuro … Diabetes Tipo 2
Múltiples factores contribuyen a la etiología de la diabetes tipo 2. Estos incluyen: Primaria factores predisponentes (es decir, genéticos y / o intrauterina: ). Modificables y no modificables factores secundarios precipitantes, como la obesidad, la inactividad física, edad, tabaquismo, trastornos del sueño. Terciario factores, como la glucosa y la toxicidad de los lípidos, que pueden acelerar la progresión de la enfermedad
La evidencia actual sugiere que la diabetes tipo 2 es un trastorno heterogéneo participación tanto genéticos como adquiridos defects.1 La genética juega un papel importante en la determinación de si la función de un individuo β-células se mantiene normal o se deteriora más tiempo.1 resistencia a la insulina es un factor importante adquirida y puede ocurrir en la presencia de β funcional o no-cells.1 Aunque no está representado en esta diapositiva, la exposición intrauterina a los niveles de glucosa materna también aumenta el riesgo de desarrollar diabetes en el futuro. En concreto, se ha demostrado que los bebés que son pequeños o grandes para la edad gestacional están en riesgo de tipo de futuro 2 diabetes.2 La disminución de la funcionalidad de las células β conducir en última instancia a la hiperglucemia, mientras que la resistencia a la insulina en pacientes obesos se asocia con el síndrome metabólico (por ejemplo, dislipidemia, hipertensión, intolerancia a la glucosa). El siguiente paso en la progresión de la enfermedad es a menudo el desarrollo tanto de las complicaciones micro y macrovasculares, como la retinopatía, nefropatía, neuropatía, MI, y stroke.1 La ocurrencia de los eventos microvasculares es también un predictor de eventos macrovasculares en los pacientes con diabetes tipo 2 Gerich JE. Contributions of insulin-resistance and insulin-secretory defects to the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc . 2003;78:447-456. Jovanovic L. A tincture of time does not turn the tide: type 2 diabetes trends in offspring of diabetic mothers. Diabetes Care . 2000:23:1219-1220.
Historia natural de la DM2: La historia natural de la diabetes tipo 2 se refleja en los resultados de este estudio realizado en pacientes delgados y obesos con diferentes niveles de tolerancia a la glucosa. Los pacientes recibieron una PTOG seguido por una pinza de la insulina euglucémico. En las personas delgadas con tolerancia normal a la glucosa (TNG), los resultados TTOG incluye un nivel de glucosa plasmática media de 110 mg / dl (6,1 mmol / L) y una concentración de insulina plasmática media de 60 U / ml (430.5 pmol / l), mientras que la captación de glucosa mediada por la insulina fue de aproximadamente 300 mg / m 2 por minute.1 En comparación con los controles de inclinación, obesos no diabéticos experimentaron disminuciones dramáticas en sensibilidad a la insulina, pero retuvo NGT debido al aumento compensatorio de la insulina secretion.2, 3 Los pacientes obesos con intolerancia a la glucosa leve demostró una mayor reducción en la captación de glucosa mediada por la insulina, pero sólo un ligero aumento en la glucosa plasmática media, lo que fue resultado del aumento compensatorio de la insulina de las células β release.1-3 En el tipo 2 pacientes obesos hiperinsulinémico diabetes, TTOG llevó a nuevos aumentos en los niveles medios de glucosa en plasma y una disminución sustancial en la media de los niveles plasmáticos de insulina de las células β de la capacidad secretora deteriorado; no disminuyó de manera importante en la sensibilidad a la insulina se observó en este stage.1-3 Por último, en los pacientes obesos la diabetes tipo 2 hypoinsulinemic, los niveles de insulina en plasma durante el TTOG se redujeron dramáticamente como tolerancia a la glucosa fue severamente dañada; al mismo tiempo, resistencia a la insulina se mantuvo en gran medida unchanged.2, 3 Estos datos apoyan la necesidad de medicamentos para la diabetes tipo 2 que actuar para mejorar la función de las células β y sensibiidad a la insulina aumenta DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes. Diabetes . 2009;58:773-795. DeFronzo RA. The triumvirate: β-cell, muscle, liver. A collusion responsible for NIDDM. Diabetes . 1988;37:667-687. Jallut D, Golay A, Munger R, et al. Impaired glucose tolerance and diabetes in obesity: a 6-year followup study of glucose metabolism. Metabolism . 1990;39:1068-1075. Estudio realizado en suiza, todos los individuos se realizaron una PTOG, y como se ve en la naranja en el comportamiento también la concentración media durante la PTOG que se ve en la parte superior y se mide la insensibilidad a través de la curva euglucemica. El primer punto: Son personas con normal tolerancia a la glucosa, son personas delgadas en promedio mas o menos 110 mg/dl, mientras arriba 60 microU/ml de secreción insulina y para el metabolismo durante la prueba euglucemica 300 mg/m 2 min. A medida que estos individuos comen exageradamente y ganan peso, se vuelven obesos, todavía pueden mantener una tolerancia normal a la glucosa normal como lo observa aquí (Naranja OB-NGT), el nivel de glucosa no ha aumentado, a pesar de su aumento de peso, ; pero el nivel amarillo se empieza a observar la resistencia a la insulina (poca respuesta de la glucosa al efecto insulinico o sea se vuelven resistente a esta). Entonces la OBESIDAD (OB) esta asociada con un 30 al 40 % de reducción en la capacidad del organismo para responder a la insulina aunque halla una marcada resistencia todavía hay un nivel normal de glucosa debido a la forma como contrarresta la célula b aumentado su secreción y mantiene los niveles normales tolerancia a la glucosa. Sin embargo, en la medida que se sigue aumentando de peso la persona OB, 5 años después, vemos como hay un numero significativo de individuos que empiezan a desarrollar intolerancia la glucosa por que entonces han desarrollado esto? En la curva superior observan que han desarrollado una MAYOR RESISTENCIA ALA INSULINA en el momento que se llega al percentil superior se llaga a la máxima resistencia a la insulina, en este momento de los tejidos en su máxima resistencia, la célula b puede reconocer que esta disminución en la sensibilidad a a la glucosa entra a contrarrestar la resistencia produciendo mayor cantidad de insulina produciendo un nivel de glucemia que aumenta en forma modesta. Sin embargo es un individuo que realmente esta funcionando al máximo de la curva de célula b que es la curva de Starlyn Pancreatiaca Lo OB con IGT: Comienza a avanzar mas en su vida y 5 años después nos damos cuente que han desarrollado DM2 franca. Por que? Es por intolerancia al a insulina NO, Es Por que ha llegado al máximo máxima de su curva superior de resistencia y lo ha llevado a la falla de su célula b. que empieza con una modesta disminución en la secreción de insulina; esto lo lleva a una DM2 manifiesta, Si le hacemos un seguimiento a lo largo de la vida cuando ya son marcadamente Diabéticos estamos hablando de niveles mayores de 300 mg/dl no mas resistentes a insulina si no a la falla en la CELULAS B, quiero destacar que aunque en este momento hay un aumento en la secreción de insulina en términos absoluto no significa para nada que funcione normalmente la célula b, si no que en este momento son individuos que han perdido un 70 a 80 % el funcionamiento de la célula b normal. Se ha reconocido en los últimos estudios publicados en los 4-5 años que la falla de la célula b ocurre mas tempranamente en la historia natural de la DM2 en relación a lo considerado previamente
Patogénesis de la DM2 : Cualquier discusión de la patogénesis de la diabetes tipo 2 debe empezar con tres consideraciones etiológico: Los islotes de células β la disfunción y la secreción de la insulina que acompaña afectada Aumento de la producción hepática de glucosa (HGP). Disminución de la captación de glucosa. Después de examinar estos tres factores, vamos a ver los procesos adicionales que contribuyen a la progresión de la diabetes tipo 2. Nuestra primera consideración será el papel de la disfunción de las células β y su impacto en la capacidad secretora de insulina C on u triunvirato descrito dese1987 compuesto por tres jugadores: Hígado, musculo y la cel. adiposa. Las personas que desarrollan DM2 tienen génesis de resistencia a la insulinas particularmente a nivel hepático y muscular donde hay una resistencia importante tempranamente y donde hay una célula b normal que secreta cantidades suficientes de insulina que están contrarrestando dicha resistencia. Estos comportamientos se dan en individuos que están pre dispuestos a desarrollar DM2 , los que a medida que se acercan a la tercera o cuarta década de la vida donde la célula b no es capas de mantener esta taza de secreción o compensación. Cuando comienza ….a fallar la célula b vemos que hay un desequilibrio entre la secreción de la misma y la resistencia a su acción, que se desarrollan en los periodos de vigilia y reposo todo esto se ve manifestado por hiperglucemia PP Las personas con Dbts.2 presentan como caracteristica una disminución de la respuesta del higado y los tejidos perifericos a la insulina ( Insulinoresistencia)
Patogénesis de la DM2 : El fracaso de la célula se produce mucho antes en la historia natural de la diabetes tipo 2 y es más grave de lo que se aprecia Las investigaciones indican que las anormalidades en acción de la insulina y el progreso a lo largo de la secreción de una vía temporal, con defectos que ocurren temprano en el desarrollo de la enfermedad y se manifiesta de manera diferente dependiendo de la tolerancia a la glucosa de un paciente status.1 Esta diapositiva ilustra la función de las células β, expresada en la respuesta insulínica a una sobrecarga de glucosa por vía intravenosa, en los individuos con TNG y tipo 2 diabetes.2 Los individuos con TNG exhiben una reacción compensatoria a la hiperglucemia, marcado por una rápida respuesta de la insulina de primera fase dentro de 1 a 3 minutos de la ingesta de glucosa. Esto es seguido por una respuesta de la segunda fase, durante el cual los picos de insulina de manera más gradual y de una manera directamente relacionada con la glucosa sanguínea elevada niveles.1, 2 Los pacientes con diabetes, en cambio, muestran defectos tanto en la acción y secreción de insulina en forma de atenuar la respuesta de la insulina no existe la primera fase, junto con la prolongación de la segunda fase response.1, 2 Weyer C, Bogardus C, Mott DM, Pratley RE. The natural history of insulin secretory dysfunction and insulin resistance in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest . 1999;104:784-794. Ward WK, Beard JC, Halter JB, Pfeifer MA, Porte D. Pathophysiology of insulin secretion in non-insulin dependent diabetes mellitus. Diabetes Care . 1984;7:491-502.
A pesar de los avances en la terapia, sin embargo, ningún agente antidiabético solo se ha demostrado que mantener los niveles de HbA1c en el tiempo. Esta diapositiva muestra el deterioro en el control glucémico que ocurrieron durante el estudio UKPDS, que en comparación con los convencionales de terapia intensiva en pacientes recientemente diagnosticados con diabetes tipo 2. Al inicio del juicio, la HbA1c fue de aproximadamente 7% en todos los grupos. La mediana de seguimiento fue de 10,7 años. Un análisis secundario, que se muestra en esta diapositiva, el control de glucosa en la comparación entre los pacientes tratados con metformina (n = 342), glibenclamida (n = 277), o el tratamiento convencional (sobre todo la dieta, n = 411). En el primer año, se redujo la HbA1c en todos los grupos, con el mayor efecto en los grupos de metformina y glibenclamida. En los años siguientes, la HbA1c en todos los grupos aumentó de manera constante, superior al 7% en un plazo aproximado de 2 años en el grupo de tratamiento convencional. HbA1c media en los grupos de glibenclamida y metformina superó el 7% en 5 y 7 años, respectivamente UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet . 1998;352:854-865. Esta diapositiva muestra que un deterioro similar en el control de la glucosa se produjo en una progresión de la diabetes Resultado de Primera Instancia (ADOPT), un estudio doble ciego, aleatorizado y controlado que evaluó la rosiglitazona, metformina y gliburida como tratamiento inicial para la diabetes tipo 2 en 4.360 pacientes. Dentro de los primeros 6 meses de tratamiento, HbA1c disminuyó en todos los grupos de tratamiento con gliburida ejerce el mayor efecto inicial. Posteriormente, los niveles de HbA1c en todos los grupos aumentaron a una tasa anual de 0,24% para gliburida, 0.14% para la metformina, y 0.07% para la rosiglitazona. En la evaluación de 4 años, el 40% de los pacientes rosiglitazona tuvieron un nivel de HbA1c <7%, en comparación con el 36% de los pacientes con metformina (p = 0,03) y el 26% de los pacientes gliburida (p <0,001). A los 5 años, la diferencia en los niveles de HbA1c entre los grupos de rosiglitazona y metformina fue -0,13% (P = 0,002), y -0,42% (P = 0,001) entre los grupos de rosiglitazona y gliburida. Kahn SE, et al. Glycemic durability of rosiglitazone, metformin, or glyburide monotherapy. N Engl J Med . 2006;355:2427-2443.
Relación entre Insulino secreción / insulino resistencia Indice durante la PTOG La celula b funciona iguial y falla igual en el delgdo que en sobre peso, entonces farmacos en igt que precerven celula b Esta diapositiva muestra algunos resultados del metabolismo de San Antonio estudio.1 El gráfico muestra el índice estándar de oro para la función de las células β, que consiste en la secreción de insulina, dividido por la resistencia a la insulina (o disposición) en el eje Y se muestra como una función de 2 -plasma horas la concentración de glucosa en el X-axis.1, 2 Los individuos con TNG se muestran en amarillo, mientras que aquellos con intolerancia a la glucosa son de color verde. Los sujetos de estas dos categorías se dividieron en tres grupos en función de los niveles de glucosa de 2 horas de plasma durante TTOG. Los pacientes en el tercil superior del grupo NGT han perdido alrededor de dos tercios de sus β-células function.2 Los pacientes con el tipo 2 diabetes manifiesta, que se muestra en color naranja, ha experimentado y continúa experimentando un deterioro sustancial de la función de las células β. En el momento del diagnóstico de diabetes, 80% de la funcionalidad de las células β ha sido lost.2 Gastaldelli A, Ferrannini E, Miyazaki Y, Matsuda M, DeFronzo RA for the San Antonio metabolism study. Beta-cell dysfunction and glucose intolerance: results from the San Antonio metabolism (SAM) study. Diabetologia . 2004;47:31-39. DeFronzo RA. Banting Lecture. From the triumvirate to the ominous octet: a new paradigm for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Diabetes . 2009;58:773-795. Una mejor medida entonces de la función de la célula b, es tomar el aumento incrementado de glucosa dividido por dosis y tenerlo en cuenta de acuerdo a la resistencia que se tenga a la insulina, una vez que se hace esto podemos determinar que estas dos curvas ahora están casi superpuestas, si vemos los individuos obesos y delgados con las medidas menos de 100 a las 2 horas y se comparan con estos otros individuos OB o delgados con un nivel de 120 o 139 claramente también observamos que estas cifras también cambian y han perdido las dos terceras partes de la capacidad de célula b, de acuerdo a los criterios actuales todavía hay un tolerancia normal a la glucosa. Grupo IGT: Si vemos el grupo con IGT, a medida que pasamos a una glucosa dos horas con la tolerancia normal a una que esta en el rango superior de IGT , se ha perdido ya de un 80 a un 85 % la función de las células b. ya les demostré que en el momento en que tenemos IGT, tenemos máxima resistencia a la insulina, entonces cuando tenemos niveles de máxima de IGT , reitero, se han perdido entre un 80 – 80% la función de la célula B y esto ya es DM2, estos criterios fueron establecidos por la ADA ya hace varios años, cuando no se contaban con estos datos fisiopatologicos , ahora los tenemos, es el momento entonces de re evaluar los criterios Dx para la DM2.
Historia natural del fracaso de celda de beta en los DM2 Estudios en los últimos 4 a 5 años ha demostrado que… La falla de célula de beta ocurre mucho más temprano en la historia natural de T2DM : Se ha reconocido en los últimos estudios publicados en los 4-5 años que la falla de la célula b ocurre mas tempranamente en la historia natural de la DM2 en relación a lo considerado previamente De hecho cuando se llega a la fase IGT, son personas individuales destinadas contraer o desarrollar diabetes ya han perdido 70-80 % de su función de celda de beta y tiene una resistencia máxima a la insulina, tienen una reducción importante en la masa de celulas de beta s y estos pacientes han ido mas allá que al deterioro de la glucosa lo que tienen es un 20% de función normal de célula b, por lo tanto es de naturaleza critica iniciar un tratamiento con drogas que preserven la función de la célula b y con drogas que van a mejorar la sensibilidad de la glucosa
Concentración de glucosa en atyuno (FPG) y el volumen relativo de celulas beta en sujetos obesos con: NGT, IFG y DM2 El Dr. Butler…. Director del Diabetes (Diabitis) Mas convincentes son los datos del Dr. Richard Butler….(batler) lo que ha hecho es… Tomar individuos que han tenido algún tipo de incidentes y murieron, se examinan historias, se hicieron cortes de páncreas y se ha hecho un recuento de las células b, también se tomo en cuenta el volumen de los islotes. Se tomaron personas con DX.: Tolerancia normal a la glucosa (NGT), con deterioro en ayuna (IFG) y los DM2. A medida que pasamos de NGT a IFG se ha perdido el 40 a 50% del volumen de células b. y si progresamos a DM2 estamos hablando de una reducción adicional, lo que les he mostrado es que en el momento en que tenemos IGT ya se ha perdido un 80 a 85% de la función de la célula b. El Dr. Buder, (Batler) nos muestra que hemos perdido en el momento en que tenemos IFG (Ayunas) que supuestamente es el equivalente al IGT, no realmente corresponde, pero puede ser, se ha perdido de un 40 a 45 % el volumen de células b.
La secreción de insulina y resistencia a la insulina en diferentes poblaciones étnicas con intolerancia a la glucosa Un número de estudios han proporcionado evidencia de una relación entre etnia y sensibilidad a la insulina. Por ejemplo, los indios Pima, latinos / hispanos, y la población blanca se caracterizan por diversos grados de resistencia a la insulina, con los indios Pima, siendo las más graves y los blancos por lo que se severe.1 La investigación ha demostrado que en Pima indios, latinos / hispanos, y sujetos de raza blanca con intolerancia a la glucosa, la respuesta aguda de insulina, un índice de la secreción de insulina, se reduce en un 8%, 18% y 32%, respectivamente, en relación con las personas con NGT.1 Como tal, las poblaciones con mayores niveles de resistencia a la insulina requieren menores descensos en la función de las células β al progreso de NGT de IGT.1, 2 Abdul-Ghani MA, Tripathy D, DeFronzo RA. Contributions of β-cell dysfunction and insulin resistance to the pathogenesis of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Diabetes Care . 2006;29:1130-1139. Jensen CC, Cnop M, Hull RL, Fujimoto WY, Kahn SE for the American Diabetes Association GENNID Study Group. β-cell function is a major contributor to oral glucose tolerance in high-risk relatives of four ethnic groups in the U.S. Diabetes . 2002;51:2170-2178.
Es importante en la potogenesis quien es responsable en Los niveles de resistencia a la insulina en periodod de ayuno y vigilia (22:58..) Cuando hablamos de resistencia a la insulina, es muy importante que distingamos cuales son los mecanismos de resistencias involucrados tanto en periodo el ayuno como en el periodo de estimulo de secreción o vigilia.
Producción basal hepatica de glucosa(HGP) en DM2 en relación con glucosa de plasmatica de ayuno (FPG) PRODUCCIÓN BASAL HEPATICA DE GLUCOSA (HGP) EN DM2: RELACION CON GLUCOSA DE AYUNO (FPG) Resistencia en la Fase de ayuno: Desde hace muchos años ya se ha utilizado radio isotopos para ver la tasa de producción de glucosa, la primera que ,vez teníamos radio isotopos para ver la producción de glucosa a nivel hepático lo que se ve en los grupos controles vs diabéticos, es que hay una producción de glucosa exagerada por el hígado en la diabéticos 2.5 vs 1, y si vamos a graficar la taza de producción basal estado de ayuno vs pos prandial ven que todos los controles (puntos amarillos) tienen de mas o menos 80 a 90, los diabéticos se muestran por los puntos naranjas individuales, a medida que la tasa de PHG aumenta también hay una correlación con este coeficiente de punto cinco (.5) o (1.5 ?) La principal causa de Hiperglucemia en ayuno es la resistencia al insulina a nivel hepático con una excesiva producción de glucosa. Que ocurre si vamos a la fase de estimulación de liberación no en el hígado si no en el musculo que seria el sitio principal de resistencia a la insulana en esta fase.
LA CAPTACIÓN DE GLUCOSA MEDIADA POR LA INSULINA ESTÁ REDUCIDA EN DM 2 Este estudio abrazadera de la insulina se realizó para evaluar la sensibilidad a la insulina en pacientes no obesos con diabetes tipo 2. Los investigadores utilizaron la infusión de insulina para lograr la hiperinsulinemia fisiológica, y la glucosa se infundió a una tasa variable para mantener constante euglycemia.1 Como se muestra a la izquierda, significa la captación total de glucosa del cuerpo en pacientes con diabetes tipo 2 ha demostrado ser un 25% inferior a la de los controles sanos (P <0,01) 0,1 En una investigación similar, la técnica de la insulina pinza euglucémico se combinó con el cateterismo hepática y vena femoral para analizar el mecanismo y el lugar de resistencia a la insulina en pacientes no obesos con diabetes tipo 2 diabetes.2 Los tejidos periféricos se encontró que el sitio más importante de resistencia a la insulina. La captación de glucosa en la pierna (que se muestra a la derecha de la diapositiva) en respuesta a la infusión de insulina se retrasó y redujo en un 45% en aquellos con diabetes tipo 2 en comparación con los controles sanos (P <0,01) 0,2 DeFronzo R, Deibert D, Hendler R, Felig P, Soman V. Insulin sensitivity and insulin binding to monocytes in maturity-onset diabetes. J Clin Invest . 1979;63:939-946. DeFronzo RA, Gunnarsson R, Björkman O, Olsson M, Wahren J. Effects of insulin on peripheral and splanchnic glucose metabolism in noninsulin-dependent (type II) diabetes mellitus. J Clin Invest . 1985;76:149-155. Resistencia en la Fase de estimulación o liberación: Que ocurre si vamos a la fase de estimulación de liberación no en el hígado si no en el musculo que seria el sitio principal de resistencia a la insulana en esta fase ? Empleamos el Clan euglucemico para ver la sensibilidad de la insulina primariamente a nivel muscular, se dan cuenta los metabolitos de glucosa en los normales en 7 mg por peso corporal por minuto y una 50% de reducción en el grupo diabético, estamos hablando de una publicación original que muchas personas han reproducido durante los últimos 20 años Estos estudios también se evalúan con un catéter en la vena femoral para ver cual es la captación de glucosa, si se hace una infusión de insulina a 20 minutos, vemos que hay una captación rápida de glucosa a nivel de los músculos del miembro inferior y tiene un pico a 60 minutos en el grupo control (amarillo), mientras que en los diabéticos tipo 2 hay un retardo considerable de 40 a 45 minutos para que funcione la insulina, finalmente comienza a captarse la glucosa aun cuando se extiende tiene 60 minutos adicionales para compensar el periodo inicial de retardo, todavía hay una reducción del 50% en la captación de glucosa en el miembro inferior del diabético. Esta disminución en captación esta explicando casi toda la resistencia a la insulina en el organismo. Hacia 1987 mas o menos era una presentación importante y parecía algo sencillo estos tres factores, pero ahora vemos que no es tan sencillo, la celula grasa …
Incidencia de complicaciones MICROVASCULARES en pacientes con IGT: aumento progresivo de A1c Quemas hemos aprendido con personas con IGT. S i no remontamos al programa de prevención de la DM como el estudio grande llevado a cabo en los EEUU, el DPP (diP), que nos permite determinar si los individuos con IGT si son tratados con dieta y ejercicio Vs MET o el solo CTEV podemos prevenir la progresión de IGT a DM2, si vemos el programa (DPP) con un deterioro de su glucosa 3 años después todavía tiene esta ….(16.52..) Observamos el siguiente comportamiento: Estamos hablando en la presentación de la incidencia de la retinopatía (RPD) es de 7.9% en el primer grupo , si se remontan al estudio DPP y 3 años después dearrollan DM2 y vemos estas personas cuando se presentaron por primera vez con IGT, vemos que casi el 13 % tienen RPD , la pregunta es? Cual fue el nivel de A1c de estas personas con IGT ? 5.9% o 6% para el primer grupo , que tenemos ahora, personas que tienen IGT y casi el 13% de ellos con RPD. Como se llego a esa RPD si no se tiene diabetes ? Seria imposible No es mas que en esta etapa IGT hay una resistencia máxima a la insulina con una perdida de un 80% en la función de la célula b, por criterios no se definen como diabéticos, lo anterior es corroborado cuando vemos la incidencia de Neuropatía Diabética (ND) de un 5 a10% en esta etapa de IGT o sea mucho antes de desarrollar la DM2 ósea muchos de estos pacientes antes de llagar a DM están afectado con lesiones y complicaciones micro vasculares (Retinopatía y Neuropatía) Fisiopatologicamente, todo lo que …..(18.30..) se tenia era DM2 Es hora entonces de re evaluar cuales son nuestros criterios Dx de la DM2 ….
Las personas con intolerancia a la glucosa: Si al máximo o cerca de la insulina-resistencia máxima Han perdido ~ 80% de su función de las células Tienen una incidencia de retinopatía diabética de alrededor del 10%
EL CUARTETO ARMONIOSO (DISARMONIOSO : La Celúla grasa Ahora es el momento de considerar el papel de aumento de la lipólisis, como las células de grasa, resistencia a la insulina, aumento de la producción de ácidos grasos libres. Esto nos lleva a lo que llamamos el &quot;cuarteto de falta de armonía.&quot; Pero ahora vemos que no es tan sencillo, la célula grasa … (26:11) Hemos llegado a aprender ahora que la célula grasa es altamente resistente a la insulina, la célula grasa no responde captando glucosa a la insulina, si no que la cantidad de glucosa que ingresa es pequeña un 5% a la célula grasa, lo importante es que la insulina no puede suprimir la Lipolisis , constantemente se están produciendo AGL o FFA en el OB, este aumento en los niveles de FFA tiene efectos deletreos….
Las investigaciones indican que el aumento de los niveles circulantes de ácidos grasos libres pueden desempeñar un papel importante en el desarrollo de la hiperglucemia en el tipo 2 diabetes.1, 2 Concentraciones elevadas de ácidos grasos libres son comunes en los individuos obesos y en pacientes con diabetes tipo 2 y acompañar el aumento de la lipólisis del tejido adiposo, que puede ser estimulada por la demanda de combustible o una reducción en la supresión mediada por la insulina de este proceso.2 La evidencia sugiere que el plasma de alta concentración de ácidos grasos libres contribuyen a la hiperglucemia mediante el aumento de los ésteres de cadena larga FFA derivado acil-CoA, que a su vez, conducen a la supresión del transporte de glucosa, la síntesis de glucógeno y la glucólisis en el músculo esquelético, y el aumento de la producción de la gluconeogénesis y la de glucosa en higado.2 Boden G. Free fatty acids, insulin resistance, and type 2 diabetes mellitus. Proc Assoc Am Physicians. 1999;111:241-248. Boden G, Shulman GI. Free fatty acids in obesity and type 2 diabetes: defining their role in the development of insulin resistance and β-cell dysfunction. Eur J Clin Invest . 2002;32(suppl 3):14-23.
Los ácidos grasos libres alteran la función célula β La investigación ha demostrado que las elevaciones crónicas de las concentraciones de ácidos grasos libres pueden conducir a la disfunción de las células β. Este estudio investigó los efectos del sostenido aumento de ácidos grasos libres en plasma en la funcionalidad de las células β en sujetos no diabéticos con una predisposición genética para el tipo 2 diabetes.1, 2 Después de una infusión de 48 horas de solución salina o de lípidos, con la última administración para lograr fisiológica de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos libres en consonancia con los niveles de diabetes tipo 2, una pinza de hiperglucemia se utilizó para evaluar la secreción de los pacientes a la insulina en respuesta a glucose.2 Medición de la primera y segunda fase de cambios en las concentraciones de péptido C reveló que, en comparación con la infusión de solución salina, la secreción de los lípidos de infusión de insulina mejora en los sujetos control, pero redujo la respuesta de la insulina en personas con antecedentes familiares de diabetes tipo 2 (primera fase: + 75% frente al 60%, P <0,001; segunda fase: 25% versus 35%, P <0,04) 0,2 Estos resultados sugieren que los individuos que tienen un mayor riesgo de diabetes tipo 2 pueden ser más susceptibles a la lipotoxicidad β-células tras la exposición prolongada a elevados niveles plasmáticos de ácidos grasos libres. Del Prato S, Marchetti P. Beta- and alpha-cell dysfunction in type 2 diabetes. Horm Metab Res . 2004;36(11-12):775-781. Kashyap S, Belfort R, Gastaldelli A, et al. A sustained increase in plasma free fatty acids impairs insulin secretion in nondiabetic subjects genetically predisposed to develop type 2 diabetes. Diabetes . 2003;52:2461-2474.
Quinto actor: Esencial (27:43) El siguiente factor a considerar en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 es la disminución del efecto de la incretina, que se puede observar en la respuesta de la glucosa del péptido similar al glucagón-1 (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP) en pacientes con intolerancia a la glucosa o diabetes tipo 2. Esto nos da el quinteto por excelencia No termina todo aquí, hemos llegado aprender actualmente que la capacidad de los tejidos gastrointestinales …. La capacidad de los tejidos gastrointestinales para secretar Incretinas: GLP1 y GIP esta disminuida, este es un quinto actor…
Los nutrientes estimulan la secreción de insulina La insulina es también modulada por neurotransmisores intestinales Al igual las incretinas dependiendo del sustrato de glucosa incrementan la liberación de insulina.
La presencia de nutrientes en el tracto gastrointestinal estimula rápidamente la liberación de incretinas: GLP-1 de células L localizadas principalmente en el intestino distal (íleon y colon) y GIP de células K en el intestino proximal (duodeno). 1,2 Colectivamente estas incretinas ejercen varias acciones beneficiosas, incluyendo la estimulación de la respuesta de insulina en células beta pancreáticas y reduciendo la producción de glucagon por las células alfa pancreáticas cuando los niveles de glucosa están elevados. 3,4 Los niveles elevados de insulina mejoran la captación de glucosa por los tejidos periféricos; la combinación de insulina incrementada y glucagon disminuido reduce la liberación hepática de glucosa. 5
El efecto incretina se define como la relación entre la respuesta de la insulina integrada a la glucosa oral y una infusión intravenosa de glucosa isoglycemic. Debido a la propia insulina es absorbida por el hígado y la cantidad absorbida varía en cuanto a la concentración plasmática, puede obtener una indicación mucho mejor el efecto incretina mediante la medición de C en el plasma-péptidos. C-péptidos pasan a través del hígado sin ser recogidos, por lo tanto, la diferencia en el C-péptido le da una muy buena estimación de la diferencia en la secreción de insulina. El efecto incretina de la glucosa oral es entre 20% y 60%. Curiosamente, una serie de estudios, tanto en estudios más antiguos y más recientes estudios muestran que uno de los defectos de la diabetes es una disminución en el efecto incretina. Por lo tanto, tenemos que añadir no sólo la insuficiencia de las células beta y resistencia a la insulina en nuestro pensamiento acerca de los defectos metabólicos en la diabetes, hay que añadir también una anomalía en el control de la hormona gastrointestinal del efecto incretina. The incretin effect is defined as the ratio between the integrated insulin response to oral glucose and an isoglycemic intravenous glucose infusion. Because insulin itself is taken up by the liver and the amount taken up varies as to the plasma level, you can get a much better indication of the incretin effect by measuring plasma C-peptides. C-peptides pass through the liver without being taken up; therefore, the difference in C-peptide gives you a very good estimate of the difference in insulin secretion. The incretin effect of oral glucose is anywhere between 20% and 60%. Interestingly, a number of studies, both older studies and more recent studies, show that one of the defects in diabetes is a decrease in the incretin effect. So, we need to add not only beta-cell insufficiency and insulin resistance to our thinking about the metabolic defects in diabetes, we need to also add an abnormality in the GI hormone control of the incretin effect
Dosis respuesta y la sensibilidad hepatica: RESPUESTAS DE GLP-1 Y GIP EN DM2 Una investigación del efecto incretina disminuida en la diabetes tipo 2 analizados postprandial concentraciones de GLP-1 (que se muestra a la izquierda) durante una prueba de menú de 4 horas mixtos en personas con diabetes tipo 2, intolerancia a la glucosa, o NGT.1 En comparación con sujetos NGT, las personas con diabetes tipo 2 tenían una reducción significativa (P <0.05) en posprandial de GLP-1 niveles.1 Además, después de las correcciones para el índice de masa corporal y el sexo, posprandial de GLP-1 en pacientes con diabetes tipo 2 se redujo también en relación con aquellos con IGT. Como se muestra a la derecha de la diapositiva, otro estudio de las hormonas incretinas en la diabetes tipo 2 que se encuentran que los niveles de PIB fueron significativamente mayores 30 a 90 minutos (P <0.01 a 0,001) después de un TTOG en pacientes no tratados con diabetes tipo 2 en comparación con los controles sanos .2 El aumento de los niveles de PIB en la diabetes tipo 2 se han denominado &quot;resistencia PIB.&quot; Sin embargo, como se muestra en la siguiente diapositiva, estos hallazgos no han sido replicados, y el concepto de resistencia PIB sigue siendo objeto de debate Toft-Nielsen MB, Damholt MB, Madsbad S, et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab . 2001;86:3717-3723. Jones IR, Owens DR, Luzio S, Williams S, Hayes TM. The glucose dependent insulinotropic polypeptide response to oral glucose and mixed meals is increased in patients with type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Diabetologia . 1989;32:668-677. Ya hemos aprendido sobre el uso de GIP y el GLP1 en DM2 Si vemos primero en nivel de GLP1 a medida que pasmos de tolerancia normal a la glucosa a IGT y a DM2, hay una disminución progresiva en la secreción de de GLP1 Por otra parte, si vemos en poli péptido inhibitorio gástrico (GIP), nos damos cuenta (naranja) los diabéticos tienen un aumento marcado de GIP en comparación con los controles (amarillo), sugiriendo que la célula b es resistente al GIP y de hecho se ha demostrado que si se hace una infunción de GIP los diabéticos tipo 2 no responden al GIP. Hay dos defectos principales en este eje, los DM2 no están produciendo GLP1 y no responden a los niveles elevados de GIP en forma adecuada, este no es el final de la historia….
La din á mica de la insulina y el glucag ó n en respuesta a la ingesta de alimentos est á alterada en la diabetes tipo 2 Un estudio clínico describió la dinámica de la glucosa, la insulina y el glucagón posprandiales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (n = 12) frente a sujetos de referencia (n = 11). 1 Después de una comida con alto contenido de hidratos de carbono, las concentraciones medias de glucosa plasmática aumentaron de 228 mg/100 mL hasta alcanzar un pico de 353 mg/100 mL en pacientes con diabetes tipo 2, en comparación con un aumento de 84 mg/100 mL hasta un pico de 137 mg/100 mL en sujetos no diabéticos. 1 La insulina aumentó en los sujetos normales de un nivel medio en ayunas de 13 µU/mL hasta un pico de 136 µU/mL a los 45 minutos después de la ingesta. En comparación, la respuesta de la insulina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 estuvo demorada y disminuida, y aumentó de un nivel en ayunas de 21 µU/mL hasta un pico de tan sólo 50 µU/mL a los 60 minutos. 1 Los niveles plasmáticos medios de glucagón disminuyeron significativamente de un valor en ayunas de 126 pg/mL a 90 pg/mL a los 90 minutos (p < 0,01) en el grupo de referencia. En contraste, no se observó ninguna disminución significativa en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2; de hecho, los niveles plasmáticos medios de glucagón aumentaron ligeramente de un nivel en ayunas de 124 pg/mL a 142 pg/mL a los 60 minutos y retornaron a 124 pg/mL a los 180 minutos. 1 Por lo tanto, este estudio mostró que los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen una respueta de insulina demorada y disminuida y no logran presentar la disminución normal posprandial de las concentraciones de glucagón. Estas alteraciones contribuyen significativamente a la hiperglucemia tanto a nivel de los tejidos, donde la insulina no es suficiente para estimular la captación de glucosa, como a nivel hepático, donde el aumento de glucagón y la disminución de insulina hacen que el hígado libere una cantidad inadecuada de glucosa al torrente sanguíneo, por lo que causa, en definitiva, hiperglucemia en ayunas o aumento de la hiperglucemia posprandial. 1, 2
En caso de que la diapositiva sea utilizada total o parcialmente, favor no quitar el nombre de su autor por respeto a su tiempo y a su trabajo. No incurra en plagio. Hagamos de Colombia un mejor país.
Los efectos de la infusión de GLP-1 sobre el control de la glucosa y las células de los islotes fueron estudiados en ratas diabéticas obesas de Zucker (ZDF), un modelo animal en el que el comienzo de la diabetes ocurre cuando la tasa de proliferación de células beta no llega a compensar la tasa de muerte celular (apoptosis). Las ratas diabéticas recibieron una infusión de dos días de GLP-1 recombinante humano (n=8) o control con solución salina (n=8) comenzando el día 1; en el día 6, recibieron una prueba de tolerancia a la glucosa, y en el día 7, se las sacrificó para retirar el páncreas (se recogieron secciones pancreáticas de 4 ratas en cada grupo) para estudiar los efectos de GLP-1 en la masa celular de los islotes, proliferación y apoptosis de células beta. 1 La infusión con GLP-1 redujo significativamente los niveles de glucosa (p<0,01) e incrementó significativamente la masa de células beta 1,6 veces (p<0,01). El efecto de GLP-1 en la masa de células beta refleja un incremento de 1,4 veces (p<0,05) en la proliferación de las mismas (el número de células beta en división activa) y una reducción de 3,6 veces (p<0,001) en su apoptosis (el número de células beta apoptósicas) versus el control. Los autores del estudio concluyeron que GLP-1 mejora la tolerancia a la glucosa en ratas ZDF por medio de la inhibición de de la apoptosis celular y promoviendo la proliferación de células de los islotes. 1
DISCUSSION In the peripheral tissues, the majority of the effects of glucagon-like peptide 1 (GLP-1) are mediated by direct interaction with the specific tissue GLP-1 receptors Indirect mechanisms of action of GLP-1 occur in liver, adipose, and muscle tissues BACKGROUND GLP-1 is synthesised and released from the L-cells located predominantly in the ileum and colon, and to a lesser extent, in the duodenum and jejunum There are multiple sites of GLP-1 action, including pancreatic beta and alpha cells, and the gastrointestinal, cardiovascular, and central nervous (CNS) systems Actions are receptor mediated Through indirect actions, such as inhibiting hepatic glucose production and stimulating glucose uptake in fat and muscle, GLP-1 can influence glucoregulatory physiological responses
El sexteto: El siguiente es el sexteto , que tenga en cuenta el islote aumento de la superficie de las células α y la secreción de glucagón correspondiente aumento y PGH en pacientes con diabetes tipo 2 Este no es el final de la historia… no todavía: (29:46 …) Durante muchos años hemos sabido, si no que lo hemos olvidado, que la célula alfa que también secreta Glucagon en forma importante, los diabéticos lo tienen y se ha demostrado que es hipersensible el Higado al Glucagon , es una espina o un problema permanente la secreción de Glucagon por la célula alfa, repito es un problema para el diabético
Células α y Células β pancreáticas en sujetos normales Los islotes de Langerhans ocupan aproximadamente el 1% al 5% de la masa total de páncreas en los adultos humanos. Los islotes de páncreas incluyen tanto β-y α-células. β-células que secretan insulina y amilina, comprenden aproximadamente el 50% de la masa endocrina del páncreas y residir en la parte central de la isleta. Que residen en la periferia de los islotes, α-células comprenden aproximadamente el 35% de la masa endocrina del páncreas. Estas células producen glucagón, que se libera en respuesta a niveles bajos de glucosa en la sangre. Homeostasis de la glucosa requiere el funcionamiento integrado de β-y α-células. La insulina es un potente inhibidor de la liberación de los islotes de glucagón, glucosa indirectamente suprime la secreción de glucagón por el aumento de la insulina Cabrera O, et al. PNAS . 2006;103:2334-2339. Cleaver O, et al. In: Joslin’s Diabetes Mellitus . Lippincott Williams & Wilkins; 2005:21-39.
Acción de glucagón Esta diapositiva muestra la acción del glucagón sobre el metabolismo del glucógeno hepático. Provocado por bajas concentraciones de glucosa en la sangre, el glucagón se libera de la Î ±-células del páncreas en la sangre. En el hígado, el glucagón estimula la degradación del glucógeno en glucosa, lo que eleva los niveles de glucosa en la sangre Action of glucagon This slide depicts the action of glucagon on hepatic glycogen metabolism. Triggered by low blood glucose concentrations, glucagon is released from the α-cells of the pancreas into the blood. In the liver, glucagon stimulates the breakdown of glycogen to glucose, which elevates blood glucose levels.
Esta diapositiva muestra una masa de células α-según la evaluación de los análisis post-mortem de páncreas de pacientes con diabetes tipo 2 (n = 15) y controles pareados por edad (n = 10). En comparación con los sujetos control, las personas con diabetes tipo 2 ha demostrado un aumento del 58% en la zona de los islotes pancreáticos de células α (P <0,05). Los autores proponen que este aumento podría contribuir a la hiperglucagonemia e hiperglucemia típica de la diabetes tipo 2. Clark A, Wells CA, Buley ID, et al. Islet amyloid, increased A-cells, reduced B-cells and exocrine fibrosis: quantitative changes in the pancreas in type 2 diabetes. Diabetes Res . 1988;9:151-159.
Los niveles de glucagón en ayunas y posprandiales están elevados en los pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa y diabetes tipo 2 1 En este estudio se ilustra la secreción elevada de glucagón, que puede ser el resultado de la producción excesiva de glucosa en el hígado en los pacientes con diabetes tipo 2. Se realizó una prueba con alimentos durante 240 minutos en los pacientes con diabetes tipo 2, tolerancia a la glucosa normal o alteración de la tolerancia a la glucosa. Los pacientes con diabetes tipo 2 tuvieron mayores concentraciones de glucagón, no solamente posprandial, sino también durante el estado de ayuno. Este estudio también mostró que los pacientes con alteración de la tolerancia a la glucosa tuvieron mayores valores de glucagón que los sujetos con tolerancia a la glucosa normal. Reference: 1. Toft-Nielsen M-B, Damholt MB, Madsbad S, y col. Determinants of the impaired secretion of Glucagón-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol Metab . 2001;86:3717–3723.
La producción excesiva de glucosa hepática en la diabetes tipo 2 Además de la función de las células β perdido y la masa, la diabetes tipo 2 se caracteriza también por la producción excesiva de glucosa hepática. Esta diapositiva muestra que la producción excesiva de glucosa hepática, que está mediada por el glucagón, contribuye tanto a la hiperglucemia en ayunas y postprandial. Aumento de la resistencia de insulina reduce la captación de glucosa por los tejidos periféricos y exacerba la hiperglucemia Excessive hepatic glucose production in Type 2 diabetes In addition to lost β-cell function and mass, Type 2 diabetes is also characterised by excessive hepatic glucose production. This slide shows that excessive hepatic glucose production, which is mediated by glucagon, contributes to both fasting and postprandial hyperglycaemia. Increased insulin resistance reduces glucose uptake by peripheral tissues and further exacerbates hyperglycaemia. REFERENCE Toft-Nielsen M, Damholt M, Madsbad S, et al. J Clin Endocrinol Metab . 2001;86:3717-3723.
Basal de los niveles de glucagón y producción basal de glucosa hepática en la diabetes tipo 2: El estudio del papel de glucagón en PGH fue realizado en 13 individuos con TNG y 10 con diabetes tipo 2. Basal PGH se midió isotópicamente y se estudió también durante la infusión de somatostatina (SRIF), en relación con el reemplazo de la glucosa y la insulina, que aisló el efecto de glucagón en PGH. Como se muestra a la derecha, los niveles de glucagón fueron significativamente mayores en pacientes con diabetes tipo 2 en comparación con los sujetos control (208 ± 37 frente a 104 ± 15 pg / ml, p <0,001). Como se muestra a la izquierda, en el estado basal, PGH fue de 66% mayor entre los pacientes con diabetes tipo 2 (145 mg / m 2 / min) que entre los sujetos de control (89 mg / m 2 / min, p <0,01). Durante SRIF, glucagón disminuyó en un 44% en sujetos con diabetes tipo 2, a 119 ± 26 pg / ml. Esta disminución se correspondía con una reducción del 58% en PGH entre los pacientes diabéticos, a 82 mg / m 2 / min (p <0,001). Baron AD, Schaeffer L, Shragg P, Kolterman OG. Role of hyperglucagonemia in maintenance of increased rates of hepatic glucose output in type II diabetics. Diabetes . 1987;36:274-283. 30:00 AL 45:OO- Contribución de niveles basales de glucagon osa para el mantenimiento de la producción hepatica de glucosa en sujetos con DM2 – GLPI- ADICIONAL MEJORAN FUNCIÓN CARDIACA Y SU OXIGENACIÓN Y POR MECANISMO GLUCODEPENDIENTE EN OTRO RECEPTOR- PROMUEBEN PERDIDA DE PESO- Y CEL B Esto se demostró desde hace muchos años, se midió la producción hepática de glucosa de glucosa, estamos hablando de producción basal vs la control, los diabéticos están sobreproducindo glucosa a nivel hepático También se mide el nivel de Glucagon, niveles elevados comparados con los controles, línea puntuada, luego se hace una infusión de somatostatina la cual inhibe Glucagon e insulina, caen los niveles de estas, cuando se inhibe el Glucagon se dan cuenta de que hay una reducción significativa en la producción hepática de glucosa, casi el 60% de la PHG depende de este nivel de Glucagon elevado, cuando se infunde somatostatina tambien se disminuye la insulina lo que tiende a aumentar la producción de Glucagon A estos mismos sujetos se les lleva a un tercer estudio donde ahora se les da somatostatina para disminuir Glucagon y se reemplaza la insulina, cuando se hace esto, lo que observamos es que hay una disminución de la PHG en un 70 %, corroborando que la gran mayoría en la PHG esta provocada por el Glucagon, las hormonas Incretinas también (secretan ?? Traductor) inhiben Glucagon y muchas compañías farmacéuticas están desarrollando medicamentos que inhiben o que bloquean receptores al Glucagon , llegamos casi al final de la historia …
HL Refs Aronoff_Diabetes_Spectrum_2004_p184,185,186,187,188.pdf Nielsen_Regul_Pept_2004_p77.pdf DISCUSSION Continuously infused GLP-1 has the following effects 1,2 It enhances glucose-dependent insulin production It restores first-phase insulin response It decreases postprandial glucagon production, thus decreasing glucagon-stimulated hepatic glucose output It regulates gastric emptying, decreasing the rate of peak nutrient absorption from meals It decreases food intake REFERENCES 1. Aronoff SL, et al. Diabetes Spectrum . 2004;17:183-190 2. Nielsen LL, et al. Regul Pept. 2004;117:77-78
Septimo actor: (32:03): Riñon Al aumento de la reabsorción de glucosa, se añade a la mezcla de factores patogénicos, se nos presenta con el septeto septicida. Ahora vamos a examinar el papel de los riñones en la patogénesis de la diabetes tipo 2 Casi al final de la historia… Sabíamos tambien que el riñón juega un papel importante en el mantenimiento de la hiperglucemia, con ello completamos el Septeto. Cual es el papel de riñón ?....
Mantenimuento renal de la glucosa Manejo renal de la glucosa: La principal función del riñón en la fisiología humana es mantener el volumen intravascular y el equilibrio de electrolitos a base de ácido. Aproximadamente 180 litros de plasma por pase diario a través del sistema de filtración glomerular renal, en donde los minerales como el sodio, potasio y cloro son absorbidos y devueltos al torrente sanguíneo en lugar de pasar en la orina. La glucosa también se filtra de esta manera con el fin de conservar la energía esencial para el funcionamiento fisiológico entre meals.1 Con una tasa de filtración glomerular diaria de 180 L, aproximadamente 162 g de glucosa deben ser reabsorbidos cada día para mantener una concentración de glucosa en plasma de 5,6 mmol / L (101 mg / dl). Como se muestra en la diapositiva, la reabsorción de la glucosa se produce principalmente en el túbulo proximal y es mediado por dos proteínas de transporte diferente, cotransportadores glucosa sodio-1 y 2 (SGLT1 y SGLT2). SGLT1, que se produce en la sección recta del túbulo (S3), es responsable de aproximadamente el 10% de la reabsorción de la glucosa en el riñón. El otro 90% está mediada por SGLT2, que se produce en la sección sobre el túbulo contorneado (S1) 0.1 Aunque varía de persona a persona, la capacidad máxima de reabsorción de los promedios del túbulo proximal 375 mg por minuto. Debido a que la carga de glucosa filtrada en sujetos no diabéticos, es menor que este, todos los de glucosa filtrada se devuelve a la circulación y no se excreta en la urine.2 Wright EM, Hirayama BA, Loo DF. Active sugar transport in health and disease. J Intern Med . 2007;261:32-43. Abdul-Ghani MA. Inhibition of renal glucose absorption: a novel strategy for achieving glucose control in type 2 diabetes mellitus. Endocr Pract . 2008;14:782-790. Cual es el papel de riñón ?.... Tenemos la tasa de filtración glomerular de mas o menos 180 litro/día , el nivel de glucemia 90 mg/dl, estamos filtrando un promedio cerca de 160 g/día de glucosa, toda esta glucosa es reabsorbida por el trasportador SGLT2 del túbulo, contorneado proximal.
La reabsorción renal de glucosa en la diabetes tipo 2: La inhibición de la cotransportador sodio-glucosa 2 (SGLT2) la proteína es un enfoque racional a la terapia para la diabetes tipo 2, por los motivos enumerados en esta diapositiva. En primer lugar, los inhibidores de la reabsorción de la glucosa SGLT2 reducir en el túbulo proximal renal, resultando en la glucosuria. Esto disminuye los niveles plasmáticos de glucosa e invierte glucotoxicidad. Este enfoque de la terapia es sencilla y no específicos, y con ello se complementará la acción de todos los otros agentes antidiabéticos, incluyendo la insulina. Como resultado, incluso el tipo 2 diabetes refractaria responderá.
El aumento de proteínas transportadoras de glucosa y la actividad en la diabetes tipo 2 Humanos exfoliadas proximal células epiteliales tubulares (HEPTECs), que puede ser aislado de la orina, siguen expresando una gran variedad de marcadores tubulares proximales, incluyendo SGLT2 a través de varias subculturas posteriores. En este estudio, HEPTECs aisladas de individuos con TNG y la diabetes tipo 2 se cultivaron en un medio hiperglucémico. Como se muestra en el gráfico de la izquierda, las células de los pacientes con diabetes tipo 2 proteínas expresadas significativamente más SGLT2 y GLUT2 que las células de los individuos NGT. Además, la captación de glucosa renal, medido mediante el análogo de la glucosa metil-α-D-[U14C]-glucopiranósido (AMG), fue significativamente mayor en el HEPTECs la diabetes tipo 2 que las células NGT. Estos hallazgos demuestran que la diabetes tipo 2 se asocia con un aumento en la expresión renal transportador de la glucosa y la actividad Rahmoune H, Thompson PW, Ward JM, Smith CD, Hong G, Brown J. Glucose transporters in human renal proximal tubular cells isolated from the urine of patients with non-insulin- dependent diabetes. Diabetes . 2005;54:3427-3434.
Reabsorción tubular renal de glucosa en Diabetes tipo 2 Resulta que en modelos de animales con diabéticos tipo 1 y 2 la capacidad del riñón en el túbulo renal para reabsorber glucosa esta marcadamente aumentada. Hace muchos años ya, estudios del Dr. (Bokans) en los diabéticos tipo 1 que están pobremente controlados hay un aumento notorio en la reabsorción de glucosa. En los diabéticos tipo 2 los estudios son menos copiosos; pero hay estudios que si se han hecho que muestran que hay un aumento en la reabsorción renal de glucosa. Mas recientemente el profesor (Mon) ha tomado de la orina células que han sido descamadas de los túbulos renales proximales, se han llevado estas células y se han hecho crecer en cultivos y se ha demostrado es que para los diabéticos tipo 2, tanto la expresión y las proteínas para el trasportador SGLT2 están marcadamente aumentada para los diabéticos tipo 2 comparados con los controles, hay y es una evidencia muy buena, considero que el riñón esta trabajando en contra del diabético ya que cuando aumenta el nivel de glucosa queremos que esta salga por la orina, mientras que cuando el nivel de glucemia la capacidad de reabsorción también aumenta y esto previene que se descargue por la orina. Llegamos al final de la historia…
El Octavo actor: Ominoso (34:23): cerebro resistente a la insulina aumento de peso y deseos de comer La insulina y el apetito interactúan en el cerebro cuando los neurotransmisores en el hipotálamo de la señal de saciedad en respuesta a la insulina aumenta. Adición de una disfunción cerebral y los neurotransmisores a la imagen patógena de la diabetes tipo 2 nos da el octeto de mal agüero Llegamos al final de la historia: Esta ultima parte tiene que ver con el cerebro : Dr. (Seria) ha demostrado en modelos animales …
Alteración de la función hipotálamo en respuesta a la ingesta de glucosa en humanos obesos Varias áreas del hipotálamo se conocen ni la hipótesis de que desempeñan un papel integral en el hambre, la saciedad, y la conducta de alimentación. Se ha propuesto, aunque no demostrado, que una alteración del hipotálamo humano puede ser responsable de la ingesta de alimentos sobrepeso y la obesidad. Imágenes por resonancia magnética (RM) se ha utilizado previamente en modelos animales (no mostrado) para estudiar la función hipotálamo. Después de la carga de glucosa, la resonancia magnética demostró una respuesta inhibitoria en el área entre el hipotálamo y el tálamo en ratas normales, pero no en ratas diabéticas. Para investigar la función hipotalámica tras la ingestión oral de glucosa, el estudio actual matriculó a 10 delgados y 10 voluntarios obesos con sonda nasogástrica a someterse a 50 minutos de resonancia magnética funcional de la ingestión hipotálamo después de 75 mg de glucosa. En el grupo de obesos, la respuesta de inhibición en el hipotálamo posterior más baja se atenuó notablemente (4,8 ± 1,3%, P <0,05) en comparación con el grupo delgado (7,9 ± 0,6%), y el tiempo de respuesta inhibitoria máxima fue significativamente mayor en el grupo de obesos (9,4 ± 0,5 versus 6,4 ± 0,5 minutos, p <0,01). Glucemia en ayunas, insulina, tanto en sujetos delgados y obesos correlacionado con el tiempo necesario para llegar a la respuesta inhibitoria máxima.Este estudio demuestra una diferencia en la función del hipotálamo en sujetos delgados y obesos. Estos resultados sugieren que, en individuos obesos, alteración de la función hipotálamo puede contribuir o resultado del desarrollo de resistencia a la insulina, la homeostasis de la glucosa alterada y / o aumento de peso. Matsuda M. Altered hypothalamic function in response to glucose ingestion in obese humans. Diabetes . 1999;48:1801-1806. Funcion HYPOTHALAMICA alterada en respuesta a la ingestión de glucosa en humanos Obesoso .(34:20) Esta ultima parte tiene que ver con el cerebro : Dr. (Seria) ha demostrado en modelos animales que hay una inervación muy importante entre el cerebro, la célula b, el musculo y el Higado, toda esta inervación y coordinación no esta muy bien clarificada. Hablamos de la epidemia de diabetes y la epidemia de obesidad, las personas consumen o comen demasiado, no entiendo, no tienen una señal adecuada de saciedad. (34:50) El Dr. (Marsuda) de nuestro equipo, en un intento por explicarlo, utilizamos resonancia magnética funcional (RM) para determinar los niveles de actividad normales a las personas obesas y a las personas delgadas a quienes se les dio una bebida glucosada y luego se determino imágenes de todo el cerebro con RM las únicas áreas que vimos en donde hubo cambios significativos están descritas aquí, si se ven estas áreas, los cambios de color en estos puntos estamos hablando de los núcleos centro mediales a nivel del hipotálamo, núcleos que están regulando el apetito. Si ahora vemos lo que ocurre cuando se ingiere una comida, hay una inhibición de activación neuronal en las personas flacas, consideramos que es una señal que opera la saciedad mientras que en los obesos hay un 50% de reducción de este inhibidor y no están respondiendo normalmente a esa señal. Similarmente si vemos el tiempo para llegar a una señal inhibitoria máxima, vemos que este tiempo esta mas prolongado en la persona obesa. Claramente hay algo mal en la persona obesa en términos de la inhibición de los centros de la saciedad aun cuando el obeso tenga híper insulinemia y esto supuestamente va a causar saciedad cuando hay resistencia al insulina a nivel cerebral esto puede ocurrir . Que representa esto en términos terapéuticos ? ….
Tratamiento de la DM2 : Ua aproximación basada en su fisiopatologia (37:19): farmacos para corregir la fisiopatologia y no solo reductores de glucosa desde estadios de IGT El tratamiento de la diabetes tipo 2: Un Enfoque de sonido en base a su fisiopatología El enfoque más sólido para el desarrollo de regímenes de tratamiento para los pacientes con diabetes tipo 2 se basa en hacer frente a múltiples vías de la enfermedad causal. Agentes que mejoran la resistencia a la insulina, tales como las TZD y metformina, ayudan a disminuir PGH, estos mismos agentes también facilitar el aumento de la captación de glucosa. Agentes farmacológicos como TZD que disminuyen la expresión de FFA puede controlar el aumento de la lipólisis. Última función, β-celular y la secreción de insulina se mejoran por una variedad de agentes. TZD, análogos de GLP-1, y la dipeptidil peptidasa 4 (DPP-4) inhibidores han demostrado mejorar la función de las células β. Estos últimos dos agentes, así como las sulfonilureas y las meglitinidas también estimulan directamente la secreción de insulina. Sin embargo, ningún agente antidiabético direcciones disponibles todos los mecanismos fisiopatológicos subyacentes, y ningún agente ha sido demostrado que el rendimiento sostenible, la reducción de la HbA1c, como se muestra en los próximos dos diapositivas. Medicamentos actualmente disponibles : A nivel hepático tenemos disponible: tenemos dos medicamentas, la MET y los TZD: Siendo el TZD por vías de señalización fuertes en músculos y es mucho mas poderosa a nivel muscular que la MET y como parte de mi tratamiento inicial todos los pacientes, inicio siempre terapia con MET mas hepático TZD – La SU funciona inicial luego se aumento progresivo de A1c – UKPDS-ADOP Que ocurre con la célula grasa ?: La única droga es la TZD que inhibe la Lipolisis previenen fala de célula b y A nivel de la célula B : Cuales son las drogas que van a mejorar su función de la célula B ? Las drogas que preservan son las TZD y los análogos de GPL1 Sobre los TZD: Hay 5 estudios que se han hecho en DM2 inequívocos a todos los que quieran negar que los TZD preserva la célula. B hay toda la literatura - También 5 estudios para IGT que demuestran que los TZD preservan la célula B, 10 estudios en total. En relación a los análogos de GLP1: Hay un estudio longitudinal para esta molécula a nivel farmacológico preserva célula b. Voy a terminar con dos diapositivas el algoritmo de la ADA ….Que va a estar destinado a fracasar
Las necesidades insatisfechas en el cuidado de la diabetes son muy variadas, e incluyen: Reconocimiento e identificación de los múltiples defectos inherentes a la diabetes tipo 2. Problemas con los efectos adversos asociados con las opciones terapéuticas actuales. La hiperglucemia. De riesgo cardiovascular asociados. Dificultades con el control de peso. Como se discutió en la sección siguiente, hay un nuevo enfoque terapéutico para la diabetes tipo 2, que puede ayudar a satisfacer algunas de estas necesidades.
Tratamiento hoy en DM2: (36: 40) Que representa esto en términos terapéuticos ? …. Si tenemos defectos principales no hay una sola droga que valla a corregir todos los defectos Se van a requerir de múltiples medicamentos usados en combinación para poder controlar al diabético. Lo mas importante el uso de estos medicamentos deben estar basados en corregir el desorden patogénicos bien entendidos en el diabético y no solamente en el algoritmo de la ADA que disminuye la glucosa y no corrige para nada los desordenes patogénicos en la DM2. Por ultimo, la intervención debe hacerse tempranamente en la IGT
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